Peryndopryl

I Klinika Chorób Serca
Akademia Medyczna w Gdańsku
Leczenie choroby wieńcowej serca
Marcin Gruchała
Choroba wieńcowa
Zespół objawów wynikających z niedostatecznej podaży
tlenu i substratów energetycznych względem aktualnego
zapotrzebowania mięśnia sercowego
zapotrzebowanie
O2
substraty energetyczne
niedokrwienie (dławica)
Chory 55 letni z wysiłkową dławicą
od ok. miesiąca
HISTORIA NATURALNA CHOROBY WIEŃCOWEJ
CHOROBA WIEŃCOWA W POLSCE
1,5-2 mln chorych
100 000 zawałów serca / rok
40 000 osób umiera z powodu ch.
wieńcowej
1/3 hospitalizacji z powodów
kardiologicznych
85% chorych pomimo leczenia ma
nadal dolegliwości wieńcowe
ATP study Rużyłło W. 3 rdPTK Kongres Warszawa 1999 oral presentation, Pająk A.Medipress Kardiologia Supp.5,2000
DŁAWICA PIERSIOWA
dławica piersiowa typowa:
1/dyskomfort zamostkowy o charakterystycznych cechach
:charakter, umiejscowienie, czas trwania, czynniki wywołujące i
pow. ustapienie
2/ który jest wywołany przez wysiłek lub stres emocjonalny
3/ ustępuje w spoczynku lub po przyjęciu nitrogliceryny
dławica piersiowa nietypowa (prawdopodobna)
obecne 2 z powyższych cech
niesercowy ból w klatce piersiowej:
obecna co najwyżej 1 cecha typowej dławicy piersiowej
Wstępna prezentacja choroby wieńcowej
Nagły zgon
35%
Ostry zespół wieńcowy
35%
Dławica piersiowa
10%
Atypowy ból
25%
GŁÓWNE CZYNNIKI RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO
1. Nadciśnienie
tętnicze
2. papierosy
3.  cholesterol
Lancet 2002
10-letnie ryzyko śmiertelnego zdarzenia
sercowo-naczyniowego
ZESPÓŁ METABOLICZNY
standardy ESC wrzesień 2003
•
Obwód talii
–
–
•
•
Triglicerydy
HDL-cholesterol
–
–
•
•
mężczyźni
Kobiety
mężczyźni
Kobiety
> 102 cm
> 88 cm
> 150 mg/dl
< 40 mg/dl
< 50 mg/dl
Ciśnienie tętnicze ≥130/85 mmHg
Glikemia na czczo ≥110 mg/dl
≥3
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA U CHOREGO Z BÓLEM W
KLATCE PIERSIOWEJ:
•ch sercowo-naczyniowe (rozwarstwienie aorty, zap. osierdzia)
•choroby płuc
•ch ukł pokarmowego
•ch ściany klatki piersiowej
•choroby psychiczne
BADANIA NIEINWAZYJNE:
•EKG spoczynkowe (prawidłowy nie wyklucza ciężkiej
choroby wieńcowej)
•EKG wysiłkowe
•ECHO spoczynkowe (w czasie bólu lub 30 min po , szmer)
wysiłkowa scyntygrafia perfuzyjna m. Sercowego lub ECHO
wysiłkowe (gdy EKG nieprawidłowe, po rewaskularyzacji)
BADANIA INWAZYJNE
•koronarografia
Cele leczenia choroby wieńcowej
1. Redukcja śmiertelności
2. Prewencja pierwotna lub wtórna zawału serca
3. Poprawa tolerancji wysiłku
4. Zapobieganie i doraźne likwidowanie bólów dławicowych
Terapia choroby wieńcowej
Prewencja
Farmakoterapia
zakaz palenia
leki p.płytkowe
PCI
normalizacja wagi
beta-blokery
CABG
normalizacja RR
Ca-blokery
dieta hipolipemiczna
nitraty
aktywność fizyczna
statyny
leki metaboliczne
ACEI
Terapia inwazyjna
Ostre zespoły wieńcowe
NSTEMI
