SPC-II-lab-pl Template
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lamotrigine Arrow 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg lamotryginy (Lamotriginum). Substancja pomocnicza: 195,0 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki, 100 mg. Tabletki płaskie, okrągłe, barwy jasnożółtej, niepowlekane, z oznakowaniem „L/100” po jednej stronie i logo Arrow po drugiej. Rowek służy jedynie do przełamania tabletki w celu ułatwienia połknięcia, nie dzieli natomiast tabletki na dwie równe dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Padaczka Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i ponad: - Terapia wspomagająca lub monoterapia w napadach częściowych i uogólnionych, łącznie z napadami toniczno-klonicznymi. - Napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta. Lamotrygina jest stosowana jako leczenie wspomagające, ale może też być inicjującym lekiem przeciwdrgawkowym (AED) w zespole Lennoxa-Gastauta. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat: - Leczenie wspomagające w napadach częściowych i uogólnionych łącznie z napadami tonicznoklonicznymi i napadami związanymi z zespołem Lennoxa i Gastauta. - Monoterapia w typowych napadach nieświadomości. Zaburzenia dwubiegunowe Dorośli w wieku 18 lat i powyżej: - Zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, u których podstawowym objawem jest depresja (patrz punkt 5.1) Lamotrygina nie jest wskazana w leczeniu ostrych epizodów manii lub depresji. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć ani kruszyć. Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. do leczenia dzieci z padaczką lub pacjentów z uszkodzoną wątrobą) nie odpowiada liczbie całych tabletek, podawana dawka powinna odpowiadać mniejszej liczbie całych tabletek. 1 Wznowienie leczenia Przy wznawianiu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie lamotryginą, należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki do dawki podtrzymującej, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki związanej z wysokimi dawkami początkowymi i przekraczającymi zalecenia dotyczące zwiększenia dawek (patrz punkt 4.4). Im dłuższy czas upłynął od poprzedniej dawki tym, ostrożniej należy zwiększać dawkowanie do dawki podtrzymującej. Kiedy czas od momentu zaprzestania stosowania lamotryginy przekracza wartość pięciu okresów półtrwania (patrz punkt 5.2), należy zwiększać dawkowanie do dawki podtrzymującej zgodnie z odpowiednim schematem. Zaleca się nie wznawiać leczenia lamotryginą, jeśli odstawiono ją z powodu wystąpienia wysypki, chyba że potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem. Padaczka Poniżej podano zalecane zwiększanie dawki oraz dawki podtrzymujące dla dorosłych i młodzieży w wieku 13 lat i ponad (Tabela 1) oraz dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać dawki początkowej ani później zwiększonych dawek (patrz punkt 4.4). Gdy w trakcie leczenia lamotryginą odstawia się lub dodaje inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (AED), należy rozważyć ich wpływ na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5). Tabela 1. Dorośli i młodzież od 13 lat – zalecane dawkowanie w padaczce. Dawka podtrzymująca 100 do 200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, dawki można zwiększać najwyżej o 50 do 100 mg co 1–2 tygodnie do uzyskania optymalnej odpowiedzi. U niektórych pacjentów do uzyskania wymaganej odpowiedzi konieczna jest dawka 500 mg na dobę. JEDNOCZESNE leczenie walproinianem (inhibitorem glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5): Następujące 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100 do 200 mg/dobę (raz na dawkowanie należy (podane jako 25 mg (raz na dobę) dobę lub dwóch dawkach stosować przy co dwa dni) podzielonych) podawaniu walproinianu, bez Aby osiągnąć dawkę względu na jednoczesne podtrzymującą, dawki można stosowanie innych zwiększać najwyżej o 25 do 50 produktów leczniczych mg co 1–2 tygodnie do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Dawkowanie Monoterapia Tygodnie 1+ 2 25 mg/dobę (raz na dobę) Tygodnie 3 + 4 50 mg/dobę (raz na dobę) Leczenie wspomagające Z ZASTOSOWANIEM leków indukujących glukoronidację lamotryginy, BEZ walproinianu (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie należy stosować bez 50 mg/dobę (raz na dobę) 100 mg/dobę (w dwóch 2 200 do 400 mg/dobę (w dwóch dawkach walproinianu ale z: fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonem, ryfampicyną, lopinawirem/rytonawirem dawkach podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, dawki można zwiększać najwyżej o 100 mg co 1–2 tygodnie do uzyskania optymalnej odpowiedzi U niektórych pacjentów do uzyskania wymaganej odpowiedzi wymagana jest dawka 700 mg na dobę. Leczenie wspomagające BEZ walproinianu i BEZ leków indukujących glukoronidację lamotryginy (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 do 200 mg/dobę (raz na należy stosować z (raz na dobę) (raz na dobę) dobę lub w dwóch dawkach innymi produktami podzielonych) leczniczymi, które nie hamują ani nie Aby osiągnąć dawkę pobudzają znamiennie podtrzymującą, dawki można glukuronidacji zwiększać najwyżej o 50 do 100 lamotryginy mg co 1–2 tygodnie, do uzyskania optymalnej odpowiedzi U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których farmakokinetyczne interakcje z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5) należy stosować schemat leczenia zalecany dla lamotriginy przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu. Tabela 2. Dzieci i młodzież w wieku pomiędzy 2 i 12 rokiem życia – zalecane dawkowanie w padaczce (całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę) Dawkowanie Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zalecana dawka podtrzymująca 0,6 mg/kg/dobę (raz na 1 do 10 mg/kg/dobę, Monoterapia typowych 0,3 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dobę lub w dwóch chociaż niektórzy napadów dwóch dawkach dawkach podzielonych) pacjenci mogą wymagać nieświadomości podzielonych) wyższych dawek (do 15 (petit mal) mg/kg/dobę) do uzyskania wymaganej odpowiedzi (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, dawki można zwiększać najwyżej o 0,6 mg/kg/dobę co 1–2 tygodnie, do uzyskania optymalnej odpowiedzi. JEDNOCZESNE leczenie walproinianem (inhibitorem glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie 0,15 mg/kg/dobę* 0,3 mg/kg/dobę 1 do 5 mg/kg/dobę należy stosować przy (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w podawaniu dwóch dawkach walproinianu, bez podzielonych) względu na jednoczesne stosowanie innych Aby osiągnąć dawkę produktów leczniczych podtrzymującą, dawki 3 można zwiększać najwyżej o 0,3 mg/kg/dobę co 1–2 tygodnie, do uzyskania optymalnej odpowiedzi z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę. Leczenie wspomagające BEZ walproinianu i z ZASTOSOWANIEM leków indukujących glukuronidację lamotryginy (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie 0,6 mg/kg/dobę 1.2 mg/kg/dobę 5 do 15 mg/kg/dobę należy stosować bez (w dwóch (w dwóch dawkach (raz na dobę lub w walproinianu ale z: dawkach podzielonych) dwóch dawkach podzielonych) podzielonych) fenytoiną, karbamazepiną, Aby osiągnąć dawkę fenobarbitalem, podtrzymującą, dawki prymidonem, można zwiększać ryfampicyną, najwyżej o 1,2 mg/kg lopinawirem/rytonawirem co 1–2 tygodnie, do uzyskania optymalnej odpowiedzi z maksymalną dawką podtrzymującą 400 mg/dobę. Leczenie wspomagające BEZ walproinianu i BEZ leków indukujących glukoronidację lamotryginy (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1 do 10 mg/kg/dobę (raz należy stosować z (raz na dobę lub w (raz na dobę lub w dwóch na dobę lub w dwóch innymi produktami dwóch dawkach dawkach podzielonych) dawkach podzielonych) leczniczymi, które nie podzielonych) hamują ani nie Aby osiągnąć dawkę pobudzają znamiennie podtrzymującą, dawki glukuronidacji można zwiększać lamotryginy maksymalnie o 0,6 mg/kg co 1–2 tygodnie, do uzyskania optymalnej odpowiedzi z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których farmakokinetyczne interakcje z lamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy stosować schemat leczenia zalecany dla lamotryginy przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu. * Jeśli wyliczona dawka dobowa u pacjentów stosujących walproinian wynosi 1 mg lub więcej ale poniżej 2 mg, można podać tabletki lamotryginy 2 mg, ulegające rozpadowi/do żucia, co drugi dzień, przez pierwsze dwa tygodnie. Jeśli wyliczona dawka dobowa u pacjentów stosujących walproinian wynosi mniej niż 1 mg, nie należy podawać lamotryginy. W celu utrzymania odpowiedniej dawki terapeutycznej konieczne jest kontrolowanie masy ciała dziecka i korygowanie dawkowania w przypadku zmiany masy ciała. Prawdopodobnie pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagali dawek podtrzymujących o wyższym zakresie zalecanego dawkowania. Jeśli leczenie wspomagające prowadzi do opanowania padaczki, jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe (AED) można wycofać, a pacjenci mogą kontynuować monoterapię lekiem Lamotrigine Arrow. 