adherencja do terapii przeciwwirusowej wśród pacjentów
advertisement
Problemy zakażeń PRZEGL EPIDEMIOL 2016; 70: 115 - 118 Kamila Wójcik, Anna Piekarska, Elżbieta Jabłonowska ADHERENCJA DO TERAPII PRZECIWWIRUSOWEJ WŚRÓD PACJENTÓW ZAKAŻONYCH HIV LUB HBV Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii STRESZCZENIE Wieloletnie leczenie przeciwwirusowe zakażenia HIV jak i HBV wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co warunkuje skuteczność terapii. CELE PRACY. Celem pracy jest ocena poziomu adherencji terapeutycznej u pacjentów zakażonych HIV, leczonych antyretrowirusowo, jak i u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, leczonych nukleozydowymi/nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy . MATERIAŁ I METODYKA. Grupa badana składała się z 134 pacjentów zakażonych HIV i 42 chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których przeprowadzono dobrowolne badanie ankietowe oceniające poziom adherencji terapeutycznej przy zastosowaniu kwestionariusza Morisky (Morisky 8-Item Medication Adherence Scale-MMAS-8). W badanej pracy przeanalizowano czynniki predykcyjne wysokiej adherencji. WYNIKI. Średni poziom adherencji, według kwestionariusza Morisky (MMAS-8), u pacjentów zakażonych HIV leczonych antyretrowirusowo wyniósł 6,64 (odchylenie standardowe +/-1,45) i był statystycznie niższy niż u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których wskaźnik ten wyniósł 7,48 (odchylenie standardowe +/-1,40) (p<0,0001). Wyłącznie u pacjentów zakażonych HIV, leczonych antyretrowirusowo schematem jednotabletkowym, poziom adherencji był podobny do wartości uzyskiwanych w grupie zakażonych HBV (p>0,05). W analizie jednoczynnikowej wykazano, że abstynencja alkoholowa, zakażenie HIV drogą seksualną, schemat terapeutyczny stosowany raz dziennie oraz zredukowana liczba tabletek okazały się czynnikami warunkującymi wysoką adherencją do leczenia antyretrowirusowego. Jednakże analiza wieloczynnikowa wykazała, że jedynie stosowanie leków jeden raz dziennie okazało się niezależnym czynnikiem optymalnej adherencji (OR=2,89, p=0,038). Ponadto wysoka adherencja miała pozytywny wpływ na skuteczność leczenia antyretrowirusowgo (p=0,04). WNIOSKI. Zastosowanie zestawu antyretrowirusowego jeden raz dziennie było związane z poprawą adherencji terapeutycznej. Wysoka adherencja miała korzystny wpływ na skuteczność leczenia antyretrowirusowego. Słowa kluczowe: adherencja, kwestionariusz Morisky, leczenie antyretrowirusowe, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B WSTĘP Skojarzona terapia antyretrowirusowa istotnie poprawiła rokowanie u pacjentów zakażonych HIV wydłużając długość życia pacjentów (1). Leki antyretrowirusowe hamując replikacje HIV wpływają na odbudowę układu immunologicznego (2,3). Podobnie leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B nukleozydowymi i nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy zmniejsza ryzyko progresji do marskości wątroby i raka wątro- bowokomórkowego (4-6). Leczenie przeciwwirusowe zarówno zakażenia HIV, jak i HBV trwa wiele lat, a uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń terapeutycznych (7-10). Niektóre badania wskazują, że poziom adherencji poniżej 95% zaleconych dawek jest związany z rozwojem lekooporności wirusów (11-13). W związku z tym ocena adherencji do terapii powinna być prowadzona regularnie, w trakcie rutynowych wizyt lekarskich. Ankiety wypełniane przez pacjentów są prostą metodą monitorującą przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. © Copyright Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny 