Najnowsze badania z zakresu chorób nowotworowych

advertisement
Najnowsze badania z zakresu
chorób nowotworowych
Najnowsze badania z zakresu
chorób nowotworowych
Redakcja:
Beata Zdunek
Monika Olszówka
Lublin 2016
Recenzenci:







prof. dr hab. Jolanta Rzymowska
dr. n. med. Michał Dzik
dr Robert Świder
dr n. o zdr. Mariola Janiszewska
dr n. med. Dorota Żołnierczuk-Kieliszek
dr Kinga Zdunek
dr Anna Brzozowska
Wszystkie opublikowane rozdziały otrzymały pozytywne recenzje.
Skład i łamanie:
Ilona Żuchowska
Projekt okładki:
© Copyright by Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.
ISBN 978-83-65598-15-8
Wydawca:
Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.
Głowackiego 35/341
20-060 Lublin
Spis treści
Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego ......................................................... 7
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie
medyczne .............................................................................................................. 16
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska,
Sławomir Ławicki
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi ................................................... 31
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza
każdej specjalności ............................................................................................... 41
Katarzyna Czerewko
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia ................................... 55
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd
badań klinicznych ................................................................................................. 68
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego 88
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach
1999-2013 ........................................................................................................... 100
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach
1999-2013 ........................................................................................................... 112
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji
transkrypcji w gruczolakoraku endometrium ................................................... 127
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy ............................................................. 140
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy
na przyszłość ....................................................................................................... 154
Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka
piersi .................................................................................................................... 176
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki ........................................................ 186
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego
pacjenta ............................................................................................................... 201
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej . 212
Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak
Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów w kontekście ich
wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową ................................................. 223
Indeks autorów ................................................................................................... 231
Maciej Gawroński1, Kinga Gutowska2, Joanna Wandtke3
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
1. Wstęp
Rak jelita grubego powstaje w wyniku szeregu mutacji, jak również wielu
zmian natury epigenetycznej, których akumulacja skutkuje transformacją
nowotworową normalnych komórek epitelialnych. Na przestrzeni ostatnich 20
lat udało się poznać i zrozumieć dużą część molekularnych mechanizmów
leżących u podstaw tej jednostki chorobowej. Niezwykle istotne okazały się
odkrycia dotyczące procesów epigenetycznych, które zaangażowane są
w procesy regulacji tkankowo-specyficznej ekspresji genów i różnicowania się
komórek, jak również badania nad czynnikami ryzyka, wśród których znaczny
nacisk położony został na dietę i styl życia. W niniejszej pracy pragniemy
pokrótce omówić najważniejsze czynniki molekularne wpływające na rozwój
raka jelita grubego, w szczególności zaś skupimy się na procesach
epigenetycznych biorących udział w patogenezie tego nowotworu.
2. Rak jelita grubego – patogeneza molekularna
Jak każdy nowotwór złośliwy, rak jelita grubego powstaje w wyniku
mutacji w obrębie szeregu genów wpływających m.in. na proliferację
komórek, regulujących cykl komórkowy, stymulujących wzrost, czy tez
umożliwiających uniknięcie apoptozy. Zgodnie z teorią dwóch uderzeń
Knudsona, aby prawidłowa komórka uległa transformacji nowotworowej
musi dojść do co najmniej dwóch mutacji, które zazwyczaj obejmują utratę
aktywności genów supresorowych, przy jednoczesnej aktywacji protoonkogenów. Bardzo częstym zjawiskiem molekularnym jest utrata aktywności
genu supresorowego p53, nazywanego strażnikiem genomu, którego utrata
powoduje, iż cykl komórkowy w obecności uszkodzeń DNA i innych nieprawidłowości nie ulega zatrzymaniu, co w efekcie prowadzi do akumulacji
kolejnych mutacji, jak i upośledzonej naprawy materiału genetycznego.
Mutacja ta jest jedną z kluczowych w patogenezie molekularnej raka jelita
1
[email protected]; Studenckie Koło Naukowe Terapii Genowej, Zakład Genoterapii, Wydział
Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera
w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl
2
[email protected]; Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet
Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk
3
[email protected]; Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika,
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl
7
Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke
grubego i jest obecna w ponad połowie wszystkich nowotworów tego typu
[1-4]. Kolejnym ważnym genem, ulegającym mutacji w omawianej jednostce
chorobowej jest protoonkogen KRAS, który zaangażowany jest
w transdukcję sygnałów wzrostowych w szlaku sygnałowym EGF/EGFR
(ang. epidermal growth facror/epidermal growth factor receptor). Mutacja
aktywująca w obrębie centrum aktywnego tej GTP-azy skutkuje ciągłym
wysyłaniem sygnałów proliferacyjnych do jądra komórkowego, co przekłada
się na stymulację podziałów komórkowych i opornością na apoptozę.
Mutacja ta obecna jest w 30-50% przypadków raka jelita grubego [5-7].
Wraz z mutacjami w genie KRAS bardzo często występują mutacje
aktywujące w genach kodujących receptor dla epidermalnego czynnika
wzrostu (EGFR), w wyniku której receptor ten jest cały czas aktywny i wysyła sygnały stymulujące, w szczególności aktywacji ulegają szlaki sygnalizacyjne MAPK/ERK i PI3K/AKT/mTOR. Wspomniane mutacje występują
z różną częstością (od 20% do 80%, w zależności od podtypu nowotworu)
[8, 9]. Co więcej, w 50-60% przypadków obserwuje się także mutacje
w genie czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF, ang. vascular endothelial
growth factor), którego nadekspresja skutkuje zwiększoną angiogenezą,
a w konsekwencji znacząco przyspiesza rozwój nowotworu [10].
W patogenezie molekularnej raka jelita grubego szczególnie istotne są
zaburzenia genetyczne w obrębie ścieżki sygnałowej Wnt/β-katenina, która
w głównej mierze regulowana jest przez gen APC. Jego mutacje są kluczowe
w przypadku rozwoju gruczolakoraka jelita grubego i są obserwowane
w 80-90% nowotworów tego typu. Gen ten należy do grupy genów supresorowych, a jego białkowy produkt wiąże β-kateninę, obniżając jej stężenie.
W przypadku mutacji dezaktywującej dochodzi do wzrostu stężenia
β-kateniny i jej wniknięciu do jądra komórkowego, gdzie stymuluje procesy
proliferacji komórek. Jednocześnie zahamowaniu ulega zależna od β-kateniny migracja komórek w kierunku powierzchni nabłonka wyściełającego
ścianę jelita, a co za tym idzie dochodzi do akumulacji nieprawidłowo
dzielących się komórek w głębszych jego warstwach [11-13]
Ponadto w rozwoju raka jelita grubego obserwuje się mutacje w obrębie
takich genów jak: HIF-1 czy BRAF [13].
2.1. Dziedziczne, rodzinne zaburzenia genetyczne
W przypadku raka jelita grubego szczególnie istotne są dziedziczne
zaburzenia genetyczne, które leżą u podstawy niemal 20-30% wszystkich
nowotworów tego typu. Warto wymienić tutaj: Zespół Lyncha (80%
prawdopodobieństwa rozwoju nowotworu) [14], Zespół Peutza-Jeghersa
(70% prawdopodobieństwo wystąpienia złośliwego nowotworu przewodu
pokarmowego) [15], czy polipowatość młodzieńcza [16]. Jednakże szczególnie istotna jest rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP, ang. familial
adenomatous polyposis). Jest ona związana z mutacjami we wcześniej
8
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
omawianym genie APC, które z jednej strony zaangażowane są w zwiększoną proliferację komórek, osłabienie ich różnicowania i wrażliwości na
sygnały pro-apoptotyczne, a z drugiej zaburzają prawidłową migrację
komórek epitelialnych. W efekcie, w tzw. kryptach jelitowych dochodzi do
gromadzenia się nieprawidłowych komórek, które dają początek ogromnej
liczbie polipów, z których w późniejszym czasie rozwija się nowotwór
[17]. Uważa się, iż mutacje te powstają na bardzo wczesnym etapie rozwoju nowotworu i są jednymi z kluczowych dla jego rozwoju, co ma
odzwierciedlenie w fakcie, iż u myszy pozbawionych genu APC rozwijają
się liczne polipy i gruczolaki jelit [18-20]. Można zatem stwierdzić, iż
omawiana wyżej mutacja pełni niejako rolę gatekeepera w procesie
rozwoju raka jelita grubego. Pogląd ten jest wspierany przez fakt, iż żadna
inna z przytoczonych zmian pojedynczo nie prowadzi do powstania
nowotworu, choć leży u podstaw jego powstania.
Wszystkie powyższe zaburzenia genetyczne mogą być wynikiem zarówno mutacji poszczególnych genów, jak również zmian w ich ekspresji,
które bardzo często są wynikiem zaburzeń w prawidłowym działaniu
procesów epigenetycznej regulacji ekspresji genów.
3. Zaburzenia epigenetyczne w raku jelita grubego
Jednym z pierwszych zaburzeń epigenetycznych, jakie odkryto w raku
jelita grubego była utrata wzorca metylacji w wyspach CpG, którą
zaobserwowano już na bardzo wczesnych etapach rozwoju tej jednostki
chorobowej, czy wręcz w zmianach przednowotworowych [21-23]. Taka
hypometylacja ma znaczący wpływ na aktywację poszczególnych genów,
skutkuje utratą heterozygotyczności, jak również prowadzi do niestabilności
genomowej [24, 25]. Jednakże, przez bardzo długi czas mechanizmy
zawiadujące procesami demetylacji DNA były niejasne, dlatego tez skupiono
się na drugim zjawisku, które współwystępuje z globalną hypometylacją,
mianowicie na hipermetylacji regionów promotorowych poszczególnych
genów. Pierwszym takim odkryciem była hipermetylacja wysp CpG
w promotorze genu supresorowego MH1, który uczestniczy w procesie
naprawy uszkodzeń DNA typu miss-match [26], zaś z czasem odkryto, iż
zjawisko to występuje także w obrębie promotorów innych genów, takich jak
P16 [27], czy RB [28]. Wspomniany proces metylacji zazwyczaj wiązany jest
z wyciszeniem ekspresji genów. Zmetylowane sekwencje w obrębie promotora
zostają niejako „zamaskowane” i nie są rozpoznawane przez czynniki
transkrypcyjne. Co więcej grupy metylowe zostają rozpoznane i związane
przez białka rozpoznające zmetylowane cytozyny (MeCPs, ang. methyl-CpGbinding proteins), które uniemożliwiają przyłączenie się czynników
transkrypcyjnych, jak również oddziałują z szeroką gamą białek regulujących
strukturę chromatyny [29÷31]. Co ciekawe, wzór metylacji poszczególnych
genów jest bardzo zróżnicowany, zarówno w poszczególnych typach
nowotworów, jak również w nabłonkowych komórkach macierzystych, co
9
Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke
wskazuje, iż prawidłowa metylacja poszczególnych genów (i demetylacja
innych) jest kluczem do właściwego różnicowania się komórek. Zatem
zaburzenia w tym wzorcu mogą bezpośrednio prowadzić do rozwoju
nowotworu [32]. Badania z wykorzystaniem sekwencjonowania w obecności
wodosiarczanu wskazują, iż w porównaniu z tkanką zdrową, w tkance
nowotworowej mamy do czynienia z unikalnymi miejscami hypo
i hipermetylowanymni. Regiony podatne na metylację, jak już wspomniano
wcześniej, zazwyczaj obejmowały regiony promotorowe genów [33, 34]. Co
ciekawe metylowane promotory były pozbawione pewnych sekwencji
czynników transkrypcyjnych (m.in. Sp1, YY1, NRF1) [35, 36], co może
skutkować tym, iż promotory te nie będą rozpoznawane przez czynniki
transkrypcyjne wiążące się do tych sekwencji.
Co ciekawe, wraz z hipermetylowanymi fragmentami genomu współistnieją duże bloki hypometylowanego DNA [37], które korelują ze wzmożoną
ekspresją genów w nich leżących. Co więcej, rejony te są bardzo często
niezmetylowane w komórkach macierzystych, co może wyjaśniać fenotypowe
i częściowo funkcjonalne podobieństwo komórek nowotworowych do
komórek progenitorowych endotelium jelita grubego [38]. Wspomniany efekt
w postaci hypometylacji może wynikać zarówno z utraty aktywności genu
DNA metylotransferazy 1, która podtrzymuje wzór metylacji podczas
podziałów mitotycznych, jak również w wyniku nadmiernej aktywności
enzymów uczestniczących w procesie aktywnej demetylacji DNA (Mbd4,
AID, Apobec2a, Gadd45a, TET) [39-42], którą stwierdzono w przypadku
Danio rero z knock-outem genu APC, jak również u osób cierpiących na FAP.
Wskazuje to, iż podobnie jak utrata aktywności genu APC, nadaktywność
demetylaz i związana z nią hypometylacja DNA jest jednym z pierwszych
etapów w patogenezie molekularnej raka jelita grubego. Pogląd ten wspiera
fakt, iż u myszy z knock-outem zarówno genu APC, jak i demetylazy
cytozynowej Apobec1 powstaje mniej polipów w jelitach w porównaniu
z myszami posiadającymi jedynie knock-out genu APC [43].
4. Zmiany w upakowaniu chromatyny
Ekspresja genów, w tym wspomnianych wyżej genów mających wpływ
na rozwój omawianego nowotworu jest w dużym stopniu zależna od
dostępności materiału genetycznego dla czynników transkrypcyjnych. Owa
dostępność jest ściśle powiązana z strukturą chromatyny, a dokładniej
mówiąc z upakowaniem DNA, za które w głównej mierze odpowiadają
modyfikacje chemiczne białek histonowych, składające się na tzw. „kod
histonowy”. Należą tutaj m.in.:
 Acetylacja białek histonowych zachodzi w resztach lizyny białek
tworzących histony. W jej wyniku dochodzi do zmiany w sumarycznym ładunku białka, a co za tym idzie do osłabienia oddziaływań histon-histon, jak również histon-DNA. Uniemożliwia to
10
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
formowanie przez tak zmodyfikowany region DNA wyższych, silniej
upakowanych struktur. W efekcie struktura DNA pozostaje „otwarta”
dla czynników transkrypcyjnych, a geny leżące w jej obrębie mogą
ulegać ekspresji. Za przyłączanie grupy acetylowej do białek histonowych odpowiadają białka z rodziny acetylotransferaz histonowych
(HAT, ang. histone acetyl transferases), zaś za jej odłączanie białka
z rodziny deacetylazhistonowych (HDAC, ang. histone deacetylases),
a sam proces deacetylacji przynosi odwroty skutek. [44, 45].
 Metylacja białek histonowych, którą przeprowadzają białka z rodziny
metylotransferaz histonowych (HMT, ang. histone metyl transferases)
Proces tej jest głównie która kojarzony z hamowaniem ekspresji genów.
Zmetylowane argininy i lizyny w histonach rozpoznawane są przez
specyficzne białka zawierające domenę rozpoznającą grupę metylową
(MBD, ang. methyl binding domain). Białka te oddziałują z deacetylazami histonowymi, co zmniejsza acetylację histonów, aktywują
procesy metylacji DNA, jak również rekrutują białka remodelujące
chromatynę, co w efekcie skutkuje przejściem transkrypcyjnie
aktywnej, otwartej euchromatyny w wysoce skondensowaną
i nieaktywną transkrypcyjnie heterochromatynę [44-46].
W przypadku raka jelita grubego, wykazano, iż oprócz globalnej demetylacji bardzo często dochodzi do utraty acetylacji histonu 4 (H4K16)
i jednoczesnej jego metylacji (H4K20), co w znacznym stopniu koreluje
z transkrypcyjnym wyciszeniem genów leżących w regionach DNA
związanych z tak zmodyfikowanymi białkami [47].
5. Podsumowanie
Rak jelita grubego to nowotwór o bardzo złożonej patogenezie, w której
udział biorą zarówno czynniki środowiskowe, genetyczne, jak I epigenetyczne.Szczególnie istotne są mutacje obejmujące geny supresorowe, takie
jak gen p53, jak również protoonkogeny, takie jak KRAS, BRAF, czy
EGFR. Kluczowym zdarzeniem w rozwoju tej jednostki chorobowej jest
również utrata aktywności genu APC, która nie tylko leży u podstawy
rodzinnej polipowatości gruczolakowej, ale także jest jednym z pierwszych
zdarzeń molekularnych w rozwoju raka jelita grubego. Co więcej zaburzenia w funkcjonowaniu tego genu prowadzą do nieprawidłowości
w funkcjonowaniu wielu szlaków sygnałowych i procesów, w tym również
procesów epigenetycznych, zawiadujących regulacją ekspresji genów,
proliferacją i różnicowaniem się komórek. Wspomniane procesy, w postaci
metylacji i demetylacji DNA regulują dostępność promotorów poszczególnych genów dla czynników transkrypcyjnych, jak również wpływają na
strukturę chromatyny i stabilność całego genomu komórki. Ich zaburzenia,
polegające na globalnej hypometylacji, połączonej z hipermetylacją
regionów promotorowych genów supresorowych stanowią istotny element
11
Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke
procesu kancerogenezy i występują na wczesnych jego etapach. Działają
one synergicznie ze zmianami molekularnymi i przyczyniają się do nabycia
przez komórki nowotworowe cech fenotypowych komórek macierzystych
epitelium, co przekłada się na ich zwiększoną złośliwość.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Kumar V., Cotran R. S., Robbins S. L., Robbins Patologia, 2011), s. 499-503
Drewa G., Ferenc T. Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy, (2003),
s. 473-497
L X., Li X., Zhou J., Chen Z. R., Chng W. J. P53 mutations in colorectal
cancer – molecular pathogenesis and pharmacological reactivation, World
Journal of Gastroenterology, 21 (2015), s. 84-93
Russo A., Bazan V., Iacopetta B., Kerr D. et al.The TP53 colorectal cancer
international collaborative study on the prognostic and predictive significance
of p53 mutation: influence of tumor site, type of mutation, and adjuvant
treatment, Journal of Clinical Oncology, 23 (2005), s. 7518-7528
Tan C., Du X. KRAS mutation testing in metastatic colorectal cancer, World
Journal of Gastroenterology, 18 (2012), s. 5171-5180
Liu X., Jakubowski M., Hunt J. L. KRAS gene mutation in colorectal cancer is
correlated with increased proliferation and spontaneous apoptosis, American
Journal of Clinical Pathology, 135 (2011), s. 245-252
Karapetis C. S., Khambata-Ford S., Jonker D. J., O’Callaghan C. J. et al. K-ras
mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer, New
England Journal of Medicine, 359(2008), s. 1757-1765
Krasinskas A. M. EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma, Pathologogy
Research International, 2011 92011), s. 932932
Spano J. P, Fagard R, Soria J. C., Rixe O. et al. Epidermal growth factor
receptor signaling in colorectal cancer: preclinical data and therapeutic
perspectives, Annales Oncology, 16(2005), s. 189-194
Bendardaf R., Buhmeida A., Hilska M., Laato M. et al. VEGF-1 expression
in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and longterm disease-specific survival, Anticancer Research, 28 (2008), s. 3865-3870
Alberici P., Fodde R. The role of the APC tumor suppressor in chromosomal
instability, Genome Dynamics, 1(2006), s. 149-170
Giles R. H., an Es J. H., Clevers H. Caught up in a Wnt storm: Wntsignaling
in cancer, Biochimica et Biophysica Acta, 1653(2003), s. 1-24
Armaghany T., Wilson J. D., Chu Q., Mills G. Genetic alterations in
colorectal cancer, Gastrointestine Cancer Research, 5 (2012), s. 19-27
Stoffel E. M., Kastrinos F. Familial colorectal cancer, beyond Lynch
syndrome, Clinical Gastroenterology Hepatology, 12 (2014), s. 1059-1068
Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C., Goodman S. N. et al. Very
high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome, Gastroenterology,
119(2000), s. 1447-1453
Dunlop M. G. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary nonpolyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile
polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome, Gut, 51(2002), s. 21-27
12
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
17. Nakamura Y., Nishisho I., Kinzler K. W., Vogelstein B., Miyoshi Y., Miki Y.,
Ando H., Horii A. Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene
in FAP (familial polyposis coli) patients and in sporadic colorectal tumors,
Tohoku Journal of Experimental Medicine, 1168(1992), s. 141-147
18. Smith A. J., Stern H. S., Penner M., Hay K., Mitri A., Bapat B. V., Gallinger
S. Somatic APC and K-ras codon 12 mutations in aberrant crypt foci from
human colons, Cancer Research, 54(1994), s. 5527-5530
19. Luongo C., Moser A. R., Gledhill S., Dove W. F. Loss of Apc+ in intestinal
adenomas from Min mice, Cancer Research, 54(1994), s. 5947-5952
20. Su L. K., Kinzler K. W., Vogelstein B., Preisinger A. C., Moser A. R., Luongo
C., Gould K. A., Dove W. F. Multiple intestinal neoplasia caused
by a mutation in the murine homolog of the APC gene, Science, 256 (1992),
s. 668-670
21. Gama-Sosa M. A., Slagel V. A., Trewyn R. W., Oxenhandler R., Kuo K. C.,
Gehrke C. W., Ehrlich M. The 5-methylcytosine content of DNA from human
tumors, Nucleic Acids Research, 11(1983), s. 6883-6894
22. Goelz S. E., Vogelstein B., Hamilton S. R., Feinberg A. P. Hypomethylation
of DNA from benign and malignant human colon neoplasms, Science, 1228
(1985), s. 187-190
23. Feinberg A. P., Gehrke C. W., Kuo K. C., Ehrlich M. Reduced genomic
5-methylcytosine content in human colonic neoplasia, Cancer Research,
48 (1988), s. 1159-1161
24. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability
and tumors promoted by DNA hypomethylation, Science, 300(2003), s.455
25. Suter C. M., Martin D. I., Ward R. L. Hypomethylation of L1 retrotransposons
in colorectal cancer andadjacent normal tissue, International Journal of
Colorectal Diseases, 19(2004), s. 95-101
26. Kane M. F., Loda M., Gaida G. M., Lipman J., Mishra R., Goldman H., Jessup
J. M., Kolodner R. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack
of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repairdefective human tumor cell lines, Cancer Research, 57(1997), s. 808-811
27. Gonzalez-Zulueta M., Bender C. M., Yang A. S., Nguyen T., Beart R. W.,
Van Tornout J. M., Jones P. A. Methylation of the 5′ CpG island of the
p16/CDKN2 tumor suppressor gene in normal and transformed human tissues
correlates with gene silencing, Cancer Research, 55(1995), s. 4531-4535
28. Greger V., Passarge E., Hopping W., Messmer E., Horsthemke B. Epigenetic
changes may contribute to the formation and spontaneous regression
of retinoblastoma, Human Genetics, 83(1989), s. 155-158
29. Jones P. A, Baylin S. B. The epigenomics of cancer, Cell, 4 (2007), s. 683-692
30. Holliday R., Ho T. DNA methylation and epigenetic inheritance, Methods,
6 (2002), s. 179-183
31. Salozhin S. V., Prokhorchuk E. B., Georgiev G. P. Methylation of DNA
– One of the major epigenetic markers, Biochemistry, 5( 2005), s. 525-532
32. Doi A., Park I. H., Wen B., Murakami P., Aryee M. J., Irizarry R., Herb B.,
Ladd-Acosta C., Rho J., Loewer S., et al. Differential methylation of tissueand cancer-specific CpG island shores distinguishes human induced
pluripotent stem cells, embryonic stem cells and fibroblasts, Nature Genetics,
41 (2009), s.1350-1353
13
Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke
33. Berman B. P., Weisenberger D. J., Aman J. F., Hinoue T., Ramjan Z., Liu Y.,
Noushmehr H., Lange C. P., van Dijk C. M., Tollenaar R. A., et al. Regions
of focal DNA hypermethylation and long-range hypomethylation in colorectal
cancer coincide with nuclear lamina-associated domains, Nature Genetics,
44 (2012), s. 40-46
34. Hinoue T., Weisenberger D. J., Lange C. P., Shen H., Byun H. M., Van Den
Berg D., Malik S., Pan F., Noushmehr H., van Dijk C. M., et al. Genome-scale
analysis of aberrant DNA methylation in colorectal cancer, Genome Research,
22 (2012), s. 271-282
35. Gebhard C., Benner C., Ehrich M., Schwarzfischer L., Schilling E., Klug M.,
Dietmaier W., Thiede C., Holler E., Andreesen R., et al. General transcription
factor binding at CpG islands in normal cells correlates with resistance to de
novo DNA methylation in cancer cells, Cancer Research, 70(2010), s. 1398-1407
36. Boumber Y. A., Kondo Y., Chen X., Shen L., Guo Y., Tellez C., Estecio M.
R., Ahmed S., Issa J. P. An Sp1/Sp3 binding polymorphism confers
methylation protection, PLoS Genetics, (2008), 4:e1000162
37. Hansen K. D., Timp W., Bravo H.C., Sabunciyan S., Langmead B., McDonald
O. G., Wen B., Wu H., LiuY., Diep D., et al. Increased methylation variation
in epigenetic domains across cancer types, NatureGenetics, 43 (2011), s. 768-775
38. Widschwendter M., Fiegl H., Egle D., Mueller-Holzner E., Spizzo G., Marth
C., Weisenberger D. J., Campan M., Young J., Jacobs I., et al. Epigenetic stem
cell signature in cancer, Nature Genetics, 39(2007), s. 157-158
39. Nadauld L. D., Sandoval I. T., Chidester S., Yost H. J., Jones D. A.
Adenomatous polyposis coli control of retinoic acid biosynthesis is critical
for zebrafish intestinal development and differentiation, Journal of Biological
Chemistry, 279 (2004), s. 51581-51589
40. Rai K., Huggins I. J., James S. R., Karpf A. R., Jones D. A., Cairns B. R. DNA
demethylation in zebrafish involves the coupling of a deaminase,
a glycosylase, and gadd45, Cell, 135(2008), s. 1201-1212
41. Rai K., Sarkar S., Broadbent T. J., Voas M., Grossmann K. F., Nadauld L. D.,
Dehghanizadeh S., Hagos F. T., Li Y., Toth R. K., et al. DNA demethylase
activity maintains intestinal cells in an undifferentiated state following loss
of APC, Cell, 142 (2010), s. 930-942
42. Chapman C. G., Mariani C. J., Wu F., Meckel K., Butun F., Chuang A.,
Madzo J., Bissonette M. B., Kwon J. H., Godley L. A. TET-catalyzed
5-hydroxymethylcytosine regulates gene expression in differentiating
colonocytes and colon cancer, Science Reports, 5 (2015), s. 17568. doi:
10.1038/srep17568
43. Blanc V., Henderson J. O., Newberry R. D., Xie Y., Cho S .J., Newberry E. P.,
Kennedy S., Rubin D. C., Wang H. L., Luo J., et al. Deletion of the AU-rich
RNA binding protein Apobec-1 reduces intestinal tumor burden in Apc(min)
mice, Cancer Research, 67(2007), s. 8565-8573
44. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function, Cell, 4 (2007),
s. 693-705
45. Jones P. A, Baylin S. B. The epigenomics of cancer, Cell, 4(2007), s. 683-692
46. Holliday R., Ho T. DNA methylation and epigenetic inheritance, Methods,
6(2002), s. 179-183
14
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
47. Fraga M. F., Ballestar E., Villar-Garea A., Boix-Chornet M., Espada J.,
Schotta G., Bonaldi T., Haydon C., Ropero S., Petrie K., et al. Loss
of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common
hallmark of human cancer, Nature Genetics, 37(2005), s. 391-400
Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego
Streszczenie
Rak jelita grubego należy do nowotworów o złożonej i skomplikowanej patogenezie, w której
udział bierze wiele czynników, zarówno związanych ze stylem życia (dieta, konsumpcja tytoniu
i alkoholu, nika aktywność ruchowa, stres), środowiskiem(np.promieniowanie jonizujące), jak
również czynników genetycznych i epigenetycznych. Molekularne podłoże tej choroby obejmuje
zarówno mutacje w genach supresorowych, jak i protoonkogenach. Szczególnie istotna jest
dezaktywacja genu APC, który pełni rolę gatekeepera procesu nowotworowego, a także
w znaczny sposób wpływa na procesy epigenetyczne m.in. metylację i demetylację DNA. Te
ostatnie pełnią ważną rolę w patogenezie raka jelita grubego, gdyż poprzez regulację tkankowo
specyficznej ekspresji genów, zawiadują procesami proliferacji i różnicowania komórek.
W przypadku transformowanych komórek nabłonka jelita mamy do czynienia z zaburzeniami
wzorca metylacji w postaci globalnej hypometylacji połączonej z hipermetylacją regionów
promotorowych genów supresorowych, co skutkuje niestabilnością genomową i zaburzeniami
w strukturze chromatyny, ca w efekcie prowadzi do uzyskania fenotypu zbliżonego do komórek
macierzystych. Powyższe zjawiska przekładają się na gorszy przebieg choroby.
Słowa kluczowe: Rak jelita grubego, APC, epigenetyka, metylacja, demetylacja
Epigenetics in the development of colon cancer
Abstract
Colon cancer has a complex and complicated pathogenesis in which many factors, including
those connected to the life style (such as diet, tobacco and alcohol consumption, insufficient
physical activity and stress); environment(such as ionizing radiation) as well asgenetic and
epigenetic factors are included. Molecular background of aforementioned disease includes both
mutations in tumor suppressor genes and in proto-oncogenes. Particularly, the deactivation of the
APC gene is crucial in colon cancer development, as it acts as a gatekeeper the process of
carcinogenesis and significantly affects the epigenetic processes, such as DNA methylation and
demethylation. Aforementioned processes play a key role in regulation of tissue specific gene
expression, cell proliferation and differentiation.In the transformed intestinal epithelial cells
methylation pattern is impaired, which results in a global hypomethylation connected
withhypermethylation of tumor suppressor genes promoter regions and subsequently in genomic
instability and disorders in the chromatin structure, which in turn leads to a stem cell-like
phetotype.The phenomena mentioned above result in a worse course of the disease.
Key words: colon cancer, APC, epigenetics, methylation, demethylation
What are the suggestions for future research? What practical implications are identified?
Keywords: Please provide up to five keywords which express the principal topics of the paper
15
Bogdan Dugiełło1, Agnieszka Noga2, Piotr Czekaj3
Macierzyste komórki nowotworowe
– charakterystyka i potencjalne
znaczenie medyczne
1. Macierzyste komórki nowotworowe
Macierzyste komórki nowotworowe (CSC) i komórki macierzyste mają
wiele cech wspólnych, m. in.:
 zdolność do samoodnowy;
 wysoką aktywność proliferacyjną;
 obecność swoistych markerów na ich powierzchni;
 długą żywotność (nieśmiertelność);
 zdolność do migracji;
oraz posiadają cechy różnicujące takie, jak:
 odporność na sygnały indukujące apoptozę;
 brak kontroli przez układ odpornościowy;
 zdolność do przerzutowania;
 odporność na leki i radioterapię;
 zdolność do nieograniczonej proliferacji pomimo braku sygnału
pobudzającego;
 odporność na sygnały antywzrostowe [1].
Zwiększona ruchliwość komórek CSC sprzyja powstawaniu przerzutów
[2]. CSC wykazują ekspresję specyficznych markerów (Tabela 1) [3].
Nie jest do końca jasne, czy CSC powstają z komórek macierzystych
w wyniku genetycznej mutacji lub zmian epigenetycznych, czy też
odróżnicowania z somatycznych komórek nowotworowych. Aktualnie
przyjmuje się, że CSC powstają w wyniku mutacji genetycznych spowodowanych niestabilnością genetyczną i/lub niekorzystnym wpływem
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Histologii
i Embriologii, Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Histologii i Embriologii,
Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny
3
[email protected], Zakład Cytofizjologii, Katedra Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski
w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, http://histologia.slam.katowice.pl
16
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
mikrośrodowiska [3]. Dodatkowe mutacje nabyte przez CSC wraz ze
zdolnością do samoodnawiania mogą prowadzić do rozwoju złośliwego
nowotworu [1, 3-6].
Tabela 1. Występowanie najważniejszych markerów na komórkach CSC w zależności od
lokalizacji narządowej [2, 11, 12]
Lokalizacja nowotworu
Marker
Gruczoł
piersiowy
CD133
+
CD44
+
+
CD24
+
+
ALDH1
+
+
ABCG2
+
+
Bmi-1
+
+
Sca-1
+
+
Płuca
Trzustka
Prostata
Pęcherz
moczowy
+
+
+
+
+
+
+
CSC mogą dzielić się zarówno symetrycznie, jak i asymetrycznie.
W wyniku podziału symetrycznego powstają dwie identyczne komórki
potomne, natomiast w wyniku podziału asymetrycznego powstają dwie
różniące się komórki [3, 7].
Spośród komórek nowotworowych rozwijającego się guza tylko mała
subpopulacja (<1%) posiada cechy charakterystyczne dla CSC i znaczną
zdolność do tworzenia nowotworu [8]. Mają nieograniczony potencjał
proliferacyjny, a także są główną przyczyną powstawania przerzutów [9].
Wykazano, że CSC mają zdolność do zainicjowania powstawania guza
nowotworowego po wszczepieniu ich do tkanek myszy [10]. Model
kancerogenezy z udziałem CSC zakłada, że najważniejszym pośrednim
etapem determinującym powstawanie złośliwego lub łagodnego guza mogą
być komórki preCSC (Rysunek 1).Mechanizmy determinujące kierunek
różnicowania się tych komórek nie zostały w pełni wyjaśnione.
2. Charakterystyka najważniejszych markerów CSC
Na powierzchni CSC zidentyfikowano liczne markery, jednak większość
z nich ulega ekspresji nie tylko na komórkach danego nowotworu, ale również
na prawidłowych komórkach macierzystych, co zdecydowanie utrudnia
wdrożenie nowej metody leczenia onkologicznego. Najbardziej przydatna
w celu identyfikacji CSC okazała się glikoproteina CD133, znana również jako
Prominin 1 (PROM1). CD133 ulega ekspresji na zdrowych komórkach, jak
17
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
np.: progenitorowe komórki nabłonkowe lub komórki brodawki nerkowej,
komórki gruczołu mlekowego i ślinianek, ale także na komórkach
nowotworowych raka żołądka, prostaty, piersi i glejaków. Prawdopodobnie,
CD133 odpowiada za zwiększenie oporności nowotworów na chemioterapię,
jednak do tej pory nie jest wykorzystywany, jako wskaźnik prognostyczny
pogorszenia stanu zdrowia chorego [2, 11, 12].
Rysunek 1. Schemat powiązań rozwojowych komórek macierzystych, preCSC (precancerous
stem cell) i CSC (cancer stem cells) w przebiegu kancerogenezy, decydujących o kierunku
rozwoju guza. Ten model zakłada, że prekursorami CSC są komórki macierzyste
[opracowanie własne]
CD44 to glikoproteina pełniąca funkcję receptora kwasu hialuronowego
i uczestnicząca w podziałach komórkowych, angiogenezie oraz prezentacji
czynników wzrostu, co czyni ją ważnym uczestnikiem kluczowych procesów
życiowych komórek prawidłowych i CSC. Występuje na powierzchni CSC
w raku piersi, trzustki, pęcherza moczowego i prostaty [2, 11, 12]. Antygen
CD24, znany jako HSA lub specyficzny antygen nabłonkowy, ulega ekspresji
na limfocytach B i T oraz neuroblastach, keratynocytach i włóknach
mięśniowych. Wiąże się z selektyną P obecną na aktywowanych komórkach
śródbłonka naczyniowego. Ulega ekspresji na powierzchni CSC raka piersi,
trzustki, przełyku i wątroby [2, 11, 12].
