streszczenie - Instytut Psychiatrii i Neurologii

Lek. Małgorzata Buksińska-Lisik
Ocena struktury i funkcji serca pacjentów z chorobą Wilsona
STRESZCZENIE
Wstęp:
Choroba Wilsona jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu
miedzi, występującym z częstością 1/30 tysięcy żywo urodzonych. Choroba Wilsona
manifestuje się zaburzeniami funkcji wątroby, neurologicznymi i psychiatrycznymi,
niewiele natomiast wiadomo o wpływie zaburzeń gospodarki miedziowej na serce.
Autorzy kilku opublikowanych na temat prac sugerowali, że pacjenci z chorobą Wilsona
wykazują zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca oraz nagłych zgonów sercowych.
Wyniki badań anatomopatologicznych wykazały w różnym stopniu nasilone
nieprawidłowości dotyczące miokardium, układu przewodzącego i naczyń wieńcowych.
Mała liczebność prezentowanych przypadków nie pozwoliła na określenie zmian
typowych dla choroby Wilsona, dlatego istnieje potrzeba przeprowadzenia badań na
odpowiednio liczebnej, dobrze zdefiniowanej genetycznie grupie pacjentów z chorobą
Wilsona.
Cel pracy:
Analiza wybranych parametrów oceny struktury i funkcji serca pacjentów z
chorobą Wilsona za pomocą powszechnie dostępnych metod diagnostycznych oraz
ustalenie korelacji pomiędzy analizowanymi parametrami a postacią kliniczną choroby i
czasem trwania leczenia.
Materiał i metody:
Z rejestru badań wykonanych w Pracowni Echokardiografii w okresie od lipca
2007 do lutego 2011 wybrano kolejnych pacjentów z rozpoznaniem choroby Wilsona. Z
dokumentacji medycznej i bazy danych II Kliniki Neurologicznej uzyskano dane
kliniczne obejmujące: czas wystąpienia objawów, postać kliniczną, typ mutacji i
zastosowane leczenie.
W badanej grupie pacjentów z chorobą Wilsona znalazło się 125 osób (66 kobiet i
59 mężczyzn) w wieku średnio 33,21 ± 11,5 lat. Większość stanowili pacjenci objawowi
(95,2%). Objawy choroby Wilsona pojawiały się średnio w wieku 25,4 lat (SD ± 9,74).
Czas jaki upłynął od pierwszych objawów do zdiagnozowania choroby wynosił średnio
3 lata i 9 miesięcy. Wśród pacjentów objawowych 59 chorych (47,2%) prezentowało
postać neurologiczną, natomiast 60 (48%) postać wątrobową. Na podstawie badań
genetycznych u 101 (80.8%) badanych stwierdzono występowanie mutacji H1069Q, z
czego 48% (60 chorych) stanowiły homozygoty. W trakcie badania wszyscy pacjenci
byli leczeni powszechnie stosowanymi preparatami. Czas leczenia wynosił średnio 4,04
lat (2 miesiące do 35,4 lat), blisko połowę stanowili chorzy leczeni poniżej 6 miesięcy.
Grupę kontrolną stanowiło 125 kolejnych, zdrowych osób, które były
hospitalizowane w II Klinice Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
lub były badane ambulatoryjnie w Pracowni Echokardiografii związanej z podwyższą
klinikę w analogicznym czasie. Do grupy kontrolnej kwalifikowano chorych, u których
nie rozpoznano choroby Wilsona, nie zdiagnozowano żadnej choroby serca ani nie
odnotowano dolegliwości ze strony układu sercowo-naczyniowego. Nie stwierdziłam
istotnych statystycznie różnic w wieku, rozkładzie płci, powierzchni ciała, wartości
ciśnienia tętniczego i tętna w analizowanych grupach.
Analizie poddano zapisy EKG wykonywane z zachowaniem standardowych
parametrów (amplituda 1mV/cm, przesuw 50mm/s). W każdym zapisie oceniano trzy
kolejne ewolucje, a wynik przedstawiano w postaci średniej. Oceniano rytm
podstawowy, zaburzenia rytmu i przewodzenia, amplitudę i szerokość załamka P,
odcinek. PQ, szerokość zespołu QRS, odstęp QTc i przebieg odcinka ST-T.
