Algorytm diagnostyczny u pacjentow z koinfekcja HIV

Algorytm diagnostyczny
u pacjentów z koinfekcją
HIV/HCV/HBV.
SHORT STATEMENT OF THE FIRST EUROPEAN
CONSENSUS CONFERENCE ON THE
TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AND B
IN HIV CO-INFECTED PATIENTS
1-2 MARCH, 2005
PARIS, FRANCE
Chairs
Yves Benhamou (France)
Dominque Salmon (France)
International Organising Committee
Jean-Michel Pawlotsky (France)
Jürgen Rockstroh (Germany)
Vincent Soriano (Spain)
Local Organising Committee
Patrice Cacoub (France)
Gilles Pialoux (France)
Scientific Committee
Manuel Battegay (Switzerland)
Miguel Carneiro de Moura (Portugal)
Massimo Colombo (Italy)
Michel Dupon (France)
Geoffrey Dusheiko (UK)
Rafael Esteban (Spain)
Brian Gazzard (UK)
Angelos Hatzakis (Greece)
Andrzej Horban (Poland)
Christine Katlama (France)
Joep Lange (Netherlands)
Michael Manns (Germany)
Patrick Marcellin (France)
Stefan Mauss (Germany)
Massimno Puoti (France)
HIV/HCV/HBV
• Jakie jest uzasadnienie leczenia
wirusowych zapaleń wątroby u
zakażonych HIV w dobie HAART?
• Jak diagnozować wirusowe zapalenia
wątroby i oceniać ich ciężkość u
zakażonych HIV?
• Jakie są aktualne możliwości leczenia?
• Którzy pacjenci powinni być leczeni i
kiedy?
HIV/HCV/HBV
• Jak pacjenci ze współzakażeniem powinni
być leczeni?
• Jak monitorować leczenie zapalenia
wątroby?
• Jak traktować osoby w końcowych
stadiach choroby?
• Jakie są najważniejsze zagadnienia do
dalszych badań?
Epidemiologia
Osoby HBsAg(+) i HCV RNA(+) stanowią
potencjalne źródło zakażenia.
Pokrywające się drogi przenoszenia HIV,
HCV, HBV:
- z krwią, stosowanie dożylnych środków
odurzających;
- kontakty seksualne;
- przenoszenie wertykalne.
Epidemiologia
HCV – głównie towarzyszy zakażeniom krwią,
dożylnemu stosowaniu środków odurząjących;
droga seksualna o minimalnym znaczeniu
(zwiększa się przy kontaktach
homoseksualnych, licznych partnerach,
specjalnych praktykach seksualnych)
HBV – głównie w związku z kontaktami
seksualnymi.
Percentage positive
Prevalence of HBsAg and HCV in
HIV Positive Populations by HIV
Risk Group
90
80
70
HCV
HBsAg
60
50
40
30
20
10
0
IDU
Transfusion Heterosexual Homosexual
Salmon-Céron D et al, Med Mal Infect 2003; Denis F et al, Pathol
Biol 1997; Sherman et al, CID 2002, Kellerman JID 2003
Among HIV Positives
Prevalence of HCV 33.9% and HBsAg 7%
North: 346 = 24,5 %
HCV by region
East: 412 = 47,7 %
Central: 280 = 22,9 %
South: 623 = 44,9 %
Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4
Wpływ zakażenia HIV na przebieg
zakażenia HCV i HBV
HBV – zwiększona częstość przechodzenia
w proces przewlekły, zmniejszona liczba
serokonwersji do antyHBe i antyHBs,
nasilenie replikacji
HCV – przyspieszony rozwój choroby
proporcjonalnie do stopnia niedoboru
odporności
Wpływ zakażenia HIV na przebieg
zakażenia HCV i HBV
HBV i HCV – nasilenie włóknienia, zwiększenie
ilości przypadków dekompensacji funkcji
wątroby, marskości wątroby, raka
wątrobowokomórkowego, zgonów związanych z
chorobą wątroby.
Niedopuszczenie do znacznego niedoboru
odporności >200kom/mm3 spowolnia rozwój
chorób związanych z HBV i HCV – leczenie
antyretrowirusowe.
Mortality among HIV-infected patients:
impact of chronic viral hepatitis
HIV-positive patients who died in 2000 (n = 822)
ESLD
HCV & HBV
(n = 35)
AIDS
44
HCV
(n = 235)
22
31
HBV
(n = 64)
No HBV/HCV
(n = 437)
0%
38
29
22
0ther
40
38
40
60
39
40 %
80 %
Proportion of death
100 %
D. Salmon et al, CROI 2004 (abstract 798)
Wpływ HBV i HCV na przebieg zakażenia
HIV
• Nie udowodniono.
