PL/EP 1909782 PL/EP 1909782 T3
advertisement
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.08.2006 06776605.5 (19) PL (11) PL/EP (13) (51) 1909782 T3 Int.Cl. A61K 31/198 (2006.01) A61K 31/385 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 16.05.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/20 EP 1909782 B1 A61P 15/10 (2006.01) A61P 15/12 (2006.01) A61P 15/00 (2006.01) Tytuł wynalazku: Kompozycje obejmującej argininę i kwas R-alfa-liponowy i ich zastosowanie do poprawiania funkcji seksualnych (30) (43) Pierwszeństwo: 04.08.2005 EP 05107206 Zgłoszenie ogłoszono: 16.04.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/16 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/12 (73) Uprawniony z patentu: Encrypta GmbH, Bad Homburg vor der Höhe, DE PL/EP 1909782 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: KLAUS WESSEL, Bad vilbel, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Magdalena Augustyniak POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 2 28P30922PL00 EP 1 909 782 B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy ciekłych kompozycji doustnych, które zawierają argininę jako substancję, która poprawia dostępność tlenku azotu (NO) w połączeniu z kwasem R-α-liponowym, oraz ich zastosowanie do poprawy sprawności 5 seksualnej. Kompozycje według wynalazku zawierają nadmiar argininy, w odniesieniu do ilości molowej części składowych. Kompozycje nadają się do poprawy sprawności seksualnej. [0002] Sprawność seksualna jest kluczowym czynnikiem biologicznym i społecznym w życiu dorosłej istoty. Przyczynia 10 się do jakości indywidualnego zewnętrzne związku celu wpływy i jest konieczna reprodukcyjnego. i stres. Tak do Może więc, osiągnięcia kompensować niezaburzona albo pozytywnie odczuwana sprawność seksualna ma pozytywny wpływ na inne czynności organizmu i może poprawiać ogólny stan 15 zdrowia. Większość ludzi postrzega niezaburzone życie seksualne jako kluczowy czynnik pozytywny dla jakości życia. [0003] Zdrowie zaburzona w organiczne 20 seksualne różny i sposób. zaburzenia sprawność Może czynności to seksualna być brak seksualnych. może popędu być albo Mężczyźni i kobiety cierpią nań często w różny sposób. Mimo to, dostępne obecnie sposoby leczenia lub poprawy dotyczą głównie i w wielu przypadkach ograniczone są do wspomagania męskich zaburzeń wzwodu (ED). [0004] Ponieważ erekcja wymaga precyzyjnej sekwencji zdarzeń, 25 ED może wystąpić gdy jedno ze zdarzeń zostanie zaburzone. Sekwencja obejmuje impulsy nerwowe w mózgu, rdzeniu kręgowym oraz okolicy wokół penisa oraz reakcji mięśni, tkanek włóknistych, żył i tętnic oraz w pobliżu ciał jamistych. [0005] 30 Uszkodzenie nerwów, tętnic, mięśni gładkich oraz tkanek włóknistych, często w wyniku choroby, jest najczęstszą przyczyną ED. Choroby, takie jak cukrzyca, choroby nerek, przewlekły choroby alkoholizm, naczyniowe i stwardnienie neurologiczne rozsiane, miażdżyca, przyczyniają się do 3 fizycznych zaburzeń wzwodu. Od 35 do 50 procent mężczyzn z cukrzycą doświadcza ED. [0006] Również zabiegi chirurgiczne (zwłaszcza radykalna chirurgia prostaty i pęcherza moczowego z powodu nowotworu) 5 mogą uszkadzać nerwy i naczynia w okolicy penisa powodując ED. Uszkodzenia penisa, rdzenia kręgowego, prostaty, pęcherza moczowego i miednicy mogą prowadzić do ED przez uszkodzenie nerwów, mięśni gładkich, tętnic i tkanki włóknistej ciał jamistych. 10 [0007] Oprócz tego, wiele popularnych leków, jak np. leki na ciśnienie krwi, leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne, uspokajające, hamujące łaknienie oraz cimetydyna (lek przeciwwrzodowy) może powodować ED jako efekt uboczny. [0008] Eksperci uważają, że czynniki psychologiczne takie jak 15 stres, lęk, poczucie winy, depresja, niska samoocena i lęk przed niepowodzeniem mogą również wywoływać ED. Mężczyźni z fizycznymi reakcji przyczynami ED często psychologicznych doświadczają (stres, lęk, podobnych poczucie winy, depresja). 20 [0009] Innymi możliwymi przyczynami są palenie, które zaburza przepływ krwi w żyłach i tętnicach oraz zaburzenia hormonalne, takie jak brak testosteronu. [0010] ED ocenia się klinicznie przez zastosowanie Międzynarodowego Wskaźnika Czynności Erekcyjnej (skala IIEF). 25 Skala obejmuje pięć elementów związanych z czynnością erekcyjną ocenianych od „nigdy” (1 punkt) do „zawsze” (5 punktów). 21 do 25 punktów oznacza brak ED, 16 do 20 punktów oznacza łagodną postać ED, 11 do 15 punktów oznacza umiarkowaną postać, ED zaś 5 do 10 punktów oznacza ciężką 30 postać ED. [0011] Kobiecą czynność seksualną można oceniać Wskaźnikiem Kobiecej Czynności kwestionariuszem Seksualnej samooceny. IFSF (IFSF), jest 9 bardziej punktowym spójny w porównaniu z IIEF w odniesieniu do oceny funkcji seksualnej. 