4 Dzieci poniżej 2 lat Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wspomagającego leczenia lamotryginą dzieci z napadami częściowymi w wieku od 1 miesiąca do 2 lat, są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brak danych dla dzieci poniżej 1. miesiąca życia. Dlatego produkt leczniczy Lamotrigine Arrow nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeśli ze względu na potrzeby kliniczne podejmuje się decyzję o leczeniu – patrz punkt 4.4, 5.1 i 5.2. Zaburzenia dwubiegunowe Zalecane zwiększanie dawkowania i dawki podtrzymujące dla dorosłych od 18 lat podano w tabeli poniżej. Przejściowe dawkowanie obejmuje zwiększanie dawki lamotryginy w ciągu sześciu tygodni do stabilnej dawki podtrzymującej (Tabela 3), a po jej osiągnięciu można wycofać inne leki psychotropowe i (lub) przeciwpadaczkowe (AED), jeśli wskazuje na to sytuacja kliniczna (Tabela 4). Poniżej podano także dawki dostosowane po dodaniu innych psychotropowych produktów leczniczych i (lub) przeciwpadaczkowych (AED) (Tabela 5). Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać dawki początkowej i kolejnych wzrostów dawek (patrz punkt 4.4). Tabela 3: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – zalecane zwiększanie dawek do otrzymania całkowitej, podtrzymującej i stabilnej dawki dobowej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych Tygodnie Tydzień 5 Docelowa stabilna 3+4 Dawka (tydzień 6)* Monoterapia LUB leczenie wspomagające lamotryginą BEZ walproinianu i BEZ leków indukujących glukuronidację lamotryginy (patrz punkt 4.5): Dawkowanie Poniższe dawkowanie należy stosować z innymi produktami leczniczymi, które znamiennie nie hamują ani nie pobudzają glukuronidacji lamotryginy Tygodnie 1 + 2 25 mg/dobę (w dobowej dawce jednorazowej) 200 mg/dobę – zazwyczaj dawka docelowa dla uzyskania optymalnej odpowiedzi (raz na dobę lub w dwóch podzielonych dawkach) W badaniach klinicznych stosowano dawki w zakresie 100 do 400 mg/dobę. Leczenie wspomagające ŁĄCZNIE z walproinianem (inhibitorem glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5): 5 50 mg/dobę (w jednorazowej dawce dobowej lub w dwóch podzielonych dawkach) 100 mg/dobę (w jednorazowej dawce dobowej lub w dwóch podzielonych dawkach) Poniższe dawkowanie należy stosować jednocześnie z walproinianem, niezależnie od jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych 12,5 mg/dobę (w dobowej dawce jednorazowej) 25 mg/dobę (w 50 mg/dobę jednorazowej (w dawce jednorazowej dobowej lub w dawce dwóch dobowej lub dawkach w dwóch podzielonych) dawkach podzielonych) 100 mg/dobę – zazwyczaj dawka docelowa dla uzyskania optymalnej odpowiedzi (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych) W zależności od odpowiedzi klinicznej można stosować maksymalną dawkę 200 mg/dobę. Leczenie wspomagające ŁĄCZNIE z lekami indukującymi glukuronidację lamotryginy BEZ walproinianu (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie należy stosować bez walproinianu ale z: fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonem, ryfampicyną, lopinawirem/rytonawirem 50 mg/dobę (raz na dobę) 100 mg/dobę (w dwóch dzielonych dawkach) 200 mg/dobę (w dwóch dzielonych dawkach) 300 mg/dobę w 6 tygodniu, a jeśli to konieczne zwiększenie do dawki docelowej 400 mg/dobę w tygodniu 7 dla uzyskania optymalnej odpowiedzi (w dwóch dawkach podzielonych) W przypadku stosowania leków, o których nie wiadomo czy wpływają na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5) zaleca się stosowanie takiego dawkowania jak przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu. * Docelowa, dawka jest zmienna, zależna od odpowiedzi klinicznej Tabela 4: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej - podtrzymująca, stabilizująca całkowita dawka dobowa w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych po odstawieniu jednocześnie stosowanych leków. Po uzyskaniu docelowej, podtrzymującej, stabilizującej dawki dobowej można wycofywać inne produkty lecznicze, jak to przedstawiono poniżej. Aktualna, Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i stabilizująca (początek następne* dawka wycofywania) lamotryginy (przed wycofaniem) Odstawienie walproinianu (inhibitora glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), zależnie od początkowej dawki lamotryginy: Dawkowanie Po wycofaniu walproinianu, podwoić dawkę stabilizującą, nie przekraczając wzrostu dawki o ponad 100 mg/tydzień 100 mg/dobę 200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 6 Utrzymać tę dawkę (200 mg/dobę) (w dwóch dawkach podzielonych) 400 mg/dobę Utrzymać tę dawkę 400 mg/dobę Odstawienie leków indukujących glukuronidację lamotryginy (patrz punkt 4.5), zależnie od dawki lamotryginy: Poniższe dawkowanie należy stosować przy odstawianiu następujących leków: 400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobę fenytoiny, 200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobę karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu, ryfampicyny, lopinawiru/rytonawiru Odstawianie produktów leczniczych, które NIE hamują ani znamiennie nie indukują glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie należy stosować Utrzymać dawkę docelową uzyskaną podczas zwiększania kiedy są odstawiane inne leki, które nie dawkowania (200 mg/dobę; w dwóch dzielonych dawkach) hamują ani nie pobudzają znamiennie (zakres dawek 100-400 mg/dobę) glukoronidacji lamotryginy. W przypadku stosowania leków, o których nie wiadomo czy wpływają na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5) zaleca się stosowanie takiego dawkowania jak przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu. * Jeśli to konieczne dawka może być zwiększona do 400 mg/dobę Tabela 5: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – ustalenie dobowej dawki lamotryginy w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych przy jednoczesnym stosowaniu innych produktów leczniczych Brak doświadczenia klinicznego dla ustalania dobowej dawki lamotryginy po dodaniu innych produktów leczniczych. Jednakże w oparciu o badania interakcji z innymi produktami leczniczymi można zalecić co następuje: Aktualna, stabilna Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i dawka lamotryginy (początek następne (przed dodaniem wprowadzania leku) Dodanie walproinianu (inhibitora glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), zależnie od początkowej dawki lamotryginy: Poniższe dawkowanie należy 200 mg/dobę 100 mg/dobę Utrzymać tę dawkę stosować jednocześnie z (100 mg/dobę) walproinianem niezależnie od 300 mg/dobę 150 mg/dobę Utrzymać tę dawkę jednoczesnego stosowania innych (150 mg/dobę) produktów leczniczych 400 mg/dobę 200 mg/dobę Utrzymać tę dawkę (200 mg/dobę) Wprowadzenie leków indukujących glukuronidację lamotryginy u pacjentów NIE stosujących walproinianu (patrz punkt 4.5), zależnie od początkowej dawki lamotryginy: Dawkowanie Poniższe dawkowanie należy stosować, gdy wprowadza się następujące leki, bez walproinianu: fenytoina, karbomazepina, fenobarbital, primidon, ryfampicyn, lopinawir/rytonawir. 