Wysokie ryzyko
Niskie ryzyko
Określenie
ryzyka
Rewaskularyzacja
(PCI,CABG)
STEMI
reperfuzja
tromboliza lub PCI
Leczenie
farmakologiczne
Inwazyjne leczenie choroby wieńcowej
Farmakoterapia choroby wieńcowej
Rodzaj, intensywność leczenia zależy od
1. Nasilenia i rodzaju objawów
2. Chorób współistniejących
cukrzyca
nadciśnienie tętnicze
hiperlipidemia
Grupy leków stosowane w chorobie wieńcowej
1. Leki o działaniu objawowym
- azotany
- beta-blokery
- antagoniści wapnia
2. Leki zmniejszające agregację płytek
3. Leki hipolipemizujace
4. Leki o działaniu metabolicznym
5. Inhibitory konwertazy angiotensyny
Azotany
1. Bardzo skuteczne w redukcji obajawów dławicowych
2. Nie zmniejszają śmiertelności
3. Mechanizm związany z dostarczeniem EDRF (NO)
O2
substraty energetyczne
Rozszerzenie tętnic wieńcowych
Nasierdziowe
Drobne naczynia oporowe
zapotrzebowanie
Rozszerzenie naczyń żylnych
(preload)
Rozszerzenie tętnic
(afterload)
Azotany
1. Szybkie zniesienie dławicy, zapobiegawczo tuż przed
wykonywanym wysiłkiem
podjęzykowo (tabletki, areozol)
nitrogliceryna, dwuazotan izosorbitolu
2. Zapobieganie nawrotom dławicy
preparaty długodziałające (tabletki, plastry, maści)
izosorbitol-5-monoazotanu, dwuazotan izosorbitolu
Azotany
1. Przeciwskazane w :
zawale prawej komory,
hiowolemii,
wstrząsie kardiogennym,
hipotonii,
zaciskającym zapaleniu osierdzia,
tamponadzie serca,
ciasnym zwężeniu zastawki aortalnej,
kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu,
jaskrze z wąskim kątem przesączania,
łącznym stosowaniu z sildenafilem,
nadwrażliwości na azotany.
2. Oporność na działanie nitratów
3. Tolerancja na działanie nitratów (grupy sulfhydrylowe)
Zasady dawkowania azotanów
1. Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
2. Stosować najmniejsza liczbę dawek redukującą objawy
3. Wprowadzić 10-16 godzin przerwy w ciagu doby w
przyjmowaniu nitratu
im wyższa dawka, tym dłuższa przerwa
Beta-blokery
1. Działanie sercowe
- zwolnienie czestości akcji serca
- zmniejszenie kurczliwości
2. Działanie pozasercowe
- skurcz oskrzeli
- zwiększenie perystaltyki jelit
- hamowanie lipolizy i glikogenolizy
- hamowanie agreagacji płytek
- zwiększenie PGI2 w ścianie tetnic
- zwiększenie stężenia HDL
zapotrzebowanie
Beta-blokery
Szczególnie skuteczne w leczeniu dławicy indukowanej
wysiłkiem
- hamowanie powysiłkowej tachykardii
- redukcja powysiłkowego wzrostu ciśnienia tętniczego
Szczególnie korzystne u chorych z
- przebytym zawałem mięśnia sercowego
- skurczową niewydolnoscia lewokomorową
- nadciśnieniem tętniczym
- zaburzeniami rytmu serca (klasa II wg. V-W)
Indywidualizacja doboru beta-blokera
nieselektywne
kardioselektywne
ISA (-)
Nadolol, Propranolol
ISA (+)
Oksprenolol, Pindolol
ISA (-) krótkodział.
Atenolol, Metoprolol,
Esmolol,
długodział.
ISA (+) krótkodział.
długodział.