35 Ocenianymi parametrami są: dyskomfort podczas stosunku, 4 stopień suchości częstość i pochwy, liczba nasilenie satysfakcji z prób pożądania życia odbycia stosunku, seksualnego, seksualnego i związku, poziom stopień wrażliwości łechtaczki i jakość orgazmu. 5 [0012] Jednym zastosowanie z głównych inhibitorów sposobów leczenia fosfodiesterazy typu ED 5 jest (PDE5-I) takich jak silfenadil, wardenafil czy tadalafil. Z powodu mechanizmu działania, PDE5-I nie wywołują erekcji, ale raczej poprawiają 10 erekcję. Mogą one działać jedynie w przypadku pobudzenia seksualnego, jednakże nie mogą wywołać pobudzenia seksualnego. Z powodu swego sposobu działania, PDE5-I nie można stosować w przypadku szczególności, mogą one chorób sercowo-naczyniowych. wykazywać śmiertelne W działania uboczne, gdy są przyjmowane z lekami z grupy nitratów. Nie 15 można ich również podniecenie przyjmować seksualne, takimi wraz jak z lekami donory wywołującymi NO (takimi jak azotyny i azotany alkilu). [0013] Innymi lekami o innych sposobach działania, ale o podobnych ograniczeniach, są apomorfina i johimbina. Lekiem 20 miejscowym jest prostaglandyna E1 (alprostadil), które muszą być wstrzykiwane do penisa i mogą wywołać erekcję. Leczenie takie, jednakże, w ogóle nie jest wygodne dla pacjenta. [0014] Wspomniane erekcję. 25 Żaden z uprzednio tych leków leki nie poprawiają łagodzi lub innych wywołują oznak i objawów czynności seksualnych, w szczególności braku popędu lub przedwczesnego wytrysku oraz nie pomagają one kobietom. Nie pomagają one nawet w przypadku psychogenicznego ED. [0015] Kwas α-liponowy od dziesięcioleci jest znany w zastosowaniach leczniczych, spożywczych i farmaceutycznych. 30 Zaproponowano racemicznej, enancjomerów modyfikacje jego jako stosowanie jednego z (DE4035442A1). chemiczne w postaci enancjomerów Zaproponowano (przykładowo: albo mieszaniny mieszaniny również zredukowany jego ditiol, liponamid i jego pochodne, jak to opisano w US6,387,945B2, 35 kwasu beta-liponowego, kwasu metyloliponowego, kwasu bis– i 5 tetranorliponowego, disulfonów, kwasu tiosulfonianów, sulfonowego i sulfinylosulfonów, innych pochodnych jak to opisano w EP089126A1, estrów połączonych z gliceryną, estrów i amidów oraz ogólnie soli i innych). Sugerowano również 5 zastosowanie tych soli wszystkich grupy jak również metabolitów. Aktywną resztą modyfikacji ditiolanowej o jest miejsce potencjale oksydoredukcyjne oksydoredukcyjnym -0,325 voltów. Dzięki temu, reszta ditiolanowa redukuje wszystkie wewnątrzkomórkowe 10 odzyskiwana układy enzymatycznie równoważniki ditiolanowej 15 i wszystkie zależą od modyfikowanie rozmieszczenie i NADH pochodne tego i i chemiczne wpływa być przez NADPH. cząsteczkowe podstawowowego stopień może nieenzymatycznie oksydoredukcyjne Farmakodynamicznie Jednakże, oksydoredukcyjne reszty mechanizmu. na metabolizm, przywrócenia recyklingu oksydoredukcyjnego. [0016] Preparaty obejmują tabletki, kapsułki, ampułki do wstrzyknięć, gotowe do użycia preparaty do wstrzyknięć oraz preparaty 20 do podawania przezskórnego, podskórnego i doodbytniczego, jak również preparaty do inhalacji pojedyncze i w kombinacji. uwalnianiu Opisano preparaty kontrolowanym i o uwalnianiu uwalnianiu wolnym. szybkim, Według piśmiennictwa, zastosowanie związków sugeruje się w różnych stanach i schorzeniach, takich jak polineuropatia cukrzycowa, 25 choroby ciężkimi, wątroby, choroba zatrucie grzybami, popromienna, zatrucie cukrzyca, metalami hiperlipidemia, choroby skóry, migrena itd. Sugeruje się również równoczesne zastosowanie z inhibitorami acetylocholinesterazy w chorobie Alzheimera i innych stanach. 30 [0017] Argininę stosuje się w stanach przewlekłego zmęczenia i sugeruje się zastosowanie tego związku w celu normalizacji cholesterolu niskiej gęstości po przewlekłym przyjmowaniu. Ponadto, zaproponowano iż związek powinien być zastosowany w zaburzeniach wzwodu, ponieważ jest ona prekursorem syntezy 35 NO. Uważa się, że NO poprawia krążenie w penisie i poprawia w 6 ten sposób napięcie erekcyjne. Założenie to nie zostało jednak potwierdzone klinicznie. Jednakże, są propozycje aby związki będące donorami NO albo związki wykazujące działanie agonistyczne 5 z NO, jak arginina, były połączone z inhibitorami PDE5 do leczenia zaburzeń wzwodu. [0018] Jednym z modulatorów rozszerzenia naczyń jest tlenek azotu (NO), ten tak naczyniorozszerzający. zwany Ogólnie śródbłonkowy zakłada się, że czynnik wszystkie przeciwutleniacze, tj. również ditiolany jak kwas α-liponowy, 10 wykazują pozytywne działanie na dostępność tlenku azotu (NO). W warunkach laboratoryjnych, jedna z reaktywnych pochodnych tlenu, anion nadtlenkowy, reaguje z NO tworząc nadtlenek azotynu (Du i in.). Przeciwutleniacz, jak kwas α-liponowy wymiata 15 wolne rodniki tlenu i w ten sposób zwiększa