Badania echokardiograficzne były wykonywane aparatem Vivid 7 (GE) przez
jedną osobę, w klasycznych projekcjach, z zastosowaniem obrazowania
jednowymiarowego, dwuwymiarowego, doplera kolorowego, pulsacyjnego, ciągłego i
tkankowej echokardiografii doplerowskiej. Oceniano wymiary jam, grubość mięśnia
lewej komory, czynność skurczową i rozkurczową lewej komory oraz morfologię i
czynność zastawek serca. Każdy pomiar wykonywano trzykrotnie a następnie wyniki
przedstawiano w postaci średniej.
Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu programu Statistica
10.0, za krytyczny poziom istotności przyjęto 0,05. Na badanie uzyskano zgodę Komisji
Etycznej IPIN.
Wyniki:
W grupie pacjentów z chorobą Wilsona szerokość zespołu QRS była statystycznie
istotnie większa niż w grupie kontrolnej (92,0 vs. 86,49 ms, p < 0,001). Wartości
pozostałych analizowanych parametrów elektrokardiograficznych nie różniły się
statystycznie w badanych grupach. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w
analizowanych parametrach zapisu EKG pomiędzy chorymi z postacią wątrobową a
neurologiczną. Czas trwania leczenia nie wpływał na wartość analizowanych
parametrów.
Echokardiograficzna ocena struktur serca wykazała, że grubość tylnej ściany
mięśnia LK pacjentów z chorobą Wilsona jest istotnie statystycznie większa niż w grupie
kontrolnej (1,0 vs. 0,93cm, p< 0,05). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w
wymiarze lewej komory w badanych grupach. Porównując podgrupy pacjentów z
postacią wątrobową i neurologiczną wykazano, że grubość mięśnia lewej komory jest
istotnie statystycznie większa u pacjentów z postacią neurologiczną (ściana tylna - 1,05
vs. 0,96cm, p<0,05, przegroda międzykomorowa - 1,02 vs. 0,96cm, p< 0,05). Czas
trwania leczenia nie wpływał na wartość analizowanych parametrów.
Masa lewej komory w grupie pacjentów z chorobą Wilsona była istotnie
statystycznie większa niż w grupie kontrolnej (174,89 vs. 162,8 g, p<0,05). Po
zindeksowaniu masy lewej komory względem powierzchni ciała różnica pozostała na
granicy istotności ( 96,58 vs. 90,72 g/m2, p=0,05). Analizując wskaźnik masy lewej
komory w zależności od płci zaobserwowałam, że osiąga on istotnie wyższe wartości u
mężczyzn z chorobą Wilsona w porównaniu ze zdrowymi (101,29 vs. 88,1 g/m2,
p<0,05). Natomiast u kobiet nie stwierdziłam takiej zależności (90,47 vs. 93,05 g/m 2,
p=0,48).
Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w wartości frakcji wyrzutowej
lewej komory pomiędzy pacjentami z chorobą Wilsona a grupą kontrolną (67,5 vs.
67,7%, p=0,88). Czas trwania leczenia, ani postać choroby Wilsona nie wiązały się z
istotnym statystycznie wpływem na wartość frakcji wyrzutowej lewej komory.
U pacjentów z chorobą Wilsona prędkość fali skurczowej ruchu pierścienia
zastawki mitralnej zarówno w części przyśrodkowej jak i bocznej (odpowiednio S’ i S”)
nie różniła się istotnie od wartości stwierdzonej w grupie kontrolnej. Analiza
omawianego parametru w podgrupach wykazała jednak, że w części bocznej pierścienia
zastawki mitralnej prędkości skurczowa (S’’) ma istotnie statystycznie niższe wartości u
pacjentów z postacią neurologiczną.
Parametry napływu mitralnego (E, A, E/A, DecT) uzyskane u pacjentów z chorobą
Wilsona nie różniły się statycznie od grupy kontrolnej. Nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic w zależności od postaci klinicznej choroby Wilsona ani czasu
trwania leczenia.