Glikoproteina CD105, znana jako endoglina, wchodzi w skład receptora
TGF-β i jest obecna na komórkach śródbłonka naczyniowego. U myszy
spełnia kluczową rolę już w stadium embrionalnym, ponieważ jej nieobecność
powoduje śmierć zarodka [13]. Występuje na powierzchni CSC w raku nerki
i może być potencjalnym celem terapii przeciwnowotworowych. Udało się
nawet stworzyć szczepionkę DNA zawierająca atenuowane bakterie
18
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
Salmonella Typhimurium, będące nośnikiem CD105, co pozwoliło na
zniszczenie komórek nowotworowych oraz naczyń krwionośnych guza [14].
3. Rola sygnalizacji wewnątrzkomórkowej w powstawaniu CSC
Procesy proliferacji i samoodnawiania komórek macierzystych zachodzą
dzięki funkcjonowaniu licznych szlaków sygnalizacyjnych. Dysfunkcja tych
szlaków może być przyczyną powstania CSC [1]. W regulację samoodnawiania zarówno komórek macierzystych, jak i CSC zaangażowane są
m.in. szlaki: Hedgehog, Wnt i Notch oraz geny supresorowe i onkogenne,
np. Bmil-1. Liczne badania sugerują, że przeprogramowanie epigenetyczne
(acetylacja histonów i zmiana struktury chromatyny) hamuje aktywność CSC
w powstawaniu guza [3].
3.1. Szlak Hedgehog i protoonkogen Bmi-1
Szlak Hedgehog (Hh) odgrywa istotną rolę w regulacji CSC, a mutacja
genów składników szlaku indukuje proces nowotworowy. Szlak ten składa
się z transbłonowego receptora – Ptch (Patched), działającego jako negatywny regulator, aktywatora Smo (Smoothened) oraz cytoplazmatycznego
kompleksu regulującego czynniki transkrypcyjne z rodziny Gli (Rysunek
2). Prawidłowy przebieg ścieżki sygnalizacyjnej Hh jest zależny od
przyłączenia ligandu Hedgehog do receptora Ptch. W wyniku tego Smo
aktywuje kaskadę zdarzeń w komórce prowadzącą do translokacji czynników transkrypcyjnych Gli do jądra komórkowego i aktywacji docelowych genów. Aktywacja białka Smo powoduje zwiększenie syntezy Ptch1,
co w konsekwencji prowadzi do zahamowania proliferacji. Natomiast brak
stymulacji receptora Ptch przez ligand Hedgehog wpływa hamująco na
receptor Smo. Mutacje genu jednego z białek występujących w szlaku oraz
nadekspresja liganda Hh powodują niekontrolowaną proliferację CSC [15].
Istnieją dwa główne modele tłumaczące związek rozwoju nowotworu ze
szlakiem Hh. Jeden z nich zakłada, że ligandy dla Hh są głównie produkowane przez komórki nowotworowe, które stymulują powstawanie
samoodnawiających się CSC [16]. Drugi sugeruje, że ligandy dla Hh są
nadmiernie wydzielane przez komórki guza, które wpływają na pobliskie
komórki zrębu prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i wzrostu guza
[17]. Pierwszym inhibitorem szlaku Hh była cyklopamina i jej analog
KAAD-cyklopamina, które znacznie zmniejszają potencjał proliferacyjny
komórek nowotworowych [18].
Defekt w ścieżce Hh powiązany z brakiem ligandu Shh jest utożsamiany
z wrodzoną holoprozencefalią [19]. Mutacja genu Ptch1 i Smo jest związana z wystąpieniem raka płaskonabłonkowego płuc oraz rdzeniaka zarodkowego (medulloblastoma), który jest jednym z najczęstszych nowo-
19
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
tworów złośliwych pojawiających się w okresie dzieciństwa. Udowodniono
również, że szlak ten odgrywa istotną rolę w powstawaniu glejaka, raka
piersi, przełyku, żołądka, trzustki i prostaty [20]. W przypadku raka
przewodu pokarmowego i trzustki udowodniono, że to nie mutacja
prowadzi do wystąpienia choroby lecz nieregularna ekspresja ligandu dla
ścieżki Hh [21].
Głównym efektorem szlaku Hh jest protoonkogen Bmi-1. U myszy,
Bmi-1 ma zasadnicze znaczenie w krwiotworzeniu oraz regulacji neuronalnych komórek macierzystych. Natomiast u człowieka bierze udział
w regulacji białaczkowych komórek macierzystych, które ulegają namnożeniu u ludzi w przebiegu ostrej białaczki szpikowej [6]. Ponadto bierze
udział w regulacji cyklu komórkowego i starzenia się organizmu, poprzez
hamowanie ekspresji genów p16 i p19. Powoduje to zatrzymanie cyklu
komórkowego, a także odporność na apoptozę [22].
Wzrost aktywności szlaku Hh prowadzi do wzrostu ekspresji protoonkogenu Bmi-1. Nadekspresja Bmi-1 prowadzi do wzrostu aktywności
telomerazy (hTERT; human telomerase reverse transcriptase). Dzięki temu
komórki zyskują nieśmiertelność. Ekspresja tego protoonkogenu prowadzi
do transformacji komórek, lecz nie wpływa na zablokowanie punktów
kontrolnych w podziałach komórkowych [23]. Nadmiar białka Bmi-1 i brak
supresorów nowotworowych promuje proliferację komórek i utrudnia
ekspresję genów proapoptycznych [24]. Bmi-1 uczestniczy w powstawaniu
CSC poprzez indukcję nieśmiertelności w komórkach [25].
3.2. Szlak Wnt
Ścieżka sygnałowa Wnt (Rysunek 3) odgrywa istotną rolę w embriogenezie, proliferacji, różnicowaniu i przeżywalności komórek oraz
w utrzymaniu integralności nisz komórek macierzystych. Rozróżniamy
ścieżkę niekanoniczną, zależną od jonów wapnia oraz kanoniczną, zależną
od beta-kateniny.
Aktywacja ścieżki niekanonicznej następuje poprzez przyłączenie
ligandu Wnt do receptora Frizleed, a przekazanie sygnału odbywa się przez
aktywację heterodimerycznych białek G z udziałem jonów wapnia. Końcowym etapem jest aktywacja transkrypcji docelowych genów.
20
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
Rysunek 2. Regulacja działania szlaku sygnałowego HEDGEHOG w zależności od obecności
ligandu i jego braku. W wyniku połączenia ligandu Hh z receptorem Ptch1 następuje aktywacja
kaskady zdarzeń prowadzącą do translokacji czynników transkrypcyjnych Gli do jądra
komórkowego i aktywacji docelowych genów [opracowanie własne]
Aktywacja ścieżki Wnt zależnej od beta-kateniny następuje poprzez
przyłączenie ligandu Wnt do receptora Frizleed. To powoduje zahamowanie fosforylacji beta-kateniny, dzięki czemu jest ona stabilna i zdolna do
aktywacji ekspresji genów docelowych. Przy braku sygnału pobudzającego,
ilość beta-kateniny jest utrzymywana na niskim poziomie dzięki aktywności kompleksu degradującego. W jego skład wchodzi m.in. białko APC
(Adenomatous Polyposis Coli) oraz kinaza GSK-3 (kinaza 3 syntazy glikogenu). Kompleks ten fosforyluje beta-kateninę, co powoduje, że jest ona
niestabilna i niezdolna do aktywacji ekspresji genów docelowych. Mutacja
genu kinazy GSK-3 prowadzi do trwałej aktywacji tej ścieżki, poprzez
akumulację stabilnej beta-kateniny. Podobny efekt występuje w przypadku
nadekspresji ligandu Wnt i białka Dvl (Dishevelled). W procesie nowotworzenia dominuje ścieżka kanoniczna. Zaburzenia szlaku sygnalizującego
Wnt prowadzią do niekontrolowanej proliferacji i tworzenia przerzutów
nowotworowych [26].
Ścieżka Wnt może odegrać istotną rolę w powstawaniu raka jelita
grubego, prostaty, jajnika oraz białaczki szpikowej. Nadekspresja genów
21
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
odpowiedzialnych za włączanie szlaku Wnt, powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpienia raka gruczołu mlekowego u myszy [1]. Mutacja
genu czynnika APC powoduje uszkodzenie kompleksu degradującego
β- kateniny. W konsekwencji jest ona gromadzona w jądrze komórkowym
prowadząc do stałego pobudzenia transkrypcji docelowych genów. Podobny
efekt może powstać w wyniku mutacji genu β-kateniny i zwiększeniu jej
ilości w formie stabilnej, odpornej na degradację. CSC raka jelita grubego
wykazują nadmierną ekspresję ligandu Wnt [27]. W przypadku raka
drobnokomórkowego płuc zaburzenie szlaku Wnt polega na nadekspresji
Dvl-3 [28].
Rysunek 3. Regulacja działania szlaku sygnałowego WNT w zależności od pobudzenia receptora
Fzd ligandem wnt i jego braku. W wyniku pobudzenia receptora Fzd stabilna beta-katenina
powoduję transkrypcje docelowych genów [opracowanie własne]
3.3. Szlak Notch
Ścieżka sygnałowa Notch jest ewolucyjnie konserwatywna. Receptory
błonowe – białka Notch – występują zarówno u bezkręgowców, jak i kręgowców. Receptory Notch (1-4) są integralnymi białkami błonowymi,
składającymi się z trzech domen: zewnątrzkomórkowej, transbłonowej
i cytoplazmatycznej. Po połączeniu się jednego z ligandów DSL (Deltalike1): DII1, DII3, DII4, Jagged1 lub Jagged2 z jednym z czterech receptorów Notch (1-4) dochodzi do aktywacji ścieżki sygnałowej. To w konsekwencji prowadzi do obróbki proteolitycznej receptora Notch przy udziale
22
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
gamma sekretazy i proteaz ADAM, i uwolnienia domeny cytoplazmatycznej
receptora (ICN). Następnie, domena ICN jest transportowana do jądra
komórkowego, gdzie łączy się z czynnikami rodziny CSL i MAML,
prowadząc do ekspresji genów docelowych (Rysunek4). Aktywacja tego
szlaku jest niezbędna do utrzymywania zdolności komórek macierzystych do
samoodnawiania. U ssaków szlak ten jest zaangażowany głównie w regulację
funkcji komórek krwiotwórczych [29].
Ścieżka Notch pełni ważne funkcje w powstawaniu raka szyjki macicy,
płuc, okrężnicy, prostaty oraz trzustki. Mutacja ligandu Notch-1 jest
odpowiedzialna za wysokie, aż 50% prawdopodobieństwo wystąpienia
białaczki szpikowej [30].
W leczeniu glioblastomy i rdzeniaka zarodkowego stosuje się inhibitor
gamma sekretazy, powodując spadek liczby CSC, a także zmniejszenie
ekspresji genów HES1 i HES5 (geny czynników transkrypcyjnych). W konsekwencji prowadzi to do zahamowania proliferacji CSC oraz do indukcji
apoptozy [31, 32]. Ekspresja genu HES1 powoduje zwiększenie inwazyjności CSC, natomiast wzrost aktywności białka Deltex (pozytywny regulator
ścieżki Notch) hamuje powstawanie przerzutów [33]. Ponadto wykazano,
iż szlak ten pełni ważną rolę w rozwoju unaczynienia nowotworu [5].
Rysunek 4. Regulacja działania ścieżki NOTCH poprzez połączenie ligandu DSL z receptorem
Notch. Kompleks ten aktywuje ścieżkę sygnalizacyjną, uwalniając ICN, który aktywuje
transkrypcję docelowych genów [opracowanie własne]
23
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
4. Macierzyste komórki nowotworowe jako cel terapeutyczny
Hipoteza o udziale CSC w rozwoju chorób nowotworowych jest już na
tyle powszechnie akceptowana w świecie medycyny, że trwają próby
opracowania skutecznego sposobu na ich wyeliminowanie z organizmu
chorego. Poważną przeszkodą w skutecznej terapii jest oporność CSC,
zarówno na chemio-, jak i radioterapię. Dlatego też szczególnym zainteresowaniem cieszą się możliwości zastosowania zdecydowanie bezpieczniejszej, terapii celowanej. Obecnie badania naukowe koncentrują się na
czterech głównych strategiach ukierunkowanych na: markery CSC,
transportery ABC, ścieżki sygnałowe oraz mikrośrodowisko CSC [11].
4.1. Terapie celowane w markery CSC
Dotychczasowe badania wykazują, że terapie celowane w markery mają
dobrą skuteczność, ale wiążą się z ryzykiem uszkodzenia zarówno CSC,
jak i komórek prawidłowych. W badaniach tych użyto przeciwciał
łączących się swoiście z CD44 w leczeniu ostrej białaczki szpikowej
(AML) i raka piersi. Zastosowano również przeciwciała anty-CD133 w glejaku wielopostaciowym, a następnie naświetlano CSC laserem emitującym
fale świetlne w zakresie podczerwieni, dzięki czemu fototermoliza wywołana przez nanorurki zabiła komórki docelowe [34].
4.2. Terapie celowane w transportery ABC
Transportery ABC to białka błonowe zdolne do wiązania i hydrolizy
ATP, w wyniku której powstaje energia niezbędna do przemieszczenia
substancji przez błonę komórkową. Umożliwiają one komórkom pozbycie
się toksyn. Jednak, z drugiej strony, odpowiadają również za oporność
nowotworów na chemioterapię [35]. W zjawisku oporności wielolekowej
(MDR) uczestniczą takie transportery ABC, jak glikoproteina P (Pgp),
BCRP i MRP-1. Pierwsze stosowane w terapiach inhibitory transporterów
np. werapamil, chinina oraz cyklosporyna A, były skierowane przeciwko
Pgp [36]. Podczas ostatnich badań zastosowano błękit metylenowy jako
fotouczulacz w terapii fotodynamicznej (PDT), zwiększający skuteczność
działania doksorubicyny, co zahamowało proliferację komórek nowotworowych oraz spowolniło ich wzrost [37]. Wykazano, że ścieżka sygnalizacyjna Hedgehog reguluje ekspresję MDR1 i BCRP/ABCG2, a cyklopamina pozwala częściowo spowolnić ich syntezę, dzięki czemu wzrasta
efektywność stosowanych leków przeciwnowotworowych [38].
4.3. Terapie celowane w ścieżki sygnałowe
Do ścieżek sygnałowych biorących udział w różnicowaniu, samoodnowie
i indukowaniu sygnałów antyapoptotycznych CSC, jak i prawidłowych
24
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
komórek należą: Notch, Wnt/β-katenina, Hedgehog, PI3K/Akt, JAK/STAT
oraz NfκB [11]. W badaniach zastosowano przeciwciała monoklonalne
skierowane przeciwko regionowi NRR (negative regulatory region)
receptora NOTCH3, hamujące działanie ligandów DSL aktywujących
ścieżkę NOTCH [39]. Okazało się również, że w raku piersi, w CSC aż
8-krotnie wzrasta aktywność receptora NOTCH4, przewyższając wielokrotnie aktywność NOTCH1. Dlatego też, sugeruje się, że aby zwiększyć
efektywność terapii oraz zapobiec nawrotowi guza jej głównym celem
powinno być hamowanie NOTCH4 [40].
Ścieżka sygnałowa Hedgehog jest najbardziej aktywna podczas wzrostu
i rozwoju komórek. Wraz z ich dojrzewaniem dochodzi do jej stopniowego
wyciszania. W niektórych typach chorób nowotworowych np.: w szpiczaku
mnogim, glejaku, raku piersi i prostaty, Hh wykazuje zwiększoną aktywność
w CSC. Hamowanie ścieżki Hh poprzez stosowanie shRNA skierowanych
przeciwko genowi SMO spowodowało obniżenie częstości przerzutowania,
a cyklopamina lub siRNA działające na SMO, GLI1 i GLI2 (gliomaassociated oncogenes), których ekspresja na powierzchni CSC była wyraźnie
widoczna podczas badań nad nowotworem złośliwym okrężnicy, pozwoliła
na zmniejszenie ilości podziałów i indukowanie apoptozy komórek
nowotworowych. [41]. Niedawno został zatwierdzony przez Agencję Żywności i Leków (FDA) w USA i przyjęty do użytku wismodegib, pierwszy lek
hamujący Hh, działający na SMO w leczeniu raka podstawnokomórkowego
skóry (BCC). Trwają badania nad skutecznością innych, podobnie
działających związków, jak BMS-833923 (XL139) lub LDE225 w rdzeniaku
zarodkowym [41, 42].
Szlak Wnt/β-katenina prawdopodobnie uczestniczy w transkrypcji genu
MDR1 odpowiedzialnego za lekooporność CSC. Dlatego modulacja tego
szlaku ma kluczowe znaczenie dla efektywność terapii onkologicznych.
Wykazano np. że celem działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych
(NSAID), jak np. aspiryny, jest co prawda cyklooksygenaza (COX), jednak
jednym z ich potencjalnych celów jest również hamowanie ścieżki Wnt [43].
Retinoidy lub aktywne formy witaminy D3 rywalizują z β-kateniną o przyłączenie do czynnika transkrypcyjnego TCF aktywującego geny szlaku Wnt
[44]. Do celów terapeutycznych użyto również przeciwciał anty-Wnt-1
(w raku jelita grubego) i anty-Wnt-2 (w czerniaku złośliwym), co dało
obiecujące rezultaty [45, 46].
Wykazano także, iż szlaki hamujące apoptozę i wzmagające lekooporność
nowotworów zależne od NfκB, można hamować podając ditiokarbaminian
pirolidyny (PDTC) lub paklitaksel z kurkumą [47, 48].
4.4. Terapie celowane w mikrośrodowisko CSC
Mikrośrodowisko CSC stwarza warunki, które będą wpływały na ich
przeżywalność. Hipoksja, w jakiej znajdują się komórki pobudza je do
wytwarzania czynnika VEGF odpowiedzialnego za angiogenezę, umożli-
25
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
wiającą rozrost nowotworu i powstawanie przerzutów [49]. W celu zahamowania tego procesu u chorych na raka jelita grubego stosuje się bewacyzumab. Naukowcy wykorzystali również kolejną cechę tego mikrośrodowiska, jaką jest słabo kwasowe pH pozwalające na transport miceli
uformowanych w procesie dializy do komórek nowotworowych, które
broniąc się uszkadzają ich rdzeń, dzięki czemu dochodzi do uwolnienia
z wnętrza miceli doksycykliny działającej przeciwnowotworowo [50].
5. Podsumowanie
W celu zwiększenia skuteczności terapii onkologicznych należy przede
wszystkim poznać przyczynę niepowodzeń stosowanych obecnie metod
leczenia. Wiadomo, że CSC odgrywają istotną rolę w powstawaniu, rozwoju i nawracaniu nowotworu. Obecnie prace skupiają na pokonaniu
lekooporności CSC oraz odkryciu markera, który pozwoliłby na ich lepszą
identyfikację. Terapie eliminujące CSC są nadal w fazie testowej, jednak
dają pozytywne rezultaty, co może się przyczynić w przyszłości do
znacznej poprawy skuteczności leczenia pacjentów onkologicznych.
Literatura
1.
Spillane J. B., Micheal A. Henderson Cancer stem cells, A Review Science
For Surgeons 77 (2007), s. 464-468
2. Bose, Shenoy, The Stem Cell versus Cancer and Cancer Stem Cell, Intricate
Balance Decides Their Respective Usefulness or Harmfulness in the
Biological System, Stem Cell Research & Therapy, 4 (2014)
3. Read T. A., Fogarty M. P., Markant S. L., McLendon R. E., Wei Z., Ellison D.
W., Febbo P. G., Wechsler-Reya R. J. Cancer Cell 15, (2009) s.135-147
4. Scherzed A., Hackenberg S., Radeloff A., Froelich K., Rak K., Hagen R.,
Kleinsasser N. Human Mesenchymal. Stem Cells Promote Cancer Motility
and Cytokine Secretion in vitro, Cells Tissues Organs, 198 (2013), s. 327-37
5. Gupta P. B., Chaffer C. L., Weinberg R. A. Cancer stem cells: mirage or
reality? Nat. Med. 15, (2009) s.1010-1012
6. Ailles L. E., Weissman I. L. Cancer stem cells in solid tumors, Biotechnology,
18 (2007), s. 460-6
7. Han L., Shi S., Gong T., Zhang Z., Sun X. Cancer stem cells: therapeutic
implications and perspectives in cancer therapy, Acta Pharmaceutica Sinica B,
3 (2013), s. 65-75
8. Clarke M. F, Dick J. E, Dirks P. B, Eaves C. J, Jamieson C. H, Jones D. L,
Cancer stemcells – perspectives oncurrent status and future directions: AACR
Workshop on cancer stem cells, Cancer Research, 66 (2006), s. 9339-44
9. Alison M. R., Lim S. M., Nicholson L. J, Cancer stem cells: problems
for therapy? The Journal of Pathology, 223 (2011), s. 147-161
10. Alison M. R., Islam S., Wright N. A. Stem cells in cancer: instigators
and propagators?, Journal of Cell Science, 123 (2010), s. 2357-2368
11. Chen K., Huang Y., Chen J. Understanding and targeting cancer stem cells:
therapeutic implications and challenges, Acta Pharmacologica Sinica,
34 (2013), s. 732-740
26
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
12. Karsten U., Goletz S. What makes cancer stem cell markers different?,
Springer Open Journal, 2 (2013)
13. Duff S. E., Li C., Garland J. M., Kumar S. CD105 is important for
angiogenesis: evidence and potential applications, FASEB Journal, 17 (2003),
s. 984-992
14. Jarosz M., Szala S. Endoglina jako cel terapii przeciwnowotworowej, Postępy
Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 67 (2013), s. 79-89
15. Peacock C. D., Wang Q., Gesell G. S., Corcoran-Chwartz I., Jones E., Kim J.,
Devereux W. L., Rhodes J. T., Huff C. A., Beachy P. A., Watkins D. N.,
Matsui W. Hedgehog signaling maintains a tumor stem cell compartment
in multiple myeloma, Proc Natl Acad Sci USA 104 (2007) s. 4048-4053
16. Jiang J. Hui C. C. Hedgehog signalling in development and cancer,
Developmental Cell, 15 (2008), s. 801-812
17. Yauch R. L, Gould S. E., Scales S. J., Tang T., Tian H., Ahn C. P. Marshall
D., Fu L., Januario T., Kallop D., Nannini-Pepe M., Kotkow K., Marsters J.
C., Rubin L. L.,de Sauvage F. J. A paracrine requirement for hedgehog
signaling in cancer, Nature 18 (2008), s. 406-10
18. Varjosalo M., Taipale J. Hedgehog: functions and mechanisms, Genes Dev
22 (2008), s. 2454-2472
19. Balordi F., Fishell G. Hedgehog signaling in the subventricular zone is
required for both the maintenance of stem cells and the migration of newborn
neurons, J. Neurosci. 27 (2007), s. 5936-5947
20. Clement V.; Sanchez P. de Tribolet N. et al. HEDGEHOG-GLI1 signaling
regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and
tumorigenicity, Curr Biol 17(2007), s.165-72
21. Eaton S. Multiple roles for lipids in the Hedgehog signalling pathway, Nat
Rev Mol Cell Biol., 9(2008), s.437-45
22. Mihic-Probst D., Kuster A., Kilgus S., Bode-Lesniewska B., Ingold-Heppner
B., Leung C., Storz M., et al. Consistent expression of the stem cell renewal
factor BMI-1 in primary and metastatic melanoma, Int J Cancer, 121 (2007)
s.1764-1770
23. Liu S., Dontu G., Mantle I. D. Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate selfrenewal of normal and malignant human mammary stem cells, Cancer
Research, 66 (2006), s. 6063-71
24. Lukacs R. U., Memarzadeh S., Wu H., Witte O. N. Bmi-1 is a crucial
regulator of prostate stem cell self-renewal and malignant transformation,
Cell Stem Cell 7 (2010), s.682-693
25. Zhang F., Sui L., Xin T. Correlations of BMI-1 expression and telomerase
activity in ovarian cancer tissues, Exp Oncol 30 (2008), s.70-74
26. Koziński K., Dobrzyń A. Szlak sygnałowy Wnt i jego rola w regulacji
metabolizmu komórki, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej,
67 (2013), s. 1098-1108
27. Vermeulen L., De Sousa F., Melo E., M. van der Heijden, Cameron K., Joan
H. de Jong, Borovski T., Jurriaan B. Tuynman, Todaro M., Merz Ch.,
Rodermond H., Martin R. Sprick, Kemper K., Dick J. Richel, Stassi G.,
Medema J. P. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated
by the microenvironment, Nature Cell Biology, 12 (2010), s. 468-476
27
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
28. Klaus A., Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development
and cancer, Nature Reviews, 8 (2008)
29. Sitnik K., Cichy J. Udział techniki warunkowej inaktywacji genów opartej
na systemie Cre-loxP w postępie wiedzy na temat roli receptorów Notch,
Postępy Biochemii, 52 (2006), s. 49-55
30. Muller J. M., Chevrier L., Cochard S., Meunier A. C., Chadeneau C.
Hedgehog, Notch and Wnt developmental pathways as targets for anti-cancer
drugs, Drug Discov Today Disease Mechanism, 4(2007), s.285-291
31. Fan X., Matsui W., Khaki L., Stearns D., Chun J., Yue-Ming Li, Eberhart C.
G. Notch Pathway Inhibition Depletes Stem-like Cells and Blocks Engraftment
in Embryonal Brain Tumors, Cancer Research, 66 (2006), s. 7445-52
32. Chen J., Kesari, Rooney Ch., Peter R. Strack, Chen J., Shen H., Wu L., Griffin
J. D. Inhibition of Notch Signaling Blocks Growth of Glioblastoma Cell Lines
and Tumor, Neurospheres Genes Cancer, 1 (2010), s. 822-35
33. Zhang P., Yang Y., Nolo R., Zweidler-McKay P. A., Hughes D. P. Regulation
of NOTCH signaling by reciprocal inhibition of HES1 and Deltex 1 and its
role in osteosarcoma invasiveness, Oncogene, 29 (2010), s. 2916-26
34. Wang C. H., Chiou S. H., Chou C. P., Chen Y. C., Huang Y. J., Peng C. A.
Photothermolysis of glioblastoma stem-like cells targeted by carbon nanotubes
conjugated with CD133 monoclonal antibody, Nanomedicine, 7 (2011), s. 6979
35. Dean M. ABC transporters, drug resistance, and cancer stem cells, Journal
of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 14 (2009), s. 3-9
36. Bamburowicz-Klimkowska M., Szutowski M. M. Strategie walki ze zjawiskiem oporności wielolekowej nowotworów, Biuletyn Wydziału Farmaceutycznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 1 (2012), s. 1-8
37. Khdair A., Chen D., Patil Y., Ma L., Dou Q. P., Shekhar M. P., Panyam J.
Nanoparticle-mediated combination chemotherapy and photodynamic therapy
overcomes tumor drug resistance, Journal of controlled Release, 141 (2010),
s. 137-144
38. Sims-Mourtada J., Izzo J. G., Ajani J., Chao K. S. C. Sonic hedgehog
promotes multiple drug resistance by regulation of drug transport, Oncogene,
26 (2007), s. 5674-5679
39. Li K., Li Y., Wu W., Gordon W. R., Chang D. W., Lu M., Scoggin S., Fu T.,
Vien L., Histen G., Zheng J., Martin-Hollister R., Duensing T., Singh S.,
Blacklow S. C., Yao Z., Aster J. C., Zhou B. S. Modulation of Notch signaling
by antibodies specific for the extracellular negative regulatory region
of NOTCH3, The Journal of Biological Chemistry, 283 (2008), s. 8046-8054
40. Harrison H., Farnie G., Howell S. J., Rock R. E., Stylianou S., Brennan K. R.,
Bundred N. J., Clarke R. B. Regulation of Breast Cancer Stem Cell Activity
by Signalling Through the Notch4 Receptor, Cancer Research, 70 (2010)
41. Merchant A. A., Matsui W. Targeting Hedgehog – a Cancer Stem Cell
Pathway, Clinical Cancer Research, 16 (2010)
42. Diaz A. Jr, Coughlin C. M., Weil S. C., Fishel J., Gounder M. M., Lawrence
S., Azad N., O’Shannessy D. J., Grasso L., Wustner J., Ebel W., Carvajal R.
D. A first-in-human phase I study of MORAb-004, a monoclonal antibody
to endosialin in patients with advanced solid tumors, Clinical Cancer
Research, 21 (2014)
28
Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne
43. Novellasdemunt L., Antas P., Vivian S., Li W. Targeting Wnt signaling
in colorectal cancer. A Review in the Theme: Cell Signaling: Proteins, Pathways
and Mechanisms, American Journal of Physiology – Cell Physiology, 8 (2015),
s. 511-521
44. Fang D. et al. Phosphorylation of β-catenin by AKT promotes β-catenin
transcriptionalactivity, J. Biol. Chem. 282 (2007), s.11221-11229
45. He B., Reguart N., You L., Mazieres J., Xu Z., Lee A.Y., Mikami I.,
McCormick F., Jablons D.M. Blockade of Wnt-1 signaling induces apoptosis
in human colorectal cancer cells containing downstream mutations,
Oncogene, 24 (2005), s. 3054-3058
46. You L., He B., Xu Z., Uematsu K., Mazieres J., Naoaki F., Mikami I., Reguart
N,, McIntosh J.K., Kashani-Sabet M., McCormick F., Jablons D. M. An antiWnt-2 monoclonal antibody induces apoptosis in malignant melanoma cells
and inhibits tumor growth, Cancer Research, 64 (2004)
47. Fan L., Li F., Zhang H., Wang Y., Cheng Ch., Li X., Gu Ch., Wu Ch. Codelivery of PDTC and doxorubicin by multifunctional micellar nanoparticles
to achieve active targeted drug delivery and overcome multidrug resistance,
Biomaterials, 31 (2010), s. 5634-5642
48. Ganta S., Amiji M., Coadministration of Paclitaxel and curcumin in
nanoemulsion formulations to overcome multidrug resistance in tumor cells,
Molecular pharmaceutics, 6 (2009), s. 928-939
49. Loges S., Schmidt T., Carmeliet P. Mechanisms of resistance to antiangiogenic therapy and development of third-generation anti-angiogenic drug
candidates, Genes & Cancer, 1 (2010), s. 12-25
50. Lee E. S., Gao Z., Kim D., Park K., Kwon I. Ch., Bae Y. H. Super pHsensitive Multifunctional Polymeric Micelle for Tumor pHe Specific TAT
Exposure and Multidrug Resistance, Journal of Controlled Release,
129 (2008), s. 228-236
Nowotworowe komórki macierzyste – ich charakterystyka
i potencjalne znaczenie medyczne
Streszczenie
Nowotworowe komórki macierzyste (CSC) cechują się nieśmiertelnością, niskim stopniem zróżnicowania i zdolnością do samoodnawiania w guzie nowotworowym, co jest jedną z głównych
przyczyn odnowy guza i powstawania przerzutów. CSC wywodzą się prawdopodobnie
z komórek macierzystych, które uległy zarówno zmianom genetycznym, jak i epigenetycznym.
Spośród komórek raka mózgu, piersi, trzustki i prostaty około 1% posiada cechy charakterystyczne dla komórek macierzystych. Wykazano, że w procesie ich transformacji nowotworowej następują zmiany w funkcjonowaniu ścieżek sygnalizacyjnych, m.in.: Notch, Wnt i Hedgehog. W warunkach prawidłowych ścieżki te uruchamiają transkrypcję genów odpowiedzialnych
za właściwości komórek macierzystych. Potencjalnym onkogenem jest gen Bmil, niezbędny do
proliferacji i utrzymania puli CSC.
Na powierzchni CSC następuje ekspresja takich markerów, jak: CD24, CD44 i CD133. Udział
CSC w procesie nowotworzenia nie jest do końca jasny. Przypuszcza się, że posiadają one duże
możliwości naprawy DNA, co czyni je opornymi na radio- i chemioterapię. Poznanie właściwości CSC ma na celu zwiększenie efektywności terapii przeciwnowotworowych opartych na
hamowaniu wzrostu, migracji i lekooporności komórek.
Słowa kluczowe: macierzyste komórki nowotworowe, komórki macierzyste, terapie przeciwnowotworowe
29
Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj
Cancer stem cells – their profile and potential medical significance
Abstract
Cancer stem cells (CSC) are marked by immortality, low level of differentiation and ability
of self-renewal which is one of the main causes of tumor recurrence and metastasis. CSC possibly
derive from stem cells due to genetic and epigenetic changes. Among brain, breast, pancreatic and
prostate cancer cells, about 1% of them are similar to stem cells. It was showed that during their
malignant transformation, there occurs a dysregulation of signaling pathways like Notch, Wnt
and Hedgehog. In normal conditions these pathways activate transcription of genes which are
responsible for stem cells characteristics. Bmi-1 is a potential oncogene essential for proliferation
and maintenance of CSC’s pool size.
On the CSC’s surface occurs an expression of markers such as CD24, CD44 and CD133. CSC’s
contribution to tumor genesis is not clear. It is thought that they have a great ability to repair DNA
what makes them resistant to radio- and chemotherapy. Understanding CSC’s properties may
increase the effectiveness of antitumor therapies based on suppression of cell’s growth, migration
and drug resistance.
Keywords: cancer stem cells, stem cells, anticancer therapy
30
Edyta Katarzyna Głażewska1, Monika Gudowska2, Monika Zajkowska3,
Sławomir Ławicki4
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
1. Wstęp
Rak piersi stanowi obecnie ważny globalny problem. W 2015 roku,
jedynie w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej schorzenie to
dotknęło 231.840 kobiet, z których, aż 40.290 zmarło [1]. Rak piersi może
wystąpić w każdym wieku, jednakże częstotliwość nowych przypadków
jest szczególnie wysoka wśród kobiet, które ukończyły 50 rok życia, co
wiąże się z istotnymi zmianami hormonalnymi w okresie menopauzy [2].
Najważniejszym czynnikiem warunkującym rokowanie i jakość życia
pacjentów dotkniętych nowotworem piersi jest jego wczesne wykrycie.
Diagnostyka tego typu raka bazuje obecnie na badaniach ginekologicznych,
ultrasonograficznych, a także oznaczaniu biomarkerów genetycznych, czy
biochemicznych. Wśród parametrów biochemicznych rutynowo stosuje się
marker CA 15-3, rzadziej natomiast CEA, czy CA 27.29 [3]. Ponieważ
markery te nie są wystarczająco czułe i swoiste, dlatego też naukowcy na
całym świecie przeprowadzają intensywne badania, mające na celu
odkrycie parametrów, których stężenia korelowałyby z obecnością, czy też
zaawansowaniem raka piersi. Według nas tymi markerami mogą być
metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej – 2 (MMP-2) oraz czynnik
stymulujący kolonie makrofagowe (M-CSF)
Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMPs) to rodzina
enzymów zróżnicowanych w niewielkim stopniu pod względem swoistości
substratowej oraz budowy. Główną funkcją analizowanych związków jest
rozkład komponentów macierzy zewnątrzkomórkowej oraz błony
podstawnej. MMPs dzielą się na następujące grupy: kolagenazy, żelatynazy,
stromielizyny, metrylizyny, błonowe MMP, oraz tak zwane „inne metalo1
[email protected], Samodzielna Pracownia Medycyny Estetycznej, Wydział
Farmaceutyczny z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
2
[email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny
z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
3
[email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny z oddziałem
Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
4
[email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny
z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
31
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki
proteinazy” [4]. Udowodniono, iż w warunkach fizjologicznych stosunek
stężeń metaloproteinaz i ich tkankowych inhibitorów jest szczegółowo
regulowany. Zaburzenie wartości tego stosunku prowadzić może w konsekwencji do zwiększonej szybkości powstawania i przerzutowania raka [5].