O działaniu złożonym
Betaksolol, Bisoprolol,
Metoprolol CR/XL
Acebutolol, Praktolol
Acebutolol SR, Celiprolol
Karwedilol
Nebiwolol
Sotalol
Przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów
1. Wstrząs
2. Hipotonia
3. Znaczna bradykardia
4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia
5. Choroba węzła zatokowego
6. Ciężka zdekompensowana niewydolność lewokomorowa
7. Astma, stany skurczowe oskrzeli
8. Ciężka depresja
9. Choroby tętnic obwodowych
Sposób stosowania beta-blokerów
1. Reaktywność na beta-blokery jest oceniana na podstawie
częstości akcji serca
Docelowa spoczynkowa częstość akcji serca 50-55/min
2. Stopniowe zwiększanie dawek
3. Unikanie nagłego odostawienia leku
4. Korzystne połączenie z azotanami i Ca-blokerami
dihydropirydynowymi
Najczęstsze działania niepożądane
1. Bradykardia
2. Zmęczenie, ograniczenie zdolności wykonania wysiłków
3. Senność lub bezsenność, koszmary senne
4. Nasilenie chromania przestankowego
5. Impotencja
Antagoniści kanałów wapniowych
1. Wiążą się z kanałami wapniowymi:
- komórek mięśniowych serca
- komórek mięsni gładkich naczyń wieńcowych i obwodowych
O2
substraty energetyczne
Rozszerzenie tętnic wieńcowych
Nasierdziowe
Drobne naczynia oporowe
zapotrzebowanie
Rozszerzenie tętnic
(afterload)
Zwolnienie akcji serca
Obniżenie kurczliwości
Właściwości antagoniści kanałów wapniowych
Działanie
Częstość akcji
serca
Przewodzenie A-V
Kurczliwość
mięśnia sercowego
Rozszerzenie
naczyń
obwodowych
Pochodne
dihydropirydyny
Diltiazem
Werapamil
Działania uboczne Ca-blokerów
1. Obrzęki obwodowe
2. Zaparcia
3. Bóle głowy, zawroty głowy
4. Zaczerwienienie skóry
5. Bradykardia
6. Blok A-V
Zwiększone ryzyko zgonu po podaniu krótkodziałajacych
pochodnych dihydropirydyny
Konsekwencje uszkodzenia blaszki miażdżycowej
Płytki
Skrzep
Generacja
trombiny
Pęknięcie
Blaszka
miażdżycowa
Skrzep
blaszki
Agregacja
płytek
Ostry
zespół
wieńcowy
Leki przeciwpłytkowe
1. Kwas acetylosalicylowy (ASA) 75-150 mg / dobę
zalecany we wszystkich postaciach choroby wieńcowej przy braku
przeciwskazań
płytkowa cyklooksygenaza-1 (COX-1)
(-)
ASA
tromboxan A2
agregacja płytek
skurcz naczyń
Pochodne tienopirydyny
Hamują aktywacje receptora płytkowego GPIIb/IIIa
zależną od dwufosforanu adenozyny (ADP)
• Tiklopidyna 2 x 250mg na dobę
pełne działanie po 3-5 dniach stosowania
nudności, biegunki, objawy skórne, zaburzenia funkcji szpiku
(leukopenia, trombocytopenia, neutropenia)
2. Klopidogrel 300-600mg > 1 x 75mg na dobę
znacznie mniej działań niepożądanych
CURE – redukcja liczby zgonów z przyczyn sercowonaczyniowych, zawałów, udarów mózgu
% pacjentów z nawrotowym
incydentem niedokrwiennym*
14
Terapia standardowa‡
20% RRR
12
p=0,00009
n=12,562
10
8
Clopidogrel + terapia standardowa‡
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
miesiące obserwacji
‡
obejmująca ASA
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001
Ale niektórzy mieli nadal
wątpliwości:
“Leki, które obniżają cholesterol często
mogą przynosić groźne, a nawet
śmiertelne efekty niepożądane …
Co ważniejsze, nadal nie mamy dowodów
na to, że obniżanie stężenia cholesterolu
całkowitego przedłuża życie …”
Thomas Moore. The Atlantic Monthly. September, 1989
Should there be a moratorium on the use of
cholesterol lowering drugs?
Davey Smith G, Pekkanen J.
BMJ. 1992 Feb 15;304(6824):431-4.