Funkcję rozkurczową lewej komory oceniono ponadto w oparciu o doplera
tkankowego. Jedynym parametrem, który w grupie pacjentów z chorobą Wilsona osiągał
istotnie niższe wartości w porównaniu do grupy kontrolnej była prędkość
wczesnorozkurczowego ruchu części bocznej pierścienia mitralnego E” (0,16 vs. 0,17
m/s, p<0,05). Wynik ten wpłynął na wartość stosunku E”/A”, która również uzyskała
niższe wartości w grupie chW. Analiza omawianych parametrów w podgrupach
wykazała, że wartość prędkości fali E’ i E” osiągała istotnie statystycznie niższe wartości
u pacjentów z postacią neurologiczną w porównaniu z postacią wątrobową.
W badanej grupie pacjentów z chorobą Wilsona niedomykalność zastawki
mitralnej występowała znacząco częściej niż w grupie kontrolnej (73,6 vs. 35,2%,
p<0,05). Niedomykalności pozostałych zastawek występowały w obydwu grupach z
podobną częstością.
Wnioski:
Pacjenci z chorobą Wilsona charakteryzują się prawidłową wielkością jam oraz
niewielkim zwiększeniem grubości ścian i masy lewej komory. Czynność skurczowa i
rozkurczowa lewej komory w chorobie Wilsona jest prawidłowa, częściej obserwuje się
niedomykalność zastawki mitralnej. U pacjentów z postacią neurologiczną choroby
Wilsona obserwuje się bardziej nasilone zmiany niż w postaci wątrobowej. W
analizowanej grupie czas trwania leczenia nie miał wpływu na oceniane parametry
kardiologiczne.
Lek. Małgorzata Buksińska-Lisik
Evaluation of the structure and function of the heart
in patients with Wilson's disease
SUMMARY
Background:
Wilson’s disease is a genetic disorder of copper metabolism with a prevalence of
about 1 in 30 000 live births. The most common presentations in Wilson’s disease are
liver disease, neurologic and psychiatric symptoms and very little is known about the
effect of copper metabolism disorder on heart structure and functions. The existing,
limited number of studies, concluded that cardiac manifestations in Wilson’s disease
patients include high risk of arrhythmias and sudden cardiac death. The autopsy
findings revealed a variable degree of cardiac abnormalities including ventricular
hypertrophy, myocardial fibrosis and small vessel sclerosis. The small number of
presented cases did not allow for identification of the typical changes in the heart of
patients with Wilson’s disease. Therefore there is a need for comprehensive research on
the genetically well-defined group of Wilson's disease patients.
Aim of the study:
The analysis of the noninvasive parameters of the cardiac structure and function
in Wilson’s disease patients, using commonly available diagnostic methods, and the
proof of the correlation between the analyzed parameters and the clinical form of the
disease and treatment duration.
Patients and methods:
The patients with a confirmed diagnosis of Wilson's disease were selected from
the register of the tests performed in Echocardiography Laboratory between July 2007
and February 2011. The clinical data, including the time of occurrence of symptoms,
clinical presentation, the type of mutation and the treatment administered, were
obtained from medical records and database of the 2nd Department of Neurology. There
were 125 patients (66 women and 59 men) with a mean age 33.21 ± 11.5 years. The
majority of patients were symptomatic (95,2%). Symptoms of Wilson's disease
occurred at an average age of 25.4 years (SD ± 9,74). The average time elapsed from the
first symptoms to diagnosis of the disease was three years and nine months. Among
symptomatic patients; 59 people (47.2%) presented the neurologic form, while 60
(48%) were classified as hepatic. On the basis of genetic testing, 101 patients (80.8%)
were found to have H1069Q mutation, of which 48% (60 patients) were homozygous.
During the study, all patients were treated with commonly used medications. The
duration of treatment was on average 4.04 years (2 months to 35.4 years), nearly half of
the patients were treated for less than 6 months.
The control group consisted of 125 healthy subjects, who have been hospitalized
in the 2nd Department of Neurology of the Institute of Psychiatry and Neurology or who
have been diagnosed in Echocardiography Laboratory in the same time. The control
group consisted of patients who were not diagnosed with Wilson's disease, who were
not diagnosed with any heart disease and did not report any cardiac problems.
There were no significant differences in age, gender distribution, body surface
area, blood pressure and heart rate in the analyzed groups.