Wykazano, iż MMP-2 (żelatynaza B) odgrywa istotne znaczenie w inwazji
nowotworów [6]. Enzym ten posiada zdolność do trawienia kolagenu typu
I, IV, V, VII, IX [4]. Co istotne, podwyższone stężenia MMP-2 wykryto
u pacjentów cierpiących na raka płuc, żołądka, piersi, jajników [7÷10].
Czynnik stymulujący kolonie makrofagowe (M-CSF) jest jedną
z cytokin rodziny hematopoetycznych czynników wzrostu (HGFs) [11].
Przeprowadzone badania wykazały, iż M-CSF stymuluje proliferację
komórek nowotworowych, w tym raka piersi [12]. Nadekspresję powyższej
cytokiny wykazano także, między innym w komórkach nowotworów
endometrium, trzustki, czy macicy [13-17]. Ponadto, wykryta została
korelacja pomiędzy zwiększonym stężeniem M-CSF, a wyższym stopniem
zaawansowaniem raka oraz zmniejszonymi szansami na przeżycie
pacjentów z chorobą nowotworową [18]
2. Cel pracy
Celem badań była ocena stężeń oraz przydatności diagnostycznej MCSF oraz MMP-2 (pojedynczo i w analizie łącznej) u pacjentek z rakiem
piersi oraz ich porównanie z markerem rutynowo oznaczanym w diagnostyce tego nowotworu, tj. z CA 15-3
3. Materiał i metody
3.1. Materiał do badań
Opis grupy badanej i kontrolnej przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej oraz kontrolnej
BADANE GRUPY
PACJENTKI Z RAKIEM
PIERSI
Typ
adenocarcinoma
ductale
LICZBA PACJENTÓW
90
90
53 (38-78)
Mediana wieku (zakres)
OSOBY ZDROWE
60
55 (20-72)
Mediana wieku (zakres)
Źródło: opracowanie własne
32
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
Grupa badana składała się z 90 kobiet u których rozpoznano raka piersi,
leczonych w Klinice Ginekologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego
w Białymstoku. Badania wykonano w osoczu krwi chorych przed wprowadzeniem jakiegokolwiek leczenia.
Grupę kontrolną stanowiło 60 zdrowych kobiet. Na przeprowadzenie
badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego
w Białymstoku.
3.2. Pobieranie i przechowywanie materiału
Osocze ubogopłytkowe uzyskano z krwi popranej do probówki
z heparyną litową. Krew następnie wirowano w czasie dwudziestu minut
z prędkością 3500 obrotów/ min, w celu uzyskania osocza ubogopłytkowego. Osocze przechowywane było w temperaturze -85oC.
3.3. Metody badań
3.3.1. Oznaczanie metaloproteinazy 2
Do oznaczenia stężenia osoczowej metaloproteinazy 2 wykorzystano
immunoenzymatyczny test ELISA z odczynnikami firmy R&D Systems.
Metoda ELISA jest jedną z najczęściej stosowanych w badaniach naukowych. Jest metodą typu „Sandwich”, inaczej nazywaną testem podwójnego
wiązania, polegającą na przyłączeniu antygenu obecnego w badanej próbie
pomiędzy dwie warstwy przeciwciał. Mikropłytki stosowane w teście
opłaszczone są przeciwciałami monoklonalnymi, specyficznymi dla
badanego antygenu (MMP-2). Po podaniu analizowanych próbek, obecne
w nich MMP-2 wiążą się specyficznie z przeciwciałami mikropłytki.
W kolejnym etapie dodawany jest koniugat, czyli przeciwciała poliklonalne
znakowane enzymem – peroksydazą chrzanową. Podczas inkubacji tworzy
się kompleks przeciwciało – antygen (MMP-2) – przeciwciało. Następnie
dodawany jest substrat – nadtlenek wodoru oraz tetrametylobenzydyna.
W reakcji enzymatycznej, katalizowanej przez peroksydazę chrzanową
zostaje on przekształcony w barwny produkt. Reakcja zatrzymywana jest
przez roztwór hamujący – 2 M kwas siarkowy. Mierzy się absorbancję,
przy długości fali 450 nm. Natężenie barwy jest wprost proporcjonalne do
ilości związanej MMP-2.
3.3.2. Oznaczanie M-CSF
Oznaczenia cytokiny hematopoetycznej wykonano metodą immunoenzymatyczną ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) z zastosowaniem odczynników firmy R&D. Próbki (po 200 µl standardu i surowicy
badanej) pipetowano do 96 studzienek, zawierających przeciwciała mono33
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki
klonalne specyficzne do badanej cytokiny. Następnie przykrywano płytkę
paskiem samoprzylepnym, inkubowano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie płukano 4-krotnie buforem. Po ostatnim płukaniu usuwano pozostały płyn poprzez odwrócenie płytki i osuszenie bibułą.
Następnie dodano po 200 µl odczynnika zawierającego przeciwciała
poliklonalne związane z enzymem (peroxydazą). Doszło wówczas do
związania przeciwciał z badaną cytokiną, pozostałą na płytce. W ten
sposób utworzył się kompleks typu sandwich: faza stała-przeciwciałoantygen-przeciwciało z enzymem. Po kolejnej inkubacji (1,5 godziny)
i płukaniu w celu ilościowego oznaczenia zawartego w „kanapce” antygenu
przeprowadzono reakcję enzymatyczną dodając roztwór substratu, po czym
zahamowano proces wiązania poprzez dodanie roztworu końcowego (50 µl
1M kwasu siarkowego). Gęstość optyczna każdej studzienki została oznaczona w czasie nie przekraczającym 30 minut przy długości fali 450 nm.
3.3.3. Oznaczanie CA 15-3
Antygen CA 15-3 oznaczano również w osoczu za pomocą testu
immunochemiluminescencyjnego (CMIA) z wykorzystaniem zestawu firmy
Abboott. Zestaw zawierał: paramagnetyczne mikrocząstki opłaszczone
monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko CA 15-3, koniugat – monoklonalne przeciwciała przeciwkoCA 15-3 znakowane akrydyną, roztwór
przygotowawczy – 1,32% nadtlenek wodoru, roztwór wyzwalający reakcję
– 0,35 N wodorotlenek sodu, bufor przemywający- roztwór soli fizjologicznej
buforowanej fosforanem.
CMIA to dwuetapowy test umożliwiający ilościowe oznaczanie CA 15-3
zarówno w osoczu jak i w surowicy pacjentek. W pierwszym etapie do
naczynka reakcyjnego zawierającego badaną próbkę (antygen CA 15-3)
pipetor dozuje się paramagnetyczne mikrocząstki opłaszczone przeciwciałami
anty-CA 15-3. Mieszanina reakcyjna zostaje wymieszana i poddana inkubacji,
podczas której powstaje kompleks immunologiczny antygen – przeciwciało.
Niezwiązany materiał zostaje wypłukany za pomocą buforu przemywającego.
W drugim etapie do mieszaniny reakcyjnej dodawane są drugie przeciwciała
przeciwko CA 15-3 znakowane znacznikiem chemiluminescencyjnym
– akrydyną. Przeprowadza się kolejną inkubację oraz wypłukanie niezwiązanego materiału. Następnie dodawany jest roztwór przygotowawczy, który
przygotowuje znacznik poprzez oddzielenie go od kompleksu mikrocząsteczek. Ponadto zapobiega powstawaniu skupisk mikrocząsteczek. Na
koniec dozowany jest roztwór wyzwalający reakcję. Podczas utleniania
akrydyny dochodzi do emisji światła. Układ optyczny dokonuje odczytu
w relatywnych jednostkach świecenia (RLU), które następnie zamieniane są na
jednostki stężenia badanego analitu.
34
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
3.3.4. Aparatura
Do oznaczania MMP-2 i M-CSF testem ELISA wykorzystano automatyczny czytnik płytek FL 600 firmy BIO-TEK i odczynniki firmy R&D.
Badanie stężenia CA 15-3 wykonano na platformie laboratoryjnej
ARCHITECT CI8200 firmy ABBOTT.
3.4. Analiza Statystyczna
Analiza statystyczna otrzymanych wyników została wykonana przy
pomocy programu STATISTICA. Ocenę stężenia w grupie badanej
i kontrolnej dokonano w oparciu o test nieparametryczny U MannaWhitneya. Ocenę przydatności diagnostycznej M-CSF, MMP-2 oraz CA
15-3 przeprowadzono przy użyciu wskaźników diagnostycznych, które
przedstawiono poniżej:
 czułość diagnostyczna jest to stosunek wyników prawdziwie
dodatnich (wynik dodatni u ludzi chorych) do sumy wyników
prawdziwie dodatnich oraz fałszywie ujemnych (wszystkie wyniki
u osób chorych). Czułość określa zdolność testu do wykrycia
choroby oraz prawidłowe zaklasyfikowanie osób do grupy chorych;
 swoistość diagnostyczna jest to stosunek wyników prawdziwie
ujemnych (wynik ujemny u ludzi zdrowych) do sumy wyników
prawdziwie ujemnych oraz fałszywie dodatnich (wszystkie wyniki
u osób zdrowych). Swoistość określa zdolność testu do wykluczenia
choroby oraz prawidłowe zaklasyfikowanie osób do grupy zdrowych;
 wartość predykcyjna dodatnia (PPV) jest to stosunek wyników
prawdziwie dodatnich do wszystkich wyników dodatnich, zarówno
prawdziwych jak i fałszywych. Służy do szacowania prawdopodobieństwa wykrycia danej choroby wśród osób z dodatnim wynikiem
testu;
 wartość predykcyjna ujemna (NPV) jest to stosunek wyników
prawdziwie ujemnych do wszystkich wyników ujemnych, zarówno
prawdziwych jak i fałszywych. Służy do oszacowania prawdopodobieństwa wykluczenia choroby wśród osób z ujemnym wynikiem
testu.
4. Analiza wyników badań
Tabela 2 zawiera wartości stężenia wybranych parametrów – MMP-2,
M-CSF oraz markera porównawczego CA 15-3 w osoczu osób chorych na
raka piersi oraz u zdrowych wolontariuszy.
35
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki
Tabela 2. Stężenia wybranych parametrów oraz markera porównawczego w osoczu osób chorych
na raka piersi oraz u zdrowych wolontariuszy
Grupy badane
Pacjentki
z rakiem piersi
Osoby zdrowe
MMP-2
(ng/ml)
M-CSF
(pg/ml)
CA 15-3
(U/ml)
183.24
40.80-470.00
*
435.55
136.6-1700.04
*
26.78
7.15-204.00
186.64
35.60-342.84
284.65
159.17-468.73
15.28
5.67-24.40
* różnica istotna statystycznie (P<0.05)
Źródło: opracowanie własne
Stężenie M-CSF, podobnie jak CA 15-3 wykazywało istotnie statystycznie wyższą wartość w osoczu kobiet z nowotworem piersi w porównaniu do grupy zdrowych osób. Istotności tej nie zanotowano przy oznaczeniu MMP-2.
Wskaźniki diagnostyczne takie jak – czułość (SE), swoistość (SP),
wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) i ujemnego (NPV)
przedstawione zostały w tabeli 3. M-CSF i MMP-2, podobnie jak CA 15-3,
wykazały wysokie wartości swoistości diagnostycznej (94% w każdym
przypadku). Czułość diagnostyczna (55%, 31%), wartość predykcyjna
wyniku dodatniego (95%, 91%) i ujemnego (51%, 40%) analizowanej
cytokiny oraz metaloproteinazy były niższe w porównaniu do CA 15-3
(odpowiednio 63%, 56%).
Zależność między czułością i swoistość diagnostyczną ilustruje krzywą
ROC. AUC oznacza przydatność kliniczną analizowanego markera nowotworowego i jego moc diagnostyczną. Według otrzymanych danych wartość AUC dla CA 15-3 (0,843), była wyższa niż oznaczona dla MMP-2
(0,593) i M-CSF (0,771).
Czułość diagnostyczna, wartość predykcyjna wyniku ujemnego (Tabela 3)
oraz moc diagnostyczna badań (AUC) wyraźnie wzrastały przy jednoczesnej analizie parametrów i tak dla połączenia CA 15-3 z M-CSF wartość
AUC wynosiła 0,871, a przy kombinacji CA 15-3 z MMP-2 wzrastała
do 0,842.
36
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
Tabela 3. Kryteria diagnostyczne wybranych parametrów oraz ich połączenia z CA 15-3 u osób
chorych na raka piersi
Źródło: opracowanie własne
5. Podsumowanie
Na podstawie istniejących obecnie danych literaturowych wysnuliśmy
przypuszczenie o możliwości wykorzystania MMP-2 oraz M-CSF jako
biomarkerów raka piersi. Przeprowadzone analizy wykazały, iż oba
związki, a w szczególności ich oznaczanie wraz z rutynowo wykorzystywanym markerem CA 15-3 istotnie zwiększa czułość wykrywania tego
37
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki
typu nowotworu. Dlatego też niezbędne są dalsze analizy na większej
grupie chorych z rakiem piersi, a także określenie stężeń MMP-2 i M-CSF
oraz ich kryteriów diagnostycznych w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu w celu potwierdzenia ich klinicznej użyteczności
6. Wnioski
Uzyskane wyniki sugerują możliwość wykorzystania M-CSF i MMP-2
w diagnostyce i monitorowaniu raka piersi, ale tylko w połączeniu z CA 15-3.
Literatura
1.
Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. Cancer statistics, 2015, CA: A Cancer
Journal for Clinicians, 65 (2015), s. 5-29
2. Trichopoulos D., Adami H. O., Ekbom A., Hsieh C. C., Lagiou P. Early life
events and conditions and breast cancer risk: from epidemiology to etiology,
International Journal of Cancer, 122 (2008), s. 481-485
3. Harris L., Fritsche H., Mennel R., Norton L., Ravdin P., Taube S., et al.
American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations
for the use of tumor markers in breast cancer, Journal of Clinical Oncology,
25 (2007), s. 5287-5312
4. Lipka D., Boratyński J. Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja
Metalloproteinases. Structure and function, Postepy Higieny i Medycyny
Doświadczalnej, 62 (2008), s. 328-336
5. Mendes O., Kim H. T., Lungu G., Stoica G. MMP2 role in breast cancer brain
metastasis development and its regulation by TIMP2 and ERK1/2, Clinical
and Experimental Metastasis, 24 (2007), s. 341-351
6. Lambert V., Wielockx B., Munaut C., Galopin C., Jost M., Itoh T., et al.
MMP-2 and MMP-9 synergize in promoting choroidal neovascularization,
The FASEB Journal, 17 (2003), s.2290-2302
7. Song N., Sung H., Choi J.Y., Han S., Jeon S., Song M. Preoperative serum
levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and survival of breast cancer
among Korean women, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention,
21 (2012), s. 1371-1380
8. Ben Néjima D., Ben Zarkouna Y., Gammoudi A., Manai M., Boussen H.
Prognostic impact of polymorphism of matrix metalloproteinase-2 and
metalloproteinase tissue inhibitor-2 promoters in breast cancer in Tunisia:
case-control study, Tumour Biology, 36 (2015), s. 3815-3822
9. Sullu Y., Demirag G. G., Yildirim A., Karagoz F., Kandemir B. Matrix
metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 expression in invasive ductal
carcinoma of the breast, Pathology – Research and Practice, 207 (2011),
s. 747-753
10. Waleh N. S., Murphy B. J., Zaveri N. T. Increase in tissue inhibitor
of metalloproteinase-2 (TIMP-2) levels and inhibition of MMP-2 activity
in a metastatic breast cancer cell line by an anti-invasive small molecule
SR13179, Cancer Letters, 289 (2010), s. 111-118
38
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
11. Ławicki S., Będkowska G. E., Wojtukiewicz M., Szmitkowski M.
Hematopoietic cytokines as tumor markers in breast malignancies.
A multivariate analysis with ROC curve in breast cancer patients, Advances
in Medical Sciences, 58 (2013), s. 207-215
12. Chockalingam S., Ghosh S. S. Macrophage colony-stimulating factor
and cancer: a review, Tumour Biology, 35 (2014), s. 10635-10644
13. Ławicki S., Głażewska E. K., Sobolewska M., Będkowska G. E., Szmitkowski
M. Plasma Levels and Diagnostic Utility of Macrophage Colony-Stimulating
Factor, Matrix Metalloproteinase-9, and Tissue Inhibitor of
Metalloproteinases-1 as New Biomarkers of Breast Cancer, Annals
of Laboratory Medicine, 36 (2016), s. 223-229
14. Ławicki S., Będkowska G. E., Szmitkowski M. VEGF, M-CSF and CA 15-3
as a new tumor marker panel in breast malignancies: a multivariate analysis
with ROC curve, Growth Factors, 31 (2013), s. 98-105
15. Ławicki S., Będkowska G. E., Gacuta-Szumarska E., Czygier M., Szmitkowski M. The plasma levels and diagnostics utility of selected hematopoietic
growth factors in endometrial cancer patients and with myoma uteri, Polski
Merkuriusz Lekarski, 28 (2010), s. 354-358
16. Vasiliades G., Kopanakis N., Vasiloglou M., Zografos G., Margaris H., Masselou K., et al. Role of the hematopoietic cytokines SCF, IL-3, GM-CSF and
M-CSF in the diagnosis of pancreatic and ampullary cancer, The International
Journal of Biological Markers, 27 (2012), s.186-94
17. Bahar B., AcedilAyc Iota B., Çoşkun U., Büyükberber S., Benekli M., Yildiz
R. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony
stimulating factor (M-CSF) as potential tumor markers in non small cell lung
cancer diagnosis, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 11 (2010),
s. 709-712
18. Chambers S. K., Kacinski B. M., Ivins C. M., Carcangiu M. L. Overexpression
of epithelial macrophage colony-stimulating factor (CSF-1) and CSF-1
receptor: a poor prognostic factor in epithelial ovarian cancer, contrasted
with a protective effect of stromal CSF-1, Clinical Cancer Research, 3 (1997),
s. 999-1007
39
Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki
M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi
Streszczenie
Wstęp. Czynnik stymulący kolonie makrofagowe (M-CSF) oraz metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMPs) mogą odgrywać ważną rolę w powstawaniu i inwazji nowotworów.
MMPs wykazują znamienne znaczenie w patogenezie raka piersi poprzez degradację składników
matrix międzykomórkowego. MMP-2 (żelatynaza A) posiada zdolność trawienia kolagenu IV, co
ułatwia inwazję komórek raka piersi i tworzenie przerzutów. Wykazano również wydzielanie MCSF w wielu liniach komórkowych tego nowotworu. Celem badań była ocena stężeń oraz
przydatności diagnostycznej M-CSF oraz MMP-2 u pacjentek z rakiem piersi oraz ich
porównanie z markerem rutynowo oznaczanym w diagnostyce tego nowotworu, tj. z CA 15-3.
Materiały i metody. Badaniami objęto 90 pacjentek z rakiem piersi. Grupę kontrolną stanowiło 60
zdrowych kobiet. Materiałem do badań było osocze ubogopłytkowe. Oznaczenia MMP-2 i MCSF wykonano metodą ELISA, CA 15-3 – metodą CMIA. Określono przydatność diagnostyczną
MMP-2, M-CSF i CA 15-3 poprzez wyliczenie czułości i swoistości diagnostycznej, wartości
predykcyjnych wyniku dodatniego i ujemnego oraz mocy diagnostycznej badań – pole pod
krzywą ROC (AUC).
Wyniki. Wykazano znamiennie wyższe stężenie M-CSF oraz markera porównawczego u chorych
na raka piersi. M-CSF i MMP-2, podobnie jak CA 15-3, wykazały wysokie wartości swoistości
diagnostycznej (94% w każdym przypadku). Czułość diagnostyczna (55%, 31%), wartość
predykcyjna wyniku dodatniego (95%, 91%) i ujemnego (51%, 40%%) oraz pole pod krzywą
ROC (AUC) (0,771; 0,593) były niższe w porównaniu do CA 15-3 (odpowiednio 63%, 56%,
0,843). Czułość diagnostyczna, wartość predykcyjna wyniku ujemnego oraz moc diagnostyczna
badań (AUC) wyraźnie wzrastały przy jednoczesnej analizie badanych parametrów.
Wnioski. Uzyskane wyniki sugerują możliwość wykorzystania M-CSF i MMP-2 w diagnostyce
i monitorowaniu raka piersi, ale tylko w połączeniu z CA 15-3.
Słowa kluczowe: rak piersi, MMP-2, M-CSF
M-CSF and MMP-2 as biomarkers of breast cancer patients
Abstract
Background. Macrophage – colony stimulating factor (M–CSF) and matrix metalloproteinase
2 (MMP-2) may play an important role in pathogenesis and spreading of cancer disease. Some
clinical investigations have shown an autologous production of M–CSF in various human tumor
cell lines in vitro and in vivo. There was also proved that MMP-2 is involved in cancer invasion
by unique ability to degrade type IV collagen and other extracellular matrix components. In this
study we investigated the plasma levels of M-CSF and MMP-2 in comparison to commonly
accepted tumor marker CA 15-3 in breast cancer patients and in relation to the control group
(healthy subjects).
Methods. Tested group included 90 breast cancer patients. The control group consisted of
60 healthy volunteers. Plasma levels of M-CSF and MMP-2 were determined using immunoenzyme assay (ELISA), CA 15-3 concentrations by chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA).
Results. Plasma levels of M-CSF and tumor marker CA 15-3 were significantly higher in breast
cancer patients as compared to the healthy control. The M-CSF, MMP-2 and CA 15-3 diagnostic
specificities received high values. The M-CSF and MMP-2 diagnostic sensitivity, the positive
and the negative predictive value and AUC value were lower than CA 15-3. The combined use
of tested parameters resulted in the increase of the sensitivity, specificity and AUC value.
Conclusions. These results suggest the usefulness of M-CSF and MMP-2 in the diagnostics
of breast cancer, especially in combination with CA 15-3,as a new biomarkers panel.
KeyWords: breast cancer, MMP-2, M-CSF
40
Katarzyna Schab1, Magdalena Amarowicz2, Marcin Urbańczuk3
Metody postępowania
w terapii bólu nowotworowego
w praktyce lekarza każdej specjalności
1. Wprowadzenie
Ból jest doświadczeniem czuciowym i emocjonalnym, subiektywnie
postrzeganym jako nieprzyjemne, związanym z potencjalnym bądź rzeczywistym uszkodzeniem tkanek organizmu [1]. Odczuwanie bólu jest zjawiskiem niezwykle złożonym, łączącym bodźce zmysłowe wynikające z procesu patologicznego i uszkodzenia tkanki oraz towarzyszące mu doświadczenia natury psychicznej i emocjonalnej, które są razem integrowane na
poziomie kory mózgowej. Coraz częściej podkreśla się subiektywny
charakter dolegliwości – w praktycznym aspekcie bólem staje się więc
każde wrażenie, które w ten sposób określi chory. Zjawisko bólu spowodowanego przez nowotwór również powinno się rozpatrywać w jego wielowymiarowej formie tj z uwzględnieniem jego aspektu psychologicznego,
społecznego oraz duchowego [2].
Według aktualnych danych epidemiologicznych problem bólu dotyczy
nawet 70-90% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej, co w Polsce oznacza około 200 tysięcy chorych żyjących z chorobą oraz 50-60 tysięcy nowych przypadków rocznie [3]. Szacuje się, że
także około 20-30% pacjentów we wczesnym stadium choroby nowotworowej doświadcza bólu [krn]. Mimo rozwoju metod leczenia bólu, opracowywania i unowocześniania standardów leczenia przeciwbólowego,
kontrola bólu wśród pacjentów onkologicznych wydaje się wciąż niewystarczająca. Według aktualnych danych epidemiologicznych aż 42% spośród
wszystkich chorych leczonych przeciwbólowo cierpi z powodu złej
kontroli dolegliwości [4]. Co więcej, prawie 1/4 pacjentów odczuwających
1
[email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl
2
[email protected]; Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
www.patomorfologia.lublin.pl
3
[email protected]; Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, I Wydział Lekarski
z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl;
41
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
umiarkowany lub silny ból nie otrzymuje żadnego leczenia przeciwbólowego, a u około 30% spośród nich sytuacja taka trwa przez przynajmniej rok [4].
Przewlekłe odczuwanie bólu przez pacjenta prowadzi w sposób nieunikniony do silnych emocji, w tym gniewu, ale także lęku, depresji a także
znacząco wpływa na codzienne funkcjonowanie oraz rytm snu i czuwania
[5]. Z uwagi na wielkie obciążenie jakim jest ból u chorego na nowotwór,
jego zwalczanie stanowi jedno z najważniejszych zadań w opiece nad
pacjentem onkologicznym, bez względu na stadium choroby i rodzaj
stosowanego leczenia przyczynowego.
Największe doświadczenie w postępowaniu z bólem w przebiegu
choroby nowotworowej wydają się mieć specjaliści onkologii klinicznej,
medycyny paliatywnej czy anestezjolodzy. Należy jednak zwrócić uwagę,
że ból może towarzyszyć pacjentowi od momentu rozpoznania choroby czy
nawet ten moment poprzedzać, może więc wystąpić zanim chory trafi pod
opiekę ośrodka onkologicznego. Dodatkowo, dzięki postępowi w zakresie
leczenia onkologicznego zwiększa się grupa pacjentów żyjących z rozpoznaniem nowotworu złośliwego a problem leczenia wspomagającego, w tym
leczenia bólu, przybiera przewlekłą formę. Postępowanie z pacjentem
doświadczającym bólu nowotworowego staje się zatem coraz częściej
domeną lekarza internisty, chirurga czy lekarza pierwszego kontaktu.
Biorąc pod uwagę rangę i skalę problemu bólu nowotworowego, wiedza
w zalesie optymalnego leczenia przeciwbólowego wydaje się niezbędna dla
każdego specjalisty.
2. Cel pracy
Celem przedstawionej pracy było podsumowanie stanu wiedzy odnośnie
mechanizmów oraz metod leczenia bólu u pacjenta onkologicznego.
Zebrano informacje na temat dostępnych opcji leczenia przeciwbólowego
oraz wskazań do poszczególnych procedur na podstawie aktualnej
literatury oraz obowiązujących rekomendacji. Za cel postawiono sobie
wykazanie, że postępowanie przeciwbólowe u pacjentów onkologicznych
nie jest jedynie domeną lekarza onkologa, ale staje się ważnym problemem
klinicznym nowoczesnej interny, geriatrii czy medycyny rodzinnej.
3. Materiały i metody
W pracy dokonano przeglądu dotychczasowych metod leczenia bólu
nowotworowego w oparciu o Polskie i światowe zalecenia ekspertów,
obowiązujące rekomendacje oraz publikacje pochodzące z lat 2006-2016.
42
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
4. Mechanizm powstawania bólu nowotworowego
Mechanizm powstawania bólu nowotworowego jest bardzo złożony
i obejmuje szereg zmian jakie rozrastająca się tkanka nowotworowa wywołuje w okolicznych narządach oraz funkcjonowaniu układu nerwowego
i immunologicznego [6]. Ból może wynikać z lokalnego naciekania
nowotworu na otaczające tkanki (np. tkanki miękkie, osłonki i włókna
nerwowe, struktury kostne, błony surowicze) i ich degradacji, z rozrostu
w narządach mających torebkę (np. w wątrobie), z niedokrwienia tkanek
wywołanego zamknięciem naczyń przez nowotwór, niedrożności mechanicznej spowodowanej zamknięciem światła przewodu pokarmowego czy
też zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym w przypadku pierwotnych
guzów/przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym [1]. W każdym
wypadku dolegliwości zależą także od czynników psychicznych, społecznych i emocjonalnych (np. poziomu lęku, depresji) [7]. W związku z postępem metod leczenia onkologicznego i wydłużeniem czasu przeżycia chorych coraz częściej problem bólu wynika także z przebytego lub kontynuowanego leczenia miejscowego (chirurgicznego lub radioterapii) bądź
systemowego (leczenie chemiczne czy ukierunkowane molekularnie) i ma
głównie charakter neuropatyczny [8].
Najpopularniejszym istniejącym podziałem mechanizmów powstawania
dolegliwości bólowych w przebiegu choroby nowotworowej jest klasyfikacja patofizjologiczna (Tabela 1.).
5. Diagnostyka bólu nowotworowego
Właściwa ocena bólu u pacjenta onkologicznego jest w praktyce bardzo
ważnym etapem postępowania, gdyż umożliwia wybór najskuteczniejszego
leczenia. Podczas oceny dolegliwości bólowych u chorego na nowotwór
należy uwzględnić takie parametry jak: natężenie bólu, jego mechanizm
patofizjologiczny i kliniczny, towarzyszący dystres psychiczny oraz ewentualną obecność bólu przebijającego [8].
Do oceny natężenia dolegliwości bólowych powszechnie używane są
skale, na których pacjent może w sposób subiektywny ocenić nasilenie
bólu, który odczuwa. Znaczenie praktyczne mają zarówno skale słowne,
wzrokowo-analogowe jak i numeryczne. Cztero- lub pięciostopniowe skale
słowne pozwalają na półopisowe nazwanie natężenia bólu i obejmują, jak
np. w skali Likerta, stopnie: brak bólu, ból słaby, umiarkowany, silny i nie
do zniesienia. Skala numeryczna opiera się na ocenie punktowej (0-10)
nasilenia bólu przez pacjenta, gdzie wartość 0 odpowiada brakowi
dolegliwości a 10 wskazuje na ból najsilniejszy. W skali wzrokowo-wizualnej (VAS, visual-analogue scale) stopniowanie bólu wygląda podobnie,
z tym że może być on oceniony przy pomocy wartości pośredniej na
10 centymetrowym odcinku linii [8].
43
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
Tabela 1. Klasyfikacja patofizjologiczna bólu wraz z charakterystyką kliniczną i przykładami
dolegliwości u pacjenta [6] [8]
Przyczyna
bólu
Charakterysty
ka kliniczna
Przykład
dolegliwości
w trakcie
choroby
nowotworowej
Bóle receptorowe
(nocyceptywne)
Mechaniczne/chemiczne
drażnienie zakończeń
bólowych w sąsiedztwie
nacieku nowotworowego lub
przerzutu
Ból somatyczny – tępy lub
ostry, o dokładnym
umiejscowieniu
Ból trzewny – tępy, trudny do
konkretnego umiejscowienia
Ból somatyczny – bóle
kostne towarzyszące
przerzutom i złamaniom
patologicznym;
Ból trzewny – ból
towarzyszący niedrożności
mechanicznej w przebiegu
raka jelita grubego;
Bóle niereceptorowe
(neuropatyczne, deaferentacyjne
Zniszczenie lub ucisk struktur
układu nerwowego (nerwów
obwodowych, korzeni, rdzenia
kręgowego)
Poprzedzony wystąpieniem
przeczulicy, następnie ból stały,
palący, szarpiący, uczucie
“rażenia prądem”
Uszkodzenie włókien
nerwowych rogów tylnych przez
naciek mięsaka tkanek miękkich
okolicy przykręgosłupowej;
Polineuropatia związana
z chemioterapią;
Źródło: Opracowanie własne, w oparciu o [6] i [8]
Ocena patofizjologiczna bólu nowotworowego ma duże znaczenie
z uwagi na różną skuteczność metod leczniczych w postępowaniu z bólem
o różnym mechanizmie powstawania [6].
Bóle przebijające to nagłe, przeszywające i zwykle krótkotrwałe bóle,
występujące u pacjentów leczonych stabilnymi dawkami opioidów, które
należy właściwie rozpoznać i różnicować od objawów nieskuteczności
podstawowego leczenia [9].
Zgodnie ze wytycznymi ESMO (European Society for Medical
Oncology) ocena bólu powinna być wszechstronna i całościowa, powinna
być prowadzona także u pacjentów we wczesnych stadiach nowotworu
i być powtarzana w czasie trwania choroby oraz leczenia onkologicznego,
gdyż tylko takie postępowanie jest w stanie zapewnić dobrą kontrolę
dolegliwości i komfort chorego [10].
6. Metody leczenia bólu nowotworowego
Z uwagi na złożoność patomechanizmu bólu nowotworowego, subiektywną ocenę natężenia oraz znaczny wpływ na funkcjonowanie i jakość
życia pacjenta leczenie bólu stanowi jednocześnie ważne i trudne zagad-
44
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
nienie kliniczne. Przy wyborze metody postępowania uwzględnia się nasilenie, mechanizm patofizjologiczny i dokładną przyczynę powstawania bólu,
jego lokalizację a także współistniejące obciążenia pacjenta i wydolność
narządów.
6.1. Farmakoterapia bólu zgodnie z zasadą drabiny
analgetycznej
Farmakoterapia stanowi wciąż najpowszechniej stosowaną metodę
zwalczania bólu u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Skuteczność
leczenia farmakologicznego różni się w zależności od mechanizmu powstania dolegliwości bólowych oraz ich nasilenia; według szacunków WHO aż
85-95% chorych onkologicznych może być skutecznie leczonych przeciwbólowo przy pomocy odpowiednio dobranych leków. Standardem leczenia
przeciwbólowego u pacjentów onkologicznych w Polsce i na świecie jest
opracowana przez WHO trójstopniowa drabina analgetyczna. Podstawową
zasadą działania schematu jest zmiana stosowanego leku na silniejszy
w sytuacji, gdy jego racjonalne dawkowanie nie pozwala na dobrą kontrolę
dolegliwości [5]. Celem optymalizacji skuteczności leczenia, do leków
wyższych stopni drabiny powinny być dodawane leki pierwszego szczebla,
można także rozważyć włączenie do leczenia także koanalgetyku,
zwłaszcza przy obecności komponenty neuropatycznej bólu. Drabina
analgetyczna została tak skonstruowana, by mogła być z powodzeniem
stosowana w każdych warunkach i przez lekarza dowolnej specjalności.
6.1.1. Analgetyki nieopioidowe
Nieopioidowe leki przeciwbólowe, do których zaliczane są paracetamol,
niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz metamizol, stanowią ważny
element terapii bólu u pacjentów onkologicznych. W monoterapii zalecane
są w bólach o słabym nasileniu, za które przyjmuje się ból oceniony w skali
numerycznej na mniej niż 3-4 punkty. Mechanizmy działania oparte są
o hamowanie powstawania mediatorów bólu takich jak prostaglandyny na
poziomie ogniska zapalnego (NLPZ, niesteroidowe leki przeciwzapalne)
lub ośrodkowego układu nerwowego (paracetamol), przy czym metamizol
wykazuje także działanie spazmolityczne [11-13].
Analgetyki nieopioidowe stanowią ważną składową tzw. multimodalnego postępowania przeciwbólowego u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Zastosowanie leku nieopioidowego pozwala na zmniejszenie dawek
opioidów o około 30-50%, a więc również znaczne zmniejszenie ich
działań niepożądanych, przy utrzymaniu dobrej kontroli bólu [6].