Ogólne zasady postępowania u zakażonych
HIV/HCV, HIV/HBV.
• Alkohol – nie pić.
Zwiększa replikację HCV, przyspiesza
włóknienie i postęp choroby u zakażonych
HCV jak i HBV, pogarsza odpowiedź na
leczenie (adherens).
Ogólne zasady postępowania u zakażonych
HIV/HCV, HIV/HBV.
• Środki odurzające – nie brać.
Nie stwierdzono żeby pogarszały
skuteczność leczenia jeżeli pacjent
utrzymuje się w nim.
Zalecana jest substytucja opiatowa.
Zalecana jest pomoc (np. wymiana igieł i
strzykawek) w celu zmniejszenia ryzyka
transmisji.
Ogólne zasady postępowania u zakażonych
HIV/HCV, HIV/HBV.
• Kontakty seksualne - stosować
prezerwatywy.
HBV i w pewnym stopniu HCV mogą być
przenoszone droga płciową.
Ogólne zasady postępowania u zakażonych
HIV/HCV, HIV/HBV.
• Szczepienia.
Pacjenci HIV(+), antyHAV IgG(-), HBsAg(-) i
antyHBs(-) powinni zostać zaszczepieni.
Odpowiedź na szczepienie jest uzależniona od
stopnia niedoboru odporności
kontrola
poziomu p/c antyHBs 4 tyg po szczepieniu i ew.
powtórne szczepienie, ew. po włączeniu ART i
poprawie odporności.
antyHBc(+), antyHBs(-) – ew. 1 dawka
przypominająca.
Ogólne zasady postępowania u zakażonych
HIV/HCV, HIV/HBV.
• Obserwacja w kierunku późnych powikłań
zakażeń HBV i HCV.
Pacjenci z marskością wątroby: co 1-2 lata
gastroskopia w celu wykrycia ew. żylaków
przełyku.
Zaawansowana choroba (F3/F4): USG i AFP
co 6 mies. lub częściej w celu wykrycia ew.
raka wątrobowokomórkowego.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Każdy zakażony HIV
dodatnie
p/c antyHCV
Ujemne
Wyklucza zakażenie HCV
Chyba, że:
-ostre zakażenie
(okienko serologiczne);
-duży niedobór odporności
HCV RNA
dodatnie
aktywna choroba
ujemne
HCV RNA
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Leczenie antyretrowirusowe:
Rozpoczęcie leczenia wg ogólnie przyjętych
zaleceń.
Przy niskich wartościach CD4 włączenie
leczenia AR powinno poprzedzać
rozpoczęcie leczenia HCV, ze względu na
spadek CD4 w trakcie leczenia INF.
Newirapina.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Cel leczenia zakażenia HCV.
Trwała odpowiedź wirusologiczna (sustained
virological respons – SVR): niewykrywalne
HCV RNA 24 tygodnie po zakończeniu
leczenia.
Oznacza eradykację wirusa w większości
przypadków i poprawę histologiczną.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Kiedy rozpocząć leczenie?
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C:
lepiej przed wystąpieniem istotnego niedoboru
odporności i koniecznością włączenia ART;
jeżeli odporność już jest niska (bliska 200
kom/m3) najpierw należy uzyskać jej
poprawę przez ART.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Kiedy rozpocząć leczenie?
Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C:
jeżeli HCV RNA nie jest wyeliminowane po 3
miesiącach choroby należy włączyć leczenie.
PEG-INF przez 6 miesięcy jest stosowany u osób
z monoinfekcją HCV – co do HIV/HCV schemat
leczenia nie jest ostatecznie ustalony.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Analiza przed rozpoczęciem leczenia.
Większa możliwość uzyskania SVR:
- Genotyp 2 lub 3;
- Niska wiremia HCV (<800000IU/ml)
- Bez marskości
- Wiek <40 rż
- Podwyższone wartości AlAT
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
Zalecane jest leczenie bez biopsji pacjentów
z genotypem 2 lub 3, z genotypem 1 jeżeli
wiremia jest niska, jeżeli nie ma istotnych
przeciwwskazań i pacjent jest
zmotywowany do leczenia.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• W przypadku wykonania biopsji – niski
stopień włóknienia (F0-1): leczenie może
być odłożone, niezależnie od genotypu.
