Limfocyty T regulatorowe w białaczkach

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2011 • Volume 47 • Number 2 • 193-196
Praca poglądowa • Review Article
Limfocyty T regulatorowe w białaczkach
Regulatory T cells in leukemias
Justyna Andrzejczak1, Piotr Kuna2, Mirosława Pietruczuk1
1
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, II Katedra Chorób Wewnętrznych, 2 Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, II Katedra Chorób
Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi.
Streszczenie
Limfocyty T regulatorowe (Treg) pełnią nadzór nad homeostazą układu odpornościowego poprzez hamowanie nadmiernej aktywności immunologicznej oraz zachowanie obwodowej tolerancji na własne antygeny, ale również odgrywają istotną rolę w promowaniu rozrostów nowotworowych. U pacjentów chorych na białaczki, znaczenie limfocytów T regulatorowych jak również ich
mechanizmy supresyjne nie zostały do końca poznane. Liczba tych komórek (CD4+CD25+FOXP3+) była znacząco wyższa w porównaniu do osób zdrowych i korelowała ze stanem zaawansowania choroby. Liczba limfocytów Treg ulegała obniżeniu u pacjentów
z osiągniętą całkowitą remisją, oraz była wyższa u pacjentów z nawrotem białaczki. Dlatego ocena ilościowa Treg może wnosić wartość kliniczną w analizie skutków terapii, a także w prognozowaniu przebiegu chorób nowotworowych układu białokrwinkowego. Co więcej, limfocyty regulatorowe T stanowią punkt zainteresowania w zakresie immunoterapii białaczek, jednak
niezbędne są dalsze, intensywne badania.
Summary
Regulatory T cells (Treg) control immune homeostasis by inhibiting excessive immune activation and maintaining peripheral
immune tolerance but also play an important role in promoting the tumor proliferative disorders. In patients with leukemia,
clinical significance of T regulatory cells and their suppressive mechanisms were not completely elucidated. The frequency
of these cells (CD4 + CD25 + Foxp3 +) was essentially higher when compared to healthy volunteers and correlated with the
progression of the disease. The Treg cells amount was reduced when patients achieved complete remission and was increased when patients relapsed. Therefore, quantitative assessment of Treg may have clinical value in the analysis of therapeutic
effects and as predicting factor in leukemias. In addition, regulatory T cells are point of interest in the field of immunotherapy
of leukemias, but further and intensive studies are needed.
Słowa kluczowe:limfocyty T regulatorowe (Treg), białaczki, przewlekła białaczka limfocytowa (CLL), ostra białaczka szpikowa (AML), przewlekła białaczka szpikowa (CML)
Key words:regulatory T cells (Treg), leukemias, chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML), chronic
myeloid leukemia (CML)
Wstęp
Układ odpornościowy człowieka w celu zachowania homeostazy wymaga stałego współdziałania wielu mechanizmów oraz
czynników regulujących odpowiedź immunologiczną. Istotną
rolę odgrywa tutaj subpopulacja limfocytów T, opisywana już
w latach 70-tych ubiegłego wieku (Gershon, 1970), znana
dziś jako regulatorowe komórki T (Treg cells). Limfocyty
Treg wykazują wybiórcze działanie supresyjne w stosunku
do limfocytów nadreaktywnych na własne antygeny (udział
w tolerancji immunologicznej), jednocześnie utrzymując prawidłową odpowiedź przeciwzapalną. Obniżenie ich aktywności może implikować powstanie chorób z autoimmunoagresji
lub nadwrażliwość na antygeny nieszkodliwe. Z drugiej strony, wysoka liczba funkcjonalnie czynnych komórek T regu-
latorowych prowadzi do przewlekłych chorób infekcyjnych
oraz nowotworowych [2].
Wiadomo, że istnieje subpopulacja regulatorowych limfocytów T CD4+, wśród których wyróżnia się naturalne
(CD4+CD25high) oraz tzw. adaptywne/indukowane (Th3, Tr1).