Stosowanie każdego leku z tej grupy przez okres dłuższy niż 10 dni
powinno odbywać pod kontrolą lekarską z uwagi na możliwe działania
45
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
niepożądane. Głównym problemem związanym ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest możliwość uszkodzenia błony
śluzowej przewodu pokarmowego i działanie nefrotoksyczne zwłaszcza
u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek [14]. Rzadkim lecz ciężkim
działaniem niepożądanym metamizolu jest hematotoksyczność, ujawniająca się głównie jako neutropenia/agranulocytoza [13]. W przypadku
długotrwałego stosowania paracetamolu lub przekroczenia dawek dobowych istnieje ryzyko uszkodzenia wątroby [11].
6.1.2. Słabe opioidy
Leki II stopnia drobiny analgetycznej stanowią agoniści receptorów
opioidowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, wykazujący tzw. efekt pułapowy działania przeciwbólowego, oznaczający brak
wzrostu siły działania przeciwbólowego przy zwiększeniu dawki powyżej
dawki granicznej [8]. Terapię analgetykiem tej grupy rozpoczyna się przy
dolegliwościach bólowych o umiarkowanym nasileniu (ok 4-7 punktów
w skali numerycznej). Wśród dostępnych w Polsce leków tej grupy znajduje się: kodeina, dhydrokodeina oraz tramadol. Ostatni z wymienionych
jest najczęściej stosowanym lekiem należącym do słabych opioidów. Charakteryzuje się on podwójnym mechanizmem działania przeciwbólowego
obejmującym efekt agonistyczny na receptory opioidowe oraz nasilenie
przekaźnictwa serotoninergicznego i noradrenergicznego biorących udział
w aktywacji zstępującego układu antynocyceptywnego [6]. Efekt przeciwbólowy tramadolu może być osłabiony przy równoczesnym stosowaniu
przez pacjenta ondansetronu, karbamazepiny czy antagonistów receptorów
serotoninowych, zaś nasilony w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi
(trójpierścieniowe, SSRI), których jednoczesne podawanie zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotonergicznego [8]. Tramadol nie charakteryzuje
się wyraźną tendencją do wywoływania tolerancji czy uzależnienia [6].
Wśród często spotykanych działań niepożądanych wszystkich opioidów
wymienia się nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, zaparcia, zatrzymanie moczu [8].
6.1.3. Silne opioidy
Silne opioidy stanowią trzeci i ostatni szczebel drabiny analgetycznej
i są stosowane w bólu różnego pochodzenia o natężeniu umiarkowanym do
silnego. Podobnie jak środki drugiego szczebla schematu WHO, także silne
opioidy działają agonistycznie na receptory opioidowe w ośrodkowym
układzie nerwowym i tą drogą rozwijają swój efekt przeciwbólowy. Leki
tej grupy różnią się od słabszych opioidów siłą działania, brakiem efektu
pułapowego oraz większym potencjałem do rozwijania tolerancji na
46
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
leczenie i zależności [6]. Morfina, będąca podstawowym lekiem grupy
silnych opioidów, wykazuje 10-krotnie większą siłę działania przeciwbólowego niż analgetyki II stopnia drabiny WHO. Inne opioidy III stopnia schematu WHO wykazują działanie wielokrotnie silniejsze od morfiny, w tym
fentanyl i buprenorfina przekraczają jej działanie około 100-krotnie [8].
Najczęstszymi sposobami stosowania opioidów są droga doustna
i przezskórna, które zapewniają tzw. „podstawowe” leczenie przeciwbólowe u chorych z silnymi dolegliwościami. Leczenie doustne preparatami morfiny powinno być rozpoczynane od niskiej dawki (np. 20 mg morfiny w 2 dawkach podzielonych w równym odstępie czasowym) i stopniowo
zwiększane do osiągnięcia dobrego efektu analgetycznego [15]. Terapia
przezskórna jest szczególnie korzystna przy znacznym zaawansowaniu
choroby i silnych dolegliwościach, gdyż zapewnia ciągły dostęp opioidu do
organizmu. W przypadku fentanylu początkowe dawkowanie to pół plastra
(co oznacza około 12,5 ug uwalnianego opioidu na godzinę) przyklejane na
skórę co 72 godziny, dla buprenorfiny 1 plaster 35 ug/dobę [10]. Działanie
terapeutyczne postaci przezskórnej rozwija się stopniowo przez około
12-24 godziny i w tym czasie zaleca się kontynuację leczenia doustnego.
Postaci przezśluzówkowe, pozwalające na rozwój działania przeciwbólowego niemal natychmiast po zastosowaniu leku pozostają zarezerwowane
dla bólów przebijających [16]. Korzystną lecz nie zawsze dostępną opcją
jest podawanie podskórne leków opioidowych, wraz z możliwością dodania
dawki leku “na żądanie” chorego, tzw. patient-controlled analgesia (PCA).
Działania niepożądane przy przewlekłym stosowaniu silnych opioidów
występują z relatywnie dużą częstością. Szacuje się, że dolegliwości
związane z przewodem pokarmowym (zaparcie, nudności oraz wymioty)
dotyczą około 50% pacjentów, senność i spowolnienie psychoruchowe
– około 30%. Przedawkowanie silnych opioidów może także wiązać się
z ryzykiem wystąpienia depresji oddechowej, jednak nie powinno ono
wstrzymywać skutecznego leczenia przeciwbólowego w terminalnym
stadium choroby nowotworowej [17].
6.1.4. Koanalgetyki (leczenie uzupełniające) w drabinie
analgetycznej
Skuteczność klasycznych analgetyków drabiny analgetycznej jest
znacząco mniejsza w przypadku bólu o charakterze neuropatycznym.
Szacuje się, że jest on częstym zjawiskiem dotyczącym około 20-30%
chorych na nowotwory złośliwe i wynika głównie z choroby nowotworowej,
choć częściej niż inne rodzaje bólu również z leczenia onkologicznego czy
chorób współistniejących [18, 19]. W każdym wypadku stwierdzenia
komponenty neuropatycznej bólu u pacjenta onkologicznego powinno się
47
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
wdrożyć do dotychczasowego leczenia lek z grupy koanaletyków. Grupa ta
obejmuje leki przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne, glikokortykosteroidy
oraz ketaminę [20]. Leki przeciwdrgawkowe są skuteczną opcją terapeutyczną w przypadku bólu neuropatycznego o charakterze szarpania, palenia
i napadowym przebiegu [8]. Dystres psychiczny towarzyszący bólowi
neuropatycznemu, rozwojowi choroby nowotworowej, niesprawności
i działaniom niepożądanym terapii onkologicznej sugeruje z kolei konieczność leczenia przeciwdepresyjnego. Leki przeciwdepresyjne mogą być
dołączane na każdym etapie leczenia do klasycznych analgetyków oraz
leków przeciwdrgawkowych i są skuteczne w każdym rodzaju bólu
neuropatycznego [20]. Deksametazon i inne glikokortykosteroidy znajdują
zastosowanie w przypadku bólu związanego z uciskiem struktur nerwowych,
zmniejszają obrzęk perineurium towarzyszący naciekowi nowotworowemu
nerwów obwodowych oraz tkanki mózgowej przy przerzutach do centralnego układu nerwowego, zmniejszjąc ciśnienie śródczaszkowe. Ketamina
jest rzadko stosowanym koanalgetykiem, jednak wykazuje korzyści
w ciężkich i opornych bólach neuropatycznych, źle kontrolowanych dużymi
dawkami opioidów w zaawansowanej chorobie nowotworowej [21].
6.2. Leczenie bólu kostnego
Układ kostny stanowi trzecią po płucach i wątrobie lokalizację występowania przerzutów nowotworowych, które występują u 30-70% pacjentów
onkologicznych, najczęściej towarzysząc rakowi piersi i prostaty [6].
Ocenia się, że dolegliwości bólowe są obecne u 100% pacjentów
z przerzutami do układu kostnego i mogą wynikać z naruszenia ciągłości
okostnej, zwiększenia ciśnienia śródszpikowego, złamań patologicznych
oraz ucisku na rdzeń lub korzenie nerwowe [22]. Z uwagi na przeważający
somatyczny charakter, ból kostny zwykle relatywnie dobrze reaguje na
analgetyki drabiny WHO.
6.2.1. Denosumab a ból kostny
Denosumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane
przeciwko cząsteczce RANKL, będącej ligandem białka RANK na
osteoklastach [23]. Zablokowanie tego szlaku w komórkach kościogubnych
hamuje proces przebudowy kostnej przy przerzutach nowotworowych do
kości [24]. Lek ten powoduje zwiększenie masy kostnej i zmniejszenie
ryzyka złamań u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, ma też znaczenie
ochronne przed utratą masy kostnej u kobiet z rakiem piersi leczonych
uzupełniająco inhibitorami aromatazy [23, 25]. U pacjentów z przerzutami
do kości denosumab hamuje resorbcję kostną i istotnie redukuje ryzyko
złamań patologicznych [24-27]. Mimo, że bezpośrednie działanie przeciw-
48
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
bólowe denosumabu nie zostało dotąd dobrze udokumentowane, jest on
ujęty w aktualnych wytycznych Polskiego Towarzystwa Onkologicznego
wśród leków przydatnych w postępowaniu z bólem u chorych onkologicznych [1]. W badaniu klinicznym III fazy porównującym odczuwanie
bólu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do kości przyjmujących
bisfosfoniany lub denosumab wykazano, że osoby przyjmujące denosumab
dłużej nie doświadczały bólu lub dolegliwości były mniejsze [28].
Dotychczasowe dowody na bezpośrednie działanie przeciwbólowe są
jednak słabe, a lek jest korzystny raczej z powodu możliwości odroczenia
wystąpienia złamań i towarzyszącego mu bólu kostnego niż z powodu
bezpośrednich efektów analgetycznych [29].
6.2.2. Bisfosfoniany w leczeniu przeciwbólowym
Bisfosfoniany to synetyczne analogi pirofosforanu, wyzwalające działanie antyresorbcyjne poprzez hamowanie aktywności i pobudzanie
apoptozy osteoklastów oraz pobudzanie aktywności osteoblastów. Ich wpływ
na zwiększenia masy kostnej i zmniejszenia ryzyka złamań patologicznych
u pacjentów z osteoporozą lub przerzutami w kościach jest dobrze
udokumentowany [30]. Istnieją doniesienia wskazujące, że stosowanie
bisfosfonianów wiązało się także ze zmniejszeniem dolegliwości bólowych,
zmniejszeniem zużycia analgetyków oraz poprawą jakości życia [30÷32].
W żadnym dotychczasowym badaniu klinicznym ból ani jakość życia nie
stanowiły jednak punktów końcowych badania, zatem nie można wyciągnąć
z nich ostatecznych wniosków na ten temat i konieczne są dalsze badania.
Obecnie bisfosfoniany, podobnie jak denosumab, są uwzględnione wśród
leków wspomagających u pacjentów z bólami kostnymi i przerzutami
nowotworowymi do kości [1]. Przypuszczalny mechanizm działania
przeciwbólowego bisfosfonianów może zależeć od ich wpływu na mikrośrodowisko kości, zmniejszenie miejscowego odczynu a więc ciśnienia
śródszpikowego oraz depolaryzacji nocyceptorów [30].
6.3. Neuroliza/blokada struktur nerwowych
Neuroliza lub blokady nerwów obwodowych, zwojów lub splotów
układu nerwowego to trwałe lub czasowe wyłączenie tych struktur z procesu przewodzenia impulsów bólowych, poprzez podanie w ich bezpośrednią okolicę stężonego alkoholu bądź fenolu [6]. Stanowi ona przydatną
opcję uzupełnienia terapii przeciwbólowej u pacjentów z uporczywymi
i silnymi dolegliwościami zwłaszcza o charakterze neuropatycznym,
niedokrwiennym bądź trzewnym [8].
Spośród nerwów czuciowych, w praktyce neurolizie można poddawać
nerwy międzyżebrowe w przypadku bólów spowodowanych przerzutami
49
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
do żeber lub korzenie tylne ostatnich segmentów krzyżowych rdzenia
w przypadkach bólów krocza i odbytu [8]. Neuroliza splotu trzewnego
wykazuje dużą przydatność w uporczywych bólach towarzyszących rakowi
trzustki. Jej efekty obejmują znaczną redukcję bólu oraz dawek analgetyków, ale także ograniczenie objawów z przewodu pokarmowego oraz
poprawę jakości życia chorych [33].
7. Paliatywne leczenie onkologiczne a zwalczanie bólu
nowotworowego
7.1. Rola paliatywnej radioterapii w postępowaniu
przeciwbólowym
Paliatywne napromienianie zmienionych przerzutowo struktur kostnych
ma zastosowanie w sytuacji występowania złamań patologicznych, ucisku
rdzenia kręgowego lub dolegliwości bólowych [22]. Efekt przeciwbólowy
radioterapii w przypadku zmian kostnych jest znaczący, ponadto utrzymuje
się długo po jej zastosowaniu. Szacuje się, że napropmienianie pozwala na
redukcję delegliwości o około 50-80% a nawet całkowite ustąpienie bólu
u części pacjentów [22]. Radioterapia paliatywna wykazuje skuteczność
przeciwbólową zarówno w przerzutach do kręgów jak i innych lokalizacji,
przy akceptowalnym, niskim poziomie działań niepożądanych [34, 35].
7.2. Rola paliatywnego leczenia systemowego w postępowaniu
przeciwbólowym
Na podstawie dotychczasowych danych nie można potwierdzić
jakiegokolwiek bezpośredniego efektu przeciwbólowego chemioterapii.
Wydaje się, że onkologiczne leczenie systemowe może natomiast w pośredni
sposób wpływać na ryzyko i szybkość rozwijania się dolegliwości bólowych w przebiegu choroby nowotworowej, gdyż hamuje lub spowalnia jej
rozwój [6].
8. Podsumowanie
Dolegliwości bólowe u pacjentów cierpiących z powodu nowotworów
złośliwych są powszechnym zjawiskiem, dotyczącym około 200 tysięcy
chorych w Polsce i blisko 9 milionów na świecie, stanowią więc problem
o wymiarze społecznym. Wystąpienie bólu w przebiegu choroby rozrostowej powoduje wiele negatywnych konsekwencji dla chorego i wiąże się
z obniżeniem jakości życia, dlatego właściwe postępowanie przeciwbólowe
ma nadrzędną wartość w leczeniu wspomagającym na każdym etapie
choroby [36]. Mimo istnienia aktualnych rekomendacji dotyczących walki
50
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
z bólem nowotworowym, kontrola dolegliwości wydaje się u wielu
pacjentów wciąż niewystarczająca.
Sposób leczenia bólu nowotworowego zależy od jego nasilenia
i mechanizmu powstawania, które powinny być właściwie ocenione dzięki
współpracy pacjenta i lekarza. Podstawowe leczenie większości bólów
obejmujące farmakoterapię środkami drabiny analgetycznej powinno być
w poszczególnych przypadkach uzupełniane o inne formy terapii (np.
neurolizę, środki hamujące obrót kostny czy radioterapię) u pacjentów,
u których kontrola bólu okazuje się niewystarczająca. Dolegliwości bólowe
u chorego na nowotwór złośliwy mogą rozwijać się w różnym
mechanizmie i pojawiać się na każdym etapie choroby czy leczenia. Warto
zwrócić uwagę na fakt, że w czasie całego procesu diagnostycznoterapeutycznego pacjent onkologiczny pozostaje zatem pod opieką lekarzy
różnej specjalności – w ramach przychodni lekarza rodzinnego, oddziałów
internistycznych (gdzie może trafiać z powodu różnego typu dolegliwości
związanych z choroną i leczeniem), chirurgicznych (gdzie poddawany jest
zabiegom operacyjnym w celach diagnostycznych i leczniczych),
geriatrycznych czy w hospicjach. Leczenie przeciwbólowe u chorego na
nowotwór pozostaje trudnym zadaniem z uwagi na liczne działania
niepożądane leków, konieczność ich przewlekłego stosowania, dodatkowe
obciążenia internistyczne chorych oraz lęk pacjentów i lekarzy przed
stosowaniem silnych opioidów. Popularyzacja zagadnień związanych
z leczeniem bólu nowotworowego, organizacja kursów i szkoleń dla
lekarzy różnych specjalności może przyczynić się do zmniejszenia ich lęku
przed stosowaniem silnych leków przeciwbólowych u chorych z nowotworami oraz poprawić skuteczność leczenia bólu u pacjentów onkologicznych.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Zalecenia Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej:
http://onkologia.zalecenia.med.pl/pdf/PTOK_2013_17_Postepowanie%20w%
20bolach%20nowotworowych.pdf wejście z dnia 10.04.2016
Mystakidou K., Tsilika E., Parpa E., Katsouda E., Galanos A., Vlahos L.
Psychological Distress of Patients With Advanced Cancer: Influence
and Contribution of Pain Severity and Pain Interference, Cancer Nursing,
29,5 (2006), s. 400-405
Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/
wejście z dnia 10.04.2016
Deandrea S., Montanari M., Moja L., Apolone G. Prevalence
of undertreatment in cancer pain. A review of published literature, Annals
of Oncology, 19 (2008), s. 1985-1991
Hilgier M. Leczenie bólu w chorobie nowotworowej, Przewodnik Lekarski,
4 (2006), s. 36-49
51
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Chory na nowotwór, red. M. Malec-Milewska, M.Krajnik, J.Wordliczek,
wyd.2, Warszawa 2014
Bultz B. D., Carlson L. E. Emotional distress: the six vital sign – future
directions in cancer care, Psycho-Oncology, 15 (2006), s. 93-95
Leczenie wspomagające w onkologii. Praktyczny przewodnik dla lekarzy.
Red. Zaucha R., Wyd.1, Gdańsk 2013
Jarosz J. Bóle przebijające w klinice bólów nowotworowych, Onkologia
Po Dyplomie, 5 (2013)
Ripamonti C. I., Santini D., Maranzano E., Berti M., Roila F. Management
of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 23,
7 (2012), s. 139-154
Charakterystyka Produktu Leczniczego: Paracetamol.
http://www.chifa.com.pl/produkty/produkty_medyczne_i_farmaceutyczne/pro
dukty-farmaceutyczne/leki-gotowe-do-uzycia-rtu/_files/produktyfarmaceutyczne/paracetamol_b.braun_charakterystyka_produktu_leczniczego.
pdf wejście z dnia 12.04.2016
Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ibuprofen.
http://leki.urpl.gov.pl/files/25_IbuprofenPabi_tabl_drazow.pdf wejście z dnia
12.04.2016
Charakterystyka Produktu Leczniczego: Metamizol http://farmaceuta.net/wpcontent/uploads/2015/08/Pyralgin_roztwor.pdf wejście z dnia 12.04.2016
Hilgier M., Jarosz J. Leczenie bólu u chorych na nowotwór – standardy
i wytyczne Terapia, 11 (2006), s. 35-41
Caraceni A., Hanks H., Kaasa S. Use of opioid analgesics in the treatment
of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC, The Lancet
Oncology, 13, 2 (2012), s. e58-e68
Kress H. G., Orońska A., Kaczmarek Z., Kaasa S.,Colberg T., Nolte T.
Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 μg
for breakthrough pain in patients with cancer: A phase III, multinational,
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with
a 10-month, open-label extension treatment period, Clinical Therapeutics,
31, 6 (2009), s. 1177-1191
Portenoy R. K., Sibirceva U., Smout R. Opioid use and survival at the end
of life: survey of a hospice population, Journal of Pain and Symptom
Management, 32 (2006), s. 532-540
Bennett M. I., Rayment C., Hjermstad M., Aass N., Caraceni A., Kaasa S.
Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: A systematic
review, Pain, 153 (2012), s. 359-356
Garcia de Peredes M.L., del Moral González F., Martinez del Prado P. First
evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615
cancer patients. Results of the On study, Annals of Oncology, 22 (2011),
s. 924-930
Hussain J., Neoh K., Hurlow A. Managing pain in advanced illness, Clinical
Medicine, 14, 3 (2014), s. 303-7
Vissera E., Schuga S. A. The role of ketamine in pain management,
Biomedicine & Pharmacotherapy, 60, 7 (2006), s. 341-348
Przerzuty nowotworowe w kościach, red. M.Krzakowski, Wyd.1, Primopro,
Warszawa 2014
52
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności
23. Lønning E. Endocrine Therapy and Bone Loss in Breast Cancer: Time
to Close in the RANK(L)?, Journal of Clinical Oncology, 26, 30 (2008)
24. Body1 J., Lipton A., Gralow J., Steger G. G, Gao G., Yeh H., Fizazi K. Effects
of denosumab in patients with bone metastases with and without previous
bisphosphonate exposure, Journal of Bone and Mineral Research, 25, 3
(2010), s. 440-446
25. Miller P. D., Bolognese M. A., Lewicki M., McClung M. R., Dinge B., Austin
M., Liue Y., San Martine J. Effect of denosumab on bone density and turnover
in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued,
discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical
trial, Bone 43, 2 (2008), s. 222-229
26. Stopeck A. T., Lipton A., Body J., Steger G. G., Tonkin K., de Boer R. H.,
Lichinitser M., Fujiwara Y., Yardley D. A., Viniegra M., Fan M., Jiang Q.,
Dansey R., Jun S., Braun A. Denosumab Compared With Zoledronic Acid for
the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer:
A Randomized, Double-Blind Study, Journal of Clinical Oncology 28, 35 (2010)
27. Fizazi K., Carducci M., Smith M., Damião R., Brown J., Karsh L., Milecki P.,
Shore N., Rader M., Wang H., Jiang Q., Tadros S., Dansey R., Goessl C.
Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men
with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study,
The Lancet, 377, 9768 (2011), s. 813-822
28. Stopeck A., Fallowfield L., Patrick D., Cleeland C. S., De Boer R. H., Steger
G. G., Qian Y., Jiang Q., Dansey R. D., Chung K. Effects of denosumab versus
zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with metastatic breast cancer:
Results from a phase III clinical trial, Journal of Clinical Oncology,
28, 15 (2010), s. 1024
29. Porta-Sales J., Garzón-Rodríguez C., Llorens-Torromé S., Brunelli C., Pigni
A., Caraceni A. Evidence on the analgesic role of bisphosphonates and
denosumab in the treatment of pain due to bone metastases: A systematic
review within the European Association for Palliative Care guidelines project,
Palliative Medicine, 3 (2016)
30. Drosik K., Krzakowski M., Jarosz J., Kraj M., Krzemieniecki K., Pieńkowski
T., Utracka-Hutka B., Jassem J., Szczylik C., Wojtukiewicz M., Ziobro M.
Bisfosfoniany w zapobieganiu i kontroli zdarzeń kostnych u chorych
z przerzutami nowotworów złośliwych do kości, Onkologia w Praktyce
Klinicznej, 2, 4 (2006), s. 152-164
31. Costa L., Major P. P. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life
in patients with bone metastases, Nature Reviews Clinical Oncology,
6, 3 (2009), s. 163-174
32. Hendriks L. E., Hermans B. C., van den Beuken-van Everdingen M. H.,
Hochstenbag M. M., Dingemans A. M. Effect of Bisphosphonates,
Denosumab, and Radioisotopes on Bone Pain and Quality of Life in Patients
with Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastases: A Systematic Review,
Journal of Thoracic Oncology 11, 2 (2016), s. 155-73
33. Noble M., Gress F. G. Techniques and results of neurolysis for chronic
pancreatitis and pancreatic cancer pain, Current Gastroenterology Reports,
3, 8 (2006), s. 99-103
53
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
34. Howell D. D., James J. L., Hartsell W. F., Suntharalingam M., Machtay M.,
Suh J. H., Demas W. F., Sandler H. M., Kachnic L. A., Berk L. B SingleFraction Radiotherapy Versus Multifraction Radiotherapy for Palliation
of Painful Vertebral Bone Metastases – Equivalent Efficacy, Less Toxicity,
More Convenient, Cancer, 15, 2 (2013), s. 888-896
35. Kaasaa S., Brenneb E., Lunda J., Fayersa P., Falkmera U., Holmbergd M.,
Lagerlunde M., Brulandf O. Prospective randomised multicenter trial on
single fraction radiotherapy (8 Gy×1) versus multiple fractions (3 Gy×10)
in the treatment of painful bone metastases, Radiotherapy and Oncology,
79, 6 (2006), s. 278-284
36. Mantyh P. W. Cancer pain and its impact on diagnosis, survival and quality
of life, Nature Reviews Neuroscience, 7 (2006), s. 797-809
Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce
lekarza każdej specjalności
Streszczenie
Ból jest subiektywnym negatywnym doświadczeniem czuciowym i emocjonalnym związanym
z potencjalnym lub rzeczywistym uszkodzeniem tkanek organizmu. Szacuje się, że około 70%
chorych na nowotwory złośliwe na którymś etapie choroby doświadcza bólu i będzie wymagało
leczenia z tego powodu. Dolegliwości bólowe w przebiegu choroby nowotworowej mogą
rozwijać się w różnym mechanizmie, którego znajomość powinna przekładać się na odpowiednie
decyzje terapeutyczne. Leczenie bólu jest jednym z najważniejszych zadań w opiece nad
pacjentem z rozpoznaniem nowotworu złośliwego, przy czym podkreśla się rolę nie tylko lekarzy
onkologów, ale także lekarzy innych specjalności. W niniejszej pracy prezentujemy patomechanizm powstawania dolegliwości bólowych w różnych lokalizacjach a także podsumowujemy wskazania do poszczególnych metod leczenia w tym określonej farmakoterapii (lekami
nieopioidowymi, opioidami, lekami przeciwdrgawkowymi, przeciwdepresyjnymi), stosowania
bifosfonianów lub denosumabu, neurolizy splotu trzewnego czy w końcu paliatywnej radio- lub
chemioterapii.
Słowa kluczowe: ból nowotworowy, opioidy, leczenie wspomagające
The methods of management with cancer pain in the practice of
doctors of all specialties
Abstract
Pain is a sensual and emotional experience, subjectively perceived as negative, connected with
real or potential tissue damage. It has been estimated that about 70% of cancer patients must
struggle with the problem of pain on certain stage of the disease and they will need a proper
analgesic therapy. Pain perception in a patient with cancer might develop on various mechanisms,
what should be taken into consideration during the therapeutic decision-making process. The
treatment of pain constitutes one of the most important tasks in the care under patients suffering
from cancer and it lies both in hands of oncologists and all other specialists. In this paper we
present the pathophysiology of cancer pain and summarize indications to particular methods
of treatment. We review the data about the utility of currently available procedures used
in relieving pain: pharmacotherapy with analgesics (non-steroid anti-inflammatory drugs, opioids,
anti-epileptic, anti-depressive drugs), bisphosphates, denosumab, neurolysis or paliative radioor chemotherapy.
Keywords: cancer pain, opioids, supportive therapy
54
Katarzyna Czerewko1
Nadekspresja EGFR
– główny czynnik nowotworzenia
1. Wprowadzenie
EGFR jest to receptor czynnika wzrostu naskórka, który znajduję się
w błonach komórek nabłonkowych oraz w dużej ilości na komórkach
mezenchymatycznych. Receptor ten jest członkiem rodziny receptorów Erb,
posiadających aktywność kinazy tyrozynowej [1].
W warunkach prawidłowej aktywności receptory z rodziny Erb pełnią
bardzo ważne funkcje fizjologiczne, między innymi w naprawie dojrzałych,
uszkodzonych organów, we wzroście i zagnieżdżaniu się zarodka [2].
Nadmierna ekspresja EGFR może powodować proliferację komórek, a to
w efekcie prowadzi do zmian nowotworowych. Zwiększona aktywność bardzo
często jest przyczyną zwiększonej agresywności przebiegu choroby, mniej
efektywnej odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe [1].
Aktualnie naukowcy prowadzą badania nad uzyskaniem środków, które
skutecznie, oraz w bezpieczny sposób będą zmniejszały nadmierną ekspresję
receptorów czynnika wzrostu naskórka. Jak do tej pory opracowano dwa
mechanizmy hamujące funkcję EGFR [2].
2. Cel pracy
Celem pracy jest ukazanie w jaki sposób nadmierna aktywność receptora czynnika wzrostu naskórka wpływa na proces nowotworzenia.
W pracy zostaną przedstawione mechanizmy nadekspresji, oraz metody
hamujące zwiększoną aktywność EGFR.
3. Charakterystyka EGFR
3.1. Synteza
Receptory czynnika wzrostu naskórka są kodowane przez protoonkogeny
z grupy c-erbB. Geny te ulokowane są na chromosomie 7, w obrębie jego
krótszego ramienia w pozycji 12.1-12.3 (Rysunek 1). Dokładna molekularna
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe Biochemików, Wydział Biologii
i Biotechnologii, Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie
55
Katarzyna Czerewko
lokalizacja na chromosomie 7 wynosi od 55,019,032 do 55,207,338 par
zasad. Geny te często ulegają mutacjom. Konsekwencją tego zjawiska jest
powstawanie atypowych form tego receptora. Nieprawidłowości zachodzą
zarówno w domenie zewnątrzkomórkowej, wewnątrzkomórkowej jak
i domenie kinazy tyrozynowej [3].
Rysunek 1. Lokalizacja genu odpowiedzialnego za syntezę EGFR na chromosomie 7 w pozycji
12.1-12.3 krótszego ramienia [3]
3.2. Budowa
Receptor czynnika wzrostu naskórka jest białkiem transbłonowym,
zbudowanym z domeny zewnątrzkomórkowej, domeny transbłonowej oraz
domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej. Dokładna
budowa receptora została przedstawiona na Rysunku 2.
Domenę zewnątrzkomórkową tworzy 621 aminokwasów. Jest ona
N-końcowym fragmentem łańcucha białkowego. Posiada dwa miejsca,
które wiążą ligand oraz dwa regiony bogate w cysteinę, które biorą udział
w dimeryzacji receptorów. Struktury te tworzą „kieszeń”, która przyłącza
ligand [2, 4].
Domena transbłonowa, która kotwiczy receptor w błonie komórkowej
zbudowana jest z 23 aminokwasów, zaś domena wewnątrzkomórkowa, którą
tworzą 542 aminokwasy, posiada liczne miejsca fosforylacji oraz receptor
łącznikowy odpowiadający za regulację – między innymi za hamowanie
aktywności receptora i jego internalizację zależna od liganda [2, 4].
56
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
Rysunek 2. Schematyczna budowa receptora czynnika wzrostu naskórka – EGFR (epidermal
growth factor receptor) Cbl – rodzina ligaz związanych z ubikwityną, będących regulatorami
hamującymi receptory związane z kinazą tyrozynową; COOH – C-końcowy fragment łańcucha
polipeptydowego; Grb2 (growth factor receptor binding protein 2) – białko wiążące receptor
czynnika wzrostu 2; NH2 – N-końcowy fragment łańcucha polipeptydowego; PLCγ
(phospholipase C gamma) – fosfolipaza C gamma; Shc – rodzina białek łącznikowych; Y992,
Y1045, Y1068, Y1086, Y1148 i Y1172 – lokalizacje miejsc fosforylacji (liczby odpowiadają
numerom kolejnych aminokwasów związanych z procesami fosforylacji) [2]
3.3. Rola rodziny receptorów Erb w procesach fizjologicznych
ErB jest to rodzina receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej.
W warunkach prawidłowej aktywności receptory z rodziny Erb pełnią bardzo
ważne funkcje fizjologiczne. Czynniki wzrostu biorą udział w produkcji
różnego rodzaju komórek. Pełnią rolę głównie w angiogenezie, adhezji, fibrogenezie, tworzeniu matriksu zewnątrzkomórkowego, odpowiedzi immunologicznej, oraz migracji komórek [5]. U ssaków EGF jest najważniejszym
ligandem dla EGFR. Jest on również silnym środkiem mitogennym, który
stymuluje proliferację, migrację oraz różnicowanie oligodendrocytów [6].
Czynniki wzrostu obecne są również u Drosophila, gdzie są odpowiedzialne za wiele istotnych procesów. U muszki owocowej naskórkowy
czynnik wzrostu jest oznaczony jako DER. Najważniejsze z pełnionych przez
niego funkcji zostały zamieszczone w Tabeli 1 [7].
57
Katarzyna Czerewko
Tabela 1. Udział naskórkowego czynnika wzrostu podczas rozwoju u Drosophila
Proces
Embriogeneza
Neurogeneza
Spermatogeneza
Oogeneza
Dokładna funkcja
Segmentacja
Specyfikacja prekursorów mięśniowych
Udział w tworzeniu neuroektodermy podczas gastrulacji
Specyfikacja oenocytów
Różnicowanie neuronów w blaszce
Ograniczenia zdolności odnawiania się komórek
macierzystych w komórkach cyst
Migracja komórek granicznych
Determinacja tylnych komórek folikularnych
Źródło: Opracowanie własne na podstawie [7]
Istnieją również doniesienia o pełnieniu istotnych funkcji podczas rozwoju
mysich zarodków. Mianowicie już w 13 dniu ciąży u myszy obecne są
receptory czynnika wzrostu naskórka. EGF jak i jego receptory prawdopodobnie mogą brać udział w tworzeniu podniebienia wtórnego. W nieznacznym stopniu odpowiadają także za wyrzynanie się zębów u myszy [8].
3.4. Ligandy dla receptora EGFR
Receptor czynnika wzrostu naskórka należy do rodziny receptorów Erb.
W obrębie tej rodziny wyróżniono 4 receptory: ErbB-1/EGFR/HER-1,
ErbB-2/HER-2, ErbB-3/HER-3,ErbB-4/HER-4. Jak do tej pory poznano
ponad 3000 związków będących agonistami dla tych receptorów.
Największa liczbę wśród nich stanowią czynniki i modulatory wzrostu.
Cechą, która łączy te wszystkie związki jest obecność co najmniej jednej
domeny występującej u EGF [1, 2, 4]. Jednakże każdy z ligandów ma różne
powinowactwo do danych receptorów w związku z tym można je
zróżnicować ze względu na tą cechę. Związkami, które głównie aktywują
EGFR jest TGF-α oraz EGF [9].
EGF jest wytwarzany przez wiele komórek. Należą do nich między
innymi: eozynofile, trombocyty, monocyty, neutrofile, makrofagi oraz
keranocyty. EGF aktywuje proliferację i migrację keranoctów i komórek
mezenchymalnych. Jedną z najważniejszych funkcji tego białka jest pobudzenie fibroblastów do produkcji kolagenu – ma to bardzo duże znaczenie
podczas gojenia naskórka [10]. Posiada on domenę podobną do EGF i zbudowana jest ona z 50 aminokwasów, zaś reszty cysteinowe mają stałą,
określoną lokalizację [1, 11].
TNF-α (transformujący czynnik wzrostu alfa) produkowany jest przede
wszystkim przez makrofagi, keranocyty oraz komórki przysadki i mózgu.
Jego główną rolą jest pobudzanie proliferacji fibroblastów oraz indukcja
nabłonków i tworzenie naczyń krwionośnych. TNF-α posiada prawie
jednakową sekwencje aminokwasową z sekwencja EGF [12].