The resting ECGs with typical parameters (amplitude 1mV/cm, speed 50mm/s)
were analyzed. All the measurements were repeated three times and average values
were calculated. The basic rhythm, arrhythmias and conduction disturbances, the
amplitude and width of the P wave, PQ segment, QRS width, QT interval, and the course
of ST-T were evaluated.
In all subjects, two-dimentional, M-mode, PW and CW dopler and TDE
examinations were performed by the same researcher using a Vivid 7 (GE) in standard
positions. The dimensions of the heart, left ventricular thickness, systolic and diastolic
left ventricular function, and the morphology and function of the heart valves, were
assessed. All measurements were performed in triplicate and results were presented as
mean.
All data were analyzed using Statistica v. 10.0, p <0,05 was considered
significant.
The study was approved by the local ethics committee.
Results:
The width of QRS complex in Wilson's disease patients was statistically
significantly higher than in the control group (92,0 vs. 86,49ms, p < 0,001). The
amplitude and width of the P wave, PQ and QTc interval duration in both groups were
not statistically different. There were no statistically significant differences in ECG
parameters between the hepatic and neurologic forms. The duration of treatment did
not affect the value of the analyzed parameters.
Echocardiographic evaluation showed that the posterior wall of the left ventricle
in Wilson's disease patients was significantly thicker than in the control group. (1,0 vs.
0,93 cm, p< 0,05). There were no statistically significant differences in left ventricular
dimensions between groups. Comparing subgroups of patients with hepatic and
neurologic form, I found that the left ventricle wall was significantly thicker in patients
with neurologic form (posterior wall - 1.05 vs. 0.96 cm, p <0.05, interventricular septum
- 1.02 vs. 0,96 cm, p <0.05). The duration of therapy had no effect on value of the
analyzed parameters.
Left ventricular mass in patients with Wilson's disease was significantly higher
than in the control group (174,89 vs. 162,8 g, p<0,05). When the left ventricular mass
was indexed for body surface area, the difference remained of borderline significance (
96,58 vs. 90,72 g/m2, p=0,05). Analyzing the left ventricular mass index according to
gender, I have observed that it achieved significantly higher values in men with Wilson's
disease than in healthy men (101,29 vs. 88,1 g/m2, p<0,05). However such a correlation
has not been noticed among women (90,47 vs. 93,05 g/m2, p=0,48).
There was no statistically significant difference in the left ventricular ejection
fraction between patients with Wilson's disease and the control group (67,5 ± 6,5 vs.
67,7 ± 5,3 %, p=0,88). The duration of treatment, or the form of Wilson's disease did
not have statistically significant effect on the value of left ventricular ejection fraction.
In Wilson's disease patients, the myocardial systolic velocity of both part of mitral
annulus (medial and lateral, respectively S’ i S”) did not differ from control group.
However, the analysis of this parameter in subgroups, showed that the systolic velocity
of the lateral part of mitral valve annulus (S") had a significantly lower values in patients
with a neurologic form than in patients with hepatic form.
Mitral inflow parameters (E, A, E/A, DecT) in Wilson's disease patients did not
differ statistically from the control group. No statistically significant differences were
found when different clinical forms of Wilson's disease or different duration of
treatment were compared.
The diastolic function of the left ventricle was also evaluated using tissue dopler
analysis. The only parameter in patients with Wilson's disease which had significantly
lower values compared to the control group was LV myocardial early diastolic flow
velocity E” (0,16 vs. 0,17 m/s, p<0,05). This result affected the value of the ratio E”/A”,
which was lower in Wilson’s disease group. When analyzed in different subgroups, the
results showed that the value of the E’ and E” velocity was significantly lower in patients
with neurologic form than hepatic form.
In Wilson's disease patients, mitral regurgitation occurred significantly more
frequently than in the control group (73,6 vs. 35,2%, p<0,05). Other valvular
regurgitations occurred in both groups at similar rates.
Conclusions:
Wilson's disease patients have a normal size of heart chambers and a modest
increase in wall thickness and the mass of the left ventricular. The systolic and diastolic
left ventricular function in Wilson's disease patients is normal, mild mitral regurgitation
is frequently observed. In patients with neurologic form of Wilson's disease, the changes
in the heart are more pronounced than in the patients with hepatic form. The duration
of treatment has no effect on the analyzed cardiac parameters.