116 Nr 1 Kamila Wójcik, Anna Piekarska, Elżbieta Jabłonowska CELE PRACY Celem pracy była ocena poziomu adherencji przy zastosowaniu kwestionariusza Morisky (MMAS-8) u pacjentów zakażonych HIV, leczonych antyretrowirusowo oraz u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, leczonych nukleozydowymi/ nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. W prezentowanej pracy przeanalizowano również potencjalne czynniki optymalnej adherencji do terapii antyretrowirusowej. MATERIAŁ I METODY Badanie zostało przeprowadzone w trakcie ambulatoryjnych wizyt pacjentów zakażonych HIV lub HBV leczonych antywirusowo w Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi w latach 2013-2014. Kryteriami wyłączającymi z badania były wystąpienie istotnych działań niepożądanych i nietolerancja obecnego schematu leczenia. Ponadto nie wzięli udziału w tym badaniu: więźniowie, osoby w wieku poniżej 18 roku życia, czynni narkomani (z wyjątkiem objętych programem metadonowym) oraz chorzy leczeni innymi lekami poza ARV w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Minimalny okres leczenia antywirusowego pacjentów poddanych ocenie wynosił 1 rok. U pacjentów zakażonych HIV przeanalizowano również wiremię HIV oraz liczbę limfocytów CD4 w ciągu ostatnich 3 miesięcy. W grupie chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oznaczono poziom HBV-DNA w surowicy. W badaniu wykorzystano raport pacjenta oparty na zmodyfikowanym kwestionariuszu Morisky (MMAS8) zawierającym 8 pytań dotyczących przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Według tej skali optymalny poziom adherencji wynosi 8 punktów (Tab. I). W prezentowanej pracy przeanalizowaliśmy potencjalne czynniki wpływające na optymalną adherencję do leczenia antyretrowirusowego tj. czynniki demograficzne, spożycie alkoholu, drogi zakażenia HIV, stadium kliniczne zakażenia HIV, długość prowadzonego leczenia antyretrowirusowego oraz dawkowanie i liczbę przyjmowanych tabletek. Ponadto oceniliśmy wpływ adherencji na skuteczność leczenia antyretrowirusowego. Na przeprowadzenie badania zgodę wyraziła Uczelniana Komisja Etyki Badań Naukowych przy Uniwersytecie Medycznym w Łodzi. Każdy pacjent pacjentów podpisał dobrowolną świadomą zgodę na udział w tym badaniu. OCENA POZIOMU ADHERENCJI Z WYKORZYSTANIEM ZMODYFIKOWANEGO KWESTIONARIUSZA MORISKY, EGO W trakcie rutynowej wizyty w naszym ośrodku pacjenci biorący udział w badaniu wypełnili polską wersję kwestionariusz Morisky’ego (MMAS-8). Ankieta ta została przetłumaczona z oryginalnej wersji angielskiej na język polski i dostosowana do obecnie prowadzonego badania (Tab. I). Ankieta ta zawiera 8 pytań oceniających motywację do leczenia, a każde z pytań dotyczy określonych aspektów adherencji. Optymalna adherencja wiązała się z udzieleniem 7 negatywnych odpowiedzi i jednej pozytywnej. Ostanie pytanie miało pięć możliwych opcji odpowiedzi: nigdy, prawie nigdy, czasami, często i zawsze. Stopień adherencji był sumą negatywnych odpowiedzi i jednej pozytywnej (pytanie 5) i oznaczał wysoką adherencję (8 punktów), przeciętną adherencję (6 i 7 punktów) i złą adherencję (< 6 punków). Licencję na użycie tej skali otrzymano od D. E. Morisky, ScD, ScM, MSPH Department of Community Health Sciences, UCLA School of Public Health, 650 Charles E. Young Drive South, Los Angeles, California 90095, USA. Tłumaczenie oryginalnej wersji angielskiej na język polski zostało przeprowadzone przez MAPI Instytut we Francji. Testy laboratoryjne. Do pomiaru wiremii