biodostępność NO. Jednakże, według innych danych z badań na systemach testowych komórek ten proponowany mechanizm potencjalnie zwiększający dostępność NO został wykluczony. Liang i Akaike opisali, że kwas α-liponowy hamował syntezę NO w 20 hepatocytach, powstawanie NO wywołane cytokinami było zmniejszone przez tiole, w tym kwas α-liponowy (Tabatabaie i in.), jak również produkcja NO spowodowana stymulacją prozapalną (Guo i in.,).Podsumowując, wykazano, że tiole, w tym kwas α-liponowy, zmniejszają aktywność syntazy tlenku azotu (NOS). Tak więc, opracowano nawet pochodne kwasu α25 liponowego do (US6,605,637; zastosowania jako US2004/00190084A1). inhibitory Ponadto, syntazy NO zaproponowano połączenie innych inhibitorów syntazy tlenku azotu i syntezy NO, jak nitroarginina, z tiolami, w tym kwasem α-liponowym (WO03/028714A2; WO00/59448) z powodu tego samego działania 30 farmakologicznego. [0019] Podsumowując, nie można było wysunąć żadnego wniosku na stymulujące działanie in vivo kwasu α-liponowego i ditiolanów na biodostępność NO. Przeciwnie, w stanie techniki stwierdzono działanie hamujące. Tak więc, do tej pory nie 35 istniały doniesienia w których arginina i kwas α-liponowy 7 razem albo kompozycja obu była stosowana dla zaburzeniach addycyjnym wzwodu lub i nie opisano synergistycznym wyników wpływem biodostępność NO. Jedyna propozycja iż 5 poprawy stanu w obu badań nad komponentów na oba związki mogą być połączone w stanie zaburzeń wzwodu miała na celu zmniejszenie efektów ubocznych związanych z argininą (wytwarzanie wolnych rodników tlenu) równoczesnego przez przeciwutleniacz zastosowania karnityny i i dotyczyła koenzymu Q10 (WO03/032751). 10 [0020] W szczególności, nie wspomina się w literaturze, iż arginina i kwas α-liponowy są stosowane razem dla polepszenia ogólnie funkcji seksualnych, w tym funkcji nie zależnych od tlenku azotu. Przeciwnie, kombinacje przeciwutleniaczy, w tym kwasu 15 α-liponowego, proponowano jedynie w celu wymiatania wolnych rodników tlenowych powstających w wyniku podawania argininy, jak to stwierdzono w WO03/028714, w celu zapobieżenia efektom ubocznym zastosowania argininy, takich jak toksyczność płucna. [0021] WO03/032751A1 opisuje zastosowanie soli karnityny i 20 chlorku cynku z dodatkiem stałej mieszaniny argininy, koenzymu Q10 i kwasu α-liponowego w stosunku 1-3 g, 80-100 mg i 20-50 mg w zaburzeniach seksualnych u mężczyzn (ruchliwość plemników i zaburzenia wzwodu). Q10 i kwas α-liponowy dodano w celu zmniejszenia efektów ubocznych argininy (wytwarzanie 25 wolnych rodników), nie farmakodynamicznego zaś w lub celu poprawy dodatkowego działania działania farmakodynamicznego. [0022] EP1273295A1 opisuje kombinację ozonowanych olejów z kwasem α-liponowym i argininą o maksymalnej ilości argininy 30 wynoszącej 25% ciężaru. EP947194B1 opisuje mieszaninę argininy z kwasem α-liponowym, przy czym oba tworzą stałą sól. Tworzenie aminokwasami soli pomiędzy zasadowymi opisano kwasem również α-liponowym dla i ciekłych kompozycji do wstrzyknięć i wlewów, opisanych w DE3840076A1. 35 Niektóre dokumenty patentowe, jak US5281722 dotyczą 8 rozdzielania enancjomerów kwasu α-liponowego z mieszaniny racemicznej, Tworzenie stałych soli kwasu R(+)-α-liponowego i argininy opisano jedynie dla stosunków równomolowych. DE4317646 ujawnia mieszaninę kwasu α-liponowego ze związkami 5 alkalicznymi, w tym z argininą, jednakże kwas α-liponowy występuje w kompozycji w nadmiarze. [0023] Żadna zastosowania z tych w kompozycji stanach nie zaburzeń będzie przydatna seksualnych, do ponieważ wszystkie te kompozycje nie zawierają składnika kombinacji w 10 odpowiedniej ilości i pożądanym stosunku. Wytwarzanie pożądanej kompozycji do zamierzonego zastosowania nie będzie również skuteczne, jeżeli będzie wytworzona według tych opisów. Zaproponowane kompozycje nie będą również użyteczne doustnie do zastosowania w postaci ciekłej. 15 [0024] Podsumowując, w celu poprawy funkcji seksualnych albo leczenia zaburzeń seksualnych, zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, nie zapewniono satysfakcjonującej terapii pozbawionej ryzyka jakichkolwiek ciężkich objawów ubocznych. Tak więc, istnieje silna potrzeba dostarczenia kompozycji, które można 20 zastosować bez ryzyka ciężkich objawów ubocznych, które można by podawać nawet jako suplement diety, do poprawy funkcji seksualnych zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, które to kompozycje byłyby przydatne jako lek do leczenia zaburzeń seksualnych. Kompozycja powinna być odpowiednia do łatwego 25 podawania poprzez drogę doustną i przez przyjmowanie w postaci płynu, korzystnie o przyjemnym smaku. Zatem, również u starszych pacjentów, może być osiągnięte dobre dostosowanie pacjentów. Szczególnie dla tej grupy, zwykle potrzebującej dodatkowych leków, wyżej wspomniany lek (taki jak inhibitor 30 PDE) dla poprawienia funkcji seksualnych powinien być unikany ze względu na niepożądane możliwe interakcje dwóch lub więcej leków. [0025] przy 35 Nieoczekiwanie, użyciu kompozycji wszystkie powyższe obejmującej cele połączenie osiągnięto argininy i kwasu R-α-liponowego i jej zastosowania do poprawy funkcji 9 seksualnych. Kompozycje według wynalazku obejmują argininę w nadmiarze molowym w stosunku do kwasu R-α-liponowego. W jednym przykładzie, ilość argininy przewyższa molowo ilość kwasu R-α-liponowego 2,1-40-krotnie, korzystnie 4-20-krotnie. 