• Pacjenci z genotypem 1 i wysoką wiremią,
po wykonaniu biopsji powinni rozpocząć
leczenie jeżeli stwierdzi się
zaawansowanie histologiczne choroby.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Poziomy AlAT utrzymujące się w normie
nie powinny skłaniać do decyzji o
wstrzymaniu leczenia, ew. wykonanie
biopsji.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Substytucja opiatowa nie powinna być
argumentem przeciw leczeniu.
• Leczenie powinno być wstrzymane u osób
z depresją do chwili uzyskania poprawy.
• Osoby z marskością wątroby nie powinny
być leczone INF, ew. przeszczep.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Leczenie.
PEG-INF 2a 180µg 1x w tyg.
PEG-INF 2b 1.5µg/kg mc 1x w tyg.
Ribawiryna 800mg 1xdz genotyp 2 lub 3,
1000-1200mg 1xdz genotyp 1 lub 4.
Leczenie 48 tygodni niezależnie od
genotypu.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Kontrola skuteczności leczenia.
Wczesna odpowiedź wirusologiczna (early
virological respons – EVR) – spadek
wiremii o co najmniej 2 log10 w 12 tyg.
leczenia.
Jeżeli nie uzyskuje się EVR – przerwanie
leczenia (brak szans na uzyskanie SVR).
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Ocena w 24 tygodniu leczenia – jeżeli
HCV RNA nadal oznaczalny leczenie
powinno być przerwane.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Leczenie może być kontynuowane mimo
braku skuteczności wirusologicznej u
pacjentów z histologicznie (biopsja)
potwierdzonym dużym zaawansowaniem
choroby.
Ma na celu spowolnienie rozwoju choroby
mimo braku szans na eradykację wirusa.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Towarzyszące leczenie antyretrowirusowe.
ddI nie stosować;
d4T, zwłaszcza w połączeniu z ddI –
zagrożenie kwasicą mleczanową;
AZT – zwiększone ryzyko anemii i neutropenii.
Postępowanie w zakażeniu HCV/HIV
• Kontrola w trakcie leczenia.
Morfologia krwi, transaminazy, bilirubina –
1, 2, 4 tydzień, potem co miesiąc.
CD4 – co miesiąc.
TSH – co 3 miesiące.
Pacjenci
HIV/HCV
morf.krwi
cukier
mocznik
kreatynina
kwas moczowy
elektrolity
cholesterol
bilirubina
AspAT
AlAT
fosf.zas.
GGTP
wskaźnik protr.
proteinogram
HBsAg
TSH
fT4
AFP
autoprzeciwciała
PCR HCV RNA
wiremia HCV
genotyp HCV
CD4/CD8
biopsja wątroby
Badanie
wstępne
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
0
2
4
6
wizyty w tygodniach w czasie leczenia
8
12 16 20 24 28 32 36
40
44
48
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
wizyty po leczeniu
60
72
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Każdy pacjent HIV(+):
HBsAg i p/c antyHBc.
Wywiad co do szczepienia przeciw HBV.
Jeżeli HBsAg(-), p/c antyHBc(+), to p/c
antyHBs. Jeżeli p/c antyHBs(-), to HBVDNA – możliwość zakażenia utajonego.
Jeżeli HBsAg(+):
Badanie w kierunku HDV (p/c antyHDV).
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
Ocena ciężkości choroby wynikającej z
zakażenia HBV.
- Badanie lekarskie w poszukiwaniu
objawów choroby wątroby.
- Oznaczenie poziomu transaminaz –
oznaczenia powinny być wielokrotne;
podwyższone wartości = większe
prawdopodobieństwo cięższej choroby i
szybszej progresji.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
- Oznaczenie HBeAg i p/c antyHBe
HBeAg(+) odpowiada z reguły wysokim
wartościom HBV-DNA.
Obecność p/c antyHBe – nie rozstrzyga o
replikacji HBV [HBV-DNA (+) lub (-)]
- Oznaczenie HBV-DNA
Liczne wymagania co do metod i laboratorium.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
Ocena zaawansowania choroby i ryzyka
progresji.
Biopsja wątroby - gold standard.
Inne metody (FibroScan, FibroTest)
USG - ocena pod kątem marskości,
stłuszczenia, raka wątrobowokomórkowego.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Zakażenie utajone.
HBsAg(-), p/c antyHBc(+), p/c antyHBs(-).