Naturalne limfocyty Treg można wykrywać na podstawie fenotypu obejmującego antygeny różnicowania tj. CD4, CD45R0,
CD152, którym towarzyszy charakterystycznie wysoka ekspresja CD25 i niska ekspresja CD127 (receptor dla IL-7) oraz
obecność czynnika transkrypcyjnego FOXP3 (Forkheadbox
P3) [17,22]. Limfocyty Treg powstają w grasicy, gdzie nabywają zdolność do pełnienia kontroli nad selekcją negatywną
limfocytów autoreaktywnych. Adaptywne, czyli indukowane
przez stan zapalny lub chorobę nowotworową, regulatoro193
Limfocyty T regulatorowe w białaczkach
we komórki T CD4+ powstają głównie we krwi obwodowej
z limfocytów o fenotypie CD4+CD25-. Podczas dojrzewania,
pod wpływem transformującego czynnika wzrostu β1 (transforming growth factor β1, TGF-β) na ich powierzchni pojawia
się ekspresja receptora dla łańcucha α interleukiny 2 (CD25)
[4]. Działanie hamujące limfocytów Treg ukierunkowane jest
głównie na efektorowe limfocyty CD4+ lub CD8+ oraz komórki prezentujące antygen (antigen-presenting cells, APC)
i ma na celu osłabienie ich aktywacji oraz obniżenie potencjału proliferacyjnego. Najczęściej przejawia się to bezpośrednim oddziaływaniem na komórkę docelową poprzez powierzchniowe molekuły limfocytów T regulatorowych, takie
jak CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4)
czy GITR (glucocorticoid-induced TNFR-related protein). Innym mechanizmem jest wytwarzanie cytokin o charakterze
supresorowym, przede wszystkim IL-10 oraz TGF-β [10].
Limfocyty T regulatorowe w białaczkach
Obecnie istnieje wiele doniesień na temat biologii limfocytów
T regulatorowych w rozroście i progresji nowotworowych guzów litych. Stosunkowo niedawno wzrosło zainteresowanie
rolą, a także terapeutycznym wykorzystaniem tych komórek
w białaczkach [3]. Układ odpornościowy człowieka z jednej strony nastawiony jest na eliminację komórek transformowanych, z drugiej zaś strony prawidłowo funkcjonujące
limfocyty T regulatorowe działają wobec nich protekcyjnie
tłumiąc odpowiedź przeciwnowotworową. Limfocyty Treg są
więc jednym z kluczowych czynników promujących powstanie i rozwój chorób nowotworowych. Modulacja aktywności
tych komórek stanowi ważną perspektywę dla dynamicznej
i efektywnej walki z nowotworami [19].
Przewlekła białaczka limfocytowa
Najwięcej badań naukowych poświęconych zostało analizie
wzajemnych relacji pomiędzy aktywnością komórek regulatorowych T CD4+ a patogenezą i przebiegiem przewlekłej
białaczki limfocytowej typu B (B-cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL). Chorobie tej towarzyszy wtórna dysregulacja
układu immunologicznego wynikająca z zaburzeń ilościowych i jakościowych populacji limfocytów B i T. Objawia się
to znacznym obniżeniem odporności, zarówno humoralnej
jak i komórkowej, oraz możliwością pojawienia się procesów
autoimmunologicznych w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego [15]. Najnowsze dane
(Giannopoulos i wsp. 2008) wykazują jednoznacznie, że
w porównaniu do osób zdrowych, chorym na B-CLL towarzyszy większy odsetek limfocytów T regulatorowych dodatnio
korelujący ze zmniejszoną przeciwnowotworową odpowiedzą efektorowych komórek T [9].
Motta, Rassenti i wsp. przeprowadzili analizę fenotypową
limfocytów T u nieleczonych pacjentów z B-CLL. Oznaczano
antygeny powierzchniowe CD4, CD8, CD25, a także obie
formy CD152 (CTLA-4): powierzchniową s (surface) i cytoplazmatyczną c (cytoplasmic). Wyniki jednoznacznie wykazały zwiększoną ekspresję obu form CD152 we wszystkich
194
analizowanych populacjach limfocytów T (CD4+, CD8+, CD4+/
CD25+, CD8+/CD25+) u chorych na B-CLL w porównaniu do
grupy kontrolnej. Co więcej, poszukiwano również wzajemnych relacji uzyskanych wyników z czynnikami prognostycznymi pacjentów z B-CLL. Okazało się, iż brak mutacji w genach IGHV, który stanowi o negatywnym rokowaniu, wykazał
prostą zależność ze średnim odsetkiem limfocytów T CD4+/
CD25+. Dodatkowo średni odsetek komórek CD4+/CD25+
z ekspresją cCD152 dodatnio korelował ze stopniem zaawansowania klinicznego wg skali Rai, natomiast średni odsetek komórek CD4+/CD25+ z ekspresją sCD152 wiązał się
z niekorzystnym profilem cytogenetycznym białaczkowych
limfocytów B [18]. Na podstawie danych (Carreno, 2000),
u pacjentów z B-CLL stwierdzono, że odsetek naturalnych
limfocytów T regulatorowych z ekspresją CD152 wzrasta
wraz z progresją choroby i wiąże się z gorszym rokowaniem.