HIV-RNA i HBV-DNA wykorzystano test COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® System (Roche). Liczbę limfocytów CD4 określono metodą cytometryczną. Analiza statystyczna. Dane nominalne przedstawiono jako wartości średnie i odchylenie standardowe. Do porównań zmiennych ciągłych stosowano test t-Studenta lub test U Manna-Whitneya w zależności od normalności rozkładu. Do porównań zmiennych nominalnych stosowano test Chi2 z poprawką Yatesa lub dokładny dwustronny test Fishera w zależności od liczebności porównywanych grup. Analizę czynników wpływających na optymalną adherencję przeprowadzono za pomocą regresji logistycznej jednoczynnikowej i wieloczynnikowej. WYNIKI Grupa badana. W badaniu wzięło udział 134 pacjentów zakażonych HIV leczonych antyretrowirusowo i 42 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Nr 1 117 Adherencja do terapii przeciwwirusowej leczonych nukleozydowymi/nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. W grupie zakażonych HIV było 94(70%) mężczyzn i 40 (30%) kobiet. Średni wiek pacjentów leczonych antyretrowirusowo wyniósł 38,77 roku (zakres 23-71). Średnia liczba limfocytów CD4 u pacjentów biorących udział w ankiecie wyniosła 438,69 komórek/μl. Oceniając zaawansowanie kliniczne zakażenia HIV według klasyfikacji CDC z 1993 roku, 60 pacjentów było w stadium A choroby, zaś 34. i 40. chorych odpowiednio w stadium w stopniu B i C. Średni czas leczenia określonym schematem wyniósł 3 lata i 3 miesiące (zakres 1-17 lat). Średnia dzienna liczba przyjmowanych tabletek u pacjentów leczonych antyretrowirusowo wyniosła 3,48 (zakres 1-9). Z analizy schematów terapeutycznych wynika że: 67% pacjentów przyjmowało leki antyretrowirusowe jeden raz dziennie, pozostałych 33% chorych stosowano leki antyretrowirusowe dwa razy dziennie. Wszyscy pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B otrzymywali jedną tabletkę dziennie. Nie stwierdzono różnicy statystycznej w strukturze wieku, płci i długości leczenia antywirusowego między analizowanymi grupami pacjentów. OCENA ADHERENCJI U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B wysoką adherencję stwierdzono u 79% pacjentów. W tej grupie pacjentów 14% i 7% chorych przyznało się odpowiednio do średniego i niskiego poziomu adherencji (Fig. 1). Natomiast wśród pacjentów leczonych antyretrowirusowo wysoką adherencję odnotowano jedynie u 41% pacjentów. W naszym badaniu średni i niski wskaźnik adherencji w grupie pacjentów zakażonych HIV dotyczył odpowiednio 40% i 19% chorych (Fig. 1). Średnia wartość wskaźnika adherencji ocenionej kwestionariuszem Morisky (MMAS-8) u pacjentów leczonych antyretrowirusowo wyniosła 6,64 (SD+/1,47) i była ona statystycznie niższa niż u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych nukleotydowymi/nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, u których wartość tego współczynnika wyniosła 7,48 (SD +/- 1,40) (p<0,0001). Ponadto wykazano, ze pacjenci leczeni zestawem antyretrowirusowym stosowanym jeden raz dziennie mieli wyższy wskaźnik adherencji niż pacjenci leczeni schematem dwa razy dziennie (p=0,002) (Tab. II). Co ciekawe, poziom adherencji u pacjentów leczonych ARV schematem jednotabletkowym nie różnił się znacząco u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (p>0,05). Podczas gdy poziom adherencji do leczenia wielotabletkowego stosowanego jeden raz dziennie był znacząco niższy w porównaniu do adherencji pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby t. B (p=0,02) (Tab. III). Czynniki wpływające na adherencję do leczenia