58
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
Tabela 2. Rodzina receptorów Erb B i ich ligandy. EGF (epidermal growth factor) – czynnik
wzrostu naskórka, HB-EGF (heparin binding – epidermal growth factor) – czynnik wzrostu
naskórka wiążący heparynę, TGF-α (transforming growth factor – α) – transformujący czynnik
wzrostu – α, NRG-1, -2, -3 i -4 – neuregulina-1, -2, -3 i -4
Receptor
ErbB-1
HER-1
EGFR
ErbB-2
HER-2 neu
Ligand
EGF (nadrodzina – ok. 3 tys. związków)
HB-EGF
TGF-α
Amfiregulina
Betacelulina
Epiregulina
Brak zidentyfikowanych ligandów
Heregulina
NRG1
NRG2
NRG1
NRG2
NRG3
NRG4
Heregulina
Betacelulina
HB-EGF
Epiregulina
ErbB-3
HER-3
ErbB-4
HER-4
Źródło: [2]
4. Nadekspresja EGFR
Jak już wcześniej wspomniano receptory czynnika naskórkowego
wzrostu pełnią bardzo istotne funkcje fizjologiczne. Niekiedy dochodzi do
zwiększenia ekspresji tych receptorów co skutkuje niekontrolowanym
podziałem komórkowym, a w konsekwencji do rozwoju nowotworu.
Nadekspresję zaobserwowano głównie na powierzchni komórek nowotworów złośliwych zlokalizowanych w obrębie: płuc, jelita grubego, szyjki
macicy, piersi oraz w największym stopniu okolicy głowy i szyi (Tabela 3).
Powoduje ona zwiększenie zdolności komórek nowotworowych do zajmowania coraz to nowych tkanek [2, 13].
59
Katarzyna Czerewko
Tabela 3. Nowotwory złośliwe, na komórkach których stwierdza się nadmierną ekspresję
receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) w porównaniu z przerzutowaniem na narządy
docelowe
Nowotwory złośliwe
charakteryzujące się
nadmierną ekspresją EGFR
Nadmierna
ekspresja EGFR
(% przypadków)
Przerzutowanie
30-50% przypadków
Nowotwory okolicy głowy
i szyi
70-100
Brak danych
Niedrobnokomórkowy rak
płuca
34-90
Nadnercza, mózg
Rak jelita grubego
45-80
Kości, nadnercza,
wątroba
Rak szyjki macicy
25-72
Nadnercza, płuco
Rak gruczołu krokowego
40-70
Kości
Rak piersi
35-70
Nadnercza
Rak jajnika
35-60
Płuco
Rak żołądka
30-60
Brak danych
Rak trzustki
30-50
Brak danych
Glejak wielopostaciowy
10-50
Brak danych
Źródło: opracowanie własne na podstawie [2, 14]
 Aktualnie wyróżnia się kilka przyczyn nadmiernego pobudzenia
EGFR [2]:
 nadmierna ekspresja EGFR;
 samopobudzanie EGFR na drodze mechanizmu autokrynnego, tzw.
autocrine switch;
 heterodimeryzacja;
 wymianę sygnałów pomiędzy receptorami, tzw. cross-talk;
 fosforylację krzyżową, tzw. cross-phosphorylation;
 mutację genu kodującego syntezę EGFR.
4.1. Samopobudzanie EGFR na drodze mechanizmu
autokrynnego, tzw. autocrine switch
W normalnych warunkach fizjologicznych hormon wzrostu oddziałuje na
receptory na drodze parakrynnej – GH wydzielany przez odpowiednie komórki wywiera wpływ na receptory komórek sąsiadujących za pośrednictwem
płynu międzykomórkowego. W następstwie transformacji nowotworowej
60
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
komórka wytwarza hormon, który działa na receptory zlokalizowane na niej
samej – działanie autokrynne. Takie zjawisko może prowadzić do stymulacji
EGFR, a co dalej za tym idzie przyśpiesza nowotworzenie [2, 15, 18].
4.2. Dimeryzacja
Dimeryzacja jest to oddziaływanie wyłącznie pomiędzy dwoma pobudzonymi receptorami. Wyróżniamy: homodimeryzację – łączenie się takich
samych receptorów oraz heterdimeryzację – gdy łączą się receptory o różnej
budowie [16].
Receptor czynnika wzrostu naskórka jest zdolny do tworzenia homoi heterodimerów wraz z HER-2. Zarówno homodimery EGFR jak i heterodimery powstałe z połączenia z HER-2 mają bardzo wysokie powinowactwo
do ligandów charakterystycznych dla EGFR [2].
Zjawisko dimeryzacji może pomóc w rozwiązaniu dotychczas niejasnych sytuacji. Za przykład może tu posłużyć pobudzenie receptora przy
braku jego liganda. Na Rysunku 3 została przedstawiona homodimeryzacja
EGFR [16].
Rysunek 3. Kontakt przez interfejs EGFR podczas dimeryzacji. I – domena I, II – domena II,
biorąca udział w procesie dimeryzacji, III – domena III, IV – domena IV.
Opracowanie własne na podstawie [16]
61
Katarzyna Czerewko
4.3. Fosforylacja krzyżowa, tzw. cross-phosphorylation
Krzyżowa fosforylacja domen kinazy tyrozynowej receptorów jest możliwa
dzięki dimeryzacji. Dodatkowo szlaki sygnałowe muszą mieć podobne etapy
(Rysunek 4). W pierwszym etapie zaktywowany heterodimer (A) działa na
białko należące do swojego szlaku (B). Następnie pobudzone białko oddziałuje
na kolejne białko oraz identyczne białko należące do szlaku drugiego receptora
z heterodmieru (C). W wyniku tej reakcji powstają dwa pobudzone białka,
które należą do szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego różnych
receptorów tworzących wspólny heterodimer. Zaaktywowane białka działają
na białko tylko z jednego szlaku (D). Szlak przekaźnictwa komórkowego jest
zależny od receptorów tworzących dimer. EGFR będący homodimerem jest
w stanie związać się z: Shc (białka łącznikowe), Cbl (ligazy związane
z ubikwityną) i Grb2 (białko wiążące HER-2) zaś heterodimer EGFR/HER-4
przyłącza tylko Shc [2, 19].
Rysunek 4.Fosforylacja krzyżowa – cross cross-phosphorylation.
Opracowanie własne na podstawie [2]
4.4. Wymiana sygnałów pomiędzy receptorami, tzw. cross-talk
Cross-talk jest to wymiana sygnałów pomiędzy receptorami, które
należą do odrębnych układów receptorów. Wyróżniono 2 mechanizmy
transaktywacji:
 składowe kaskady kinazy tyrozynowej receptora z rodziny ErbB są
fosforylowane przez domeny kinazy tyrozynowej receptora z innej
grupy;
 aktywacja receptora następuje w wyniku pobudzenia receptora
z innej grupy.
62
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
Pierwszy mechanizm można zobrazować na przykładzie interakcji pomiędzy receptorami dla hormonu wzrostu oraz dla czynnika wzrostu naskórka.
Kinaza tyrozynowa receptora hormonu wzrostu zostaje aktywowana, co
prowadzi do aktywacji białka JAK (Janus-type tyrosine kinase – kinaza
tyrozynowa typu Janus). Białko to następnie fosforyluje tyrozynę należącą
do domeny kompleksu kinazy zależnej od EGFR. Efektem tego zjawiska jest
aktywacja kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK, mitogen-activated protein
kinase), która wchodzi w skład kaskady kinazy tyrozynowej EGFR [2, 4].
Przykładem drugiego mechanizmu jest wymiana sygnałów pomiędzy
EGFR a receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCRs, G protein-coupled
receptors). W wyniku połączenia GPCR ze swoim ligandem (np. endotelina,
bombazyna) następuje aktywacja metaloproteinazy, która w efekcie powoduje
wydzielenie pro-HB-EGF (pro-heparin-binding-epidermal growth factor
– prekursor czynnika wzrostu naskórka wiążącego heparynę) do HB-EGF.
Zaktywowany HB-EGF pobudza EGFR na drodze auto- i parakrynnej [4, 20].
4.5. Mutacja genu kodującego syntezę EGFR
Jak już wcześniej wspomniano geny odpowiedzialne za syntezę
receptora czynnika wzrostu naskórka zlokalizowane są na chromosomie
7 w pozycji 12.1-12.3 krótszego ramienia. Niekiedy zdarza się, że występują mutacje w tym regionie. Konsekwencją tego zaburzenia jest synteza
nieprawidłowych form EGFR. Jak do tej pory poznano trzy warianty
mutacji tego receptora, pośród których najczęściej spotykany jest wariant
III – EGFRvIII. Zmutowany receptor czynnika wzrostu naskórka nie
posiada zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand. W wyniku braku
tego elementu domena kinazy tyrozynowej ulega ciągłemu pobudzeniu.
EGFRvIII powstają w wyniku delecji 2-7 egzonów tego genu [21]. Wariant
III EGFR stwierdzono w komórkach nowotworowych różnych odmian
raka. Zaobserwowano go między innymi w komórkach raka piersi, gdzie
bierze udział w proliferacji chorych komórek oraz rozwoju nowotworu
[22]. Mutanty typu III wykryto również w różnych odmianach glejaka
zarówno złośliwym, gwieździstym jak i wielopostaciowym [21].
5. Leczenie nadmiernej ekspresji EGFR
Aktualnie trwają badania nad uzyskaniem leków, które by skutecznie
oraz w bezpieczny sposób hamowany nadmierną ekspresję receptora czynnika wzrostu naskórka. Zarówno wyniki badań eksperymentalnych jak
i klinicznych dają dużą nadzieję na znalezienie metod postępowania
przeciwnowotworowego.
Podczas leczenia raka trzustki zastosowano przeciwciała monoklonalne,
które skierowane były przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie EGFR.
63
Katarzyna Czerewko
W tym przypadku wypróbowano również inhibitory kinazy tyrozynowej.
Badania przedkliniczne prowadzone na raku trzustki wykazały skuteczność
wyżej wymienionych sposobów leczenia. Zastosowano również leczenie
skojarzone inhibitora kinazy tyrozynowe – TKI (erlotynibu) z lekami cytostatycznymi (gemcytabiną). Tego typu terapia jest coraz częściej wprowadzana u pacjentów gdyż daje pozytywne wyniki prognostyczne [24].
Gefitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej. Jest on jednym z najczęściej stosowanych leków interferujących nadekspresję EGFR w różnych
typach nowotworów. Działa on tylko na niezmutowaną postać EGFR.
Najsilniejsze działanie ma w przypadku mutacji punktowych w eksonach
19 i 21 genu odpowiedzialnego za syntezę receptora czynnika wzrostu
naskórka. Wykorzystywany jest on do leczenia między innymi: glejaków
oraz niedrobno komórkowych nowotworów płuc [25].
Bardzo popularnym inhibitorem kinazy tyrozynowej podobnym do
gefitynibu jest erlotynib. Jego rola polega na zmniejszeniu ekspresji EGFR
jak i EGFRvIII w komórkach glejaków, a także hamuje rozprzestrzenianie
się nowotworu. Kiedy erlotynib został użyty po raz pierwszy przeciwko
glejakom 25% pacjentów uzyskało w pewnym stopniu odpowiedź lub
stabilizację choroby. Jednak w drugiej i trzeciej fazie leczenia nie przyniósł
on już aż tak dobrych wyników [25, 26].
6. Podsumowanie
Nadekspresja receptora czynnika wzrostu naskórka występuje na
większości komórek złośliwych nowotworów. Z tego powodu rozpoczęto
badania w kierunku poszukiwania leków interferujących nadmierną aktywność EGFR. Do tej pory zastosowano inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI),
przeciwciała monoklonalne. Najbardziej obiecujące wydają się być TKI,
gdyż są dobrze tolerowane przez pacjentów w większości przypadków oraz
mają mało działań niepożądanych.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Sasaki T., Hiroki K., Yamashita Y. The Role of Epidermal Growth Factor
Receptor in Cancer Metastasis and Microenvironment, BioMed Research
International, 3 (2013), s. 1
Wojtukiewicz M. Z., Rybałtowski M., Sierko E. Podstawy biologiczne terapii
ukierunkowanej na receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), Nowotwory,
Journal of Oncology, 58 (2008), s. 2-10
Genetic Home Reference, EGFR, http://ghr.nlm.nih.gov/gene/EGFR [02.01.2016]
Wojtukiewicz M. Z., Sierko E., Szambora P. Patofizjologiczne podstawy terapii
ukierunkowanej na zahamowanie funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka
(EGFR), 6:5(2010), s. 217-227
Olakowski M. Rola czynników wzrostu w patogenezie raka trzustki Część I:
Receptory nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) i czynnik wzrostu wiążący
64
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
heparynę podobny do EGF (HB-EGF), Przegląd Gastroenterologiczny, 2:4 (2007)
s.170-174
Galvez-Contreras A. Y., Quiñones-Hinojosa A., Gonzalez-Perez O. The role
of EGFR and ErbB family related proteins in the oligodendrocyte specification
in germinal niches of the adult mammalian brain, Frontiers in Cellular
Neuroscience, 7: 258 (2013), s. 1-2
Shilo B. Z. Signaling by the Drosophila epidermal growth factor receptor pathway
during development, Experimental Cell Research, 284:1 (2003), s. 140-9
Adamson E. D., Deller M. J., Warshaw J. B. Functional EGF receptors are
present on mouse embryo tissues, Nature, 291 (1981), s.656-657
Hynes N. E., Horsch K., Olayioye M. A. The ErbB receptor tyrosine family as
signal integrators, Endocrine-Related Cancer, 8 (2001), s. 151-2
Czarniakowska-Bołtuć M., Ziętkowski Z., Bodzenta-Łukaszyk A. Rola
wybranych czynników wzrostowych w astemie, Alergia Astma Immunologia,
17:4 (2012), s.172-179
Ogiso H., Ishitani R., Nureki O. Crystal structure of the complex of human
epidermal growth factor and receptor extracellular domains, Cell, 110 (2002),
s.775-787
Sanak M., Cytokiny i szlak fosforylacji białek, http://www.mp.pl/artykuly/10565
[04.01.2016]
Wells A. EGF receptor, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology
31 (1999), s.637-43
Chechlińska M. Rola cytokin w procesie nowotworzenia, Nowotwory, Journal
of Oncology, 53 (2003), s. 654
Wan-Nan U. Chen, Woodbury R. L., Kathmann L. E., Opresko L. K., Zangar R.
C., Wiley H. S., Thrall B. D. Induced Autocrine Signaling through the Epidermal
Growth Factor Receptor Contributes to the Response of Mammary Epithelial
Cells to Tumor Necrosis Factor α, The Journal of Biological Chemistry, 279
(2004), s. 18488-18496
Dawson J. P, Berger M. B., Lin C. C., Schlessinger J., Lemmon M. A., Ferguson
K. M. Epidermal Growth Factor Receptor Dimerization and Activation Require
Ligand-Induced Conformational Changes in the Dimer Interface, Molecular and
Cellular Biology, 25:17 (2005), s. 7734-7742
Romero G. G. The Role of the Cell Background in Biased Signaling, 2014,
https://books.google.pl/books?id=pCKOAwAAQBAJ&pg=PA64&lpg=PA64&dq
=%28crossphosphorylation+EGFR&source=bl&ots=FqPmC6F14L&sig=cWE5Z
1aFtsjPq3m3Tv85mBvZ60&hl=pl&sa=X&ved=0ahUKEwi3xOPDr5LKAhUEc3
IKHf5LBwEQ6AEIbDAI#v=onepage&q=%28crossphosphorylation%20EGFR&f=false
[05.01.2016]
Lu C., Kerbel R. S. Interleukin-6 undergoes transition from paracrine growth
inhibitor to autocrine stimulator during human melanoma progression,
The Journal of Cell Biology, 120 (1993), s. 1281-1288
Ibach J., Radon Y., Gelléri M., Sonntag M. H., Brunsveld L., Bastiaens P. I. H.,
Verveer P. J. Single Particle Tracking Reveals that EGFR Signaling Activity Is
Amplified in Clathrin-Coated Pits, Plose One, 10:11 (2015), e0143162:1e0143162:22
65
Katarzyna Czerewko
20. Lappano R., Marco P., Francesco E. M., Chimento A., Pezzi V., Maggiolini M.
Cross-talk between GPER and growth factor signaling, The Journal of Steroid
Biochemistry and Molecular Biology, 137 ( 2013), s. 50-56
21. Viana-Pereira M., Lopes J. M., Little S. Milanezi F., Basto D., Pardal F., Jones C.,
Reis R. M. Analysis of EGFR overexpression, EGFR gene amplification and the
EGFRvIII mutation in Portuguese high-grade gliomas, Anticancer Research, 28
(2008), s. 913-920
22. Tang C. K., Gong X. Q., Moscatello D. K., Wong A. J., Lippman M. E. Epidermal
growth factor receptor vIII enhances tumorigenicity in human breast cancer,
Cancer Research 60 (2000), s.3081-7
23. Paez J. G., Janne P. A., Lee J. C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S., Herman P.,
Kaye F. J., Lindeman N., Boggon T. J,. Naoki K., Sasaki H., Fujii Y., Eck M. J.,
Sellers W. R., Johnson B. E, Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer:
correlation with clinical response to gefitinib therapy, Science, 304 (2004),
s.1497-500
24. Cohenuram M., Saif M. W. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition
Strategies in Pancreatic Cancer: Past, Present and the Future, 8 (2007), s.4-15
25. Mahipal A., Kothari N., Gupta S. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors:
Coming of Age, Cancer Control, 21 (2014) s.74-79
26. Sierko E., Wojtukiwicz M. Interferowanie z funkcją EGFR – nowe możliwości
leczenia chorych na glejaki mózgu?, Onkologia w Praktyce Klinicznej, 7:4 (2001),
s. 215-223
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
Streszczenie
EGFR (receptor czynnika wzrostu naskórka) zlokalizowany jest w błonach komórek nabłonkowych oraz na komórkach mezenchymatycznych. Należy on do receptorów Erb, które
wykazują aktywność kinazy tyrozynowej. EGFR występuje jako pojedynczy polipeptyd, o masie
170 kDa, w skład którego wchodzi 1186 aminokwasów. Ma on postać przezbłonowego białka,
zbudowanego z domeny zewnątrzkomórkowej, wewnątrzkomórkowej oraz domeny przez
błonowej.
W ostatnich czasach zlokalizowano wiele związków stymulujących EGFR między innymi należą
do nich modulatory i czynniki wzrostu. Przykładami takich substancji są: EGF, TGF-α,
epiregulina. Szczególną uwagę należy zwrócic na to, że ligandy mają różne powinowactwo do
konkretnych receptorów w rodzinie Erb. Ligand łącząc się z EGFR powoduje jego pobudzenie,
co skutkuje uaktywnieniem szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego.
Receptory Erb wykazujące prawidłową aktywność pełnią ważne funkcje fizjologiczne: naprawa
dojrzałych, uszkodzonych organów, we wzroście i zagnieżdżaniu się zarodka czy rozwoju
gruczołu piersiowego. Nadmierna ekspresja EGFR może powodować proliferację komórek, a to
w efekcie prowadzi do zmian nowotworowych.
Nadekspresję zaobserwowano głównie na powierzchni komórek nowotworów złośliwych
w obrębie: jelita grubego, płuc, piersi, szyjki macicy, oraz z największym nasileniem w okolicy
głowy i szyi. Wyróżnia się kilka podstawowych mechanizmów nadmiernego pobudzenia EGFR:
nadmierna ekspresja EGFR, zwiększone stężenie liganda, heterodimeryzacja, fosforylacja
krzyżowa – cross-phosphorylation, a także mutacje genów kodujących syntezę EGFR.
Aktualnie trwają badania nad uzyskaniem środków, które bezpiecznie, oraz w skuteczny sposób
będą zmniejszały nadmierną ekspresję receptorów czynnika wzrostu naskórka. Do tej pory
opracowano dwa mechanizmy hamujące funkcję EGFR.
Słowa kluczowe: EGFR, receptor czynnika wzrostu naskórka, nowotworzenie
66
Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia
Overexpression of EGFR – the main factor in carcinogenesis
Abstract
EGFR (epidermal growth factor receptor) is located in the cell membranes of epithelial and
mesenchymal cells. It belongs to the family of Erb receptors which possess tyrosine kinase
activity. EGFR is present as a single polypeptide of 170 kDa, consisting of 1186 amino acids. He
has a form as a transmembrane protein constructed from the extracellular domain, the extracellular and the transmembrane domain.
In the last times, they located more compounds that stimulate EGFR include, among others,
to their modulators and growth factors. Examples of such substances are: EGF, TGF-α,
epiregulin. Particular attention should be paid to the fact that they have different affinity ligands
for specific receptors in the family Erb. Ligand connecting with EGFR causes stimulation which
results in activation of intracellular signaling pathways.
Erb receptors shows normal activity have important physiological functions: repair mature,
damaged organs, growth and nesting of the embryo or the development of the mammary gland.
Overexpression of EGFR may cause cell proliferation, and this in turn leads to carcinogenesis.
Overexpression was observed mainly on the surface of malignant cell around the colon, lung,
breast, cervix, and with the greatest intensity in the region of the head and neck. There are several
basic mechanisms of excessive stimulation of EGFR: EGFR over-expression, increased
concentration of ligand, heterodimerization, phosphorylation cross – cross-phosphorylation,
as well as mutations in the genes encoding the synthesis of the EGFR.
Currently, research is ongoing means that safely and effectively will reduce overexpression
of epidermal growth factor receptors. Until now, researchers developed two mechanisms to
inhibit the function of EGFR.
Keywords: EGFR, epidermal growth factor receptor, carcinogenesis
67
Katarzyna Schab1, Magdalena Amarowicz2, Marcin Urbańczuk3
Nowe możliwości
w leczeniu systemowym nowotworów płuc
– przegląd badań klinicznych
1. Wprowadzenie
Rak płuca to nowotwór złośliwy pierwotnie wywodzący się z nabłonka
wyścielającego oskrzela i oskrzeliki. Spośród wszystkich chorób
onkologicznych rak płuca od wielu lat stanowi najpoważniejszy problem
zdrowotny w krajach rozwiniętych. Nowotwory płuc zajmują drugie miejsce
u mężczyzn i u kobiet pod względem zachorowalności, zaś pierwsze u obu
płci pod względem umieralności [1]. Według Krajowego Rejestru Nowotworów raka płuca rozpoznaje się u około 15 tysięcy mężczyzn i 6 tysięcy
kobiet rocznie, przy czym około 95% zachorowań przypada na wiek powyżej
50 roku życia i 3-krotnie częściej chorują mężczyźni. Tendencja wzrostowa
zachorowalności na raka płuc u mężczyzn utrzymywała się do połowy lat 90tych, następnie przechodząc w niewielki trend spadkowy, podczas gdy liczba
nowych zachorowań u kobiet nieprzerwanie rośnie a ilość zgonów z powodu
raka płuca u kobiet przekroczyła nawet tę z powodu najczęstszego w tej
grupie raka piersi [1]. Oprócz dużej częstości występowania o dużym
znaczeniu społecznym tej choroby decyduje także jej przebieg kliniczny.
Nowotwory płuc charakteryzują się wybitnie złym rokowaniem dotyczącym
wieloletniego przeżycia i pochłaniają rocznie niemal tyle ofiar, ile
stawianych jest w ciągu roku nowych rozpoznań. Według aktualnych danych
epidemiologicznych w naszym kraju z powodu raka płuca umiera rocznie 22
tysiące osób a współczynniki umieralności wciąż pozostają wyższe niż
w krajach Unii Europejskiej [1].
Leczenie systemowe zajmuje ważne miejsce w terapii raka płuca, przy
czym odgrywa zasadniczą rolę w przypadku drobnokomórkowych nowotworów płuc i jest jedną z opcji terapii w zaawansowanych nowotworach
1
[email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl
2
[email protected]; Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
www.patomorfologia.lublin.pl
3
[email protected]; Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, I Wydział Lekarski
z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl;
68
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
niedrobnokomórkowych [2]. Mimo, że w ciągu ostatnich 20 lat terapia
onkologiczna raka płuca uległa znaczącym zmianom, nie udało się
osiągnąć wyraźnej poprawy wyników leczenia. Odsetki pacjentów z rakiem
płuc, którzy przeżywają 5 lat od postawienia rozpoznania wciąż pozostają
skrajnie niskie i wynoszą w Polsce około 11,9% u mężczyzn i 16,9%
u kobiet [1]. Z uwagi na olbrzymią częstość występowania raka płuc
w populacji Polski i świata a także wciąż niekorzystne wyniki obecnego
leczenia, znalezienie nowych metod walki z tym nowotworem okazuje się
zagadnieniem priorytetowym. Wiele nowych metod leczenia znajduje się
obecnie na różnym etapie badań klinicznych, które są szansą na jeszcze
lepsze poznanie tego nowotworu i odnalezienie stutecznych oraz dobrze
tolerowanych leków.
2. Cel pracy
Celem pracy był przegląd najbardziej interesujących nowych metod
terapii systemowej raka płuc, które mogą w przyszłości przyczynić się do
poprawy rokowania u pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem
złośliwym. W pracy uwzględniono opis mechanizmów działania badanych
leków oraz etap badań na jakim aktualnie się znajdują.
3. Materiały i metody
Przeglądu nowych metod leczenia raka płuca dokonano w oparciu
o obowiązujące wytyczne postępowania a także aktualne publikacje
z okresu 2006-2016. Prac związanych z omawianych tematem poszukiwano przy pomocy bazy publikacji naukowych Pubmed a także wyszukiwarki badań klinicznych www.clinicaltrials.gov
4. Charakterystyka raków płuca
4.1. Cechy histopatologiczne i molekularne
Rak płuca jest w istocie dużą heterogenną histopatologicznie grupą
nowotworów wywodzących się z nabłonka oskrzela. Podstawowy podział
histologiczny raków płuca uwzględnia raka drobnokomórkowego (ok.15%
przypadków) oraz niedrobnokomórkowego, który obejmuje: raka
gruczołowego (40%), płaskonabłonkowego (30%) i wielkokomórkowego
(ok. 10% przypadków) [2]. Nowotwory o utkaniu niedrobnokomórkowym
mogą wykazywać określone zaburzenia molekularne warunkujące wzrost
nowotworu i mogące stanowić punkt uchwytu dla terapii celowanej. Wśród
najczęściej badanych zaburzeń stwierdzana jest obecność mutacji
aktywującej w genie EGFR a także rearanżacja i różnorodne mutacje genu
ALK, stwierdzane najczęściej w rakach gruczołowych (około 10-15%
chorych w populacji Polskiej), u kobiet a także u osób z ujemnym wywiadem palenia tytoniu [2].
69
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
4.2. Charakterystyka kliniczna
Powszechnym czynnikiem etiologicznym olbrzymiej większości
nowotworów płuc jest palenie papierosów. Substancje smoliste zawarte
w dymie tytoniowym obejmują ponad 200 substancji, działających
karcynogennie. Najsilniejszy związek z paleniem wykazują rak płaskonabłonkowy, olbrzymiokomórkowy a także rak drobnokomórkowy, podczas
u osób niepalących głównym typem raka płuc są guzy o utkaniu gruczołowym [3]. Nowotwory płuc najsilniej powiązane z paleniem tytoniu
zlokalizowane są najczęściej odwnękowo, natomiast częstą lokalizacją raka
gruczołowego czy olbrzymiokomórkowego jest położenie obwodowe. Raki
płuc charakteryzują się różnym przebiegiem klinicznym, jednak wspólną
cechą wszystkich typów jest fakt braku wywoływania charakterystycznych
objawów we wczesnych stadiach choroby. W przypadku dużego zaawansowania nowotworu zauważalnym objawem może być kaszel, zwiększona
częstość infekcji dróg oddechowych, duszność, utrata masy ciała lub
objawy wynikające z przerzutów odległych (objawy neurologiczne, bóle
kostne, złamania patologiczne, bóle w nadbrzuszu) [3]. Dotychczas nie
istnieją badania przesiewowe o udowodnionej skuteczności dla obniżenia
umieralności z powodu raka płuca a większość przypadków pozostaje
rozpoznawana późno, co przekłada się na trudności terapeutyczne
i niepomyślną prognozę.
Rak drobnokomókowy i nowotwory niedrobnokomórkowe znacząco
różnią się biologią, przebiegiem klinicznym a także wrażliwością na
poszczególne formy leczenia onkologicznego. Nowotwory o utkaniu
drobnokomórkowym charakteryzują się dużą złośliwością, szybkim przebiegiem, skłonnością do wczesnego uogólnienia choroby a także dużą
wrażliwością na chemioterapią i napromienianie. Z uwagi na wysoką
proliferację i niestabilność genetyczną komóki te łatwo rozwijają jednak
oporność na zastosowane metody terapii onkologicznej, ponadto nie
posiadają dogodnych punktów uchwytu dla leczenia ukierunkowanego
molekularnie. Nowotwory niedrobnokomórkowe cechuje często nieco
stabilniejszy przebieg i mniejsza skłonność do dawania przerzutów odległych. Przy znacznie słabszej wrażliwości na chemio- i radioterapię są one
jednak w części przypadków operacyjne w momencie rozpoznania, dodatkowo głównie raki gruczołowe zawierają defekty molekularne stanowiące
punkty uchwytu dla terapii celowanych. Problemem jest wciąż leczenie
zaawansowanych nowotworów płaskonabłonkowych, nieresekcyjnych,
opornych na standardowe leczenie systemowe i słąbo poddatnych na
terapie ukierunkowane molekularnie.
Każdorazowo podczas diagnostyki raka płuca konieczna jest wnikliwa
ocena stopnia zaawansowania choroby, która może być dokonana przy
70
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
pomocy badania TK klatki, jamy brzusznej i miednicy, badania PET
a także (w przypadku raka niedrobnokomórkowego) badania TK głowy.
Z punktu widzenia terapii niedrobnokomórkowego raka płuca szczególnie
ważna jest ocena zajęcia węzłów chłonnych rozwidlenia tchawicy i przymostkowych (cecha N2), gdyż decyduje ono o kwalifikacji do leczenia
chirurgicznego lub braku tej możliwości. W przypadku raka drobnokomórkowego większość rozpoznań jest stawianych w stadium choroby uogólnionej (stopień IV, obecność przerzutów odległych), około 20-40% rozpoznawanych jest w stopniach I-III (local disease), w której leczenie ma
intencję radykalności [3].
Rokowanie w raku płuca jest poważne, przy czym u chorych z rakiem
drobnokomórkowym jest na ogół gorsze niż u tych z guzami niedrobnokomórkowymi. Korzystnymi czynnikami rokowniczymi jest niższy stopień
zaawansowania choroby, dobry stan sprawności a w przypaku raka
niedrobnokomórkowego także nieobecność mutacji w genie KRAS.
Czynnikami predykcyjnymi dobrej odpowiedzi na określoną terapię są
niektóre zaburzenia molekularne (mutacja aktywująca EGFR, rearanżacja
ALK) oraz typ histologiczny (niepłaskonabłonkowy – lepsza odpowiedź na
chemioterapię) [2].
5. Aktualnie obowiązujący standard leczenia onkologicznego
raka płuca
Leczenie onkologiczne nowotworów płuc zależy od typu histologicznego,
stopnia zaawansowania klinicznego oraz określonych klinicznych oraz
molekularnych czynników rokowniczych i obejmuje postępowanie chirurgiczne, radioterapię, chemioterapię oraz leczenie ukierunkowane molekularnie (inhibitory kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu i inhibitory angiogenezy).
5.1. Rak niedrobnokomórkowy
Nowotwór ten wykazuje stosunkową oporność na konwencjonalną
chemioterapię. Podstawową metodą leczenia jest zabieg chirurgiczny
(możliwy do wykonania przy braku zajęcia węzłów chłonnych poniżej
rozwidlenia tchawicy oraz przymostkowych tj bez cechy N2 w stopniu
zaawansowania do IIB i niektórych przypadkach IIIA) polegający na
pierwotnej doszczętnej resekcji miąższu płucnego (lobektomia, pneumonektomia), uzupełniony o radioterapię. W sytuacji niewielkiego zajęcia
śródpiersia oraz przy rozległym guzie (T3-T4N1) w szczycie płuca zabieg
chirurgiczny powinien być poprzedzony chemioterapią [3]. Uzasadnieniem
stosowania leczenia systemowego jest nawrót choroby pod postacią jej
uogórnienia po radykalnym leczeniu chirurgicznym. W sytuacji znacznego
71
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
miejscowego zaawansowania nowotworu lub jego rozsiewu zalecaną opcję
leczenia stanowi dwulekowa chemioterapia zawierająca cisplatynę oraz (w
zależności od podtypu histologicznego) pemetrexed, gemcytabinę,
winorelbinę lub jeden z taksoidów [2]. Dostępne leczenie ukierunkowane
molekularnie obejmuje: inhibitory kinaz tyrozynowych u chorych z aktywującą mutacją w genie EGFR (erlotynib, gefitynib, afatynib) lub z rearanżacją genów ALK lub ROS1 (kryzotynib), przeciwciała monoklonalne antyEGFR (cetuksymab) i anty-VEGF (bewacyzumab). Zgodnie z dotychczasową wiedzą leki te nie mają zastosowania w terapii uzupełniającej zabieg
chirurgiczny a jedynie u chorych z nawrotem lub progresją choroby,
zakwalifikowanych do leczenia paliatywnego [2]. Inhibitory kinaz w raku
gruczołowym z mutacją aktywującą EGFR przynoszą korzyść kliniczną
w porównaniu do CTH (nawet najskuteczniejszej w tym podtypie histologicznym Alimty+DDP) w zakresie odsetka odpowiedzi na leczenie, czasu
wolnego od progresji oraz jakości życia; stwierdzony dotąd brak różnic
w czasie przeżycia całkowitego może wynikać z powszechności stosowania
inhibitorów kinaz u chorych z progresją w trakcie standardowej chemioterapii [2]. Erlotynib, gefitynib i afatynib są zalecane do stosowanie w ramach pierwszej linii leczenia paliatywnego u chorych z gruczolakorakiem
płuca z mutacją aktywującą w genie EGFR [3]. Erlotynib jest także zalecany
w leczeniu podtrzymującym u chorych w dobrym stanie sprawności,
u których uzyskano odpowiedź na leczenie chemiczne [3]. Zastosowanie
inhibitorów kinaz w omawianej grupie chorych w II i III linii leczenia po
niepowodzeniu CTH jest również uzasadnione dotychczas przeprowadzonymi badaniami [2].
5.2. Rak drobnokomórkowy
Mimo dużej chemio- i radiowrażliwości tego typu histologicznego raka,
rokowanie wciąż pozostaje niepomyślne z uwagi na wczesne występowanie
uogólnienia choroby. W niewielkiej grupie chorych, jaką stanowią pacjenci
w stadiach I-III (LD, local disease), możliwe jest leczenie o intencji radykalnej
przy zastosowaniu chemioradioterapii. Stopień IV zaawansowania klinicznego
(ED, extensive disease) obliguje do chemioterapii paliatywnej i elektywnej RT
ośrodkowego układu nerwowego [3]. Według dotychczasowych badań
najkorzystniejszym schematem chemioterapii jest połączenie cisplatyny
i etopozydu, charakteryzujące się dłuższym PFS i lepszym profilem działań
niepożądanych w porónaniu do schematów zawierających antracykliny czy
leki alkilujące [2].
72
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
6. Nowe perspektywy leczenia raka płuca
– przegląd badań klinicznych
6.1. Przeciwciała monoklonalne anty-EGFR
W części przypadków niedrobnokomórkowego raka płuc stwierdza się
mutacje aktywujące w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika
wzrostowego (EGFR). Standardowym postępowaniem onkologicznym
u chorych z zaawansowanym gruczolakorakiem płuca z obecnością wspomnianej mutacji jest terapia przy pomocy inhibitorów kinazy tyrozynowej
związanej z receptorem EGFR [3]. Wśród leków blokujących działanie
samego receptora w użyciu praktycznym w różnych typach nowotworów
znajdują się także przeciwciała monoklonalne o swoistości anty-EGFR.
Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1
wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną EGFR i stosowanym
w leczeniu paliatywnym zaawansowanego raka jelita grubego [4]. Dotychczasowe próby oceny skuteczności cetuksymabu w terapii niedrobnokomórkowego raka płuc nie dały jasnej odpowiedzi w kwestii jego
przydatności. Badanie III fazy FLEX obejmujące 1125 chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją w genie EGFR
oceniało efekty dodania cetuksymabu do chemioterapii złożonej z cisplatyny
i winorelbiny w pierwszej linii leczenia paliatywnego. W ramieniu przyjmującym cetuksymab oprócz chemioterapii wykazano znamienne wydłużenie
mediany czasu przeżycia całkowitego (11 vs 10 miesięcy) i wyższy odsetek
odpowiedzi na leczenie (36 vs 29%), choć czas wolny od progresji pozostawał taki sam jak w grupie otrzymującej samą chemioterapię. Jednocześnie odnotowana ilość działań niepożądanych była znacząco większa
u pacjentów leczonych schematem wzbogaconym o cetuksymab [5]. Inne
badanie III fazy, w którym oceniano efektywność cetuksumabu w połączeniu
z chemioterapią taksanami i karboplatyną w pierwszej linii leczenia
paliatywnego u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem
płuca, nie wykazało istotnej różnicy w zakresie czasu wolnego od progresji
i czasu przeżycia całkowitego [6]. Ostatecznie, z uwagi na sprzeczne wyniki
dotychczasowych adań w zakresie wpływu dołączenia cetuksymabu na czas
przeżycia całkowitego, brak wykazanego wpływu na PFS oraz istotnie
wyższą częstość występowania działań niepożądanych, zastosowanie
cetuksymabu w leczeniu raka płuca obecnie nie znajduje uzasadnienia [3].
Innym badanym lekiem blokującym działanie receptora EGFR jest
necitumumab, przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 ukierunkowane
przeciwko domenie zewnątrzkomórkowej receptora EGFR i blokujące
przyłączenie do niego ligandu oraz aktywację [7]. Skuteczność związku była
oceniana w badaniu klinicznym III fazy, w którym porównywano efekty
73
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
jego stosowania wraz z chemioterapią (cisplatyna i gemcytabina) w porównaniu do samej chemioterapii w pierwszej linii leczenia u chorych z rakiem
płaskonabłonkowym w stadium IV. W badaniu stwierdzono wydłużenie
czasu przeżycia całkowitego u chorych przyjmujących necitumumab
(11,5 vs. 9,9 miesiąca), niewielkie wydłużenie czasu wolnego od progresji
(5,7 vs. 5,5 miesiąca) oraz odsetka odpowiedzi obiektywnych (31% vs. 29%).
Związek prezentował także akceptowalny profil bezpieczeństwa, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla wszystkich
leków anty-EGFR tj hipomagnezemią i wysypką skórną [7].
6.2. Inhibitory kinaz tyrozynowych
Kinazy tyrozynowe to enzymy katalizujące proces fosforylacji białka,
będącego substratem danej kinazy [8]. Efektem fosforylacji danego substratu
jest zmiana jego struktury przestrzennej oraz regulacja jego działania lub
lokalizacji w komórce, w tym np zmiana aktywności enzymatycznej czy
zdolności wiązania się z innymi białkami. Kinazy tyrozynowe są związane
funkcjonalnie z różnymi białkami receptorowymi, ulegając aktywacji po
przyłączeniu się do receptora jego liganda i uczestnicząc w wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału [8]. W komórce znajdują się także kinazy
cytoplazmatyczne, jak np kinaza Abl, Src, Akt. Jak wspomniano, obecnie
w standardach leczenia niedrbnokomórkowego raka płuca znalazły się
inhibitory kinazy tyrozynowej swoistej dla receptora EGFR (erlotynib,
gefitynib, afatynib) [3]. Wśród innych, badanych obecnie związków tej
grupy znajdują się inhibitory kinaz związanych z receptorami VEGFR,
PDGFR, FGFR, ALK, MEK, KRAS i RET.
Nintedanib to inhibitor kinaz tyrozynowych sprzężonych z receptorem
VEGFR, PDGFR oraz FGFR i jest zarejestrowany w Unii Europejskiej do
leczenia samoistnego włóknienia płuc oraz w II linii leczenia chorych
z zaawansowanym miejscowo/przerzutowym/nawrotowym rakiem gruczołowym płuca [9]. W badaniu klinicznym III fazy (LUME-Lung 1) oceniano
efekty stosowania nintedanibu wraz z docetakselem w porównaniu do
docetakselu z placebo u chorych z zaawansowanym (stopień IIIb/IV)
niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których doszło do progresji
w trakcie stosowania chemioterapii I linii. Stosowanie nintedanibu wiążało
się z korzystnym istotnym wysłużeniem czas wolnego od progresji (3,4 vs
2,7 miesiąca) u wszystkich pacjentów a także z wydłużeniem czas przeżycia
całkowitego wśród chorych z rozpoznaniem histologicznym raka gruczołowego (12,6 vs 10,3 miesiąca), przy czym korzyść taką odnosiła także
podgrupa chorych z rakiem gruczołowym, u których progresja w trakcie
leczenia pierwszej linii wystąpiła szybko (OS 10,9 vs 7,9 miesiąca).
Najbardziej nasilone działania niepożądane leczenia były częstsze w ramie-
74
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
niu z nintedanibem i obejmowały biegunkę (6,6% vs 2,6%) i przejsciowy
wzrost poziomów aminotrensferaz (ALAT 7,8% vs 0,9% chorych, AspAT
3,4% vs 0,5%). W obu grupach odnotowano zgony niezwiązane z progresją
choroby, występowały one częściej u chorych otrzymujących nintedanib
i wynikały z sepsy, zapalenia płuc, niewydolności oddechowej i zatorowości
płucnej [10].
Selumetynib to inhibitor kinaz MEK1/MEK2 stanowiących kolejne
“ogniwo” w szlaku przekazywania sygnałów z receptorów czynnikó
wzrostowych drogą białka KRAS [11]. W badaniu klinicznym II fazy oceniającym aktywność selumetynibu w połączeniu z docetakselem w porównaniu
z samym docetakselem wzięło udział 87 pacjentów z zaawansowanym
(stadium IIIb/IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzoną
mutacją KRAS. Selumetynib podawany wraz z docetakselem wykazał
obiecującą efektywność; średni czas całkowitego przeżycia u chorych
w ramieniu otrzymującym selumetynib i docetaksel wyniósł 9,4 miesiąca,
podczas gdy w grupie z samym docetakselem zaledwie 5,2 miesiąca.
Również czas wolny od progresji okazał się istotnie dłuższy przy zastosowaniu selumetynibu (5,3 vs 2,1 miesiąca). Odpowiedź obiektywną uzyskano
u 37% pacjentów leczonych selumetynibem oraz u nikogo z grupy otrzymującej wyłącznie docetaksel. Stosowanie badanego związku wiązało się
także ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych; wystąpiły one
w staopniu umiarkowanym lub wyższym u 82% chorych w ramieniu
z selumetynibem oraz 67% w grupie kontrolnej z docetakselem. Wśród nich
najczęściej odnotowywano neutropenię, gorączkę neutropeniczną, duszność
i osłabienie [11].
Odchyleniem molekularnym spotykanym u części chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca jest rearanżacja genu ALK (anaplastic lymphoma
kinase) skutkująca nadaktywnością kinazy. Dotychczas rejestrację w 2012
roku uzyskał związek kryzotynib, będący selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i jej wariantów onkogennych,
w Polsce jeszcze trudno dostępny [12]. W badaniach na liniach komórkowych zwiążek ten wykazywał efekt hamowania wzrostu i nasilania
apoptozy komórek nowotworowych z mutacją ALK [12]. Związek ten
wykazał korzyści kliniczne w porównaniu do standardowej chemioterapii
u chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca z rearanżacją ALK
w przeprowadzonych badaniach III fazy. Jedno z nich, prowadzone
u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca
z mutacją ALK wykazało, że zastosowanie kryzotynibu w pierwszej linii
leczenia paliatywnego u tych pacjentów wiąże się z wydłużeniem czasu
wolnego od progresji (10,9 vs 7 miesiąca), większym odsetkiem przeżyć 1rocznych (84% vs 79%) a także wyższym odsetkiem odpowiedzi obiektywnych (74 vs 45%) [13]. Podobne korzyści lek wykazał w drugiej linii
75
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
leczenia paliatywnego pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca z mutacją
ALK, po niepowodzeniu leczenia chemicznego pierwszej linii [14].
W fazie badań klinicznych znajdują się dwa następne leki tej grupy:
alektynib i cerytynib. Alektynib jest nowym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy ALK przeznaczonym do stosowania doustnego. Jak wykazano
w badaniach przedklinicznych wykazuje on zdolność blokowania także
niektórych form zmutowanej kinazy ALK, opornych na kryzotynib [15].
W badaniu klinicznym I/II fazy wykazano dobrą tolerancję alektynibu.
Najczęstsze działania niepożądane powiązane ze stosowaniem alektynibu
wykazywały nasilenie słabe do umiarkowanego i obejmowały zmęczenie,
bóle mięśniowe i obrzęki obwodowe, natomiast spośród nasilonych efektów
niepożądanych najczęstszymi było zwiększenie stężenia GGTP w surowicy,
neutropenia i hipofosfatemia. Odpowiedź obiektywną na leczenie uzyskano
u 55% chorych. Co ciekawe, również w grupie 21 pacjentów z przerzutami
w ośrodkowym układzie nerwowym 11 (52%) uzyskało odpowiedź
obiektywną, z czego 6 (29%) odpowiedź całkowitą, a 5 (24%) częściową;
stabilizację choroby osiągnięto u kolejnych 36% badanych (16 chorych)[16].
Obecnie trwa badanie kliniczne III fazy (ALEX) porównujące efektywność
alektynibu i kryzotynibu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku
płuca [17].
Cerytynib stanowi drobnocząsteczkowy, zależny od ATP inhibitor kinazy
ALK, podobnie jak alektynib przeznaczony do stosowania doustnego.
Przeprowadzone badanie I fazy wykazało wysoką aktywność przeciwnowotworową cerytynibu, widoczną także u pacjentów, u których doszło do
progresji w trakcie terapii kryzotynibem – odsetek odpowiedzi w grupie
badanej wyniósł 58%, zaś w podgrupie otrzymującej wcześniej kryzotynib
52% [18]. Istniejące doniesienia z badań na liniach komórkowych, potwierdzają zdolność cerytynibu do przełamania oporności na kryzotynib spowodowanej większością mutacji warunkujących oporność u pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca [19].
6.3. Przeciwciała monoklonalne anty-VEGFR
Komórki guza nowotworowego charakteryzują się szeregiem specyficznych cech cytologicznych oraz histologicznych. Powtarzającym się we
wszystkich typach guzów wykładnikiem złośliwości jest zdolność do
nasilonej angiogenezy i patologiczne unaczynienie. W rozwoju takiego
stanu odgrywają rolę czynnik wzrostowy VEGF (vascular endothelial
growth factor) i jego receptor VEGFR. Bewacyzumab jest przeciwciałem
monoklonalnym ukierunkowanym przeciwko receptorowi VEGFR i dotychczas znalazł zastosowanie w terapii paliatywnej zaawansowanego raka
jelita grubego oraz raka jajnika, zaś jego skuteczność jest badana także
76
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
w raku piersi, żołądka, pęcherza moczowego czy trzustki [20-23]. Również
w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc podejmowano próby
blokowania receptora dla VEGFR w terapii onkologicznej. Dotychczasowe
wyniki badań klinicznych nad skutecznością bewacizumabu nie uzasadniają
powszechnego zastosowania tego leku w terapii raka płuca. Co prawda w przeprowadzonym badaniu klinicznym III fazy wykazano istotne wydłużenie czasu
wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych, jednak jego
stosowanie wiązało się ze znacznym nasileniem występowania objawów
niepożądanych, głównie o typie powikłań krwotocznych oraz wzrostu
ciśnienia tętniczego, mimo bardzo starannej selekcji chorych (bez krwioplucia,
przerzutów do ośrodkowego ukłądu nerwowego, bez źle kontrolowanego
nadciśnienia tętniczego, nie na leczeniu przeciwkrzepliwym) [24].
Ramucirumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1
skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora VEGFR-2
[25]. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy
(REVEL) oceniano efekty stosowania ramucirumabu wraz z docetakselem
w porównaniu z samym docetakselem w II linii leczenia paliatywnego
u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Badanie
obejmowało 1253 pacjentów, u których wystąpiła progresja w trakcie
I-liniowej chemioterapii paliatywnej na bazie cisplatyny. W ramieniu
przykmującym ramucirumab zaobserwowano wydłużenie czasu przeżycia
całkowitego (10,5 vs 9,1 miesiąca) i czasu wolnego od progresji a także istotne
zwiększenie odsetka odpowiedzi obiektywnych (23% vs. 14%) w porównaniu
do parametrów uzyskanych u chorych leczonych docetakselem w monoterapii.
Ramucirumab wykazywał jednocześnie akceptowalny profil bezpieczeństwa,
nie odnotowano zwiększenia częstości krwawień [25]. Lek ten został następnie
zaaprobowany przez FDA do leczenia II linii niedrobnokomórkowego raka
płuc, bez względu na podtyp histologiczny.
6.4. Odwracanie anergii limfocytów
Jedną z cech charakterystycznych komórek różnych typów nowotworów
złośliwych jest niestabilność genetyczna, skłonność do występowania
mutacji i powiązana z nimi odrębność fenotypowa od zdrowych komórek
organizmu. Antygeny nowotworowe są w normalnych warunkach rozpoznawane przez komóki odpowiedzi swoistej i nieswoistej układu immunologicznego (limfocyty T, B, komórki NK oraz fagocyty), by w następnym
etapie mogły być eliminowane przy pomocy mechanizmów efektorowych.
W wyniku interakcji komórki nowotworowej z limfocytem T, ten ostatni
uzyskuje podwójny sygnał aktywujący (przez receptor TCR i cząstkę
CD28), dzięki czemu zyskuje on zdolność do proliferacji, syntezy cytokin
oraz pełnienia funkcji cytotoksycznych. Badania wykazały, że komórka
77
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
nowotworowa może jednak w pewnym stopniu modulować funkcje układu
odpornościowego by wyzwolić się spod kontroli immunologicznej. W warunkach długotrwałej stymulacji antygenami nowotworowymi komórki T
wchodzą w stan odwracalnej anergii czynnościowej określanej jako „wyczerpanie” (exhaustion) limfocytu i polegającej na braku reakcji na antygeny guza mimo prawidłowego ich rozpoznania. Białka odpowiedzialne za
rozwój opisanego zjawiska budzą w ostatnich latach rosnące zainteresowanie onkologów, immunologów i biologów molekularnch. Cząstki,
którym przypisuje się obecnie znaczenie przy rozwoju stanu wyczerpania
limfocytu to m.in. białka PD-1 i CTLA4.
6.4.1. Blokada układu PD-1/PD-L1
Cząsteczka PD-1 (programmed death-1) to białko receptorowe należące
do rodziny receptorów immunoglobulinowych, któego ekspresja znacząco
zwiększa się na limfocytach T, komórkach dendrytycznych i makrofagach
w warunkach ich aktywacji. Fizjologiczna rola PD-1 polega na wygaszaniu
odpowiedzi immunologicznej po pewnym czasie jej trwania a także
utrzymaniu tolerancji na antygeny własne [26]. PD-L1 jest jednym z ligandów dla cząsteczki PD-1, występującym na powierzchni komórek wielu
typów nowotworów złośliwych [26]. Interakcja PD-1 z jej ligandem
skutkuje opisywanym stanem wyczerpania komórek i niewydonością odpowiedzi immunologicznej wobec komórek nowotworowych. Blokowanie osi
PD-1/PD-L1 stanowi interesującą nową opcję leczenia immunologicznego
w onkologii i było dotąd badane w czerniaku złośliwym, chłoniakach
nieziarniczych, raku pęcherza moczowego a także raku piersi [27-30].
Pembrolizumab stanowi humanizowane przeciwciało monoklonalne
IgG4 skierowane przeciwko cząsteczce PD-1 [31]. Badanie kliniczne I fazy
nad zastosowaniem pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym
niedrobnokomórkowym rakiem płuca po kilku liniach leczenia wykazało,
że lek ten rozwija w tej grupie pewną aktywność przeciwnowotworową
a także cechuje się akceptowalnym profilem toksyczności. Odpowiedzi
obiektywne uzyskano u 19.4% chorych, czas wolny od progresji w badanej
grupie wyniósł 3,7 miesiąca średni, okres trwania odpowiedzi 12.5 miesiąca a czas przeżycia całkowitego u leczonych chorych 12 miesięcy.
Wyższą aktywność pembrolizumabu stwierdzono u tych chorych, u których
przynajmniej 50% komórek guza wykazywało ekspresję PD-L1. Podczas
badania odnotowano pewne działania niepożądane, spośród których
najczęstsze były zmęczenie, świąd oraz brak apetytu i nie wykazywały
wyraźnej zależności od dawki czy schematu podawania [32].
Nivolumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4,
swoiste wobec cząsteczki PD-1. W badaniach klinicznych I fazy nivolumab
78
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
wykazał akceptowalny profil bezpieczeństwa oraz zachęcający wynik
w zakresie przeżycia całkowitego u chorych z różnymi podtypami histologicznymi raka niedrobnokomórkowego. Najczęstszymi obserwowanymi
działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu (G3/4) było zmęczenie, brak
apetytu oraz wzrost poziomu AspAT [33]. Badaniem II fazy objęto
pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym po niepowodzeniu przynajmniej dwóch linii leczenia. Zastosowanie nivolumabu
wiązało się z trwałą (trwającą ponad 24 tyg.) odpowiedzią u 57% badanych
(8/14 pacjentów), u 2 chorych odpowiedź na leczenie utrzymuwała się
aż 1 rok. Ogółem 1-roczne przeżycie osiągnęło 56% badanych pacjentów
a 2-letnie 45% [34].
6.4.2. Blokada cząsteczki CTLA-4
Cząsteczka CTLA-4 jest białkiem należącym do tej samej rodziny co
kostymulacyjna cząstka CD28 i posiada te same ligandy, jednak jednak jej
pobudzenie wiąże się z przeciwstawnym efektem. W prawidłowych
warunkach cząsteczka ta pozwala na hamowanie nadmiernej aktywacji
komórek układu immunologicznego, w chorobach nowotworowych
odpowiada za wyzwalania anergii czynnościowej limfocytów T po rozpoznaniu antygenu.
Ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym specyficznym wobec
cząsteczki CTLA-4 obecnej na powierzchni limfocytów T [35]. W odróżnieniu od leków blokujących PD-1 związek ten nie działa w bezpośrednim
mikrośrodowisku guza, ale w węzłach chłonnych, pobudzając funkcję
wszystkich klonów limfocytów i wywołując w związku z tym więcej działąń
niepożądanych. Dotychczas lek jest stosowany do leczenia paliatywnego
chorych z rozsianym czerniakiem złośliwym, u których doszło do
niepowodzenia dwóch lub więcej linii leczenia chemicznego. Skuteczność
leku była badana dotąd zarówno u chorych z rakiem drobnokomórkowym jak
i niedrobnokomórkowym płuca. W badaniu klinicznym II fazy, którym
objęto pacjentów z postacią uogólnioną raka drobnokomórkowego płuc,
wykazano, że dołączenie ipilimumabu do schematu chemioterapii zawierającego paklitaksel i karboplatynę w pierwszej linii leczenia paliatywnego
powoduje istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji (6,4 vs 5,3
miesiąca) oraz czasu przeżycia całkowitego (12,9 vs 9,9 miesiąca) i wiąże się
ze zwiększoną częstością działań niepożądanych (17 vs 9%) w porównaniu
do stosowania samej chemioterapii [36]. Wyniki badań II fazy nad efektami
działania ipilimumabu w zaawansowanym (IIIb/IV) raku niedrobnokomórkowym płuca wykazują również wydłużenie czasu do progresji choroby
u pacjentów otrzymujących ipilimumab i chemioterapię w stosunku do tych
leczonych wyłącznie chemicznie [37]. W konkluzji z obu opracowań pod-
79
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
kreślano konieczność podejmowania dalszych badań, które pozwolą na
potwierdzenie dotychczsowych zachęcających wyników. Obecnie trwają
badania kliniczne III fazy nad zastosowaniem ipilimumabu wraz z obowiązującymi schematami chemioterapii. Jedno z nich (NCT01285609)
należące do badań III fazy porównuje efekty zastosowania ipilimumabu
wraz z paklitakselem i karboplatyną i semej chemioterapii w pierwszej linii
leczenia paliatywnego u chorych z płaskonabłonkowym rakiem płuca;
przewidywany koniec badania przypada na czerwiec 2016roku. Ipilimumab
jest także badany u chorych z drobnokomórkowym rakiem płuca – podjęte
badanie III fazy (NCT01450761) pozwoli na ocenę zastosowania ipilimumabu wraz z cisplatyną i etopozydem w chorych z uogólnionym drobnokomórkowym rakiem płuca w porównaniu z samą chemioterapią, koniec
jest przewidziany na wrzesień 2016 roku.
6.5. Zastosowanie komórek dendrytycznych
Komórki dendrytyczne to komórki układu immunologicznego o pochodzeniu mieloidalnym, charakteryzujące się określonymi markerami
różnicowania CD (clasters of diffesentation), nie wykazującym markeró
charakterystycznych dla limfocytów (CD3, CD19, CD56) i monocytów
(CD14, CD16) [38]. Komórki te pełnią kluczową funkcję w działaniu
układu immunologicznego polegającą na prezentacji przetworzonych
antygenów limfocytom T pomocniczym, które rozpoznają antygen i otrzymują sygnał do aktywacji, proliferacji i syntezy cytokin.
Terapia przy pomocy komórek dendrytycznych w ogólnym zarysie
polega na podawaniu pacjentowi w sposób powtarzalny (śródskórnie,
podskórnie, dowęzłowo, doguzowo bądź dożylnie) wyizolowanych od nich
wcześniej i uczulonych antygenami nowotworu komórek dendrytycznych,
zdolnych do efektywnej prezentacji antygenów guza autologicznym
limfocytom T i inicjacji odpowiedzi immunologicznej [38]. Z uwagi na
wciąż nieudowodnioną wartość opisywanej terapii, komórki dendrytyczne
są stosowane w monoterapii zwykle u chorych, u których doszło do
niepowodzenia kilku linii terapii onkologicznej. Trudność sprawia także
ocena odpowiedzi na tego typu leczenie; przypuszcza się, że obowiązujący
dla standardowej terapii onkologicznej system RECIST nie pozwoli na
wiarygodną ocenę efektó immunoterapii. W końcu, problemem w organizacji tego typu badań jest także konieczność indywidualnego przygotowania komórek dla pacjenta, przeprowadzania długotrwałych i skomplikowanych procedur izolacji i preparacji komórek i antygenów, wymagających
na niektórych etapach także obecności pacjenta, a także ogramne koszty
badań, ograniczające liczebność badanej grupy. Dotychczas prowadzone
badania kliniczne nad praktycznym zastosowaniem komórek dendry-
80
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
tycznych prowadzone były zatem na niewielkich grupach pacjentów i dotyczyły chorych z rakiem prostaty, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem
mnogim czy rakiem jelita grubego [39-42]. W raku płuca terapia przy
pomocy komórek dendrytycznych znajduje się na wczesnych etapach
badań klinicznych. W badaniu I fazy, którym objęto 11 chorych z zaawansowanym/ nawrotowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, podawany
dożylnie preparat komórek dendrytycznych charakteryzował się dobrą
tolerancją, nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepoządanych.
Spośród badanych chorych u jednego stwierdzono wybitny wzrost ilości
komórek NKT w surowicy już po pierwszej dawce, u 2 kolejnych pacjentów odnotowano znaczną odpowiedź po 3 dawce. Choć żaden z pacjentów
nie spełnił kryteriów całkowitej lub częściowej odpowiedzi według
RECIST, u 2 z nich doszło do stabilizacji choroby utrzymującej się rok lub
dłużej przy jednoczesnej dobrej jakości życia [43].
7. Podsumowanie
Z uwagi na wysoką częstość występowania w populacji ogólnej oraz
duże trudności terapeutyczne i niekorzystne prognozy rak płuca pozostaje
wciąż istotnym problemem współczesnej medycyny. Z uwagi na wciąż
wysoką popularność palenia tytoniu, skąpoobjawowy przebieg we
wczesnych stadiach, brak skutecznych badań przesiewowych oraz dużą
agresywność choroby rozpoznanie raka płuca bardzo często stawiane jest
w zaawansowanym, objawowym stadium choroby, w którym leczenie
radykalne jest niemożliwe lub bardzo utrudnione. Mimo, że w przeciągu
oststnich dekad podejmowano wiele badań klinicznych mających na celu
poprawę skuteczności leczenia nowotworów płuc, nie udało się osiągnąć
przełomu w ich leczeniu. Zainteresowanie onkologów i biologów molekularnych rakiem płuca jednak wciąż nie słabnie i podejmowane są kolejne
badania nad drogami leczenia raka płuc. Dzięki coraz lepszej znajomości
biologii i charakterystyki molekularnej guzów płuc a także rosnących
możliwości diagnostycznych w zakresie badań genetycznych otwierają się
kolejne, coraz nowsze drogi leczenia celowanego. Spośród terapii
ukierunkowanych molekularnie w raku płuca standardowo stosowane są
inhibitory kinaz tyrozynowych związanych z receptorem dla czynnika
wzrostu EGFR, rejestrację w raku gruczołowym ALK+ płuca ma także
kryzotynib. Intensywnym badaniom poddawane są nowe związki z tych
grup a także inhibitory innych kinaz, przeciwciała blokujące receptory dla
czynników wzrostu czy inhibitory angiogenezy. Nowym interesującym
mechanizmem zwalczania raka płuc jest także immunoterapia, która być
może znajdzie zastosowanie także w raku drobnokomórkowym, dla którego
niezmiennie brakuje metod leczenia celowanego czy w raku płąsko-
81
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
nabłonkowym, stosunkowo opornym na leczenie systemowe. Terapia raka
płuca wciąż oczekuje na przełom konieczny do zmiany rokowania w tym
często występującym nowotworze złośliwym. Biorąc pod uwagę ilość
podejmowanych badań w tym zakresie oraz obserwowany na przestrzeni
ostatnich lat znaczący postęp stanu wiedzy o biologii molekularnej
i immunologii tej choroby istnieje nadzieja, że być może uda się go
dokonać już w najbliższej przyszłości.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/
Wejście z dnia 20.03.2016
Krzakowski M. Rak płuca, [w:] Krzakowski M., Potemski P., Warzocha K.,
Wysocki P. Onkologia Kliniczna tom II, Wyd. ViaMedica, Gdańsk 2015, s.
523-571
Krzakowski M., Jassem J. Nowotwory płuca i opłucnej oraz śródpiersi,
[W:] Krzakowski M. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
w nowotworach złośliwych, Wyd Via Medica, Gdańsk 2013, s. 71-93
Potemski P., Polkowski W. Nowotwory układu pokarmowego,
[W:] Krzakowski M. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
w nowotworach złośliwych, Wyd. Via Medica, Gdańsk 2013, s. 166-182
Pirker R., Pereira J. R., Szczesna A. Cetuximab plus chemotherapy in patients
with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized
phase III trial, Lancet, 373 (2009), s. 1525-1531
Lynch T. J., Patel T., Dreisbach L., McCleod M., Heim W. J., Hermann R. C.,
Paschold E., Iannotti N. O., Dakhil S., Gorton S., Pautret V., Weber M. R.,
Woytowitz D. Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin Chemotherapy
in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of the Randomized
Multicenter Phase III Trial BMS099, Journal of Clinical Oncology,
28, 6 (2010), s. 911-917
Thatcher N., Hirsch F. R., Szczesna A., Ciuleanu T. E., Szafranski W., Dediu
M., Ramlau R., Galiulin R., Bálint B., Losonczy G., Kazarnowicz A., Park K.,
Schumann C., Reck M., Paz-Ares L., Depenbrock H., Nanda S., KruljacLetunic A., Socinski M. A. A randomized, multicenter, open-label, phase III
study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts)
with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC), Journal
of Clinical Oncology, 32, 15 (2014), s. 5
Krawczyk P., Czekajska-Chehab E., Wojas-Krawczyk K., Jankowska O.,
Koczkodaj D., Rolski A., Mulawka D., Korobowicz E., Milanowski J.
Molekularne terapie celowane w niedrobnokomórkowym raku płuca, Forum
Medycyny Rodzinnej 3, 1 (2009), s. 16-26
Dhillon S. Nintedanib: A Review of Its Use as Second-Line Treatment
in Adults with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma
Histology. Targeted Oncology 10, 2 (2015), s. 303-10
82
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
10. Reck M., Kaiser R., Mellemgaard A., Douillard J. Y., Orlov S., Krzakowski
M., von Pawel J., Gottfried M., Bondarenko I., Liao M., Gann C. N., Barrueco
J., Gaschler-Markefski B., Novello S. Docetaxel plus nintedanib versus
docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung
cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial,
Lancet Oncology, 15, 2 (2014), s. 143-55
11. Jänne P. A., Shaw A. T., Pereira J. R., Jeannin G., Vansteenkiste J., Barrios C.,
Franke F. A., Grinsted L., Zazulina V., Smith P., Smith I., Crinò L.
Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung
cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study.Lancet
Oncology 14, 1, (2013), s. 38-47
12. Kryzotynib Charakterystyka Produktu Leczniczego:
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR__Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf Wejście z dnia
10.04.2016
13. Solomon B. J., Mok T., Kim D. W., Wu Y. L., Nakagawa K., Mekhail T.,
Felip E., Cappuzzo F., Paolini J., Usari T., Iyer S., Reisman A., Wilner K. D.,
Tursi J., Blackhall F. First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALKPositive Lung Cancer, The New England Journal of Medicine, 371, 23 (2014),
s. 2167-2177
14. Facchinetti F., Caramella C., Auger N., Planchard D., Adam J., Lacroix L.,
Remon J., Massard C., Soria J.C., Friboulet L., Besse B. Crizotinib versus
Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer The New England
Journal of Medicine, 368, 25 (2013), s. 2385-2394
15. Kodama T., Tsukaguchi T., Yoshida M., Kondoh O., Sakamoto H. Selective
ALK inhibitor alectinib with potent antitumor activity in models of crizotinib
resistance, Cancer Letters, 351, 2 (2014), s. 215-21
16. Gadgeel S. M., Gandhi L., Riely G. J., Chiappori A. A., West H. L., Azada M.
C., Morcos P. N., Lee R. M., Garcia L., Yu L., Boisserie F., Di Laurenzio L.,
Golding S., Sato J., Yokoyama S., Tanaka T., Ou S. H. Safety and activity
of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with
crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG):
results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncology,
15, 10 (2014), s. 1119-28
17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075840 wejście z dnia 12.04.2016
18. Shaw A. T., Kim D. W., Mehra R., Tan D. S. W., Felip E., Chow L. Q. M,
Camidge R., Vansteenkiste J., Sharma S., De Pas T., Riely G. J, Solomon B.
J., Wolf J., Thomas M., Schuler M., Liu G., Santoro A., Lau Y. Y.,
Goldwasser M., Boral A. L., Engelman J. A. Ceritinib in ALK-Rearranged
Non-Small-Cell Lung Cancer, 370, 13 (2014), s. 1189-1197
19. Friboulet L., Li N., Katayama R., Lee C. C., Gainor J. F., Crystal A. S.,
Michellys P. Y., Awad M.M., Yanagitani N., Kim S., Pferdekamper A. M. C.,
Li J., Kasibhatla S., Sun F., Sun X., Hua S., McNamara P., Mahmood P.,
Lockerman E., Fujita N., Nishio M., Harris J., Shaw A.T., Engelman J. A.
The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non-Small
Cell Lung Cancer, 27, (2014), s. 662-673
83
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
20. Montero A. J., Escobar M., Lopes G., Glück S., Vogel C. Bevacizumab
in the Treatment of Metastatic Breast Cancer: Friend or Foe? Current
Oncology Reports, 14, 1 (2012), s. 1-11
21. Hahn N. M., Stadler W. M., Zon R. T., Waterhouse D., Picus J., Nattam S.,
Johnson C. S., Perkins S. M., Waddell M. J., Sweeney C. J. Phase II Trial
of Cisplatin, Gemcitabine, and Bevacizumab As First-Line Therapy for
Metastatic Urothelial Carcinoma: Hoosier Oncology Group GU 04-75,
Journal of Clinical Oncology, 29, 12 (2011), s. 1525-1530
22. Ohtsu A., Shah M. A., Van Cutsem E., Rha S. Y., Sawaki A., Park S. R., Lim
H. Y., Yamada Y., Wu J., Langer B., Starnawski M., Kang Y. K. Bevacizumab
in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric
cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study,
Journal of Clinical Oncology 29, 30 (2011), s. 3968-76
23. Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J., Humblet Y., Gill S., Van
Laethem J. L., Verslype C., Scheithauer W., Shang A., Cosaert J., Moore M.J.
Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib
in patients with metastatic pancreatic cancer, Journal of Clinical Oncology,
27, 13 (2009), s. 2231-7
24. Reck M., von Pawel J., Zatloukal P., Ramlau R., Gorbounova V., Hirsh V.,
Leighl N., Mezger J., Archer V., Moore N., Manegold C. Phase III Trial
of Cisplatin Plus Gemcitabine With Either Placebo or Bevacizumab As FirstLine Therapy for Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAiL study,
Journal of Clinical Oncolgy, 27, 8 (2009), s. 1227-1234
25. Garon E. B., Ciuleanu T. E., Arrieta O., Prabhash K., Syrigos K. N., Goksel
T., Park K., Gorbunova V., Kowalyszyn R. D., Pikiel J., Czyzewicz G., Orlov
S. V., Lewanski C. R., Thomas M., Bidoli P., Dakhil S., Gans S., Kim J. H.,
Grigorescu A., Karaseva N., Reck M., Cappuzzo F., Alexandris E., Sashegyi
A., Yurasov S., Pérol M. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus
docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer
after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre,
double-blind, randomised phase 3 trial The Lancet 384, 9944 (2014), s. 665-673
26. Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J., Sharpe A. H. PD-1 and its ligands in
tolerance and immunity, Annual Review of Immunology, 26 (2008), s. 677-704
27. Robert C., Schachter J., Long G. V., Arance A., Grob J. J., Mortier L., Daud
A., Carlino M. S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B.,
Blank C. U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H.,
Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A. Pembrolizumab versus Ipilimumab in
Advanced Melanoma The New England Journal of Medicine, 372 (2015), s.