5 Kompozycje są również przydatne do skutecznego leczenia oznak i objawów zaburzeń seksualnych. [0026] Zgodnie wynalazek jednym dotyczy połączeniu 10 z z urzeczywistnieniem, zastosowania argininą do kwasu wytwarzania niniejszy R-α-liponowego leku do w leczenia dysfunkcji seksualnych. [0027] W kompozycjach według wynalazku, dwa komponenty arginina i kwas R-α-liponowy, są obecne, przy czym arginina występuje w nadmiarze, w odniesieniu do ilości molowej kwasu R-α-liponowego, korzystnie zakresy ilościowe tych związków są 15 od 200 mg do 15 g argininy i od 25 mg do 1,2 g kwasu R-αliponowego. Dalsze korzystne ilości są pomiędzy 500 mg a 10 g argininy i 55 mg a 800 mg kwasu R-α-liponowego, najbardziej korzystne są 3,5 g do 5 g argininy i 100 mg do 600 mg kwasu R-α-liponowego. 20 przyjmowana Dla ilość pojedynczych obu związków preparatów a więc całkowita ich odpowiedni stosunek, można dostosowywać w oparciu o konkretną potrzebę, biorąc pod uwagę różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, stan pacjentów oraz indywidualne czynniki jak inne leczenie i dieta. 25 [0028] Ogólnie, kompozycje najmniej argininę i aminokwas jest kwas donorem według wynalazku R-α-liponowy. NO jako obejmują Arginina prekursor co naturalny syntezy NO i naturalny kofaktor kwas R-α-liponowy jest ditiolanem. Jeszcze korzystniej, stosuje się formę biologiczną „L” argininy. W 30 odniesieniu do zastrzeganych zastosowań według wynalazku, oba związki, arginina i kwas R-α-liponowy osobnych kompozycjach, tak długo jak poprawy funkcji substancji. 35 wynalazku, W seksualnych odniesieniu przyjmowanie z ma do być obecne w przyjmowanie ich w celu miejsce nowych osobnych mogą w połączeniu zastosowań kompozycji obu według może być 10 korzystne, w takich przypadkach konieczne jest indywidualne dobranie dawki obu składników kombinacji dla indywidualnego zamierzonego zastosowania. [0029] Według tego wynalazku, kompozycje według wynalazku są 5 podawane doustnie. Korzystnym reżimem dawkowania jest podawanie raz dziennie, ale korzystne może być dostosowane indywidualnie podzielenie ilości przyjmowanej w ciągu dnia na więcej niż jedną dawkę. [0030] 10 Zwykle, akceptowalnych konieczne jest organicznych lub dodanie farmakologicznie nieorganicznych składników soli [ang. salt partners], z powodu mniejszej ilości kwasu Rα-liponowego w kompozycji w porównaniu z argininą. Takie sole są w szczególności konieczne w formulacjach ciekłych, ponieważ zarówno arginina, jak i kwas R-α-liponowy wykazują 15 bardzo słabą rozpuszczalność. Wytworzenie soli jest konieczne do uzyskania koniecznego stężenia składnika czynnego [ang. active partners], szczególnie w formulacjach ciekłych. Korzystnie, jako składniki soli dla nadmiaru argininy można użyć kwasów organicznych, jak np. kwas asparaginowy, kwas 20 glutaminowy, pirogronowy, kwas benzoesowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas malonowy, kwas winowy albo kwasy polianionowe lub karboksylowe ogólnie. Korzystnie, dodatkowym składnikiem soli dla nadmiaru argininy powinien być kwas silniejszy niż kwas α-liponowy (pKa 5,3), przykładowo kwas askorbinowy, kwas 25 malonowy, kwas cytrynowy i inne. Zapewnia to taką korzyść w przypadku kompozycji ciekłych, wysokie stężenia związków że czynnych łatwiej w można roztworze. osiągnąć Niezwykle nieprzyjemny smak kwasu α-liponowego jest zwykle czynnikiem ograniczającym jego doustne przyjmowanie w postaci ciekłej, 30 jednakże w przypadku zaproponowanych kompozycji możliwe jest podawanie doustne. Zapewnia to korzyść również w przypadku kompozycji stałej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, ponieważ zwiększa to rozpuszczalność składników czynnych 35 soli po spożyciu. W kompozycji może być korzystna odniesieniu do smaku, dla zawartość dodatkowej ilości 11 kwasu w niewielkim nadmiarze wobec ilości koniecznej do skompensowania alkalicznego nadmiaru argininy. Jednakże ze względu na stabilność, kompozycje o większej zawartości kwasu R-α-liponowego 5 (jak np. 100 mg i więcej) można łatwiej formułować z niewielkim nadmiarem komponentów alkalicznych. Nadmiar ten można uzyskać albo przy użyciu argininy albo nawet lepiej, przez dodanie dodatkowego komponentu alkalicznego, korzystnie o wyższym pKb, jak etanoloamina albo trometamina albo organiczne związki alkaliczne. 