antyretrowirusowego W analizie jednoczynnikowej wykazano, że abstynencja alkoholowa, seksualna droga zakażenia HIV, dawkowanie leków jeden raz dziennie oraz zredukowana liczba tabletek wpływała korzystnie na adherencje. Nie wykazano, alby płeć, czas obecnego leczenia antyretrowirusowego, stopień zawansowania zakażenia HIV jak i stosowanie metadonu miało wpływ na poziom adherencji (Tab. IV). Powyższe zmienne poddano analizie wieloczynnikowej. W analizie tej okazało się, że jedynie dawkowanie leków jeden raz na dobę okazało się niezależnym czynnikiem wysokiej adherencji (p=0,038, OR=2,89) (Tab. V). Adherencja a skuteczność leczenia antyretrowirusowego W analizowanej grupie 75% pacjentów leczonych antyretrowirusowo miało niewykrywalną wiremię HIV. Pacjenci z niewykrywalną wiremią HIV mieli lepsze wskaźniki adherencji niż pacjenci z wykrywalną wiremią HIV (p=0,04) (Tab. II). DYSKUSJA Nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych jest ważnym problemem w leczeniu chorób przewlekłych (14,15). WHO szacuje, że tylko połowa pacjentów z chorobami przewlekłymi w krajach rozwiniętych ściśle przestrzega zaleceń terapeutycznych (16). W badaniu Lowery i wsp. wykazano, że jedna trzecia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie przestrzega zaleceń terapeutycznych (17). Natomiast Jackevicivs i wsp. ocenili, że od 25% do 30% pacjentów po zawale serca odstawia niektóre leki już po miesiącu od zawału, a odsetek tych osób znacząco zwiększa się z upływem czasu (18). Co ciekawe, niską adherencję obserwuje się również u pacjentów z potencjalnie nieuleczalnymi chorobami, nawet u pacjentów z nowotworami. Przykładowo optymalną adherencję do terapii imatinibem u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową zanotowano jedynie u 53% pacjentów, co może mieć istotny wpływ na śmiertelność w tej grupie pacjentów (19). Adherencja terapeutyczna w naszej grupie pacjentów leczonych antyretrowirusowo okazała się również dalece niesatysfakcjonująca. W prezentowanym badaniu 118 Kamila Wójcik, Anna Piekarska, Elżbieta Jabłonowska optymalną adherencję terapeutyczną oszacowaną według kwestionariusza Morisky (MMAS-8) stwierdzono jedynie u 41% pacjentów leczonych antyretrowirusowo. Dla porównania Korb-Savoldelli i wsp. opisali wyższą adherencję i motywację do leczenia antyretrowirusowego u pacjentów zakażonych HIV we Francji. W badaniu tym optymalną adherencję zadeklarowało 65,7 % badanych (20). Dla porównania w naszym badaniu wysoką adherencję opisano u 79 % pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych nukleozydowi i nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Nasze wyniki w tej grupie pacjentów są zbliżone do rezultatów Giang i wsp. przedstawiających optymalną i suboptymalną adherencję do terapii nukleozydowymi i nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, odpowiednio u 66% i 33,8 % pacjentów zakażonych HBV (21). Szczególnie wysoka adherencja u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B może być związana ze stosowaniem schematów jednotabletkowych. Liczne badania wskazują, że uproszczenie terapii poprzez stosowanie schematów raz dziennie lub tabletek złożonych, zawierających różne klasy leków, poprawiało adherencję, w tym również u zakażonych HIV (22,23). Dlatego obecnie dostępne rekomendacje dotyczące leczenia antyretrowirusowego preferują leki złożone jako leczenie pierwszego wyboru (24,25). Nasze badanie wykazało również, że schemat antyretrowirusowy stosowany raz dziennie jest niezależnym czynnikiem warunkującym optymalną adherencję. Co więcej, w