Wynika to bezpośrednio z zasadniczej roli molekuły CTLA-4
w regulacji odpowiedzi limfocytów T ukierunkowanej na zachowanie obwodowej tolerancji, w tym również na antygeny
nowotworu [5].
Szczególnie zajmujący wydaje się sam mechanizm ekspansji limfocytów T regulatorowych w B-CLL. Najprawdopodobniej są one sukcesywnie wytwarzane z puli limfocytów
pamięci T CD4+, a ich supresyjne właściwości w porównaniu z wyizolowaną populacją komórek pochodzących od
zdrowych dawców nie wykazały istotnych różnic [8]. Wyniki pracy badawczej innych autorów (Jak i wsp., 2009) stanowczo negują hipotezę zwiększonego odsetka limfocytów
T CD4+CD25+ jako konsekwencję przewlekłej stymulacji antygenowej przez nowotworowe limfocyty B u chorych z B-CLL.
Dodatkowo została wykluczona inna teoria zakładająca akumulację u pacjentów limfocytów T regulatorowych związaną
z zaburzeniem procesu apoptozy w B-CLL. Pomimo zwiększonego stężenia białka Bcl-2 w limfocytach B, potwierdzono że przebieg procesu programowanej śmieci, jak i jego
regulacja były prawidłowe. Poza tym nie dowiedziono także
różnic w żywotności tych komórek u pacjentów wykazujących wysoką ekspresję kinazy tyrozynowej ZAP-70 (zetachain-associated protein kinase 70) stanowiącą niekorzystny czynnik rokowniczy w B-CLL. Autorzy opracowali jednak
potencjalny mechanizm aktywacji i zwiększenia odsetka
limfocytów T regulatorowych. Polegał on na kostymulacyjnym oddziaływaniu ligandu CD40 na aktywowanych limfocytach B z receptorem CD70 komórek T. Nie zostało jeszcze
wyjaśnione czy zjawisko to dotyczy wszystkich limfocytów
T, a w szczególności populacji CD4+, z której powstają komórki T regulatorowe. Jakkolwiek ostatecznie można uznać,
że symultaniczna aktywacja zarówno limfocytów B, jak i T
przyczynia się do ucieczki spod nadzoru immunologicznego
komórek białaczkowych w B-CLL [13].
Przewlekła białaczka limfocytowa jest heterogenną jednostką chorobową. Leczenie u niektórych pacjentów prowadzi
do długoletniej remisji, natomiast w innych przypadkach
obserwuje się, wręcz przeciwnie, wysoką oporność na stosowaną terapię i wyjątkowo szybką progresję. Choroba
J. Andrzejczak, P. Kuna i M. Pietruczuk
w około 1/3 przypadków przyjmuje na tyle łagodny przebieg, gdzie bez podjęcia leczenia możliwe jest nawet 1020 letnie przeżycie. Współczesna medycyna wciąż poszukuje nowych czynników rokowniczych uzasadniających
trafność wczesnego wprowadzenia cytostatyków, dobór
korzystnego schematu terapeutycznego, a także przewidywanie odpowiedzi pacjenta na leczenie [25]. Weiss i wsp.
(2010) dowiedli, że wysoka liczba limfocytów T regulatorowych stanowi niezależny czynnik prognostyczny pozwalający przewidzieć czas wolny od leczenia u pacjentów
z niskim lub pośrednim stadium zaawansowania klinicznego B-CLL [24]. Wyniki doświadczeń są bardzo obiecujące
i być może pozwolą na wprowadzenie oznaczania liczby
limfocytów Treg jako użytecznego badania wnoszącego
wartość rokowniczą u chorych na B-CLL jak i ułatwiającego
lekarzowi podejmowanie decyzji terapeutycznych.