2521-2532
28. Plimack E. R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Montgomery R. B., Heath K.,
Juco J., Emancipator K., Pathiraja K., Lunceford J. K., Perini R. F., O'Donnell
P. H. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated
results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. Journal of Clinical
Oncology, 33 (2015), s. 4502
84
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
29. Zinzani P. L., Ribrag V., Moskowitz C. H. Phase 1b Study of PD-1 Blockade
with Pembrolizumab in Patients with Relapsed/Refractory Primary
Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL), Blood, 126 (2015), s. 3986-3986
30. Ding W., Dong H., Call T. G. PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK3475)
in Relapsed/Refractory CLL Including Richter Transformation: An Early Efficacy
Report from a Phase 2 Trial (MC1485), Blood, 126 (2015), s. 834-834
31. Pembrolizumab, Charakterystyka Produktu Leczniczego:
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR__Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf wejście z dnia
5.04.2016
32. Garon E. B., Rizvi N. A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A. S., Eder J. P.,
Patnaik A., Aggarwal C., Gubens M., Horn L., Carcereny E., Ahn M. J., Felip
E., Lee J. S., Hellmann M. D., Hamid O., Goldman J. W., Soria J. C., DolledFilhart M., Rutledge R. Z., Zhang J., Lunceford J. K., Rangwala R.,
Lubiniecki G. M., Roach C., Emancipator K., Gandhi L. Pembrolizumab for
the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer New England Journal of
Medicine, 372 (2015), s. 2018-28
33. Brahmer J. R., Horn L., Antonia S. J., Spigel D. R., Gandhi L., Sequist L. V.,
Sankar V., Ahlers C. M., Wigginton J. M., Kollia G., Gupta A. K., Gettinger
S. N. Survival and long-term follow-up of the phase I trial of nivolumab (AntiPD-1; BMS-936558; ONO-4538) in patients (pts) with previously treated
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC,. Journal of Clinical Oncology,
31, 15 (2013), s. 8030
34. Rizvi N. A., Mazières J., Planchard D., Stinchcombe T. E., Dy G. K., Antonia
S. J., Horn L., Lena H., Minenza E., Mennecier B., Otterson G. A., Campos L.
T., Gandara D. R., Levy B. P., Nair S. G., Zalcman G., Wolf J., Souquet P. J.,
Baldini E., Cappuzzo F., Chouaid C. Activity and safety of nivolumab, an antiPD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory
squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm
trial, The Lancet Oncology, 15, 3 (2015), s. 257-265
35. Lynch T. J., Bondarenko I. N., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.
T., Sebastian M., Siegel J., Cuillerot J., Reck M. Phase II trial of ipilimumab
(IPI) and paclitaxel/carboplatin (P/C) in first-line stage IIIb/IV non-small cell
lung cancer (NSCLC), Journal of Clinical Oncology, 28, 15 (2010), s. 7531
36. Reck M., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.,
Sebastian M., Lu M., Cuillerot J. M., Lynch T. J. Ipilimumab in combination
with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensivediseasesmall-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter
phase 2 trial, Annals of Oncology, 24 (2013), s. 75-83
37. Lynch T. J., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.,
Sebastian M., Neal J., Lu H., Cuillerot J. M., Reck M. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV
non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study, Journal of Clinical Oncology, 30, 17 (2012), s. 2046-54
38. Krwaczyk P. Zastosowanie komórek dendrytycznych w immunoterapii
nowotworów, Onkologia po dyplomie, 13, 2 (2016), s. 16-21
85
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
39. Podrazil M., Horvath R., Brecht E. Phase I/II clinical trial of dendritic cellbased immunotherapy (DCVAC/PCa) combined with chemotherapy in patients
with metastatic, castration-resistant prostate cancer, Oncotarget, 6, 20 (2015),
s. 18192-18205
40. Dillman R. O., Bayer M. E., Langford J. A. Phase III multicenter trial
of eltrapuldencel-T autologeous dendritic cell loaded with irradiated
autologeous tumor cell (DC-TC) in granulocyte-macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF) in patients with metastatic melanoma (INTUS
trial), Journal of Clinical Ocology, 33 (2015), s. 9082
41. Van Nuffel A. M., Benteyn D., Wilgenhof S. Intravenous and intradermal
TriMix-dendritic cell therapy results in a broad T-cell response and durable
tumor response in a chemorefractory stage IV-M1c melanoma patient, Cancer
Immunology and Immunotherapy, 61, 7 (2012), s. 1033-1043
42. Garcia-Marques M. A., Wennhold K., Draube A., von Bergwelt-Baidon M.
Results of a phase II clinical trial with Id-protein-loaded dendritic cell vaccine
in multiple myeloma: encouraging or discouraging? Immunotherapy, 4,
10 (2012), s. 991-994
43. Ishikawa A., Motohashi S., Ishikawa E., Fuchida H., Higashino K., Otsuji M.,
Iizasa T., Nakayama T., Taniguchi M., Fujisawa T. A Phase I Study of αGalactosylceramide (KRN7000) – Pulsed Dendritic Cells in Patients with
Advanced and Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer, Clinical Cancer
Research, 11 (2006), s. 1910
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd
badań klinicznych
Streszczenie
Wstęp: Rak płuc stanowi najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów zośliwych u obu
płci w Polsce i krajach zachodnich. Według aktualnych danych epidemiologicznych z powodu
raka płuca umiera rocznie około 21 tysięcy osób, co stanowi blisko tyle, ile wynosi liczba nowych
zachorowań na tę chorobę w ciągu roku. Z uwagi na wciąż wysoką popularność palenia tytoniu,
skąpoobjawowy przebieg we wczesnych stadiach, brak skutecznych badań przesiewowych oraz
dużą agresywność choroby rozpoznanie raka płuca bardzo często stawiane jest w zaawansowanym stadium choroby.
Cel: Podsumowanie wyników badań klinicznych podejmowanych u chorych z zaawansowanymi
nowotworami płuc, charakterystyka mechanizmó działania badanych leków i ocena potencjalnej
przydatności. Metody: Dokonano przeglądu publikacji naukowych z okresu 2006-2016 przy
użyciu bazy pubmed.
Podsumowanie: Leczenie onkologiczne nowotworów płuc zależy od typu histologicznego,
stopnia zaawansowania klinicznego oraz określonych klinicznych i molekularnych czynników
rokowniczych i obejmuje postępowanie chirurgiczne, radioterapię, chemioterapię oraz leczenie
ukierunkowane molekularnie (inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu i inhibitory
angiogenezy). Mimo, że w ciągu ostatnich 20 lat terapia onkologiczna raka płuca uległa
znaczącym zmianom, nie udało się osiągnąć wyraźnej poprawy wyników leczenia.
Słowa kluczowe: rak płuca, badania kliniczne, terapie celowane molekularnie
86
Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych
Advances in the systemic treatment of lung cancers
– review of clinical trials
Abstract
Introduction: Lung cancer is the most common cause of mortality among all malignancies in both
sexes in Poland and western countries. According to epidemiological data lung cancer causes
about 21 thousands of deaths annually, which is almost equal to the number of lung cancer new
cases per year. Owing to the still high frequency of smoking, no symptoms in early stages, no
screening test of documented efficacy and usually high aggressiveness of the disease, the
diagnosis of lung cancer is very often made in the advanced stage of the disease. Aim: We aimed
to present the current recommendations for treatment of advanced lung cancers as well as to
review the outcomes of clinical trials undertaken to improve the prognosis in mentioned
malignancy.
Methods: We based on Polish, European and American standards of treatment and papers
published between 2006 and 2016.
Conclusions: Oncological therapy of lung cancer depends on the histological type, clinical stage,
and certain molecular and clinical prognostic factors. The treatment involves surgery,
radiotherapy, chemotherapy and targeted therapy (inhibitors of epidermal growth factor receptor
and inhibitors of angiogenesis). In spite of the fact that during last 20 years oncology made a step
forward, there have been so significant improvement in lung cancer patients’ outcomes. In this
paper we aimed to present current standards in the therapy of advanced lung cancer and review
the clinical trials that can possibly lead to changing the poor prognosis in the disease
Keywords: lung cancer, clinical trials, targeted therapy
87
Marta Hełka1, Paulina Musiał2, Mateusz Stojko3, Aleksandra Moździerz4
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży
na terenie województwa śląskiego
1. Wstęp
Przyczyny nowotworów złośliwych występujących u dzieci i młodzieży
pozostają nieznane, jednakże badania epidemiologiczne i genetyczne
umożliwiają częściowe wyjaśnienie pochodzenia tych nowotworów.
Głównymi czynnikami, które zwiększają ryzyko powstawania nowotworów
są osobniczo specyficzne zwiększone predyspozycje do choroby nowotworowej a także niektóre zespoły chorobowe, takie jak wrodzone
niedobory odporności, przewlekła choroba zapalna jelit, polipowatość jelit,
a także czynniki rakotwórcze znane z indukowania nowotworów u osób
dorosłych [1].
Choroba nowotworowa dotyczy przede wszystkim osób w wieku
dojrzałym i starszym, dlatego też nowotwory u dzieci i młodzieży występują rzadziej niż u dorosłych. Rodzaj i rozkład wiekowy nowotworów
u dzieci i młodzieży różni się od rodzaju i rozkładu nowotworów w populacji dorosłych. Wynika to przede wszystkim z odmiennego przebiegu
klinicznego, biologii a także odmiennych uwarunkowań genetycznych.
Wśród przyczyn zgonów wśród dzieci nowotwory stanowią drugie miejsce
po wypadkach, zatruciach i urazach.
Niektóre nowotwory występują częściej w poszczególnych przedziałach
wiekowych. W pierwszym roku życianajczęściej występują nerwiak zarodkowy i nerczak zarodkowy oraz siatkówczak. Pomiędzy 2 a 5 rokiem życia
1
[email protected],Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
3
[email protected] Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
4
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
88
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
przypada szczyt zachorowań ostrej białaczki limfoblastycznej. Guzy mózgu
występują najczęściej u dzieci poniżej 5 roku życia. Natomiast na chłoniaki
i guzy kości zapada przede wszystkim młodzież w wieku 10-14 lat [2].
W krajach europejskich odnotowuje się każdego roku około 15 tys.
nowych przypadków zachorowań na nowotwory złośliwe wśród dzieci do
14 roku życia, a wśród młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 15 do
24 lat odnotowuje się dodatkowo 20 tys. nowych zachorowań [3].
Liczba dzieci, które przebyły leczenie choroby nowotworowej wynosi
około 10 tys. Z każdym rokiem liczba tych dzieci będzie się zwiększać
dzięki temu, że medycyna potrafi wyleczyć większość z nich. Jest to o tyle
ważne, że dzieci te, w przyszłości będą wymagały kompleksowego monitorowania pod kątem ewentualnego nawrotu choroby, a także pod kątem tak
zwanych późnych następstw [3].
Wszystkie opisane powyżej kwestie świadczą o tym, że analizy epidemiologiczne dotyczące występowania nowotworów złośliwych u dzieci
i młodzieży są ważne zarówno z administracyjnego, jak i medycznego
punktu widzenia.
2. Cel pracy
W niniejszym opracowaniu zbadano jak wygląda aktualna sytuacja
onkologii pediatrycznej na terenie województwa śląskiego. Przedmiotem
badania była ocena skali, częstości występowania oraz trendów zachorowań
i zgonów na choroby nowotworowe. W pracy przedstawiona została również
struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory złośliwe w roku 2013.
2.1. Materiał i metody
W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachorowalności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowotworów obejmują lata 1999-2013. Dane dostępne są na stronie onkologia.org.pl. Do przeprowadzenia analizy zostały wykorzystane podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe,
współczynniki standaryzowane według wieku, średni indeks zmian.
Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów) spowodowanych chorobą
nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale
czasu (tutaj w latach 1999-2013) [4].
Cząstkowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa
liczbę zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej
populacji [4].
Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności) określa
liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej populacji gdyby
struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku populacji
89
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto standardową
populację świata [4].
Wyrażamy go następującym wzorem:
𝑆𝑅 =
𝑁 𝑘𝑖
𝑖=1 𝑝
𝑖
𝑤𝑖
𝑁
𝑖=1 𝑤𝑖
gdzie:ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku,pi jest
liczebnością populacji w tej grupie wiekowej,i to numer grupy wiekowej,wi
jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu
standardowej populacji świata,N jest liczbą grup wiekowych.
Średni indeks zmian informuje o zmianach wartości danej cechy, które
zaszły z okresu na okres (tutaj z roku z rok) [5].
𝑖𝐺 =
𝑛 −1
𝑦𝑛
𝑦1
gdzie: n jest liczbą okresów, yn to poziom zjawiska w okresie (momencie) badanym,y1 to poziom zjawiska w okresie podstawowym.
Struktura zachorowań została zbadana zgodnie z Międzynarodową
Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych [6].
2.2. Epidemiologia nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży
Nowotwory złośliwe u dzieci(czyli wśród osób w wieku od 0 do 19
lat)są chorobami, które występują bardzo rzadko. Zachorowania wśród
dzieci i młodzieży stanowią mniej niż 1% wszystkich zachorowań na
nowotwory złośliwe w Polsce. Według danych Rządowej Rady Ludnościowej w Polsce w przeciągu ostatniej dekady liczba zachorowań na
nowotwory w tej grupie wiekowej zmniejszyła się o około 300 przypadków
(z 1374 w 1999r. do 1002 w 2011 r.). Główną przyczyną bezwzględnego
spadku liczby zachorowań jest spadek liczby dzieci i młodzieży w tym
wieku. Obecnie w Polsce notuje się około 1000 zachorowań rocznie.
Liczba zgonów z powodu nowotworów w okresie ostatnich lat zmniejszyła
się prawie dwukrotnie i obecnie stanowią one około 0,3% zgonów nowotworowych [7].
Z identyczną sytuacją mamy do czynienia na terenie województwa
śląskiego. W 1999 roku liczba dzieci i młodzieży wynosiła około 1,3 mln,
natomiast w 2013 roku wielkość tej populacji zmieszała się o prawie pół
miliona i wynosiła tylko 881 tys.,co stanowiło 12% dzieci i młodzieży
Polski. W 2013 roku na nowotwory złośliwe zachorowało 38 tys. osób,
w tym 89 dzieci co stanowiło2,3‰ wszystkich zachorowań [1].
90
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
2.3. Wyniki analizy
Tabela 1. Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży w wieku 0-19 lat w województwie śląskim
w latach 1999-2013
Zachorowalność
Rok
Liczba
Wsp.
cząstkowy
Umieralność
Wsp.
standaryzowany
Wsp.
cząstkowy
Liczba
Wsp. standaryzowany
1999
198
15
13,6
52
3,9
3,5
2000
132
10,3
9,2
41
3,2
3
2001
124
10,1
9,2
53
4,3
3,9
2002
123
10,4
9,6
55
4,7
4,2
2003
147
13
12,7
41
3,6
3,5
2004
146
13,4
12,4
42
3,9
3,8
2005
138
13,2
12,2
24
2,3
2,3
2006
121
12
11,1
39
3,9
3,6
2007
105
10,7
9,3
33
3,4
3,1
2008
128
13,4
11,4
27
2,8
2,5
2009
131
14
12,4
30
3,2
2,8
2010
92
10
8,9
26
2,8
2,6
2011
99
10,9
9,4
9
1
0,8
2012
72
8,1
6,7
24
2,7
2,3
2013
89
10,1
8,7
22
2,5
2,3
Źródło: opracowanie własne według [1]
91
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1999
Współczynniki
standaryzowane
Tabela 1 przedstawia bezwzględną liczbę zachorowań i zgonów oraz
współczynniki cząstkowe i standaryzowane zachorowań i zgonów na
nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży. Liczba zachorowań na nowotwory
wśród dzieci w województwie śląskim zmniejszyła się o około 100.
W 1999 roku na nowotwór zachorowało 198 dzieci, natomiast w roku 2013
na nowotwór zachorowało 89 dzieci. Liczba zgonów również zmniejszyła się
o około połowę. W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło
52 dzieci. W 2013 liczba zgonów wśród dzieci wynosiła 22. Spadek
bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów wśród dzieci związany jest
przede wszystkim ze spadkiem liczby dzieci. W badanym okresie zarówno
cząstkowe, jak i standaryzowane współczynniki zachorowalności i umieralności były bardzo zróżnicowane. Współczynniki zachorowalności
najwyższe wartości osiągnęły w 1999 roku (wsp. cząstkowy 15%, wsp.
standaryzowany 13,6%). Najniższe wartości współczynników zostały
osiągnięte w roku 2012 (wsp. cząstkowy 8,1 wsp. standaryzowany 6,7%).
Współczynniki umieralności najwyższe wartości osiągnęły w roku 2011
(wsp. cząstkowy 4,7%, wsp. standaryzowany 4,2%) a najniższe w 2001 roku
(wsp. cząstkowy 1%, wsp. standaryzowany 0,8%).
Rok
zachorowania chłopcy
zachorowania dziewczynki
zgony chłopcy
zgony dziewczynki
Rycina 1. Zachorowalność i umieralność na nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży w wieku
0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999–2013[opracowanie własne według [1]]
Wykres przedstawia współczynniki cząstkowe zachorowań i zgonów
dla chłopców i dziewczynek z województwa śląskiego. Cząstkowe współczynniki zachorowalności wykazują duże wahania, dlatego też trudno jest
ustalić rzeczywisty kierunek trendu zachorowalności. Natomiast umieralność dzieci z powodu nowotworów charakteryzuje się tendencją malejącą.
W okresie od 1999 roku do 2013 roku cząstkowy współczynnik umieralności zmniejszył się o około 30% (Rycina 1).
92
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
Tabela 2. Średnie tempo zmian zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe wśród
dzieci i młodzieży w wieku 0-19 lat w latach 1999-2013
Średnie tempo zjawisk w czasie
Zachorowania chłopcy
0,92
Zachorowania dziewczynki
0,97
Zgony chłopcy
0,92
Zgony dziewczynki
0,97
Źródło: opracowanie własne według [1]
Zachorwania/ 100000
Średnie roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieralności u chłopców wynosi 8%. Średnie roczne tempo spadku bezwzględnej
zachorowalności i umieralności u dziewczynek wynosi 3% (Tabela 2).
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
Rok
Białaczka limfatyczna
Mózg
Choroba Hodgkina
Jądra
Kości i chrząstki
Nerki
Rycina 2. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u chłopców w województwie śląskim
w latach 1999-2013[opracowanie własne według [1]]
93
Zachorowania/ 100000
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
Rok
Białaczka limfatyczna
Mózg
Choroba Hodgkina
Tarczyca
Nerki
Tkanki miękkie
Rycina 3. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u dziewczynek w województwie
śląskim w latach 1999-2013 [opracowanie własne według [1]]
Zgony/ 100000
Ryciny 2 i 3 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęstsze
nowotwory złośliwe dla chłopców i dziewczynek. Trend zachorowalności
na najczęstsze nowotwory złośliwe wykazuje bardzo duże wahania, to
znaczy, że nie występuje wyraźny trend malejący ani rosnący. W okresie
ostatnich 10 lat zarówno u chłopców, jak i u dziewczynek dominowała
białaczka limfatyczna.
1,75
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Rok
Mózg
Białaczka limfatyczna
Białaczka szpikowa
Kości i chrząstki
Tkanki miękkie
Chłoniaki
Rycina 4. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u chłopców w województwie śląskim
w latach 1999-2013[opracowanie własne według [1]]
94
Zgony/ 100000
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
Rok
Mózg
Białaczka limfatyczna
Białaczka szpikowa
Tkanki miękkie
Wątroba
Kości i chrząstki
Rycina 5. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u dziewczynek w województwie
śląskim w latach 1999-2013 [opracowanie własne według [1]]
Ryciny 4 i 5 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe dla chłopców i dziewczynek. Trend zachorowalności na
najczęstsze nowotwory złośliwe wykazuje bardzo duże wahania i niemożliwe jest wskazanie kierunku trendu. W przypadku chłopców i dziewczynek chorujących na nowotwory w okresie ostatnich 15 lat najczęstszą
przyczyną zgonu były nowotwory mózgu.
Ucho
6%
Białaczka
szpikowa
6%
Inne
21%
Białaczka
limfatyczna
29%
Kości i chrzątki
4%
Skóra
4%
Tkanki miękkie
4%
Oko
4%
Choroba
Hodgkina
4%
Tarczyca Układ nerwowy
4%
14%
Rycina 6. Struktura zachorowań na nowotwory u dziewczynek w województwie śląskim w roku
2013 [opracowanie własne według [1]]
95
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Białaczka
limfatyczna
25%
Ucho
3%
Białaczka
szpikowa
4%
Inne
11%
Kości i chrząstki
8%
Chłoniaki
5%
Choroba
Hodgkina
7%
Tarczyca
5%
Oko
Układ nerwowy
3%
12%
Skóra
3%
Tkanki miękkie
5%
Jądro
7%
Nerki
2%
Rycina 7. Struktura zachorowań na nowotwory u chłopców w województwie śląskim w roku
2013[opracowanie własne według [1]]
W roku 2013 najczęstszym nowotworem, który występował u dziewczynek
była białaczka limfatyczna, która stanowiła 29% zachorowań. 14% zachorowań u dziewczynek stanowiły nowotwory układu nerwowego. W dalszej
kolejności występowały białaczki szpikowe (6%) oraz nowotwory
tarczycy, oka, tkanek miękkich, skóry, kości i chrząstki oraz Choroba
Hodgkina, gdzie każda z tych chorób stanowiła 4% zachorowań (Rycina 6).
W roku 2013 u chłopców najczęstszym nowotworem była białaczka
limfatyczna, która stanowiła 25% zachorowań. Kolejne 12% zachorowańu
chłopców stanowiły nowotwory układu nerwowego. 12% zachorowań
stanowiły chłoniaki, w tym 7% chłoniaki Hodgkina. W dalszej kolejności
występowały nowotwory jąder (7%), tkanek miękkich i tarczycy po 5% dla
każdej z lokalizacji. (Rycina 7).
3. Dyskusja
W dostępnym piśmiennictwie brak jest prac o aktualnej sytuacji onkologii pediatrycznej w województwie śląskim, dlatego też wyniki można
porównywać tylko z pracami, które opisują sytuację onkologii pediatrycznej w Polsce i innych krajach. Wyniki dotyczące zapadalności, które
zostały przedstawione w niniejszym opracowaniu są różne od wyników
Szymborskiego, Wojciechowskiej, Didkowskiej [7]. Niemożliwe jest
jednoznaczne ustalenie kierunku trendu zachorowalności na nowotwory
złośliwe u dzieci i młodzieży. Żeby ustalić kierunek trendu zachorowalności na nowotwory konieczne jest rozszerzenie wstecz zakresu czasowego badania, na przykład do okresu poprzednich 20 lat.
96
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
Dane z okresu ostatnich 30 lat dotyczące populacji dzieci i młodzieży
z całej Polski świadczą o tym, że zachorowalność na nowotwory złośliwe
dzieci w Polsce w ciągu ostatnich trzech dekad wzrasta dla obu płci [7].
Obserwowany jest dość powolny, stały wzrost zachorowań na większość
nowotworów, którego średnie tempo wzrostu wynosi ok. 0,8% rocznie. Na
przestrzeni ostatnich 30 lat w wielu krajach (Stany Zjednoczone, Niemcy)
odnotowano okresy wzrostu zachorowalności. Nie był to jednak stały
wzrost, lecz raczej sezonowe zmiany trendu obserwowane w końcu lat 70.
i w połowie lat 80., po których następnie występowała stabilizacja, a nawet
spadek wskaźników. Wzrosty zachorowalności występowały tylko w okresie, gdy zwiększyły się możliwości badań obrazowych dla nowotworów
układu nerwowego, czyli możliwości wykonania badań tomografii komputerowej w połowie lat 70. i badań rezonansem magnetycznym w połowie
lat 80. [2] Świadczy to o tym, że wzrost zachorowalności obserwowany
w pewnych latach jest wynikiem rozwoju diagnostyki i wzrostu świadomości pacjentów, a co za tym idzie wzrostem wykrywalności nowotworów
układu nerwowego aniżeli rzeczywistym zwiększeniem liczby zachorowań.
Umieralność na nowotwory złośliwe wśród dzieci i młodzieży zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. W badanym okresie cząstkowy
współczynnik umieralności zmniejszył się o około jedną trzecią, natomiast
średnie roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieralności
wynosi dla dziewczynek 3% i dla chłopców 7%. Spadek umieralności
wskazuje na postęp w leczeniu nowotworów wieku dziecięcego. Bardzo
zbliżone wyniki analizy umieralności zostały przedstawione w pracy
Szymborskiego, Wojciechowskiej, Didkowskiej, gdzie umieralność z powodu nowotworów złośliwych dzieci charakteryzowała się trwałą tendencją malejącą [7].
W 2013 roku zarówno u dziewczynek, jak i u chłopców najczęściej
występowała białaczka limfatyczna (stanowiąca 29% zachorowań u dziewczynek i 25% u chłopców), w drugiej kolejności najczęściej występowały
nowotwory układu nerwowego (odpowiednio 14% i 12% zachorowań).
Grupą nowotworów będącą najczęstszą przyczyną zgonów wśród dzieci
i młodzieży były nowotwory układu nerwowego. W okresie ostatnich 30 lat
najczęstszą nowotworową przyczyną zgonu wśród dzieci były nowotwory
mózgu i białaczki [2, 7].
Punktem wyjścia do dalszych analiz powinna być prognoza występowania nowotworów w badanej populacji. Do prawidłowego przeprowadzenia prognozy konieczne jest zastosowanie modelu zaproponowanego
przez Dybę [8]. Model prognozy oparty na rozkładzie Poisson lepiej
odwzorowuje własności wartości historycznych i zachowuje ich specyficzny stosunek liczby zachorowań i zgonów do liczebności populacji
w danych przedziałach wiekowych w okresie predykcji. W modelu udo97
Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
wodniono, że jeśli liczba przypadków zapadalności lub umieralności ma
rozkład Poisson to uzyskane na ich podstawie prognozy są dokładniejsze,
a błąd estymacji jest mniejszy dzięki czemu wartości prognozowane są
bliskie wartościom rzeczywistym [8]. Oszacowanie częstości występowania nowotworów w przyszłości pozwoli na lepsze rozdysponowanie
zasobów pieniężnych na profilaktykę, diagnostykę oraz przede wszystkim
na leczenie i rehabilitację.
4. Wnioski
1. Z powodu bardzo dużych wahań współczynnik zachorowalności
jednoznaczne ustalenie kierunku trendu zachorowalności na nowotwory
złośliwe u dzieci i młodzieży jest niemożliwe.
2. Umieralność na nowotwory złośliwe wśród dzieci i młodzieży
zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. W badanym okresie cząstkowy współczynnik umieralności zmniejszył się o około jedną trzecią.Spadek
umieralności wskazuje przede wszystkim na znaczny postęp w leczeniu
nowotworów wieku dziecięcego.
3. Nowotwory układu nerwowego były najczęstszą nowotworową
przyczyną zgonów wśród dzieci i młodzieży.
4. Dalsze analizy powinna być oparte na prognozie występowania
nowotworów w badanej grupie. Zaprognozowaniewielkościprzypadków
nowych zachorowań na nowotwory złośliwe w przyszłości pozwoli na
lepsze rozdzieleniezasobów finansowych na profilaktykę, wczesną
diagnozę a także na leczenie i rehabilitację.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory
złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie
http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 28/11/2015
Stachowicz-Stencel T., Krawczyk M., Balcerska A. Wczesna diagnostyka
choroby nowotworowej u dzieci, Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4,
nr 6, s. 431-437
Kowalczyk J. Wprowadzenie do onkologii i hematologii dziecięcej, Warszawa
2011
Zatoński W., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe w Polsce
w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut
im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014
Sobczyk M. Statystyka, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2007
Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych
– X Rewizja, Tom I, 2008
Szymborski J., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe
u Dzieci i Młodzieży w Polsce [w:] Zachorowalność i umieralność
98
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego
8.
na nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa,
Warszawa 2014, s. 117-136
Dyba T., Hakulinen T. Precision of incidence predictions based on Poisson
distributed observation, Stat Med. 13 (1995), s.1513-1523
Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa
śląskiego
Streszczenie
Celem pracy była analiza aktualnej sytuacji onkologii pediatrycznej na terenie województwa
śląskiego oraz zbadanie oceny skali, częstości występowania oraz trendów zachorowań i zgonów
na choroby nowotworowe, a także przedstawieniestruktury zachorowań na najczęstsze
nowotwory złośliwe w roku 2013. Do przeprowadzenia analizy wykorzystano podstawowe
mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe, współczynniki standaryzowane według wieku oraz średni indeks zmian. Niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie kierunku
trendu zachorowalności na nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży.Umieralność na nowotwory
złośliwe wśród dzieci i młodzieży zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. Natomiast średnie
roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieralności wynosiło 3% dla dziewczynek i 7% dla chłopców. Spadek umieralności wskazuje na postęp w leczeniu nowotworów
wieku dziecięcego. W 2013 roku zarówno u dziewczynek jak i u chłopców najczęściej występowała białaczka limfatyczna (29% zachorowań u dziewczynek i 25% u chłopców), w drugiej
kolejności najczęściej występowały nowotwory układu nerwowego (odpowiednio 14% i 12%
zachorowań). Najczęstszą nowotworową przyczyną zgonów wśród dzieci i młodzieży były
nowotwory układu nerwowego.Punktem wyjścia do dalszych analiz powinna być prognoza
występowania nowotworów w badanej populacji. Oszacowanie częstości występowania
nowotworów w przyszłości pozwoli na lepsze rozdysponowanie zasobów pieniężnych na
profilaktykę, diagnozę oraz przede wszystkim leczenie i rehabilitację.
Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe, epidemiologia, zachorowalność, umieralność
Malignant tumors in children and adolescents from Silesia voivodship
Abstract
The aim of the paper was toanalyse the current situation of pediatric oncology in Silesia, examine
the scale, prevalence and trends ofcancer morbidity and mortality. The paper also presents the
structure of the most common cancersin 2013. Basic statistical indicators were used: absolute
numbers, crude rates, age-specific rates, the average rate of change. It is impossible to clearly
determine the trend of children’s’ and adolescents’ cancer morbidity. The cancer mortality ratefor
children and adolescents has decreased in the last 15 years. However, the average annual rate of
absolute cancer morbidity and mortalitydecline by 3% for girls and 7% for boys. The decrease in
mortality indicates progress in the treatment of childhood cancers. In 2013 lymphocytic leukemia
occurred most frequently (29% of cases for females and 25% for boys), second the most frequent
cancer was nervous system cancer (14% and 12% of cases accordingly). The main cause of death
among children and adolescents was nervous system cancer. For further analysis it is important to
forecast indicants of cancers. Estimation of the cancer morbidity in the future will allowfor better
allocation of financial resources on prevention, diagnosis, and above all for treatment and
rehabilitation.
Keywords: cancer, epidemiology, morbidity, mortality
99
Marta Hełka1, Mateusz Stojko2, Paulina Musiał3, Aleksandra Moździerz4
Nowotwory złośliwe u kobiet
na terenie województwa śląskiego
w latach 1999-2013
1. Wstęp
Co czwarty zgon w Polsce spowodowany jest chorobą nowotworową.
Według Polskiego Towarzystwa Onkologicznego nowotwory są dziś drugą
przyczyną zgonów w Polsce i w Europie. Szacuje się, że w najbliższym
dziesięcioleciu choroby nowotworowe przewyższą pod kątem umieralności
choroby układu krążenia i staną się najczęstszą przyczyną zgonów w naszym kraju. Dane zawarte w raportach Krajowego Rejestru Nowotworów
wskazują, że od 1999 roku do 2012 liczba zgonów rocznie wśród obu płci
wzrosła o prawie 1200, natomiast liczba osób, które zachorowały w ciągu
ostatnich 12 lat zwiększyła się o ponad 770 000. Według prognoz liczby te
z roku na rok będą coraz wyższe. Wśród kobiet nowotwory są główną
przyczyną przedwczesnych zgonów [1].
Mimo szybkiego rozwoju medycyny i coraz łatwiejszego dostępu do
leczenia, umieralność na nowotwory wśród kobiet w Polsce zmniejsza się
bardzo powoli w stosunku do innych krajów Unii Europejskiej. Do
niedawna, kobiety chorowały najczęściej na raka piersi, jednak z raportu
Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu
Higieny opublikowanego w 2013 roku wynika, że coraz częściej chorują na
nowotwory złośliwe, w tym przede wszystkim na raka płuc. Twierdzi się,
że wynika to głównie z niskiej świadomości badań profilaktycznych i mody
1
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
2
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
3
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
4
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
100
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
na palenie tytoniu. Do najczęstszych nowotworów występujących u kobiet
zaliczane są nowotwory piersi, jelita grubego, płuca, trzonu macicy, jajnika, szyjki macicy, nerki, żołądka i tarczycy [2].
Czynnikami ryzyka wymienianymi jako ogólne w przypadku chorób
nowotworowych są wiek, czynniki genetyczne oraz tryb życia. Wbrew
powszechnej opinii tylko niewielka część spośród nowotworów spowodowana jest czynnikami genetycznymi, większość z nich wynika natomiast
z długotrwałego gromadzenia się uszkodzeń DNA, co wiąże się ze zwiększeniem prawdopodobieństwa wystąpienia choroby nowotworowej wraz
z długością życia.
Według Głównego Urzędu Statycznego liczba ludności Polski zmniejsza się od 1996 roku. Prognozuje się, że liczba ta będzie zmniejszać się
systematycznie do 2035, a spadek w tym okresie ma wynieść około 2120
tysięcy osób i obejmie przede wszystkim mieszkańców miast. Zmniejsza
się również udział w populacji dzieci i młodzieży poniżej 20 lat, zwiększa
się natomiast udział osób starszych, co ma znaczący wpływ na zwiększenie
częstości występowania choroby nowotworowej w populacji. Według
prognozy GUS odsetek osób starszych w 2030 roku osiągnie aż 22,3%.
Zwiększa się także długość życia, która wzrasta od 1991 roku [3]. Według
Eurostatu kobiety przeżywają w zdrowiu 84% długości swojego życia, co
jest o prawie 2 lata dłuższym okresem niż w przypadku mężczyzn. Na tle
innych krajów Unii Europejskiej jest to jednak niepokojący wynik.
W przypadku kobiet długość życia różni się aż o 2 lata w stosunku
pozostałych krajów Unii. Na długość życia ma wpływ także poziom
wykształcenia oraz miejsce zamieszkania. W przypadku kobiet, szacuje się,
że różnica ta wynosi aż 9 lat i związana jest z większą wiedzą na temat
profilaktyki przeciwnowotworowej oraz wiedzy na temat tych chorób.
Kobiety zamieszkujące najmniejsze miasta również żyją krócej, co może
być związane z niedostatecznym dostępem do edukacji oraz ośrodków
medycznych [4].