naszym badaniu pacjenci zakażeni HIV leczeni antyretrowirusowo schematem jednotabletkowym mieli wskaźniki adherencji porównywalne do pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych również schematem jednotabletkowym. Co ciekawe, w badaniu ADONE (ADherence to ONE pill) jeden miesiąc po zmianie schematu wielotabletkowego: tenofowir + emtrycytabina + efawirenz na preparat jednotabletkowy Atripla zawierający te same składniki zaobserwowano istotną poprawę adherencji (23). Juday i wsp. wykazali, że pacjenci otrzymujący Atriplę 2,1 razy częściej osiągali optymalną adherencję niż pacjenci leczeni zestawami wielotabletkowymi (26). Ponadto Clay i wsp., w metaanalizie porównującej jedno- i wielotabletkowe zestawy leków antyretrowirusowych przedstawili lepszą tolerancję, skuteczność leczenia i adherencję u pacjentów otrzymujących zestawy jednotabletkowe (22). Szczególnie dobra tolerancja nowych preparatów jednotabletkowych takich jak Eviplera (tenofowir + emtricitabina +rilpiwirina), Stribild (tenofowir + emtricitabina+kobicistat+elwitegrawir) i Triumeq (abakawir + lamiwudina +dolutegrawir) może przyczyniać się do poprawy adherencji i satysfakcji z leczenia u zakażonych HIV. W badaniu GS-102 i GS-103 wykazano zbliżoną skuteczność wirusologiczną i immunologiczną Stribil- Nr 1 du w porównaniu do terapii z zastosowaniem Atripli. Jednakże leczenie Stribildem wiązało się z wysoką adherencja terapeutyczną (27). Ograniczeniami naszego badania jest brak oceny adherencji między poszczególnymi zestawami jednotabletkowymi, co wynika ze stosunkowo małej liczby pacjentów leczonych tymi schematami w naszym ośrodku. Przyczyny braku adherencji do terapii są zróżnicowane (28-30). W naszym badaniu nadużywanie alkoholu, zakażenie HIV drogą narkotyków dożylnych miały negatywny wpływ na adherencję. Badanie przeprowadzone w Portugalii wykazało, że niska liczba limfocytów CD4 oraz zaawansowane stadium zakażenia HIV w chwili rozpoczęcia leczenia antyretrowirusowego negatywnie wpływało na przestrzeganie przez pacjentów zasad terapeutycznych (29). Jednakże my nie potwierdziliśmy wpływu zaawansowania zakażenia HIV na poziom adherencji. Inne badania pokazują ponadto, że depresja i choroby psychiczne negatywnie wpływają na adherencję (30). Uzyskane przez nas wyniki mogą być jednak obarczone pewnym ryzykiem błędu wynikającym z faktu, że przeprowadzona przez nas ankieta nie była anonimowa, co mogło zawyżać poziom samooceny chorego. Ponadto udział w tym badaniu był dobrowolny, a więc nieadherentni pacjenci mogli nie wziąć udziału w badaniu. Kwestia przestrzegania zaleceń terapeutycznych jest szczególnie istotna w przypadku przewlekłych chorób zakaźnych, takich jak zakażenie HIV czy HBV. Wysoki poziom adherencji warunkuje skuteczność leczenia. Regularne jej monitorowanie powinno być rutynowym postępowaniem w trakcie wizyty lekarskiej. PODSUMOWANIE I WNIOSKI Poziom adherencji oceniony w skali MMAS-8 był istotnie niższy u pacjentów leczonych antyretrowirusowo niż u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych nukleozydowymi i nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Zastosowanie zestawu leków antyretrowirusowych jeden raz dziennie okazało się niezależnym czynnikiem wpływającym na wysoką adherencję. Wysoka adherencja miała pozytywny wpływ na skuteczność leczenia antyretrowirusowego. Otrzymano: 2.11.2015 Zaakceptowano do publikacji:4.01.2016 Adres do korespondencji: Kamila Wójcik Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, Polska e-mail: [email protected] tel. (48-42) 251 62 65