Ostra białaczka szpikowa
Pod pojęciem tym rozumiemy heterogenną grupę nowotworów złośliwych układu hematopoetycznego, wyróżniających
się wyjątkowo agresywnym przebiegiem. Klonalnej proliferacji podlegają komórka progenitorowa lub ukierunkowana
linii szpikowej. Niezdolne do dalszego różnicowania blasty
stopniowo naciekają szpik kostny wypierając komórki prawidłowego utkania. Z czasem zajmują też inne narządy takie
jak wątroba, śledziona, czy węzły chłonne. Ten niezwykle
dynamiczny proces, nieleczony, może w krótkim czasie doprowadzić do śmierci pacjenta [7,12]. Pomimo, że limfocyty
T regulatorowe nie stanową puli komórek nowotworowych,
uważa się iż mają swój udział w promowaniu powstania
i progresji ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid leukemia, AML). Podobnie jak w B-CLL badania nad limfocytami
T regulatorowymi potwierdziły występowanie zwiększonego odsetka tych komórek u pacjentów z AML już w chwili
samego rozpoznania choroby [21,23]. Wang i wsp. (2005)
analizowali aktywność limfocytów CD4+CD25high u pacjentów
z AML. Udowodniono, że limfocyty Treg hamują proliferację
i produkcję IL-2 przez komórki efektorowe T CD4+CD25-.
Poza tym stwierdzono, że komórki Treg pacjentów wykazują
znacznie wyższy stopień apoptozy, ale również proliferacji,
w porównaniu do osób zdrowych. Być może właśnie z tego
wynika zwiększony odsetek limfocytów regulatorowych T
u chorych na AML [23].
Zainteresowanie wzbudza fakt, iż po przeprowadzeniu chemioterapii indukcyjnej liczebność limfocytów Treg, a także ich działanie supresyjne nie podlegały redukcji nawet
u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję. Świadczy to
o znacznej odporności limfocytów T regulatorowych na
działanie cytostatyków. Niesie to za sobą nieustanną aktywność protekcyjną dla komórek białaczkowych przed
naturalnymi przeciwnowotworowymi mechanizmami obronnymi, co może być powodem nawrotu choroby. Dane te
skłaniają do dyskusji nad rozpatrzeniem wprowadzenia immunoterapii celowanej, polegającej na tłumieniu aktywności komórek regulatorowych u chorych na AML. Takie po-
stępowanie terapeutyczne należałoby wprowadzić jeszcze
przed rozpoczęciem chemioterapii indukcyjnej. Stwierdzono
bowiem znacznie lepszą odpowiedź na tego typu leczeniu
u pacjentów, którzy w chwili rozpoznania AML mieli niższy
odsetek Treg [21].
Niezwykle interesujące są ostatnie badania, przeprowadzone na modelu mysim (Zhou i wsp., 2010). Potwierdzają one
wcześniejsze zamysły dotyczące korzyści płynących z manipulacji limfocytami T regulatorowymi w celach terapeutycznych. Dowiedziono, że obniżenie liczby limfocytów Treg pod
wpływem immunotoksyny IL-2DT (interleukin-2 diphtheria
toxin) przejściowo zmniejsza aktywność procesu chorobowego AML, ale nie zapewnia długoterminowego przeżycia.
Skądinąd testowano również wdrożenie do leczenia AML,
cytotoksycznych limfocytów T (cytotoxic T lymphocytes,
CTLs). Indukowane in vitro CTLs miały wykazywać lityczną
reaktywność względem komórek białaczkowych, jednak ich
transfer in vivo nie spełnił oczekiwań co do redukcji liczby
blastów w AML i wydłużenia czasu przeżycia u myszy. Najprawdopodobniej było to rezultatem supresyjnej aktywności
Treg nagromadzonych we krwi, szpiku kostnych i nacieczonych narządach. Co najciekawsze, pożądane efekty zostały osiągnięte poprzez połączenie obu technik terapeutycznych. Immunotoksyna IL-2DT minimalizując odsetek Treg,
dała indukowanym limfocytom T cytotoksycznym możliwość
swobodnej proliferacji i skierowania swojej aktywności przeciwko komórkom białaczkowym w AML, co z powodzeniem
ograniczało ekspansję nowotworu [26].