10 [0031] Do postaci ciekłej odpowiednia jest matryca, taka jak zol koloidodyspersyjny. Kompozycje według wynalazku mogą mieć właściwości kontrolujące uwalnianie. Specjalista może dobrać, zgodnie ze znaną praktyką farmaceutyczną odpowiednie zaróbki w celu uzyskania standaryzowanych postaci dawkowania. 15 [0032] Oprócz tych dwóch komponentów dyskutowanych według tego wynalazku można dodawać dalsze odpowiednie związki jak np. witaminy i minerały, metaboliczne związki pośrednie, węglowodany, lipidy, kwasy tłuszczowe, alkohole, aminokwasy i peptydy 20 do zastosowania farmaceutycznego albo farmakologicznego albo odżywczego albo związki w celu poprawy smaku albo zapachu. [0033] Przy użyciu ciekłych toników albo kompozycji musujących do rozpuszczania łatwo można osiągnąć całkowitą dawkę dzienną poprzez jedną pojedynczą jednostkę. Ciało stałe 25 jest odpowiednie do zmiany w ciekłe przed napęcznieniem i korzystnie szybko rozpada się w ustach. [0034] Przyjmowanie kompozycji ciekłej można ułatwić przez dodanie substancji słodzących, zapachowych i barwiących. Korzystnie, jedna dawka zawarta jest w pojedynczej jednostce. 30 Najkorzystniej, oba związki, (arginina i kwas R-α-liponowy) zawarte są w pojedynczej dawce jednostkowej w stałym stosunku. Z punktu widzenia dystrybucji, paczkowanie pozwala na indywidualne kompozycja 35 postaci może związku dawkowanie zawierać kompozycji. 10 ditiolanu, g 300 kwasu g Przykładowa ciekła R(+)-α-liponowego argininy jako w związku 12 donorowego NO, 199,5 g kwasu asparaginowego jako dodatkowego anionowego składnika soli. Związki można rozpuścić mieszając z 2% sacharozą w mieszaninie wody z etanolem w stosunku 95:5 wagowo/wagowym w objętości całkowitej 5 5l, sterylizować do wstrzyknięć i filtrować przez filtr membranowy o średnicy porów 0,2 µm. 50 ml porcjami napełnia się ampułki do picia w warunkach aseptycznych. [0035] W kompozycjach według wynalazku może się zdarzyć, że dwa związki są związane chemicznie ze sobą, wiązaniem innym 10 niż wiązanie jonowe. W tym celu oba składniki czynne można połączyć łącznikiem funkcjonalnym, który łączy oba składniki przez ich aktywne grupy, przykładowo wiązaniem amidowym, wiązaniem estrowym, tioestrowym albo innym. [0036] 15 albo Wynalazek spożywcze postaci promocję, 20 i jeden według informacja reguluje również obejmujące dawkowania towarzyszyć która dostarcza lub albo wytwarzanie, albo odpowiednich Pakietom rządowej odzwierciedla farmaceutyczne wiele wynalazku. agencji przechowywanie pakiety może publicznej, dystrybucję, zastosowanie produktów farmaceutycznych, biologicznych lub spożywczych. Pakiety mogą również zawierać informację, która stwierdza zawartość i skład pakietu, stabilność oraz sposób podawania i warunki dawkowania i przyjmowania i cel zastosowania. Informacje mogą mieć postać ulotki albo mogą być wydrukowane na materiale 25 opakowania. [0037] W przypadku kompozycji według niniejszego wynalazku po raz pierwszy pochodzenia zaobserwowano naturalnego przy poprawę wykorzystaniu czynności substancji erekcyjnych, w większości przypadków normalizujacych czynności. Kombinacja 30 argininy i kwasu R-α-liponowego w zaproponowanych ilościach i proporcjach jest skuteczna w przypadkach zaburzeń erekcji, w których nawet wysokie dawki argininy albo kwasu α-liponowego podawane osobno nie powodowały działania leczniczego. Stąd, działanie 35 zaproponowanej kombinacji na zaburzenia wzwodu można uważać za synergistyczne i nie może mu być przypisane 13 zmniejszenie objawów ubocznych argininy przez tiol. Co bardziej zaskakujące, obserwowany efekt nie ogranicza się do fizycznych zaburzeń wzwodu, ale obserwowany jest również w przypadkach zdiagnozowanych psychicznych zaburzeń wzwodu oraz 5 wobec oznak i objawów zaburzeń seksualnych innych niż ED jak obniżenie lub brak popędu, słaba lub żadna zdolność do odczuwania orgazmu, zmniejszone lub żadne wydzielanie śluzu, zmniejszona lub żadna erekcja łechtaczki oraz jej drażliwość jak również zmniejszony obrzęk warg sromowych i pochwy. Jest 10 to o tyle istotne, że wiadomo iż wpływ argininy na funkcje seksualne oparty jest na metabolizmie NO. Stąd, jakikolwiek efekt skojarzenia powinien być ograniczony do fizycznych zaburzeń wzwodu. Nieoczekiwani, jak to opisano wcześniej, wpływ kombinacji argininy i kwasu R-α-liponowego nie jest 15 ograniczony do działania farmakologicznego zależnego od NO. Taka obserwacja stoi w sprzeczności z uprzedzeniami ze stanu techniki. Uważa się, że jakkolwiek niniejszy wynalazek nie ogranicza 20 się do kompozycji według działania na podparte jest tych założeń, wynalazku metabolizm że jest tlenku obserwacją, że interakcyjne