Śmiertelność z powodu CAD w zależności od
cholesterolu całkowitego
Śmiertelność na 10 000 osobo-lat
30
12 lat obserwacji 350 977 mężczyzn
21 499 zgonów
20
10
7.5
4
5
6
Cholesterol całkowity w surowicy mmol/l
7
Neaton JD. Arch Intern Med. 1992;152:56
Ryzyko wzgledne CAD skala Log
Względne ryzyko CAD a LDL-C
30mg% LDL-C
30% względne ryzyko CAD
National Cholesterol Education Program, ATP III, Circullation 2004
Leki hipolipemizujace
inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3metylo-
glutarylokoenzymu A (HMG-CoA) STATYNY
Grupa ryzyka
Obecność choroby wieńcowej lub
jej równoważnika*
Docelowe stężenie
cholesterolu LDL
< 100 mg/dl (70 mg/dl)
Brak choroby wieńcowej
> 2 czynniki ryzyka
< 130 mg/dl
Brak choroby wieńcowej
<2 czynniki ryzyka
< 160 mg/dl
* - Miażdżyca tętnic kończyn dolnych, miażdżyca tętnic szyjnych (TIA, udar
mózgu, potwierdzone zwężenie >50%), tętniak aorty brzusznej, cukrzyca
wg. ATPIII, JAMA 2001;285:2486
Pozalipidowe działania statyn
Skutecznie zapobiegają zdarzeniom sercowonaczyniowym również u chorych z prawidłowymi a nawet
niskimi stężeniami lipidów!
- stabilizacja blaszki miażdżycowej
- normalizacja czynności śródbłonka
- działanie przeciwzakrzepowe i profibrynolityczne
Przeciwwskazania do stosowania statyn
- czynna lub przewlekła choroba wątroby
- ciąża i okres karmienia
- utrwalony podwyższony poziom transaminaz (Alat,
Aspat) bez jasnej etiologii
- miopatia
- jednoczesne stosowanie cyklosporyny, makrolidów,
leków przeciwgrzybicznych oraz inhibitorów cytochromu
P-450
Leki o działaniu metabolicznym
- Kompensacja komórkowych konsekwencji
niedokrwienia
- Wzmocnienie endogennych procesów ochrony przed
niedokrwieniem
- Przywrócenie prawidłowego metabolizmu
- Brak działań hemodynamicznych
- Brak działania na układ bodzco-przewodzący
Mechanizm działania Trimetazydyny
Niedokrwienie
Niedokrwienie + Trimetazydyna
Trimetazydyna
W niedokrwionych kardiomiocytach:
- Hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych
- Nasila utlenianie glukozy
- Zmniejsza zużycie O2 dla syntezy ATP
- Redukuje uwalnianie CPK, kwasicę wewnątrzkomórkową
- Ogranicza gromadzenie Na i Ca w komórce
- Stabilizuje błony komórkowe (zmniejsza wytwarzanie wolnych
rodników)