Przewlekła białaczka szpikowa
Przewlekła białaczka szpikowa (chronic myeloid leukemia,
CML) należy do chorób mieloproliferacyjnych i polega na
klonalnym rozroście zmienionej nowotworowo, wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku. Choroba ta najczęściej
przebiega w dwóch lub trzech etapach, począwszy od fazy
przewlekłej, fazy akceleracji i wreszcie kryzy blastycznej, czyli transformacji w białaczkę ostrą. Charakterystyczną dla tej
choroby jest występująca w ponad 90% przypadków translokacja t(9;22)(q34;q11) z powstaniem chromosomu Philadelphia. Ten rodzaj aberracji skutkuje powstaniem genu fuzyjnego
BCR-ABL, a w wyniku jego ekspresji produkowana jest kinaza tyrozynowa zwiększająca aktywność proliferacyjną
komórek progenitorowych szpiku [11, 12, 14]. Przebieg kliniczny choroby nie tylko polega na dysregulacji funkcji kinazy tyrozynowej, ale również manifestuje się głębokimi zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom
nowotworowym z ekspresją genu fuzyjnego BCR-ABL. Dobrze została poznana tu rola limfocytów T regulatorowych,
jednak sam mechanizm ich oddziaływania w CML wymaga
jeszcze dalszych badań. Jak wykazały ostatnie dane literaturowe (Rojas i wsp., 2010) odsetek komórek CD4+, CD25+,
FOXP3+, CD127low i CD62Lhigh u pacjentów z całkowitą remisją cytogenetyczną był znacznie niższy w porównaniu do
chorych z CML bez remisji. Z kolei wysoka liczba limfocytów Treg dodatnio korelowała z poziomem transkrypcji genu
195
Limfocyty T regulatorowe w białaczkach
BCR-ABL [20]. Wcześniejsze badania donoszą o kompleksowym oddziaływaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) takich jak Imatinib, na poprawę
funkcjonowania układu immunologicznego. Taka terapia
z jednej strony pozytywnie rzutowała na usprawnienie antynowotworowej funkcji limfocytów T CD4+ oraz komórek
dendrytycznych, z drugiej zaś osłabiała proliferację i aktywność limfocytów Treg [1,6]. Ostatecznie nie stwierdzono zależności między ilością limfocytów T regulatorowych
a czasem trwania terapii Imatinibem, lub też całkowitym wyleczeniem. Na tej podstawie wywnioskowano, iż aktywność
komórek Treg jest bardziej związana ze stopniem zaawansowania choroby niż z samym skutkiem działania inhibitorów
kinazy tyrozynowej [20].
Podsumowanie
U pacjentów chorych na białaczki znaczenie limfocytów T
regulatorowych jaki i ich mechanizmy supresyjne nie zostały do końca poznane. Liczba tych komórek (CD4+CD25+FOXP3+) była znamiennie wyższa w porównaniu do
osób zdrowych i korelowała ze stanem zaawansowania
choroby. Co istotne, liczba limfocytów Treg była obniżona
u pacjentów z całkowitą remisją i wysoka u pacjentów z nawrotem białaczki. Dlatego limfocyty T regulatorowe stanowią
punkt intensywnych badań, gdzie poszukuje się nowych metod terapeutycznych ukierunkowanych na leczenie chorób
nowotworowych, w tym również białaczek. W powyższym
aspekcie możliwość zniesienia funkcji supresorowej limfocytów Treg wydaje się bardzo obiecująca. Należy jednak
pamiętać, że istnieje cienka granica pomiędzy celowanym
hamowaniem funkcji limfocytów Treg a rozregulowaniem
układu immunologicznego [16].