częściowo azotu. oprócz działanie niezależne Takie funkcji od założenie erekcyjnej, poprawia się ogólna funkcja seksualna, w tym popęd, zarówno u samców jak i u samic. Mimo iż mechanizm obserwowanych działań klinicznych 25 zrozumiały, kompozycji pozytywne nie jest działania jeszcze wydaja się całkowicie opierać na opisanym stosunku dwóch związków, którymi są arginina i kwas R-α-liponowy, z nadmiarem argininy. [0038] Należy zaznaczyć, że kompozycją według wynalazku można skutecznie leczyć ED w przypadkach gdzie zawiodło leczenie 30 przy użyciu inhibitorów PDE5. [0039] Wynalazek dotyczy także: kompozycji jak opisano wyżej, do której dodano dodatkowy kwas, który korzystnie jest akceptowalny farmaceutycznie jak kwas L-asparaginowy, kwas Lglutaminowy, pirogronowy, kwas mlekowy, kwas benzoesowy, kwas 35 malonowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy i inne. 14 [0040] Wynalazek dotyczy także kompozycji jak opisano wyżej w której zastosowano pochodne chemiczne kwasu α-liponowego i/lub argininy, takie jak sole, estry, amidy, etery i inne 5 pochodne chemiczne, wiązania chemiczne przy albo czym pochodne bezpośrednio, wytworzono albo przez przez resztę łączącą. [0041] Wynalazek dotyczy także kompozycji jak opisano wyżej, która jest [medical 10 skuteczna food], jako dodatek lek, medyczny spożywczy, środek spożywczy nutriceutyk albo pożywienie. [0042] Wynalazek dotyczy także kompozycji jak opisano wyżej w postaci ciekłej, obejmująca dodatkowy anionowy składnik soli inny niż kwas α-liponowy jako jon przeciwny dla argininy. [0043] Wynalazek dotyczy także zapakowanej postaci dawkowania 15 obejmującej dwie osobne dawki jednostkowe, które przyjęte równocześnie, powodują przyjęcie opisanej tu kompozycji. W jednej z jednostek może być dodany dodatkowy składnik soli. [0044] Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji do poprawy funkcji seksualnych u samców. 20 [0045] Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji do poprawy funkcji seksualnych u samic. [0046] Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji, przy czym zaburzeniem seksualnym jest zaburzenie wzwodu. 25 [0047] Wynalazek kompozycji, dotyczy przy czym także zastosowania zaburzeniem opisanej seksualnym tu jest psychogeniczne zaburzenie wzwodu. [0048] Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji, przy czym zaburzeniem seksualnym jest fizyczne 30 zaburzenie wzwodu. [0049] Wynalazek kompozycji, przy dotyczy czym popędu u mężczyzny. także zastosowania zaburzeniem seksualnym opisanej jest tu utrata 15 [0050] Wynalazek kompozycji, dotyczy przy czym także zastosowania zaburzeniem opisanej seksualnym jest tu utrata popędu u kobiety. [0051] 5 Wynalazek kompozycji, dotyczy przy czym także zastosowania zaburzenie seksualne opisanej ma tu przyczynę fizyczną. [0052] Wynalazek kompozycji, dotyczy przy czym także zastosowania zaburzenie seksualne opisanej ma tu przyczynę psychogeniczną. 10 [0053] Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji, przy czym zaburzeniem seksualnym jest oziębłość, niezdolność do osiągnięcia orgazmu, przedwczesny wytrysk, niedopuszczalnie krótki czas trwania stosunku, brak zwilżania pochwy, zmniejszona albo nieobecna erekcja łechtaczki albo 15 wrażliwość i zmniejszony obrzęk warg sromowych i pochwy. [0054] Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania jak opisano wyżej, przy czym argininę stosuje się jako izomer L albo izomer D albo mieszaninę obu. [0055] 20 Wynalazek dotyczy także zastosowania jak opisano wyżej, przy czym dawkę leku do podstawowego leczenia zaburzeń wzwodu można inhibitor zmniejszyć. PDE-5, lek Podstawowym wzmagający lekiem może ukrwienie, być stymulator erekcji, hormonalna terapia zastępcza. [0056] 25 Wynalazek kompozycji do seksualnych przy leczenia dotyczy także wytwarzania leku równoczesnym zaburzeń wzwodu zastosowania do leczenia zmniejszeniu w celu opisanej dawki uniknięcia tu zaburzeń leku do objawów niepożądanych występujących w leczeniu podstawowym. [0057] 30 Wynalazek dotyczy także zastosowania opisanej tu kompozycji obu komponentów łącznie, dodatkowo do podstawowego przyjmowania alkilonitratów, takich jak lotne alkilonitraty albo inne stymulatory seksualne. Przykłady farmaceutyczne: [0058] 35 Następujące kompozycje według przykłady 1-4 niniejszego przedstawiają wynalazku. typowe Podczas 16 przygotowania, korzystnym jest aby bezpośrednio rozpuścić sole kwasu liponowego lub argininy zamiast wolnego kwasu lub wolnej zasady, w szczególności w przypadku postaci naturalnej. Stosunek nadmiaru argininy wpływa na stabilność i 5 akceptowalność smaku. Woda powinna być korzystnie o temperaturze 10ºC, sterylizowana i odgazowana. Antyoksydanty jak kwas askorbinowy są pomocne dla poprawienia stabilność i mogą poprawić flavour] 10 smak. wpływają