200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę 150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobę 100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę 7 Wprowadzanie produktów leczniczych, które NIE hamują ani nie pobudzają znamiennie glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5): Poniższe dawkowanie należy Utrzymać dawkę docelową osiągniętą podczas wzrostu dawkowania stosować, gdy wprowadza się inne (200 mg/dobę; zakres dawek 100-400 mg/dobę) produkty lecznicze, które nie hamują ani nie pobudzają znamiennie glukoronidacji lamotryginy W przypadku stosowania produktów leczniczych, o których nie wiadomo, czy wpływają na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5), zaleca się stosowanie takiego dawkowania jak przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu. Odstawienie produktu Lamotrigine Arrow u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi W badaniach klinicznych, w porównaniu do placebo, nie stwierdzono nasilenia częstotliwości, intensywności lub rodzajów działań niepożądanych po gwałtownym odstawieniu lamotryginy. Dlatego też pacjenci mogą odstawić lamotryginę bez stopniowego zmniejszania dawki. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Produktu Lamotrigine Arrow nie zaleca się do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4), ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. Ogólne zalecenia dawkowania produktu Lamotrigine Arrow w specjalnych grupach pacjentów: Kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) dwukrotnie zwiększa klirens lamotryginy, co w rezultacie obniża stężenie lamotryginy. Po dostosowaniu dawki może się okazać, że będą potrzebne większe niż zwykle (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące, aby uzyskać maksymalną odpowiedź terapeutyczną. Podczas tygodnia bez zażywania tabletek obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych. Dlatego, jako terapię pierwszego rzutu należy rozważyć zastosowanie innej metody antykoncepcji, bez tygodniowej przerwy (np. hormonalne środki antykoncepcyjne stosowane w sposób ciągły lub metody niehormonalne; patrz punkt 4.4 i 4.5). Wprowadzanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już stosujących podtrzymującą dawkę lamotryginy i NIE stosujących leków indukujących glukuronidację lamotryginy. W większości przypadków podtrzymującą dawkę lamotryginy należy nawet dwukrotnie zwiększyć, (patrz punkty 4.4 i 4.5). Od momentu rozpoczęcia terapii antykoncepcyjnej zaleca się stopniowe zwiększanie dawki dobowej lamotryginy o 50 do 100 mg co tydzień, w zależności od odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawki nie powinno być szybsze, chyba że odpowiedź kliniczna wymaga większego dawkowania. W celu potwierdzenia utrzymania stężenia lamotryginy na podstawowym poziomie można dokonać pomiaru stężenia lamotryginy w surowicy przed a następnie po wprowadzeniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli to konieczne, dawkę należy odpowiednio dostosować. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które obejmują tydzień bez aktywnego leczenia („tydzień wolny od pigułek”), stężenie lamotryginy w surowicy należy zmierzyć podczas trzeciego tygodnia leczenia aktywnego, tj. między 15. a 21. dniem cyklu stosowania środka antykoncepcyjnego. Z tego względu, w pierwszej kolejności należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągłą antykoncepcję hormonalną lub metody niehormonalne (patrz punkt 4.4 i 4.5). Odstawienie hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już stosujących podtrzymującą dawkę lamotryginy i NIE stosujących leków indukujących glukuronidację lamotryginy. W większości przypadków podtrzymującą dawkę lamotryginy należałoby zmniejszyć, nawet o 50% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy, pod kontrolą odpowiedzi klinicznej, o 50-100 mg każdego tygodnia (w tempie nie przekraczającym 25% całkowitej dawki dobowej na tydzień), przez okres 3 tygodni. W celu potwierdzenia, że stężenie lamotryginy utrzymuje się na podstawowym poziomie, można rozważyć pomiar stężenia lamotryginy w surowicy 8 przed a następnie po przerwaniu podawania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. U pacjentek pragnących przerwać przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które obejmują tydzień bez aktywnego leczenia („tydzień wolny od pigułek”), stężenie lamotryginy w surowicy należy zmierzyć podczas trzeciego tygodnia leczenia aktywnego, tj. między 15. a 21. dniem cyklu stosowania środka antykoncepcyjnego. W przypadku całkowitego przerwania antykoncepcji nie należy badać stężenia lamotryginy podczas pierwszego tygodnia po zaprzestaniu przyjmowania pigułek. Wprowadzanie lamotryginy u pacjentek już stosujących hormonalną antykoncepcję Zwiększanie dawkowania powinno przebiegać zgodnie z zaleceniami opisanymi w tabelach. Wprowadzanie i odstawianie hormonalnej antykoncepcji u pacjentek już stosujących podtrzymujące dawki lamotryginy ORAZ leki indukujące glukuronidację lamotryginy Dopasowanie do zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczna. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w stosunku do zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się znacznie od farmakokinetyki lamotryginy u osób młodszych (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów w krańcowej fazie niewydolności nerek początkowe dawki lamotryginy należy dostosować do równocześnie podawanych innych leków; u pacjentów ze znaczną niewydolnością nerek skuteczne mogą być zmniejszone dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dawka początkowa, dawki w fazie zwiększania dawek i dawki podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) powinny być zmniejszone o około 50%, natomiast u osób z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) o 75%. Dawki w fazie zwiększania dawek i dawki podtrzymujące należy dostosować do odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.2). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lamotryginę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wysypka skórna Istnieją doniesienia o działaniach niepożądanych dotyczących skóry, występujących zwykle w ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia stosowania lamotryginy. Większość wysypek ma łagodne nasilenie i ustępuje samoistnie, jednakże rzadko obserwowano również przypadki ciężkie, wymagające hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Są to potencjalnie zagrażające życiu reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczna rozpływna naskórka (patrz punkt 4.8). Częstość ciężkich reakcji skórnych opisywanych u pacjentów w badaniach, w których stosowano obecnie zalecane dawkowanie, wynosiła 1 na 500 pacjentów z padaczką. W przybliżeniu połowa tych przypadków to zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich reakcji skórnych wynosiła ok. 1 na 1000. U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych jest większe niż u dorosłych. Dostępne dane z licznych badań wskazują, że częstość występowania wysypek wymagających hospitalizacji u dzieci z padaczką wynosi od 1 na 300 do 1 na 100. 9 U dzieci początkowy okres wysypki można pomylić z infekcją. Lekarz powinien uwzględnić reakcje na lamotryginę u dzieci, u których wysypka i gorączka pojawią się w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii. Ponadto całkowite ryzyko wystąpienia wysypki jest ściśle związane: - ze stosowaniem dużych dawek lamotryginy na początku leczenia i przekroczeniem zalecanej dawki w fazie zwiększania dawek (patrz punkt 4.2); - z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność u osób z alergią (wysypką) na inne leki przeciwpadaczkowe w wywiadzie, ponieważ częstość występowania łagodnych wysypek podczas leczenia lamotryginą jest u takich pacjentów ok. trzy razy większa aniżeli u osób bez takiego wywiadu. Wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, należy szybko zbadać i natychmiast odstawić produkt Lamotrigine Arrow, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z leczeniem lamotryginą. Zaleca się nie wprowadzać ponownie produktu Lamotrigine Arrow u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Wysypkę opisano również jako część zespołu nadwrażliwości związanego ze zmiennym obrazem objawów systemowych obejmujących gorączkę, lymfadenopatię, obrzęk twarzy, zmiany we krwi i zaburzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Zespół ten nasila się w różnym stopniu i rzadko prowadzi do rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego i niewydolności wielonarządowej. Należy pamiętać, że wczesna manifestacja nadwrażliwości (na przykład gorączka, limfadenopatia) może wystąpić bez wysypki. Jeśli wystąpią takie przedmiotowe i podmiotowe objawy, należy natychmiast zbadać pacjenta i odstawić lamotryginę , jeżeli nie ustali się odmiennej etiologii obrazu klinicznego. Ryzyko samobójstwa i pogorszenie stanu klinicznego Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych i pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększone ryzyko myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka. Dostępne dane na ten temat nie wykluczają tego, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania lamotryginy. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, nasilenie depresji i (lub) pojawienie się możliwości samobójstwa może wystąpić niezależnie od tego czy stosują oni leczenie, w tym lamotryginę, zalecane w zaburzeniach dwubiegunowych. Stąd też pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, otrzymujących lamotryginę należy dokładnie obserwować w kierunku pogorszenia stanu klinicznego (łącznie z występowaniem nowych objawów) i możliwości samobójstwa, szczególnie na początku leczenia lub przy każdej zmianie dawki. Niektórzy pacjenci, tacy jak ci z myślami i zachowaniami samobójczymi w wywiadzie, pacjenci młodzi oraz pacjenci, u których stwierdzano myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, mogą być bardziej narażeni na myśli i zachowania samobójcze i wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia. U pacjentów, u których notuje się pogorszenie stanu klinicznego (łącznie z pojawieniem się nowych objawów) i (lub) wystąpienie myśli i zachowań samobójczych należy rozważyć zmianę dawkowania a nawet odstawienie leku, szczególnie, jeśli objawy są poważne, pojawiają się nagle, albo nie występowały przy pierwszym badaniu pacjenta. 10 Hormonalna antykoncepcja Wpływ hormonalnej antykoncepcji na skuteczność lamotryginy Stosowanie preparatu złożonego etynyloestradiol/lewonorgestrel (30 μg/150 μg), zwiększa, w przybliżeniu dwukrotnie, klirens lamotryginy, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.5). Spadek stężenia lamotryginy powoduje utratę kontroli nad napadami. Po dostosowaniu dawki, w większości przypadków potrzebne są większe dawki podtrzymujące lamotryginy (nawet dwukrotne) do uzyskania maksymalnej odpowiedzi. Po odstawieniu hormonalnej antykoncepcji, klirens lamotryginy zmniejsza się o połowę. Wzrastające stężenia lamotryginy mogą przyczynić się do wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanymi niepożądanych. Pacjentów należy obserwować w tym kierunku. U kobiet nie stosujących leku indukującego glukuronidację lamotryginy, ale stosujących hormonalną antykoncepcję, która obejmuje jeden tydzień bez leczenia (np. „tydzień wolny od pigułki”) wystąpi stopniowy, przejściowy wzrost stężenia lamotryginy w tygodniu bez pigułki (patrz punkt 4.2). Zmiany tego rzędu w stężeniu lamotryginy mogą przyczynić się do wystąpienia działań niepożądanych. Wobec tego w pierwszej kolejności należy rozważyć stosowanie hormonalnej antykoncepcji bez tygodnia wolnego od pigułek (np. ciągła hormonalna antykoncepcja lub metody bez użycia hormonów). Nie badano interakcji pomiędzy innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą (HRT) i lamotryginą, chociaż można oczekiwać, że mogą one mieć podobny wpływ na farmakokinetyczne parametry lamotryginy. Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnej antykoncepcji Badanie interakcji u 16 zdrowych ochotników wykazało, że kiedy stosuje się łącznie lamotryginę i hormonalną antykoncepcję (produkt złożony: etynyloestradiol/lewonorgestrel), istnieje niewielkie nasilenie klirensu lewonorgestrolu i zmiany w stężeniu FSH i LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Znaczenie tych zmian dla cyklu owulacyjnego jest nieznane. Wobec tego pacjentki powinny informować o zmianach w cyklu miesiączkowym, tj. krwawieniach w środku cyklu. Reduktaza dihydrofolianu Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy dihydrofolianu i w związku z tym podczas długotrwałej terapii może zaburzać przemianę folianów (patrz punkt 4.6). Jednakże podczas długotrwałego podawania lamotrygina nie powodowała istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów ani zmian stężenia folianów w surowicy i erytrocytach w okresie do 1 roku, ani zmian stężenia folianów w erytrocytach w okresie do 5 lat. Niewydolność nerek W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę leku pacjentom w krańcowym stadium niewydolności nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie zmieniały się w sposób istotny. Należy jednak spodziewać się kumulacji metabolitu glukuronidowego, dlatego też konieczne jest zachowanie ostrożności w trakcie stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę Bez konsultacji z lekarzem produkt Lamotrigine Arrow nie powinien być stosowany u pacjentów leczonych innymi produktami zawierającymi lamotryginę. Rozwój dzieci Brak danych dotyczących skuteczności lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe i poznawcze, a także rozwój emocjonalny i behawioralny u dzieci. Środki ostrożności związane z padaczką 11 Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych (AED) nagłe odstawienie lamotryginy może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeśli nie ma zaleceń do nagłego odstawienia ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), dawkę lamotryginy należy zmniejszać stopniowo przez okres 2 tygodni. W literaturze znajdują się doniesienia, iż ciężkie napady drgawkowe, w tym stan padaczkowy, prowadzić mogą do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej i zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, czasem kończących się zgonem. Podobne przypadki wystąpiły w związku ze stosowaniem lamotryginy. Zamiast poprawy, może dojść do istotnego klinicznie nasilenia częstości napadów. U pacjentów z napadami więcej niż jednego typu, korzystną poprawę jednego z nich należy ocenić w świetle pogorszenia innego typu. Lamotrygina może nasilać napady monokloniczne. Dane wskazują, że reakcja jest łagodniejsza podczas łączenia lamotryginy z innymi lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, niż w przypadku łączenia z lekami nie indukującymi enzymów. Przyczyny są nieznane. Nie u wszystkich dzieci, u których stosuje się leczenie typowych napadów nieświadomości, utrzymuje się skuteczność lamotryginy. Środki ostrożności związane z zaburzeniami dwubiegunowymi Dzieci i młodzież poniżej 18 lat Leczenie środkami przeciwdepresyjnymi jest związane ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkimi zespołami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera jednowodną laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować leku. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzano wyłącznie u dorosłych. Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są UDPglukuronylotransferazy. Brak jest dowodów, aby lamotrygina powodowała klinicznie istotną indukcję lub hamowanie wątrobowych enzymów utleniających, metabolizujących leki i mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450. Lamotrygina może pobudzać własny metabolizm, lecz działanie to jest łagodne i nie wydaje się, by miało istotne znaczenie kliniczne. Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy Produkty lecznicze hamujące glukuronidację lamotryginy w istotny sposób Produkty lecznicze indukujące glukuronidację lamotryginy w istotny sposób Walproinian karbamazepina fenytoina prymidon fenobarbital ryfampicyna 12 Produkty lecznicze, które nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy w istotny sposób lit bupropion olanzapina oksakarbazepina felbamat lopinawir/rytonawir etynyloestradiol/ lewonorgestrel* gabapentyna lewetyracetam pregabalina topiramat zonisamid * Nie prowadzono badań z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi i lekami stosowanymi w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jednak mogą one podobnie wpływać na parametry farmakokinetyczne lamotryginy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi Walproinian hamujący glukuronidację lamotryginy, obniża metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie wydłuża średni czas półtrwania lamotryginy. U pacjentów stosujących jednocześnie leczenie walproinianem należy zastosować właściwe dawkowanie (patrz punkt 4.2). Leki przeciwpadaczkowe (AED) (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon) indukujące enzymy metabolizujące leki zwiększają glukuronidację lamotryginy i przyspieszają jej metabolizm. U pacjentów stosujących jednocześnie leczenie fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub primidonem należy zastosować właściwe dawkowanie (patrz punkt 4.2). Istnieją doniesienia o wystąpieniu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego w tym zawrotów głowy, nudności, niewyraźnego widzenia, podwójnego widzenia i ataksji u pacjentów przyjmujących karbamazepinę, po wprowadzeniu lamotryginy. Działania te ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działania obserwowano podczas badania u zdrowych, dorosłych ochotników, którym podawano lamotryginę i okskarbazepinę, ale nie zbadano wpływu obniżenia dawki. Źródła literaturowe podają dane o obniżeniu stężenia lamotryginy podczas jednoczesnego stosowania z okskarbazepiną. Jednakże w badaniu prospektywnym u zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano dawki 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy ani lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować dawkowanie lamotryginy takie jak przy terapii wspomagającej bez walproinianu i bez leków indukujących glukuronidację lamotryginy (patrz punkt 4.2). W badaniach u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) z lamotryginą (100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy. W oparciu o retrospektywną analizę stężenia w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę z lub bez gabapentyny ustalono, że gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy. Możliwość interakcji lamotryginy z lewetyracetamem oceniano badając stężenie w surowicy obydwu leków podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Badania te wykazały, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy. Równoczesne podanie pregabaliny (200 mg, 3 razy dziennie) nie wpływało na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym, w najniższym punkcie. Nie opisano farmakokinetycznej interakcji pomiędzy lamotryginą a pregabaliną. Topiramat nie zmieniał osoczowego stężenia lamotryginy. Podanie lamotryginy zwiększało o 15% stężenie topiramatu. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z padaczką, łączne podawanie zonisamidu (200 do 400 mg/dobę) z lamotryginą (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie miało znamiennego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy. 13 Chociaż donoszono o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych (AED) w osoczu, kontrolowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów, aby lamotrygina wpływała na stężenia równocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wskazują, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami. Wpływ innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy Farmakokinetyka litu po przyjęciu 2 g bezwodnego glukonianu litu, podawanego dwa razy w ciągu doby przez 6 dni 20 zdrowym mężczyznom, nie ulegała zmianie pod wpływem równocześnie podawanej lamotryginy w dawce 100 mg na dobę. Wielokrotne dawki doustne bupropionu nie wykazywały statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy u 12 ochotników, zwiększając jedynie w niewielkim stopniu wartość AUC glukuronidu lamotryginy. W badaniu z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg zmniejszała wartości parametrów AUC i Cmax lamotryginy, średnio o około 24% i 20%, odpowiednio. Zwykle oddziaływanie tego rzędu nie miało znaczenia klinicznego. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny. Wielokrotne, doustne dawki lamotryginy 400 mg na dobę u 14 ochotników nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu w jednorazowej dawce 2 mg. Po łącznym podaniu 2 mg rysperydonu, z lamotryginą, 12 z 14 ochotników skarżyło się na senność w porównaniu do 1 na 20, kiedy był podawany sam rysperydon i u żadnego (0 na 20), i zastosowano samą lamotryginę. Doświadczenia in vitro wskazują, że powstawanie głównego metabolitu lamotryginy, 2-Nglukuronidu było minimalnie zahamowane podczas łącznego podawania amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidoliu i lorazepamu. Doświadczenia te także wskazywały, że jest mało prawdopodobne aby metabolizm lamotryginy był hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę lub trazodon. Ponadto, badania metabolizmu bufuralolu w preparacie mikrosomów ludzkiej wątroby wskazywały, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez cytochrom CYP2D6. Interakcje obejmujące hormonalne środki antykoncepcyjne Wpływ hormonalnej antykoncepcji na farmakokinetykę lamotryginy W badaniu z udziałem 16 zdrowych ochotniczek, które otrzymały30 g etynyloestradiolu i 150 g lewonorgestrolu w złożonej pigułce antykoncepcyjnej powodowało w przybliżeniu około dwukrotne zwiększenie całkowitego klirensu lamotryginy, prowadząc do zmniejszenia wartości AUC i Cmax, odpowiednio średnio o 52% i 39%. Stężenia lamotryginy w surowicy zwiększały się stopniowo w czasie trwania tygodnia nieaktywnego leczenia (tzw. „tydzień bez pigułki”), osiągając pod koniec tego tygodnia, przed przyjęciem kolejnej dawki, średnio około dwukrotnie większe stężenia niż w czasie równoczesnego stosowania leków (patrz punkt 4.4). Nie są konieczne zmiany w zalecanym schemacie zwiększania dawki lamotryginy wyłącznie z tego powodu, że zastosowano hormonalną antykoncepcje, ale w większości przypadków należy zwiększyć lub zmniejszyć podtrzymującą dawkę lamotryginy przy wprowadzaniu lub odstawianiu hormonalnej antykoncepcji (patrz punkt 4.2). Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę środków antykoncepcyjnych W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy 300 mg nie wywierało wpływu na farmakokinetykę etynyloestradiolu w złożonym produkcie antykoncepcyjnym. Obserwowano umiarkowane zwiększenie klirensu lewonorgestrelu, prowadzące do zmniejszenia średniej wartości AUC i Cmax lewonorgestrelu odpowiednio o 19% i 12%. Pomiar stężeń hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz estradiolu w surowicy w czasie badania wskazywał na pewną utratę hamowania aktywności hormonalnej jajników, pomimo, że stężenie progesteronu w surowicy wskazywało na brak hormonalnych dowodów owulacji u wszystkich 16 kobiet. Znaczenie umiarkowanego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu i zmian stężeń FSH i LH w surowicy na 14 aktywność owulacyjną jajników jest nieznane (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu innych dawek lamotryginy niż 300 mg na dobę i nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi hormony żeńskie. Interakcje dotyczące innych produktów leczniczych W badaniu, w którym wzięło udział 10 ochotników - mężczyzn, ryfampicyna zwiększała klirens lamotryginy i zmniejszała okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę dawkowanie lamotryginy powinno odbywać się zgodnie z zaleceniami (patrz pkt. 4.2). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, lopinawir/rytonawir w przybliżeniu o 50% zmniejszały stężenie lamotryginy w osoczu, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronizacji. U pacjentów leczonych jednocześnie z lopaniwirem/rytonawirem, należy stosować odpowiednie dawkowanie (patrz punkt 4.2). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych Kobiety w wieku rozrodczym powinny poradzić się specjalisty. Kiedy kobieta planuje ciążę, należy ponownie rozpatrzyć konieczność stosowania leków przeciwpadaczkowych (AED). U kobiet leczonych z powodu padaczki, należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do przełomowych napadów drgawkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u dzieci matek zażywających leki przeciwpadaczkowe (AED) jest 2- 3 razy większe niż w ogólnej populacji, w której wynosi ok. 3%. Najczęściej występującą wadą jest rozszczep wargi, wady sercowonaczyniowe i wady cewy nerwowej. Leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi jest związane z większym ryzykiem występowania wad rozwojowych i dlatego, zawsze gdy to możliwe należy stosować monoterapię. Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryginy Ciąża Badania epidemiologiczne obejmujące w sumie ok. 2 000 kobiet, które otrzymywały podczas ciąży lamotryginę w monoterapii, nie wykluczają zwiększonego ryzyka występowania wad rozwojowych. W jednym z rejestrów stwierdzono zwiększoną częstość rozszczepów w obrębie twarzy. Inne zestawienia nie potwierdziły tych danych. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lamotryginy (patrz punkt 5.3). Jeśli podawanie lamotryginy w czasie ciąży jest niezbędne, zaleca się stosowanie możliwie najniższej dawki. Lamotrygina działa nieznacznie hamująco na reduktazę kwasu dihydrofoliowego i w ten sposób, przez zmniejszenie stężenia folianów, może teoretycznie zwiększać ryzyko wystąpienia uszkodzeń zarodka i płodu (patrz punkt 4.4). U kobiet planujących ciążę i we wczesnym okresie ciąży można rozważyć podawanie kwasu foliowego. Zmiany fizjologiczne zachodzące w okresie ciąży mogą powodować zmianę stężenia lamotryginy i (lub) efektu terapeutycznego. Opisano obniżone stężenie lamotryginy w osoczu podczas ciąży związane z ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotryginy może gwałtownie wzrosnąć, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Stąd też należy oznaczać stężenie lamotryginy w surowicy przed, w trakcie i po zakończeniu ciąży, jak również bezpośrednio po porodzie. Jeśli to konieczne dawka powinna być tak dobrana, aby utrzymać 15 stężenie lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie jak przed ciążą, lub dopasowana w zależności od potrzeb klinicznych. Ponadto, po porodzie należy monitorować działania niepożądane zależne od dawki. Karmienie piersią Dane wskazują, że lamotrygina przenika do mleka. U niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy mogą osiągnąć stężenie, przy którym występują działania farmakologiczne. Potencjalną korzyść wynikającą z karmienia piersią należy ocenić w stosunku do ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli kobieta decyduje się na karmienie piersią podczas leczenia lamotryginą, niemowlę należy monitorować celem wykrycia wystąpienia działań niepożądanych. Płodność Doświadczenia na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryginy na płodność (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ w odpowiedzi na leczenie lekami przeciwpadczkowymi (AED) istnieje indywidualna zmienność, pacjenci stosujący produkt Lamotrigine Arrow do leczenia padaczki powinni zasięgnąć rady lekarza prowadzącego odnośnie prowadzenia pojazdów. Nie przedstawiono badań poświęconych możliwości prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników, dotyczących wpływu lamotryginy na precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi ciała oraz subiektywne efekty sedatywne, nie wykazano różnic w stosunku do placebo. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lamotryginy obserwowano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie. Stąd też przed prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn, pacjenci powinni się zorientować, jak wpływa na nich leczenie lamotryginą. 4.8 Działania niepożądane Na podstawie obecnie dostępnych danych działania niepożądane podzielono na dwie grupy: związane z padaczką i związane z zaburzeniami dwubiegunowymi. Jednakże oceniając ogólne bezpieczeństwo lamotryginy należy brać pod uwagę oba działy. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości, działania niepożądane są ułożone w kolejności od najcięższych. Padaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: nieprawidłowe parametry hematologiczne obejmujące neutropenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię, niedokrwistość aplastyczną, agranulocytozę. Częstość nieznana: limfadenopatia 16 Nieprawidłowe parametry hematologiczne i limfadenopatia mogą, lecz nie muszą, być związane z zespołem nadwrażliwości (patrz zaburzenia układu immunologicznego**). Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: zespół nadwrażliwości **(łącznie z takimi objawami jak gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, nieprawidłowości dotyczące krwi i wątroby, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niewydolność wielonarządowa). Wysypkę opisywano również jako jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje wiele różnorodnych objawów, w tym gorączkę, limfadenopatię, obrzęk twarzy, nieprawidłowe wyniki badań krwi i zaburzenia czynności wątroby. Zespół charakteryzuje się szerokim zakresem nasilenia zmian klinicznych i może rzadko prowadzić do wystąpienia zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy podkreślić, że wczesne objawy zespołu nadwrażliwości (np. gorączka, limfadenopatia) mogą występować bez wyraźnej wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, pacjenta należy natychmiast poddać badaniu i odstawić produkt Lamotrigine Arrow o ile nie można ustalić innej etiologii. ** Zaburzenia psychiczne Często: agresja, drażliwość Bardzo rzadko: splątanie, omamy, tiki. Zaburzenia układu nerwowego Podczas monoterapii w badaniach klinicznych: Bardzo często: bóle głowy Często: senność, zawroty głowy, drżenia, bezsenność Niezbyt często: ataksja Rzadko: oczopląs. Zebrane podczas praktyki klinicznej: Bardzo często: senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja Często: oczopląs, drżenia, bezsenność Bardzo rzadko: pobudzenie, chwiejność, zaburzenia ruchowe, nasilenie choroby Parkinsona, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza, zwiększenie częstości występowania napadów drgawkowych. Częstość nieznana: zapalenie opon jałowe Istnieją doniesienia, iż u pacjentów z chorobą Parkinsona stosujących lamotryginę możliwe jest nasilanie objawów parkinsonizmu oraz pojedyncze doniesienia o wystąpieniu objawów pozapiramidowych i choreoatetozy u pacjentów bez tego stanu w tle. Zaburzenia oka Podczas monoterapii w badaniach klinicznych: Niezbyt często: podwójne widzenie, zamazane widzenie Rzadko: zapalenie spojówek. Zebrane podczas praktyki klinicznej: Bardzo często: podwójne widzenie, zamazane widzenie Rzadko: zapalenie spojówek Zaburzenia żołądka i jelit Podczas monoterapii w badaniach klinicznych: Często: nudności, wymioty, biegunka. Zebrane podczas praktyki klinicznej: Bardzo często: nudności, wymioty Często: biegunka. 17 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zaburzenia czynności wątroby, zwiększone wartości badań czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby występują zwykle łącznie z reakcjami nadwrażliwości, lecz znane są pojedyncze przypadki występujące bez objawów nadwrażliwości. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko: toksyczna martwica rozpływna naskórka. W badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby wysypka skórna wystąpiła u 10% pacjentów otrzymujących lamotryginę i u 5% pacjentów otrzymujących placebo. U 2% pacjentów wysypka powodowała konieczność odstawienia leku. Wysypka, zazwyczaj grudkowo-plamista, występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępuje po odstawieniu lamotryginy (patrz punkt 4.4). Rzadko notowano przypadki wysypki o ciężkim przebiegu, stanowiącej potencjalne zagrożenie życia, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka (zespół Lyella). W większości przypadków objawy te ustępują po odstawieniu leku, jednak u niektórych pacjentów mogą występować nieodwracalne blizny, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). Ponadto ogólne ryzyko wystąpienia wysypki jest ściśle związane: - ze stosowaniem dużych dawek na początku leczenia i zbyt szybkim zwiększaniem dawek lamotryginy (patrz punkt 4.2); - z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2). Wysypkę opisywano również jako jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, związanego z różnorodnym obrazem objawów systemowych (patrz Zaburzenia układu immunologicznego**) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: objawy tocznio-podobne Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: zmęczenie Choroba dwubiegunowa: Dla ogólnej oceny bezpieczeństwa lamotryginy należy brać pod uwagę także działania niepożądane wymienione przy padaczce. Zaburzenia układu nerwowego Podczas badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych: Bardzo często: ból głowy Często: niezborność, senność, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych: Często: suchość w ustach. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Podczas badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych: Bardzo często: wysypka na skórze 18 Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona. Rozpatrując wszystkie (kontrolowane i niekontrolowane) badania lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych, wysypkę obserwowano u 12% pacjentów stosujących lamotryginę. Jednak w kontrolowanych badaniach klinicznych zaburzeń dwubiegunowych wysypka występowała u 8% pacjentów stosujących lamotryginę i 6% pacjentów stosujących placebo. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Podczas badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych: Często: bóle stawów. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: Podczas badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych: Często: bóle, bóle krzyża. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano zażycie lamotryginy w dawce przekraczającej 10 do 20 razy dawkę terapeutyczną. Objawy przedawkowania obejmowały: oczopląs, ataksję, zaburzoną świadomość i śpiączkę. Leczenie W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować leczyć podtrzymująco. Jeśli jest to wskazane, zaleca się terapię zmniejszającą wchłanianie leku (węgiel aktywowany, środki przeczyszczające i płukanie żołądka). Brak jest doświadczeń z hemodializą jako metodą leczenia przedawkowania. U 6 pacjentów z niewydolnością nerek, u których prowadzono dializę przez 4 godziny, z organizmu usunięto 20% lamotryginy (patrz punkt 5.2). 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC: N 03 AX 09 Mechanizm działania Wyniki badań farmakologicznych wskazują, że lamotrygina, zależnie od stanu czynnościowego i napięcia elektrycznego błon komórkowych, blokuje kontrolowane przez potencjał elektryczny kanały sodowe. Hamuje ona przedłużone, powtarzalne impulsy w hodowlach neuronów a także uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywa kluczową rolę w generowaniu napadów padaczkowych). Działania te odpowiadają prawdopodobnie za przeciwpadaczkowe własności lamotryginy. W przeciwieństwie do tego, nieznany jest mechanizm leczniczego działania lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych, chociaż istotna wydaje się interakcja leku z kanałami sodowymi kontrolowanymi przez potencjał elektryczny. Skutki działania farmakodynamicznego W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazano, że efekty uzyskane po podaniu 240 mg lamotryginy zdrowym ochotnikom nie różniły się od wyników uzyskanych w grupie otrzymującej placebo. Natomiast fenytoina w dawce 1000 mg i diazepam w dawce 10 mg znamiennie zaburzały koordynację wzrokowo-ruchową i ruchy gałek ocznych, nasilały zaburzenia równowagi ciała w postawie stojącej oraz wywoływały subiektywne działanie sedatywne. W innym badaniu, karbamazepina w pojedynczej dawce doustnej 600 mg znacznie utrudniała 19 koordynację wzrokowo-ruchową i ruchy gałek ocznych, nasilała zaburzenia równowagi ciała i przyspieszała czynność serca, podczas gdy wyniki uzyskane po podaniu lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (u dzieci w wieku 1 do 24 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wspomagającego w napadach częściowych u dzieci pomiędzy 1 a 24 miesiącem życia oceniono w małym, z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku. Leczenie rozpoczęto u 117 pacjentów według schematu wysycenia dawką, przewidzianego dla dzieci w wieku 2 do 12 lat. Ponieważ dawka 2 mg lamotryginy była najmniejszą dostępną dawką leku, standardowy schemat dawkowania był w pewnych przypadkach dopasowywany w fazie wysycania (na przykład, przez podanie tabletki 2 mg co drugi dzień, obliczona dawka była mniejsza od 2 mg). Stężenie w surowicy mierzono na końcu drugiego tygodnia wysycania, a następną dawkę redukowano albo jej nie zwiększano wtedy gdy stężenie przekraczało oczekiwane u dorosłych w tym momencie leczenia 0.41 μg/ml. Trzydziestu sześciu odpowiadających na leczenie (>40% zmniejszenie częstości napadów) przydzielono losowo do placebo lub kontynuowało przyjmowanie lamotryginy. Proporcja pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie wyniosła 84% (16/19 badanych) w ramieniu placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu lamotryginy. Różnica nie była statystycznie znacząca : 26,3% CI 95% -2,6% <>50,2%, p=0,07. W sumie 256 pacjentów w wieku pomiędzy 1 a 24 miesiącem życia poddano działaniu lamotryginy w zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez 72 tygodnie. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci pomiędzy 1 miesiącem a 2 rokiem życia był podobny do obserwowanego u starszych dzieci z wyjątkiem klinicznie nasilonych napadów (>=50%) u dzieci poniżej 2 roku życia (26%) w porównaniu do starszych dzieci (14%). Skuteczność i bezpieczeństwo w zespole Lennoxa-Gastauta Brak danych dla monoterapii z lamotryginą w napadach związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Skuteczność kliniczna w zapobieganiu epizodycznych zmian nastroju w zaburzeniach dwubiegunowych Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodycznych zmian nastroju w zaburzeniach dwubiegunowych oceniano w dwóch badaniach. Badanie SCAB2003 wieloośrodkowe, z podwójną ślepą próbą, podwójnie pozorowane, kontrolowane placebo i litem, z losowym doborem i stałą dawką przeprowadzono w celu oceny długotrwałej prewencji nawrotów i powtórnych epizodów depresji i (lub) manii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio lub obecnie występuje epizod depresji. Po ustabilizowaniu pacjentów przyjmujących lamotryginę w formie monoterapii lub leczenia wspomagającego, losowo dobrano do pięciu grup leczenia: lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), litem (stężenie w surowicy rzędu 0,8 do 1,1 mMol/l) lub placebo przez maksimum 76 tygodni (18 miesięcy). Pierwotnym punktem końcowym był „Czas do interwencji z powodu epizodycznej zmiany nastroju (TIME)”, gdzie interwencją była dodatkowa terapia farmakologiczna lub leczenie elektrowstrząsami (ECT). Badanie SCAB2006 było zaplanowane podobnie jak SCAB2003 z tą różnicą, że zastosowano zmienną dawkę lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) i włączono pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których ostatnio lub obecnie występuje epizod maniakalny. Wyniki pokazano w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie wyników badań oceniających skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodycznych zmian nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi I 20 “Ułamek” pacjentów wolnych od epizodu w tygodniu 76 Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006 Zaburzenie dwubiegunowe Zaburzenie dwubiegunowe typu I typu I Kryteria włączenia Epizod depresji Epizod maniakalny Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 Test (log) rank: 0,004 0,006 0,023 0,06 wartość p Wolny od depresji Test (log) rank: wartość p 0,51 0,047 0,46 0,209 0,41 - 0,82 0,015 0,71 0,167 0,40 - Wolny od manii Test (log) rank: wartość p 0,70 0,339 0,86 0,026 0,67 - 0,53 0,280 0,64 0,006 0,37 - W dodatkowej analizie czasu do wystąpienia pierwszego epizodu depresji i pierwszego epizodu manii/hipomanii lub postaci mieszanej, pacjenci leczeni lamotryginą mieli znacznie dłuższy czas do wystąpienia pierwszego epizodu depresji niż pacjenci z grupy placebo. Różnice czasu dotyczące wystąpienia manii/hipomanii lub epizodów mieszanych nie były statystycznie znamienne. Nie przebadano skuteczności lamotryginy w połączeniu ze stabilizatorami nastroju. Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie serca W badaniu na zdrowych, dorosłych ochotnikach oceniano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo sercowe, przy użyciu EKG z 12 odprowadzeniami. Nie stwierdzono, w porównaniu do placebo, klinicznie znamiennego wpływu lamotryginy na odstęp QT. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego bez znaczącego efektu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po koło 2,5 godzinach po podaniu doustnym. Pokarm nieco opóźnia czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy, ale wielkość wchłaniania pozostaje niezmieniona. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, lecz różnice wewnątrzosobnicze rzadko są zmienne. Dystrybucja Lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%. Wystąpienie działań toksycznych wynikających z wyparcia leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest mało prawdopodobne. Objętość dystrybucji wynosi 0,92-1,22 l/kg. Metabolizm Enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są UDP-glukuronylotransferazy. Lamotrygina w niewielkim stopniu, zależnym od dawki, aktywuje własny metabolizm. Jednakże brak jest dowodów na to, żeby lamotrygina wpływała na farmakokinetykę innych leków 21 przeciwpadaczkowych, a dotychczasowe dane wskazują na to, że interakcje między lamotryginą i lekami metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P-450 są mało prawdopodobne. Eliminacja Pozorny osoczowy klirens u zdrowych ochotników wynosi 30 ml/min. Klirens lamotryginy zachodzi głównie na drodze przemian metabolicznych, przy czym po sprzęgnięciu z kwasem glukuronowym metabolity wydalane są z moczem. Mniej niż 10% leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej, natomiast tylko 2% związku wydala się z kałem. Klirens i okres półtrwania są niezależne od dawki. Pozorny osoczowy okres półtrwania u zdrowych dorosłych osób wynosi w przybliżeniu 33 godziny (zakres 14 do 103 godzin). W badaniach obejmujących pacjentów z zespołem Gilberta, średni klirens pozorny był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną, ale jego wartości mieściły się w zakresie ogólnej populacji. Duży wpływ na okres półtrwania lamotryginy mają inne, jednocześnie podawane produkty lecznicze. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin po podaniu produktów leczniczych indukujących reakcję glukuronidacji takich jak karbamazepina i fenytoina, natomiast wydłuża się do około 70 godzin, gdy stosowany jest jednocześnie walproinian sodu (patrz punkt 4.2). Liniowość Farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa aż do 450 mg, w najwyższej testowanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Klirens w przeliczeniu na kilogram masy ciała jest większy u dzieci w wieku poniżej 12 lat niż u dorosłych. Największe wartości występują u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Okres półtrwania lamotryginy u dzieci jest na ogół krótszy niż u dorosłych, średnia wartość wynosi około 7 godzin w przypadku jednoczesnego stosowania leków indukujących enzymy, takich jak karbamazepina i fenytoina, i zwiększa się o 45 do 50 godzin, gdy jednocześnie zastosuje się wyłącznie walproinian (patrz punkt 4.2). Niemowlęta w wieku 2 a 26 miesięcy U 143 dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy, ważących 3 do 16 kg, klirens był niższy w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, otrzymujących takie same dawki jak dzieci starsze niż 2 lata. Średni okres półtrwania oceniono na 23 godziny u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy pozostających na leczeniu indukującym enzymy, na 136 godzin, kiedy jednocześnie stosowano walproinian i na 38 godzin u pacjentów leczonych bez zastosowania dodatkowych leków indukujących/hamujących enzymy. U dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża (47%). Przewidywane stężenie w surowicy u dzieci w wieku 2 do 26 miesięcy było na ogół w tym samym zakresie jak to u starszych dzieci, chociaż można oczekiwać wyższego stężenia Cmax u niektórych dzieci o wadze poniżej 10 kg. Osoby w podeszłym wieku Wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych z udziałem zarówno młodych jak i osób w podeszłym wieku z padaczką, włączonych w niektórych badaniach, wskazują na to, że klirens lamotryginy nie był zmieniony w klinicznie znaczącym stopniu. Po podaniu pojedynczych dawek klirens zmniejszył się o 12%, do 35 ml/min w populacji dwudziestolatków oraz do 31 ml/min w populacji siedemdziesięciolatków. Po 48-tygodniowym leczeniu spadek ten wynosił około 10%, z 41 ml/min do 37 ml/min w grupach osób młodych i w podeszłym wieku. Ponadto, farmakokinetykę lamotryginy badano u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku po pojedynczej dawce 150 mg. Średnia wartość klirensu u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach u młodych osób dorosłych, którym podawano pojedyncze dawki od 30 do 450 mg. Niewydolność nerek Dwunastu ochotników z chroniczną niewydolnością nerek i sześć osób poddawanych hemodializie 22 otrzymało pojedynczą dawkę 100 mg lamotryginy. Średni klirens wynosił odpowiednio: 0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (pomiędzy hemodializami) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania wynosił 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (pomiędzy hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy) w porównaniu do 26.2 godzin u zdrowych ochotników. Średnio, ok. 20% (zakres 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy znajdującej się w ustroju było eliminowanych podczas 4-godzinnej sesji hemodializy. Dla tej populacji pacjentów początkowe dawki lamotryginy należy dobrać w oparciu o jednocześnie stosowane produkty lecznicze; u pacjentów ze znaczącym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niewydolność wątroby Badania farmakokinetyczne z pojedynczą dawką przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i 12 osób zdrowych ochotników, służących jako grupa kontrolna. Mediana pozornego klirensu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu A, B i C (według klasyfikacji Child-Pugh) wynosi odpowiednio: 0,31, 0,24 i 0,10 ml/min/kg, natomiast u osób zdrowych w grupie kontrolnej - 0,34 ml/min/kg. Dawkę początkową, zwiększanie dawkowania i dawkę podtrzymującą, ogólnie należy obniżyć u pacjentów ze średnią i zaawansowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne w oparciu o badanie bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały specjalnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu toksycznego na rozród i rozwój u gryzoni i królików, w przypadku ekspozycji mniejszej lub podobnej do spodziewanej podczas zastosowania klinicznego, nie stwierdzono działania teratogennego, ale obserwowano zmniejszoną masę płodów i opóźnione kostnienie szkieletu. Ocena większej ekspozycji nie była możliwa ze względu na toksyczność dla matek, dlatego też nie określono potencjalnego działania teratogennego wyższych dawek lamotryginy. Po podaniu lamotryginy szczurom w późnym okresie gestacji i wczesnym okresie po urodzeniu obserwowano nasiloną śmiertelność płodów i noworodków. Efekty te obserwowano w zakresie oczekiwanej ekspozycji na lek u dorosłych ludzi. U młodocianych szczurów obserwowano wpływ lamotryginy na test uczenia się w labiryncie Biela, niewielkie opóźnienie w rozdzieleniu żołędzi i napletka oraz drożności pochwy i zmniejszenie narastania wagi po urodzeniu w pokoleniu F1. Zmiany te obserwowano po ekspozycji na lek dwukrotnie większej niż ekspozycja lecznicza u dorosłych ludzi. Doświadczenia na zwierzętach nie wykazały negatywnego działania na płodność. Lamotrygina zmniejsza stężenie kwasu foliowego u płodów szczura. Przypuszcza się, że niedobór kwasu foliowego łączy się ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Lamotrygina zależnie od dawki, powodowała hamowanie hERG kanaliku ogona w ludzkich embrionalnych komórkach nerki. Wartość IC50 była około dziewięciu razy wyższa od maksymalnego stężenia terapeutycznego. Lamotrygina nie powodowała wydłużenia QT u zwierząt po ekspozycji o dwukrotnej wartości maksymalnego stężenia terapeutycznego. W badaniu klinicznym nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na QT u zdrowych ochotników dorosłych (patrz punkt 5.1). 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Żelaza tlenek żółty (E 172) 23 Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych wymagań. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Al w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 21, 30, 42, 50, 56, 100 i 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Arrow Poland S.A. Al. Jana Pawła II 23 00-854 Warszawa 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 12470 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 06.10.2006 r. 20.10.2008 r. zmiana podmiotu odpowiedzialnego 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO. 24