Piśmiennictwo
1. Aswald JM, Lipton JH, Aswald S i wsp. Increased IFN-gamma
synthesis by T cells from patients on Imatinib therapy for chronic
myeloid leukemia. Cytokines Cell Mol Ther 2002; 7: 143–149
2. Bach JF. Regulatory T cells under scrutiny. Nature Reviews,
Immunology 2003; 3: 189 -198
3. Beyer M, Schultze JL. Regulatory T cells in cancer. Blood 2006;
108: 804-811
4. Bluestone JA, Abbas AK. Natural versus adaptive regulatory T
cells. Nature Reviews, Immunology 2003; 3: 253-257
5. Carreno BM, Bennett F, Chau TA i wsp. CTLA-4 (CD152) can
inhibit T cell activation by two different mechanisms depending
on its level of cell surface expression. J Immunol 2000; 165:
1352-1356
6. Chen J, Schmitt A, Giannopoulos K i wsp. Imatinib impairs the
proliferation and function of CD4+CD25+ regulatory T cells in a
dose-dependent manner. Int J Oncol 2007; 31: 1133–1139
7. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ i wsp. Revised recommendations of the international working group for diagnosis,
standardization of response criteria, treatment outcomes, and
reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 15: 4642-4649
8. Deutsch V, Perry C, Polliack A. Expansion of regulatory T cells
in B chronic lymphocytic leukemia: enhanced ‘brakes’ on host
immunity. Leuk Lymphoma 2009; 50: 687-688
9. Giannopoulos K, Schmitt M, Kowal M i wsp. Characterization
of regulatory T cells in patients with B-cell chronic lymphocytic
196
leukemia. Oncol Rep 2008; 20: 677-82
10. Harald B. Mechanisms of suppression by suppressor T cells.
Nature Immunology 2005; 6: 338-344
11. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukemia. Lancet 2007; 370: 342-50
12. Hellmann A, Prejzner W. Białaczki - rozpoznawanie i leczenie.
Przew Lek 2001;4;10: 14-21
13. Jak M, Mous R, Remmerswaal EB i wsp. Enhanced formation
and survival of CD4+ CD25hi Foxp3+ T-cells in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2009; 50: 788–801
14. Kalidas M, Kantarjian H, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. JAMA 2001; 286: 895-898
15. 15.Lewanowski K, Matuszczak M. Czynniki prognostyczne w
przewlekłej białaczce limfatycznej B-komórkowej. Współczesna
Onkologia 2003; 7: 470-475
16. Lewkowicz P, Lewkowicz N, Tchórzewski H. Limfocyty regulatorowe CD4+CD25+ w patofizjologii i terapii chorób o podłożu
immunologicznym Postepy Hig Med Dosw 2005; 59: 371-376
17. Liu W, Putnam AL, Xu-yu Z i wsp. CD127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD4+
Treg cells. J Exp Med 2006; 203: 1701–1711
18. Motta M, Rassenti L, Shelvin BJ i wsp. Increased expression of
CD152 (CTLA-4) by normal T lymphocytes in untreated patients
with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2005; 19:
1788–1793
19. Rezende LCD, Silva IV, Rangel LBA i wsp. Regulatory T cell as
a target for cancer therapy. J Clin Invest 2006; 116: 2423–2433
20. Rojas JM, Wang L, Owen S. Naturally occurring CD4+ CD25+
Foxp3+ T-regulatory cells are increased in chronic myeloid leukemia patients not in complete cytogenetic remission and can
be immunosuppressive. Exp Hematol 2010; 38: 1209–1218
21. Szczepanski MJ, Szajnik M, Czystowska M i wsp. Increased
frequency and suppression by regulatory T cells in patients with
acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2009; 15: 33253332
22. Vukmanovic-Stejic M, Zhang Y, Cook JE i wsp. Human
CD4+CD25hiFoxp3+ regulatory T cells are derived by rapid turnover of memory populations in vivo. J Clin Invest 2006; 116:
2423-2433
23. Wang X, Zheng J, Liu J i wsp. Increased population of
CD4+CD25high regulatory T cells with their higher apoptotic and
proliferating status in peripheral blood of acute myeloid leukemia patients. Eur J Haematol 2005; 75: 468–476
24. Weiss L, Melchardt T, Egle A. Regulatory T cells predict the
time to initial treatment in early stage chronic lymphocytic leukemia. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.25752/pdf,
19.01.2011
25. Wołowiec D. Czynniki rokownicze i predykcyjne w przewlekłej
białaczce limfocytowej. Acta Haematologica Polonica 2009; 2:
209-223
26. Zhou Q, Bucher C, Munger ME i wsp. Depletion of endogenous
tumor-associated regulatory T cells improves the efficacy of
adoptive cytotoxic T-cell immunotherapy in murine acute myeloid leukemia. Blood 2009; 114: 3792-3802
Adres do korespondencji:
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej,
II Katedra Chorób Wewnętrznych,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi.
90-153 Łódź, ul. Kopcińskiego 22,
e-mail: [email protected]
Zaakceptowano do publikacji: 06.04.2011