przykrego Środki na zapachu. naturalnym lub maskujące zamaskowanie Złożone organicznym zapach [ang. pozostającego węglowodany wpływają na o offśladu pochodzeniu zabezpieczenie przeciwko przykremu smakowi. [0059] Następujące urzeczywistnieniami 15 przykłady i nie są jedynie ograniczają zakresu konkretnymi niniejszego wynalazku. Przykład 1 [0060] Kwas α-liponowy cholina 1,58 g L-arginina 25 g ß- cyklodekstryna (Cavamax® W7) 16,5 g Kwas askorbinowy 1 g Aromat rumowy 100 µl Kwas cytrynowy do pH 6.8 Woda do 1000 m l Dwutlenek węgla do nasycenia 1,2 bar Pakowany w butelki PET 200 ml i przechowywany w 4°C 20 Przykład 2: [0061] Kwas R(+)-α-liponowy trometamina 3,18 g L-arginina 12,5 g ß- cyklodekstryna (Cavasol® W7) 33,5 g Kwas askorbinowy 1 g Aromat vacilla 200 µl Kwas cytrynowy do pH 7,8 Woda do 1000 ml Pakowany w butelki PET 200 ml i przechowywany w 4°C 17 Przykład 3: [0062] Kwas α-liponowy 1 g Cholina 0,58 g L-arginina 25 g Pasteryzowany miód 50 g Kwas askorbinowy 1g Kwas cytrynowy do pH 7,8 Woda do 1000 ml Pakowany w butelki PET 200 ml i przechowywany w 4°C 5 Przykład 4: [0063] Kwas α-liponowy arginina 3,7 g L-arginina 12,5 g ß- cyklodekstryna (Cavasol® W7) 16,5 g Aromat malinowy 300 µg Kwas cytrynowy 23 g NaHCO3 10 g Pakowany w 5 saszetek i prasowany w 5 musowanych tabletek Przykłady kliniczne Przypadek 1 [0064] 10 Mężczyzna pogorszenie lat erekcji 37 cierpiący (zmniejszenie od 3 miesięcy napięcia penisa) na i nieznaczne obniżenie popędu. Jego IIEF w momencie badania wynosił 9. Wszystkie parametry biochemiczne i hormony były w normalnym zakresie. Badanie dopplerowskim USG naczyń penisa było w normie. Test prowokacyjny przy użyciu silfenadilu dał 15 wynik pozytywny, wykluczając w ten sposób organiczną patologię zaburzeń wzwodu (ED). Podanie silfenadilu wywołało znaczne zaczerwienienie twarzy, powodując dyskomfort u pacjenta. Po badaniu stwierdzono psychogenne ED. Przyjęcie doustne 600 mg kwasu α-liponowego nie zmieniło wyniku IIEF. 20 Argininę (5 g) i 600 mg kwasu α-liponowego podano doustnie 30 minut przed stosunkiem. Po leczeniu erekcja uległa normalizacji. Wynik IIEF polepszył się z 9 do 21 punktów. 18 Przypadek 2 [0065] Mężczyzna lat 23 uskarża się na niepełną erekcję od około tygodnia. Mężczyzna rozpoczął życie seksualne w wieku lat 5 18 z miesiące regularnymi temu stosunkami zmienił dwa partnera razy w tygodniu. seksualnego. 3 Podczas pierwszego stosunku z nowym partnerem doświadczył nadmiernego podniecenia. Od tego czasu erekcja pogorszyła się z wynikiem IIEF wynoszącym 8 punktów. Wyniki biochemiczne i hormonalne były w normie. Postawiono diagnozę ED i zespołu „oczekiwanego 10 niepowodzenia”. Doustne przyjęcie 4 g argininy nie wpłynęło na wynik IIEF. Również przyjęcie 1 g argininy wraz z 600 mg kwasy α-liponowego 30 minut przed stosunkiem nie spowodowało poprawy. Po zmianie leczenia na 4 g argininy i 300 mg kwasu α-liponowego erekcja poprawiła się. Wynik IIEF poprawił się z 15 8 do 12 punktów. W międzyczasie pacjent zaczął przyjmować przewlekle 1 g argininy + 100 mg kwasu α-liponowego dziennie. Okazjonalnie, przyjmuje w razie potrzeby przed stosunkiem 4 g argininy + 300 mg kwasu α-liponowego. Przypadek 3 20 [0066] Mężczyzna lat 35 uskarża się na pogorszenie erekcji od 7 lat. Stosunek seksualny możliwy był jedynie w niektórych pozycjach. Oprócz tego, cierpiał na przedwczesny wytrysk. Jego popęd pozostawał niezmieniony. Wynik IIEF określono na 11. Zdiagnozowano fizyczną ED i przedwczesny wytrysk. Podano 25 600 mg kwasu α-liponowego w pojedynczej dawce i argininę w 4 dawkach dziennie po 2 g. Erekcja poprawiła się zaś stosunek wydłużył się od 1-2 minut do 7 minut. Wynik IEFF zmienił się z 11 do 15 punktów. 4 pojedyncze dawki zmieniono na pojedynczą dawkę 10 g argininy, przyjmowanej z kwasem α30 liponowym. Przypadek 4 [0067] Pacjent lat 44 (kierownik w firmie z dodatkowym stresem psychologicznym) uskarża się na osłabiona erekcję i zmniejszony 35 popęd od około 13 lat. Reakcja poranna pozostawała zachowana. Kontakty seksualne miały częstość od 3 19 razy w tygodniu psychogenną ED do i 3 razy zespół w miesiącu. kierowniczy. Zdiagnozowano Podanie pojedynczej dawki 200 mg kwasu α-liponowego nie dało żadnego efektu, zaś zwiększenie dawki do 600 mg poprawiło sytuację. Jednakże, 200 5 mg kwasu α-liponowego wraz z 5 g argininy całkowicie znormalizowało erekcję. Wynik IEFF poprawił się z 9 do 24 punktów. Do podawania przewlekłego dawkę dzienną argininy zmniejszono do 2 g bez zmiany dawki kwasu α-liponowego. Przypadek 5 10 [0068] Pacjent lat 37, uskarża się na pogorszenie erekcji i przedwczesny wytrysk. Po podaniu Silfenadilu i Verdenafilu, erekcja poprawiła pozostał. wytrysk. 