Poprawia tolerancję wysiłku, zmniejsza liczbę bólów
dławicowych oraz ilość zużywanej nitrogliceryny
Inhibitory konwertazy angiotensyny
1.Nadciśnienie tętnicze
2. Niewydolność serca
3. Skurczowa dysfunkcja lewej komory serca
4. Stabilna choroba wieńcowa
5. Prewencja pierwotna choroby wieńcowej?
CEL BADANIA
Wpływ peryndoprylu na śmiertelność sercowo naczyniową,
zawały serca niezakończone zgonem i zatrzymania krążenia
z skuteczną reanimacją u chorych z stabilną chorobą
niedokrwienną serca bez klinicznych objawów niewydolności
serca
Podwójnie ślepa próba kontrolowana przez placebo
EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788
PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA ŁĄCZNE RYZYKO
-20%
(%)
Skumulowana częstość zdarzeń (%)
• Zgonów
12
Placebo
10
• Zawałów serca
8
Peryndopryl
6
4
p = 0,0003
2
0
sercowo-naczyniowych
0
1
2
3
4
5
niezakończonych zgonem
• Zatrzymań krążenia
ze skuteczną akcją
reanimacyjną
Czas obserwacji -lata
Peryndopryl w dawce docelowej 8mg
EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788
KORZYŚCI OBSERWOWANE WE WSZYSTKICH GRUPACH CHORYCH
BEZ WZGLĘDU NA STOPIEŃ RYZYKA SERCOWO NACZYNIOWEGO
PERYNDOPRYL
15.2
w dawce docelowej 8mg
12.7
placebo
5.2
6.2
NISKIE
6.2
8.1
ŚREDNIE
WYSOKIE
% incydentów łącznie: zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca
niezakończony zgonem, zawał serca z skuteczną reanimacją
EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators
Lancet 2003;362:782-788
PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO
ZAWAŁÓW SERCA
Skumulowana częstość zdarzeń (%)
Placebo
-24%
8
6
Peryndopryl
• Zawały serca
nie zakończone
zgonem
4
0
• Zawały serca
p = 0,001
2
zakończone zgonem
0
1
2
3
4
5
Czas obserwacji -lata
Peryndopryl w dawce docelowej 8mg EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna Hot Line Session oral presentation,.
PERYNDOPRYL ZMNIEJSZA RYZYKO HOSPITALIZACJI
Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI SERCA
(%)
2.0
placebo
-39%
1.5
1.0
Peryndopryl
w dawce docelowej 8mg
0.5
p = 0.002
0.0
0
1
2
3
4
5 lata
EUROPA investigators. ESC Congress 2003 Vienna oral presentation,.EUROPA Investigators Lancet 2003;362:782-788
Wpływ peryndoprylu na RR w trakcie badania
SBP <120
160
120  SBP < 140
SBP  140
SBP (mmHg)
150
140
130
120
110
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
wizyty
Remme W.J. Kongres ESC, 2004 Monachium, prezentacja ustna
Wszystkie incydenty wieńcowe
10,0
atenolol / tiazyd
8,0
6,0
amlodypina / peryndopryl
%
4,0
RRR = 14%
2,0
p = 0,0048
0,0
0,0
1,0
2,0
3,0
Lata
4,0
5,0
6,0
Peryndopryl podwyższa poziom ekspresji ecNOS u
pacjentów z ChNS
Model: stained human coronary artery bypass graft
Zhuo JL et al. Hypertension 2002;39[part 2]:634-638
Rozkurcz tętnicy ramieniowej zależny od śródbłonka
Pacjent
normotensyjny
Pacjent
z nadciśnieniem
tętniczym
Poprawa
podawano
PERYNDOPRYL 2 do 4 mg
p < 0,01
podawano:
• AMLODYPINA 5-10 mg/dobę
• NEBIVOLOL 5-10 mg/dobę
• TELMISARTAN 80-160 mg/dobę
• NIFEDYPINA GITS 30-60 mg/dobę
• ATENOLOL 50-100 mg/dobę
Brak poprawy
NS
Ghiadoni L. et al. Hypertension. 2003; 41: 1281-1286.
MECHANIZM DZIAŁANIA TKANKOWEGO ACEI
Kontrola RR +
Apoptoza
Insulinooporność
Działanie p.zapalne +
Dysfunkcja
śródbłonka +
Aktywacja
neurohormonalna
ACEI
Miażdżyca +
Agregacja płytek
Zaburzenia
Hemodynamiczne +
Remodeling
sercowo-naczyniowy +
Krzepnięcie/
Fibrynoliza +
Podsumowanie
• Leczenie choroby wieńcowej należy rozpocząć od oceny
czynników ryzyka i ich modyfikacji
• Celem farmakoterapii jest przede wszystkim redukcja
śmiertelności oraz liczby ostrych incydentów wieńcowych
ASA, statyny, beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny
leki te powinni otrzymywać wszyscy chorzy bez przeciwskazań !
• Lekami zmniejszającymi dolegliwości dławicowe są: azotany,
beta-blokery, antagoniści wapnia oraz trimetazydyna
I Klinika Chorób Serca AMG