Niskie wartości HBV-DNA. Częściej u osób
HIV(+). Znaczenie kliniczne niejasne. Nie
zaleca się rutynowego poszukiwania i
leczenia.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Cele leczenia.
1. Optimum: usunięcie HBV i serokonwersja
do antyHBs.
Wątpliwe, do osiągnięcia w <10%
przypadków.
2. Skuteczne i długotrwałe stłumienie
replikacji HBV, dające zmniejszenie stanu
zapalnego i włóknienia.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Leki:
Standardowy INFα 2a i 2b, PEG-INFα 2a,
lamiwudyna, adefowir.
Tenofowir, emtricitabina – zarejestrowane do
leczenia HIV z aktywnością anty HBV.
Entekawir, clevudyna, telbuwidyna i in.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Kryteria decydujące o włączeniu leczenia.
- Poziom HBV-DNA;
- Aktywność i zaawansowanie choroby;
- Ocena ew. wystąpienia marskości.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
- Poziom HBV-DNA;
U pacjentów HIV/HBV wartość progowa
kwalifikująca do leczenia nie jest
ostatecznie zdefiniowana – zaleca się
przyjąć wartości stosowane u osób HIV(-):
HBeAg(+) >20000IU/ml
HBeAg(-) >2000IU/ml.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Bez wskazań do leczenia HIV
HBV-DNA, AlAT
HBeAg
Aktywna choroba
Wysoki poziom HBV-DNA
Łagodny i nie postępujący
Ocena stanu wątroby (biopsja)
przebieg
monitorowanie
Bez cech aktywnej i
zaawansowanej choroby
Cechy aktywnej i
zaawansowanej choroby
CD4>500
CD4<500
monitorowanie
INF/PEG-INF/adefovir
HAART
Teno+lam
lub emtri
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Leczenie INF:
HBeAg(+): 5-6 MU/dz lub 16MU 3x w tyg.
przez 4-6 mies.
HBeAg(-): 3-6 MU 3x w tyg. przez 12 mies.
Leczenie PEG-INF 2a: 180µg 1x w tyg.
przez 48 tyg. niezależnie od statusu w
układzie HBe.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Leczenie INF (PEG-INF) jest ograniczone
w czasie;
• za zadowalającą odpowiedź na leczenie
uważa się: trwałą (utrzymującą się bez
leczenia) serokonwersję do antyHBe u
uprzednio HBeAg(+) i trwałą (utrzymującą
się bez leczenia) normalizację AlAT i
supresję HBV-DNA (<2000IU/ml) u
HBeAg(-)
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Leczenie adefowirem.
U osób CD4>500kom/mm3 z
przeciwwskazaniami do stosowania INF.
Dawka: 10mg 1xdz.
Kontrowersyjne ze względu na możliwość
wytworzenia lekooporności HIV. Raczej
wskazane leki bez aktywności antyHIV –
np. entekawir, telbuwidyna.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
•
Ze wskazaniami do leczenia HIV
Wysoki poziom
HBV-DNA
Niski poziom HBV-DNA
marskość
Bez oporności
na lamiwudynę
HAART
teno+lam
lub emtri
Z opornością
na lamiwudynę
Zastąpić 1 NRTI
przez teno lub
dodać teno
HAART
z wyboru
HAART
teno+lam
lub emtri
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Możliwość ciężkiego zaostrzenia zapalenia
wątroby po włączeniu HAART.
Związane z poprawą stanu immunologicznego.
Większe zagrożenie u pacjentów CD4<200.
Do rozważenia wstępne obniżenie poziomu
HBV-DNA (np. adefovir 10mg/dz), ale ryzyko
wytworzenia oporności HIV. Lepsze byłyby
leki bez aktywności antyHIV.
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Ocena skuteczności leczenia.
Trwała serokonwersja do antyHBe u
pacjentów uprzednio HBeAg(+).
Trwała normalizacja transaminaz i trwały
spadek (<2000IU/ml) poziomu HBV-DNA u
pacjentów uprzednio HBeAg(-).
Postępowanie w zakażeniu HBV/HIV
• Osoby leczone analogami nukleozydowymi:
odpowiedź początkowa to spadek HBV-DNA
o co najmniej 1 log10 w 1-3 mies. leczenia.
Następnie kontrola co 3 mies.
W razie wzrostu HBV-DNA o 1 log10 :
podejrzenie lekooporności. Ew. oznacznie
lekooporności.