15 się, Zdiagnozowano Dodatkowo do jednakże przedwczesny psychogenną podstawowej ED i terapii wytrysk przedwczesny podawano 10 g argininy bez efektu. Jednakże, 200 mg kwasu liponowego razem z 10 g argininy pozwoliło na poprawienie IIEF z 8 na 20 punktów. Czas stosunku wydłużył się z 1 do 4 minut. Przypadek 6 [0069] Kobieta lat 32 doznała utraty popędu po urodzeniu 20 pierwszego dziecka. zmniejszonego Stosunek nawilżenia. był Nie często bolesny z powodu doznawała orgazmu od czasu utraty popędu. Od dwóch lat regularnie uczęszcza z mężem do poradni małżeńskiej. Zaczęła od przyjmowania 3 g argininy dziennie 25 i sytuacji. zwiększyła Dodano kwas dawkę do 10 α-liponowy g, co nie począwszy poprawiło od 100 mg dziennie. Dawkę zwiększano co tydzień o 100 mg. Po przyjęciu 300 mg kwasu α-liponowego doznała pierwszego epizodu popędu. Obecnie przyjmuje łącznie 300 mg kwasu α-liponowego i 5 g argininy 30 i odzyskała zdolność do regularnego osiągania orgazmu. Kwestionariusz ISFS poprawił się (10 punktów). Jej związek poprawił się. Przerwano poradnictwo małżeńskie. Przypadek 7 [0070] 55-letni mężczyzna mógł odbywać stosunek wyłącznie po 35 przyjęciu donosowym stosunki wciąż azotynu nie były izoamylu od 5 lat. satysfakcjonujące Jednakże, z powodu 20 nieprzewidywalnej Zdiagnozowano erekcji fizyczne i przedwczesnych zaburzenia wzwodu wytrysków. i przedwczesny wytrysk. Po wdrożeniu przyjmowania 10 g argininy i 600 mg kwasu 5 α-liponowego, typowy czas trwania stosunku uległ wydłużeniu z 2 minut do 5 minut, zaś dawkę azotynu amylu można było argininy z zmniejszyć. dodatkiem Podczas kwasu przewlekłego α-liponowego dawkę podawania kombinacji zmniejszono do 5 g + 300 mg. Przyjmowanie azotynu izoamylu nie było już konieczne. 10 [0071] W żadnym z opisanych przypadków nie opisywano objawów niepożądanych kombinacji. spowodowanych Nie naczyniowych. ciekłą, 15 obserwowano stanach przewlekle cech nagłych zarówno zaburzeń podawano ciekłą, składników jak sercowo- doustna postać stałą postać i dawkowania. [0072] Kombinacja zaburzeń jest erekcji, (organicznych) seksualnych 20 W przyjmowaniem mężczyzn, i jak skuteczna choć zaburzeń popędu i u wobec nie wyłącznie erekcji. również uległy kobiet. oznak Inne i fizycznych cechy poprawie, Podsumowując, objawów funkcji zarówno u przyjmowanie kombinacji zapewnia efekt leczniczy, który obejmuje efekty wywołane tlenkiem azotu, ale nie jest ograniczony do farmakologii zależnej od tlenku azotu. Zastrzeżenia patentowe 25 1. Doustna ciekła kompozycja obejmująca argininę i kwas R-α-liponowy, przy czym arginina jest obecna w nadmiarze w odniesieniu do ilości molowej kwasu R-α-liponowego obecnego w kompozycji. 2. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich 30 zastrzeżeń, przy czym nadmiar oznacza 2,1 do 50 razy molowej ilości kwasu R-α-liponowego. 3. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, przy czym nadmiar kationowej argininy w stosunku do anionowego kwasu R-α-liponowego jest kompensowany przez 35 dodatkowy anionowy składnik soli. 21 4. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, przy czym arginina jest obecna w ilości od 200 mg do 15 g, a kwas R-α-liponowy w ilości od 25 mg do 1200 mg. 5. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich 5 zastrzeżeń, przy czym arginina jest obecna w ilości od 500 mg do 10 g, a kwas R-α-liponowy w ilości od 55 mg do 1200 mg. 6. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń, przy czym arginina jest L-argininą. 7. Kompozycja według jednego lub więcej z poprzednich 10 zastrzeżeń, przy czym zawiera ona dodatkowy składnik soli. 8. Kompozycja według zastrz. 7, przy czym składnik soli jest obecny w niewielkim nadmiarze dodatkowo do ilości niezbędnej dla zrównoważenia alkalicznego nadmiaru argininy. 9. Zastosowanie doustnej ciekłej kompozycji obejmującej 15 argininę i kwas R-α-liponowy, przy czym arginina jest obecna w nadmiarze liponowego w odniesieniu obecnego w do ilości kompozycji molowej do kwasu wytwarzania R-α- leku do poprawienia funkcji seksualnych u samców i samic. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, przy czym zaburzeniem 20 seksualnym jest zaburzenie wzwodu. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, przy czym zaburzeniem seksualnym jest trata popędu albo u mężczyzny albo u kobiety. 12. Zastosowanie według jednego lub więcej z poprzednich zastrzeżeń 25 dotyczących zastosowania, przy czym zaburzenie seksualne ma podłoże albo fizyczne i/albo psychogeniczne. 13. Zastosowanie według zastrz. 9 i/lub 12, przy czym zaburzeniem seksualnym jest oziębłość, niezdolność do osiągnięcia orgazmu albo opóźniony orgazm, osłabienie czucia genitalnego, 30 czas albo trwania przedwczesny stosunku, nieobecna wytrysk, brak erekcja niedopuszczalnie zwilżania łechtaczki pochwy, albo krótki zmniejszona wrażliwość zmniejszony obrzęk warg sromowych i pochwy. Pełnomocnik: Encrypta GmbH i