Na tryb życia składa się wiele czynników takich jak: dieta, używki,
uprawianie sportu i wiele innych. Powszechnym tematem badań wielu
naukowców jest określenie, które zachowania życia codziennego mają
największy wpływ na rozwój nowotworu. Co do jednego są zgodni – każdy
z czynników oddziałuje w różny sposób, a jednocześnie poszczególne
czynniki wzajemnie potęgują swój wpływ. Najszerzej opisywanymi
czynnikami ryzyka nowotworów są: palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu
oraz zła dieta, Wykazano także ich znaczenie w nowotworach płuc, piersi,
jelita grubego, przełyku czy wątroby. Zmiana jednego z czynników znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu. Według brytyskich epidemiologów palenie papierosów odpowiada za 1/3 zachorowań na
raka; dieta (30%), nadwaga i otyłość (5,5%), alkohol (2-4%), praca
101
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
zawodowa (2-8%), opalanie się (3%), infekcje do (10%), promieniowanie
jonizujące (1-2%). W innych badaniach oszacowano również udział innych
czynników ryzyka w zachorowanych na nowotwory: brak ćwiczeń
fizycznych (1%), bezdzietność i niekarmienie piersią (0,9%) oraz zastępcza
terapia hormonalna (0,5%) Wśród kobiet największe znaczenie ma
nadwaga i otyłość (6,9% zachorowań na raka) i infekcje wirusem HPV
(3,7%). HPV czyli wirus brodawczaka ludzkiego jest najczęstszą infekcją
narządów rodnych, przenoszoną drogą płciową. Z badań wynika, że
zakażenie to odpowiada za niemal wszystkie przypadki raka szyjki macicy,
90% raka odbytu i 40% przypadków nowotworów zewnętrznych organów
płciowych.
Najszerzej badanymi pod kątem wpływu na rozwój nowotworu
używkami są tytoń i alkohol. Tytoń zażywany pod różnymi postaciami
stanowi główny czynnik ryzyka zgonów z powodu choroby nowotworowej
wśród mężczyzn, a jego udział w zgonach w grupie kobiet stale się
powiększa. Szacuje się, że w roku 2030 liczba ta wyniesie aż 8,4 miliona
w tym, co najmniej 1/3 stanowić będą zgony spowodowane nowotworem.
Alkohol natomiast, przyczynia się do rozwoju nie tylko nowotworów
narządów układu pokarmowego, ale również piersi. Ryzyko wystąpienia
nowotworu wzrasta wraz z ilością spożywanego alkoholu. Ryzyko rozwoju
kilku rodzajów raka np. gardła, jamy ustnej, przełyku i krtani znacznie
wzrasta jeśli dana osoba jest nałogowym palaczem.
Na zły tryb życia składają się nawyki żywieniowe i brak aktywności
fizycznej, które wiążą się bezpośrednio z nadwagą i otyłością. Wysoki
wskaźnik BMI oraz brak aktywności fizycznej wspólnie odpowiadają za
śmierć 19% osób zmarłych na nowotwór piesi i aż za 26% zgonów spowodowanych rakiem jelita grubego i odbytu. 40% zachorowań na nowotwory
trzonu macicy związanych jest z nadwagą i otyłością wśród kobiet [1].
Wśród kobiet nowotworem najczęściej wywołującym zgon od połowy
lat 70. był rak piersi, który wówczas „wyprzedził” raka żołądka, cechującego się długotrwałą tendencją spadkową. Umieralność spowodowana
rakiem piersi wzrastała do lat 80. kiedy nastąpiła jej stabilizacja, a następnie spadek, którego początek miał miejsce w ostatniej dekadzie [5]. Od
2007 roku rak piersi jest drugą nowotworową przyczyną zgonu, co zostało
spowodowane przez gwałtowny wzrost umieralności na raka płuc. Po
czasie bardzo szybkiego wzrostu umieralności spowodowanej rakiem jelita
grubego na przełomie XXI wieku nastąpił jej wyraźny spadek. Ilość
zgonów spowodowanych nowotworem szyjki macicy wykazuje systematyczną tendencję malejącą od połowy lat 70. Do początku lat 90. wzrastała
umieralność na nowotwory jajnika aktualnie ustabilizowała się. Natomiast
umieralność spowodowana białaczkami jest niezmienna [6].
102
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
2. Cel pracy
W niniejszym opracowaniu opracowano aktualne statystyki onkologiczne kobiet zamieszkujących teren województwa śląskiego. Dane statystyczne zostały przedstawione dla trzech grup wiekowych: od 20 do 44 lat,
od 45 do 64 lat oraz od 65 lat. Przedmiotem opracowania jest ocena ilości,
częstości występowania nowotworów złośliwych u kobiet, a także przedstawienie trednów zachorowań i zgonów na choroby nowotworowe.
3. Materiał i metody
W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachorowalności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowotworów i obejmują lata od 1999 do 2013. Dane dostępne są na stronie
onkologia.org.pl. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały
podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki
surowe oraz współczynniki standaryzowane.
Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów) spowodowanych chorobą
nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale
czasu (tutaj w latach 1999-2013) [7].
Surowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa liczbę
zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej populacji [7].
Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności)
określa liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej populacji gdyby struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku
populacji przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto
standardową populację świata [7].
Wyrażamy go następującym wzorem:
𝑆𝑅 =
𝑁 𝑘𝑖
𝑖=1 𝑝
𝑖
𝑤𝑖
𝑁
𝑖=1 𝑤𝑖
gdzie: ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku, pi jest
liczebnością populacji w tej grupie wiekowej, i to numer grupy wiekowej,
wi jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu
standardowej populacji świata, N jest liczbą grup wiekowych
Struktura zachorowań została zbadana zgodnie z Międzynarodową
Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych [8].
103
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
4. Wyniki
Tabela 1. Nowotwory złośliwe u kobiet w wieku 20-85 i więcej lat w województwie śląskim
w latach 1999-2013
Rok
Zachorowalność
Wsp.
Wsp.
Liczba
Liczba
surowy standaryzowany
Umieralność
Wsp.
Wsp.
surowy standaryzowany
1999
7633 410,61
330,49
4358
234,44
175,84
2000
7778 415,06
331,03
2001
6707 355,19
286,77
4655
4825
248,41
255,52
185,22
187,55
2002
276,77
317,48
4717
252,48
179,55
2003
6427 344,01
7541 400,47
4852
257,67
184,28
2004
7350 387,03
303,22
4958
261,08
183,84
2005
7683 401,59
313,28
5065
264,75
186,14
2006
7540 391,73
303,19
5123
266,16
181,46
2007
7507 388,19
301,56
5293
273,7
183,67
2008
7549 388,99
300,09
5337
275,01
182,39
2009
8561 439,63
333,72
5258
270,01
176,81
2010
8313 427,11
319,11
5139
264,03
171,83
2011
8879 455,12
337,03
5154
264,18
168,25
2012
9144 468,04
337,68
5418
277,32
172,49
2013
9427 482,74
349,46
5544
283,9
173,15
Źródło: opracowanie własne według [1]
Tabela 1 przedstawia bezwzględną liczbę zachorowań i zgonów oraz
współczynniki surowe i standaryzowane zachorowań i zgonów na nowotwory złośliwe u kobiet. Liczba zachorowań na nowotwory wśród kobiet
w województwie śląskim zwiększyła się o prawie 1800 przypadków.
W 1999 roku zostało odnotwanych 7633 przypadków nowotworów wśród
kobiet, natomiast w roku 2013 zanotowano 9427 przypadków.
W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło 4358 kobiet.
W 2013 liczba zgonów wśród kobiet wynosiła 5544.
Wzrost bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów wśród kobiet
związany jest również z powiększeniem się populacji kobiet w województwie śląskim. W badanym okresie zarówno surowe jak i standaryzowane współczynniki zachorowalności i umieralności były bardzo
zróżnicowane. Współczynniki zachorowalności osiągnęły najwyższe
wartości w 2013 roku. Natomiast najniższe wartości współczynników
104
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Współczynniki standaryzowane
zostały osiągnięte w roku 2002. Surowy współczynnik umieralności
najwyższą wartość osiągnął w 2013 roku a standaryzowany współczynnik
umieralności w 2005 roku. Najniższe wartości obydwu współczynników
umieralności zostały osiągnięte w 2002 roku.
1200
1000
800
600
400
200
0
Kobiety w wieku 20-44
Kobiety w wieku 45-64
Kobiety w wieku 65 i więcej
Rysunek 1. Zachorowalność na nowotwory złośliwe u kobiet w poszczególnych przedziałach
wiekowych w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
Powyższy wykres (Rysunek 1) przedstawia współczynniki standaryzowane zachorowań na nowotwory u kobiet w województwie śląskim.
Współczynniki standaryzowane były najniższe dla kobiet w wieku 20-44 lat.
Linia trendu współczynników zachorowalności dla kobiet w wieku od 20
do 45 lat była stała w całym badanym okresie. Trend zachorowalności na
nowotwory u kobiet w wieku od 45 do 64 lat stopniowo wzrastał we
wszystkich latach. Najwyższe wartości współczynników zachorowalności
zostały osiągnięte wśród kobiet w przedziale wiekowym 65 lat i więcej. Po
spadku współczynników w latach 2000-2002, współczynniki zachorowalności dla tej grupy wiekowej stopniowo wzrastały w kolejnych latach
aż do poziomu 1000. (Rysunek 1).
105
Współczynniki standaryzowane
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
1000
800
600
400
200
0
Kobiety w wieku 20-44
Kobiety w wieku 45-64
Kobiety w wieku 65 i więcej
Rysunek 2. Umieralność na nowotwory złośliwe u obiet w poszczególnych przedziałach
wiekowych w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
Zachorowania/100000
Wykres (Rysunek 2) przedstawia współczynniki standaryzowane umieralności na nowotwory u kobiet w województwie śląskim. Współczynniki
umieralności osiągały najniższe wartości dla kobiet w wieku od 20 do 44 lat.
Linia trendu współczynników umieralności dla kobiet w przedziałach
wiekowych od 20 do 44 lat i od 45 do 64 lat była stała w całym badanym
okresie. Najwyższe wartości współczynniki umieralności osiągały dla
kobiet w przedziale wiekowym 65 lat i więcej.
25
15
5
-5
Nowotwór złośliwy sutka
Nowotwór złośliwy szyjki macicy
Nowotwór złośliwy tarczycy
Nowotwór złośliwy jajnika
Rysunek 3. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 20-44 lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
106
Zachorowania/100000
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
180
150
120
90
60
30
0
Nowotwór złośliwy sutka
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy trzonu macicy
Nowotwór złośliwy jajnika
Zachorwania/100000
Rysunek 4. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 45-64 lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
210
180
150
120
90
60
30
0
Nowotwór złośliwy sutka
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Inne nowotwory złośliwe skóry
Rysunek 5 Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 65-85 i więcej lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
Rysunki 3, 4 i 5 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęstsze
nowotwory złośliwe dla kobiet w trzech grupach wiekowych. Trend
zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w wieku od
20 do 44 lat oraz kobiet w wieku od 45 do 64 lat wykazuje bardzo duże
wahania, to znaczy, że nie występuje wyraźny trend malejący ani rosnący.
Wyjątkiem była zachorowalność na nowotwór złośliwy sutka dla grupy
wiekowej od 45 do 64 lat, która wzrastała systematycznie w przeciągu
ostatnich 14 lat. Trend zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe
107
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
u kobiet w najstarszej grupie wiekowej czyli 65 lat i więcej, z roku na rok
osiągał coraz wyższe wartości. W okresie ostatnich 14 lat u kobiet we
wszystkich grupach wiekowych dominował nowotwór złośliwy sutka.
Zgony/100000
8
6
4
2
0
Nowotwór złośliwy sutka
Nowotwór złośliwy szyjki macicy
Nowotwór złośliwy jajnika
Nowotwór złośliwy mózgu
Rysunek 6. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 20-44 lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
Zgony/100000
30
20
10
Nowotwór złośliwy sutka
0
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013
Nowotwór złośliwy jajnika
Nowotwór złośliwy szyjki macicy
Rysunek 7. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 45-64 lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
108
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
120
Zgoy/100000
100
80
60
40
20
0
Nowotwór złośliwy sutka
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Nowotwór złośliwy bez określenia jego umiejscowienia
Rysunek 8. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 65-85 i więcej lat
w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]
Rysunki 6,7,8 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze
nowotwory złośliwe dla kobiet w trzech grupach wiekowych. Trend
umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w wieku od 20
do 44 lat wykazuje wyraźną tendencję malejącą. Trendy umieralności na
najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w kolejnych dwóch grupach
wiekowych wykazywały bardzo dużą zmienność, dlatego też niemożliwe
jest jednoznaczne ustalenie kierunku trendów umieralności. Wyjątkiem
była umieralność na nowotwór złośliwy oskrzela i płuca, która wzrastała
w przeciągu ostatnich 14 lat. Tak samo jak w przypadku trendów zachorowalności w okresie ostatnich od 1999 do 2013 roku u kobiet we
wszystkich grupach wiekowych najczęstszą przyczyną zgonu był nowotwór
złośliwy sutka.
5. Wnioski
W badanym okresie 14 lat zarówno standaryzowane współczynniki
zachorowalności, jak i umieralności były bardzo zróżnicowane. W młodszych grupach wiekowych standaryzowany współczynnik zachorowalności
osiągał najniższe wartości. Trend zachorowalności dla najmłodszej grupy
wiekowej kobiet pozostawał stały na przestrzeni analizowanych lat, co
świadczy o najniższej zapadalności na choroby nowotworowe w tej grupie
wiekowej (od 20 do 44 lat). Natomiast w najstarszej badanej grupie
wiekowej (od 65 lat) wartości współczynnika standaryzowanego były
109
Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz
wysokie, a ich trend po spadku odnotowanym do 2002 roku nieznacznie
wzrastał. Trend umieralności na przestrzeni badanych lat pozostawał stały
dla wszystkich analizowanych grup wiekowych i osiągał odpowiednio
najniższe wartości dla najmłodszej grupy kobiet oraz najwyższe wartości
dla najstarszej grupy wiekowej. U kobiet w grupie wiekowej od 20 do 44
lat dominującą lokalizacją nowotworu były sutek, tarczyca, jajnik i szyjka
macicy. Wśród kobiet w grupie wiekowej od 45 do 64 lat najczęściej
odnotowywane były nowotwory zlokalizowane w sutku, oskrzelach
i płucach, jajnikach i trzonie macicy. W grupie wiekowej kobiet od 65 lat
najczęstszymi miejscami lokalizacji nowotworu były sutek, szyjka macicy,
jajnik i mózg. Największa zapadalność wśród wszystkich grup wiekowych
została odnotowana dla nowotworów złośliwych sutka, a trend zachorowań
na ten rodzaj nowotworu pozostaje rosnący. Najczęstszymi nowotworowymi przyczynami zgonu dla kobiet w grupie wiekowej od 20 do 44 lat
były nowotwory sutka, macicy, jajnika, mózgu. Dla kobiet w kolejnej
grupie wiekowej czyli od 45 do 65 lat umieralność była największa dla
nowotworów sutka, oskrzela i płuca, szyjki macicy, jajnika. W najstarszej
grupie wiekowej tj. 65 lat i więcej kobiety najczęściej umierały z powodu
nowotworów sutka, oskrzela i płuca, jelita grubego oraz nowotworów,
których umiejscowienie nie zostało określone. Nowotwory złośliwe sutka
były także najczęstszą przyczyną zgonów we wszystkich analizowanych
grupach wiekowych. Dla grup wiekowych od 45 do 64 lat oraz 65 i więcej
lat, wzrastała umieralność na nowotwory oskrzeli i płuc.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory
złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie
http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 20/01/2016
http://www.pzh.gov.pl
http://stat.gov.pl
http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Cancer_statistics
Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowalność i umieralność na
nowotwory w świetle sytuacji demograficznej Polski [w:] Sytuacja Demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa Warszawa 2013, s.261-280
Zatoński W., Sulkowska U., Przewoźniak K., Zatoński M. Epidemiologia
nowotworów złośliwych w Polsce [w:] Zachorowalność i umieralność na
nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa,
Warszawa 2014, s. 30-49
Zatoński W., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe w Polsce
w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut
im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014
Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych
– X Rewizja, Tom I, 2008
110
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego
w latach 1999-2013
Streszczenie
Celem pracy było przedstawienie sytuacji onkologicznej u kobiet zamieszkujących województwo
śląskie. Dane zostały przedstawione w podziale na trzy grupy wiekowe: od 20 do 44 lat, od 45 do
64 lat oraz 65 lat i więcej.Praca dotyczy danych z okresu od 1999 do 2013 roku. Przedmiotem
badania była ocena ilości, częstości występowania a także przedstawiane zostały trendy zachorowań i zgonów na choroby nowotworowe. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały
podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz współczynniki standaryzowane.W okresie od 1999 roku do 2013 roku można było zaobserwować
bardzo duże zróżnicowanie standaryzowanych współczynników zachorowalności, jak i umieralności. Najniższe wartości współczynnika zachorowalności występowały dla kobiet w najmłodszej grupie wiekowej (od 20 do 44 lat). Najwyższe wartości współczynnika zachorowalności
można było zaobserwować w przypadku najstarszej badanej grupy wiekowej (od 65 lat).
Współczynnik umieralności na przestrzeni badanych lat pozostawał stały dla wszystkich
analizowanych grup wiekowych i osiąga odpowiednio najniższe wartości dla najmłodszej grupy
kobiet oraz najwyższe dla najstarszej grupy wiekowej. U kobiet we wszystkich grupach
wiekowych. dominującą lokalizacją nowotworową i pierwszą przyczyną zgonów były
nowotwory złośliwe piersi.
Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe, epidemiologia, zachorowalność, umieralność
Malignant tumors in women from Silesia voivodship in years from
1999 to 2013
Abstract
The aim of this paper was to analyze the situation of women’s cancer who live in Silesia
voivodship. Statistical data were divided into three age groups: from 20 to 44 years, from 45 to
64 years and 65 years and older,. This paper relates to data from the period from 1999 to 2013.
The subject of the study was to examine the size, frequency and to present trends in morbidity and
mortality from women’scancer. Basic statistical indicators were used: absolute numbers, crude
rates and standardized rates. It was impossible to clearly determine the trend of women’s cancer
morbidity and mortality. The lowest values of women’s cancers incidence rate was observed for
the youngest age group (from 20 to 44 years). The highest values of women’s cancers morbidity
were observed for the oldest studied age group (65 years of age. The mortality rate during the
analyzed period remained stable and reached the lowest values for the youngest group of women
and the highest values for the oldest age group. The most common cancer type for each age group
for both morbidity and mortality was breast cancer.
Keywords: cancer, epidemiology, morbidity, mortality
111
Paulina Musiał1, Marta Hełka2, Mateusz Stojko3, Aleksandra Moździerz4
Nowotwory złośliwe u mężczyzn
na terenie województwa śląskiego
w latach 1999-2013
1. Wstęp
Choroby nowotworowe stanowią obecnie coraz większy problem nie
tylko zdrowotny ale także ekonomiczny i społeczny. Osób chorujących na
nowotwory złośliwe w naszym kraju z roku na rok przybywa, co przykłada
się także na coraz większą liczbę zgonów. Od połowy lat sześćdziesiątych
dostępne są dane dotyczące zachorowalności i liczby zgonów na obszarze
Polski. Co roku, od 1979 roku Centrum Onkologii w Warszawie publikuje
dane dotyczące zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe.
Regularnie pojawiają się także dane dotyczące wybranych regionów
w Cancer Incidence in Five Country.
Choroby nowotworowe są drugą przyczyną zgonów w naszym kraju.
Szacuje się, że w najbliższym czasie wyprzedzą znajdujące się od wiele lat
na pierwszym miejscu, choroby układu krążenia. W ciągu ostatnich 50 lat
liczba zachorować i zgonów z przyczyn nowotworowych wzrosła wśród
mężczyzn o prawie 60 tysięcy, co oznacza, że wzrosła czterokrotnie.
Analogicznie wzrosła także liczba zgonów. Tendencje wzrostowe przypisuje się głównie zmianom w strukturze populacji [1]. Pomimo zwiększenia
się liczby osób zmarłych z powodu toczącej się choroby nowotworowej
w ogólnej liczbie zgonów natężenie umieralności z ich powodu w populacji
ogółem jest dosyć ustabilizowane i zmniejsza się wśród osób w wieku
1
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
2
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
3
[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy
i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski
Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl
4
[email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach, www.sum.edu.pl
112
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
aktywności zawodowej. Pomimo faktu, iż nowotwory stanowią najważniejszą przyczynę przedwczesnych zgonów wśród kobiet, bardziej zagrażają życiu mężczyzn [2].
Województwo śląskie zamieszkuje prawie 5 milionów ludzi i jest ono
najbardziej zaludnionym województwem w Polsce. Według danych zawartych w Biuletynie Statystycznym Ministerstwa Zdrowia z roku 2012
w województwie śląskim na nowotwory złośliwe zachorowało najwięcej
osób bo ponad 1800 w porównaniu do innych województw [3]. Oznacza to,
że rocznie w naszym kraju rejestruje się ponad 128 tysięcy zachorowań,
z czego 15000 z nich to zachowania w województwie śląskim co stanowi
aż 12 % nowych przypadków w całym kraju. W 2011 roku liczba osób,
które zachorowały na chorobę nowotworową na Śląsku zwiększyła się
o 13,4% czyli o ponad 2000 osób w porównaniu z rokiem 1999.
W odniesieniu do mężczyzn liczby te wzrosły o 11% [ 4]. Z perspektywy
całego kraju u mężczyzn najwięcej zachorowań na nowotwory złośliwe
występuje między 60 a 74 rokiem życia – w 2011 roku w tej grupie
wiekowej stwierdzono prawie 33 tys. zachorowań (ponad 45%). Struktura
zachorowań jest zależna od płci. W 2011 roku najczęściej diagnozowane
u mężczyzn w całym kraju były nowotwory złośliwe płuc – 20%, gruczołu
krokowego – 14% i jelita grubego – 12%. W dalszej kolejności zgłaszane
były nowotwory złośliwe pęcherza moczowego – 7% i żołądka – 5% [5].
Na Śląsku w odróżnieniu do danych opisujących mężczyzn w całym
kraju, po nowotworach płuc, gruczołu krokowego i jelita grubego zgłaszano nieczerniakowate nowotwory złośliwe skóry (6%). Najczęstszą przyczyną zgonów (ponad 50%) wśród mężczyzn stanowiły nowotwory płuca
(30%), jelita grubego (12%), żołądka (8%) i gruczołu krokowego (7%).
W ostatnich latach poprawił się natomiast współczynnik 5-letniego
względnego przeżycia. Wzrósł on z 35% w okresie 2000-2002 do 40%
w okresie 2009-2011 [4].
Czynnikami, które mają istotny wpływ na liczbę osób chorób oraz
zgonów są przede wszystkim starzejące się społeczeństwo i narażenie na
różne czynniki fizyczne czy chemiczne wynikające ze stylu życia oraz
środowiska w jakim żyjemy. Ze względu na różnice w występowaniu
nowotworów złośliwych w zależności od wieku wydzielono 3 grupy
wiekowe: osoby młode – przed 45 rokiem życia, osoby w średnim wieku
miedzy 45. a 65. rokiem życia i osoby starsze w wieku powyżej 65 lat.
Najbardziej narażoną grupą wiekową na zachorowanie na nowotwór są
osoby starsze. U nich notuje się najwięcej zachorowań bo aż 55% w grupie
mężczyzn. W pozostałych grupach to 6% u osób młodych i 40%
u mężczyzn w średnim wieku [5]. Wśród czynników mających bezpośredni
wpływ na liczbę zgonów spowodowanych określonym typem nowotworu
wśród mężczyzn najważniejszym jest palenie tytoniu. Liczne badania
113
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
wykazały istotny wpływ na częstość zachorowania na raka płuc związany
z ogromną ilością związków chemicznych o silnym działaniu rakotwórczym dostarczanych wraz z dymem tytoniowym do płuc. Długość czasu
palenia, wiek rozpoczęcia palenia oraz liczba wypalanych papierosów
przekłada się na ryzyko zachorowania. Niestety, nie tylko czynne palenie
tytoniu zwiększa ryzyko zachorowania. Szacuje się, że 20-50% chorujących na raka płuc, które deklarują się jako osoby niepalące to bierni
palacze tytoniu. Pozostałymi czynnikami mającymi wpływ na rozwój
choroby są ekspozycja na promieniowanie jonizujące, azbest czy niektóre
metale ciężkie. Mają one mniejsze znaczenie w skali populacji.
W przypadku raka gruczołu krokowego głównym czynnikiem ryzyka
także jest wiek. Nowotwór ten występuje rzadko przed 50. rokiem życia,
a ponad połowa zdiagnozowanych przypadków to mężczyźni po 70. roku
życia. Szacuje się, że u połowy mężczyzn po 60. roku życia rozwija się
bezobjawowe ognisko raka w gruczole krokowym. Podczas badań sekcyjnych z powodu innych przyczyn śmierci często wykrywa się właśnie takie
ogniska. Innymi czynnikami są: obciążenie rodzinne (rak stercza w rodzinie), rasa czarna, otyłość i dieta wysokotłuszczowa oraz narażenie na
androgeny (męskie hormony płciowe).
Rak jelita grubego występuje najczęściej w obrębie okrężnicy, zgięcia
esiczo-odbytniczego, odbytnicy i odbytu. Mimo wielu badań nad określeniem czynników sprzyjających rozwojowi tego typu nowotworu, trudno
określić jaki jest powód wzrostu guza. Czynnikami ryzyka w tym przypadku może być podłoże genetyczne. Od 5 do 10% przypadków związane
jest z mutacjami określonych genów. Na raka jelita grubego chorują częściej mężczyźni niż kobiety. Aż 90% przypadków występuje po 50 roku
życia. Znaczący wpływ mają czynniki epidemiologiczne. Zespół metaboliczny wiąże się ze wzrostem ryzyka zachorowania proporcjonalnie do
ilości kryteriów zespołu, które występują u danej osoby. Palenie tytoniu,
brak aktywności fizycznej czy nadużywanie alkoholu także mają wpływ na
rozwój guzów. Udowodniono także związek z dietą bogatą w tłuszcze,
ubogą w wapń czy błonnik. Oprócz czynników na które można wpływać,
są także takie jak rasa i przynależność do grupy etnicznej np. Afroamerykanów czy Żydów Aszkenazyjskich oraz czynniki geograficzne. Wśród
tzw. czynników jelitowych wymienić można występowanie polipów gruczolakowych i rodzinną polipowatość gruczolakowatą, która predysponuje
prawie w 100% do zachorowania na raka jelita grubego. Przebyta radioterapia obszaru jamy brzusznej, cholecystektomia, obecność ureterosigmaidostomii również nie zostaje obojętne w przypadku tego typu
nowotworu [6].
Wszystkie nowotwory charakteryzują się odmienną etiologią, diagnostyką, przebiegiem klinicznym oraz wymagają odmiennej strategii
114
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
leczenia. Według WHO aż jednej trzeciej zachorowań można zapobiec,
jedną trzecią zachorowań można wyleczyć, a w przypadku jednej trzeciej
najciężej chorych polepszyć warunki ich życia [7].
2. Cel pracy
W niniejszym artykule opracowano aktualne statystyki onkologiczne
w odniesieniu do mężczyzn zamieszkujących teren województwa śląskiego
w podziale na cztery grupy wiekowe. Przedmiotem opracowania jest ocena
trendów zachorowań i zgonów na choroby nowotworowe oraz ilości
i częstości występowania nowotworów złośliwych u mężczyzn.
3. Materiał i metody
W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachorowalności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowotworów,
obejmują lata 1999-2013. Dane dostępne są na stronie onkologia.org.pl. Do
przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz współczynniki
standaryzowane według wieku. Dane epidemiologiczne zostały przedstawione w podziale na cztery grupy wiekowe:od 0 do 19 lat, od 20 do 44 lat,
od 45 do 64 lat oraz dla grupy wiekowej 65 lat i więcej. Pierwsze dwie
grupy wiekowe stanowią osoby młode (od 0 do 109 lat oraz od 20 do 44 lat),
kolejna grupa wiekowa (45-65 lat) to osoby w wieku średnim, ostatnia
grupa wiekowa (65 lat i więcej) to osoby starsze.
Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów)spowodowanych chorobą
nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale
czasu (tutaj w latach 1999-2013) [5].
Cząstkowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa
liczbę zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej
populacji [1].
Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności)
określa liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej populacji gdyby struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku
populacji przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto
standardową populację świata [1].
Wyrażamy go następującym wzorem:
𝑆𝑅 =
𝑁 𝑘𝑖
𝑖=1 𝑝
𝑖
𝑤𝑖
𝑁
𝑖=1 𝑤𝑖
gdzie: ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku,pi jest
liczebnością populacji w tej grupie wiekowej,i to numer grupy wiekowej,
115
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
wi jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu
standardowej populacji świata,N jest liczbą grup wiekowych.
Struktura zachorowań została zbadana zgodnie z Międzynarodową
Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych [8].
4. Wyniki
Tabela 1. Nowotwory złośliwe u mężczyzn w wieku 20-85 i więcej lat w województwie śląskim
w latach 1999-2013
Zachorowania
Rok
Zgony
1999
8019
Wsp.
standaryzowany
339,41
2000
8053
2001
Liczba
Liczba
Wsp. standaryzowany
5823
246,47
342
5996
254,64
6960
296,65
6297
268,39
2002
6649
289,89
6513
283,96
2003
8192
358,65
6277
274,81
2004
8066
354,41
6614
290,61
2005
8149
359,34
6547
288,70
2006
8229
364,33
6475
286,67
2007
7951
353,32
6731
299,11
2008
7645
340,80
6590
293,77
2009
8860
395,55
6681
298,27
2010
8563
382,23
6599
294,57
2011
8948
400,20
6485
290,04
2012
9440
423,18
6856
307,34
2013
9688
435,71
6782
305,01
Źródło: Opracowanie własne na podstawie [6]
Tabela 1 przedstawia bezwzględną liczbę zachorowań i zgonów oraz
współczynniki standaryzowane dla zachorowań i zgonów na nowotwory
złośliwe u mężczyzn. Liczba zachorowań na nowotwory wśród mężczyzn
w województwie śląskim zwiększyła się o około 1600 przypadków.
W 1999 roku zostało odnotwanych 8019 przypadków nowotworów wśród
mężczyzn, natomiast w roku 2013 zanotowano 9688 przypadków nowych
zachorowań.
W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło 5823 mężczyzn,
natomiast w 2013 liczba zgonów wśród mężczyzn wynosiła 6782.
116
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Współczynniki standaryzowane
Jedną z głównych przyczyn wzrostu bezwzględnej liczby zachorowań
i zgonów wśród mężczyzn jest zwiększenie się populacji mężczyzn
w województwie śląskim. W okresie badanych15 latmożemy dostrzec stały
trend rosnący zarówno dla standaryzowanych współczynników zachorowalności, jak i umieralności. Współczynniki zachorowalności osiągnęły
najwyższe wartości w 2013 roku. Natomiast najniższe wartości współczynników zostały osiągnięte w roku 2002. Surowy współczynnik umieralności najwyższą wartość osiągnął w 2012 roku. Standaryzowany współczynnik umieralności najniższą wartość osiągnął w 2002 roku.
2200
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Rok
mężczyźni w wieku 0-19 lat
mężczyźni w wieku 20-44 lat
mężczyźni w wieku 45-64 lat
mężczyźni w wieku 65 lat i więcej
Rysunek 1. Zachorowalność na nowotwory złośliwe u mężczyznt w poszczególnych przedziałach
wiekowych w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
Powyższy wykres (Rysunek 1) przedstawia współczynniki standaryzowane zachorowań na nowotwory u mężczyzn w województwie śląskim.
Współczynniki standaryzowane osiągnęły najniższe wartości dla grupy
osób młodych, czyli dla grup od 0 do 19 lat i od 20 do 44 lat. Linia trendu
współczynników zachorowalności dla młodych mężczyznosiągała stałe
wartości w całym badanym okresie. Trend zachorowalności na nowotwory
u mężczyzn w wieku średnimbył zróżnicowany we wszystkich badanych
latach, dlatego też nie możliwe jest jednoznaczne ustalenie kierunku trendu
dla tej grupy wiekowej. Najwyższe wartości współczynnik zachorowalności osiągnął dla mężczyzn starszych. Trend zachorowalności dla
ostatniej grupy wiekowej również osiągał bardzo zróżnicowane wartości.
117
Współczynniki standaryzwane
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
2000
1500
1000
500
0
19992000200120022003200420052006200720082009201020112012
Rok
mężczyźni w wieku 0-19 lat
mężczyźni w wieku 20-44 lat
mężczyźni w wieku 45-64 lat
mężczyźni w wieku 65 lat i więcej
Rysunek 2. Umieralność na nowotwory złośliwe u mężczyznt w poszczególnych przedziałach
wiekowych w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
Wykres (Rysunek 2) przedstawia współczynniki standaryzowane
umieralności na nowotwory mężczyzn w województwie śląskim. Współczynniki umieralności osiągały najniższe wartości dla młodych mężczyzn,
czyli dla dwóch najmłodszych grup wiekowych. Linia trendu współczynników umieralności dla mężczyzn w średnim oraz w starszym wieku
była w była stała w całym badanym okresie. Najwyższe wartości współczynniki umieralności osiągały dla mężczyzngrupie wiekowej 65 lat i więcej.
118
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Zachorowania/100000
4
3
2
1
0
199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013
Rok
Białaczka limfatyczna
Nowotwór złośliwy mózgu
Choroba hodgkina
Nowotwór złośliwy jądra
Zachorowania/100000
Rysunek 3. Trendy zachorowań na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Rok
Nowotwór złośliwy jądra
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy mózgu
Nowotwór złośliwy żołądka
Rysunek 4. Trendy zachorowań na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
20-44 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
119
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Zachorowania/100000
180
150
120
90
60
30
0
199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013
Rok
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy gruczołu krokowego
Nowotwór złośliwy pęcherza moczowego
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Rysunek 5. Trendy zachorowań na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
45-64 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
120
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
Zachorowania/100000
600
500
400
300
200
100
0
Rok
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy gruczołu krokowego
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Nowotwór złośliwy pęcherza moczowego
Rysunek 6. Trendy zachorowań na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
65 lat i więcej w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
Rysunki 3, 4, 5 i 6 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęściej
występujące nowotwory złośliwe u mężczyzn, w podziale na cztery grupy
wiekowe. Najczęściej występującymi nowotworami dla grupy wiekowej od
0 do 19 lat były białaczka limfatyczna, nowotwór złośliwy mózgu, choroba
Hodgkina oraz nowotwór złośliwy jądra. Trendy zachorowalności na
najczęściej występujące nowotwory w tej grupie wiekowej cechowały się
bardzo dużą zmiennością Dla grupy wiekowej od 20 do 44 lat
dominującymi lokalizacjami nowotworów były jądra, oskrzela i płuca,
mózg oraz żołądek. Tylko w przypadku nowotworu złośliwego jądra
możemy zauważyć wyraźną, stałą tendencję rosnącą zachorowalności. Dla
osób w średnim i starszym wieku najczęstszymi lokalizacjami występowania nowotworu były oskrzela i płuca, gruczoł krokowy, pęcherz moczowy i jelito grube. W analizowanych latach zachorowalność na nowotwory
oskrzela i płuca dla osób w grupach wiekowych od 45 do 64 lat oraz 65 lat
i więcej spadła. Wzrosła natomiast zachorowalność na nowotwory gruczołu
krokowego.
121
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Zgony/100000
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Rok
Nowotwór złośliwy mózgu
Białaczka limfatyczna
Białaczka szpikowa
Nowotwory złośliwe tkanki łącznej i innych tkanek miękkich
Rysunek 7. Trendy umieralności na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
Zgony/10000
6
5
4
3
2
1
0
Rok
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy mózgu
Nowotwór złośliwy żołądka
Nowotwór złośliwy trzustki
Rysunek 8. Trendy umieralności na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
20-44 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
122
Zgony/10000
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Rok
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy żołądka
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Nowotwór złośliwy trzustki
Rysunek 9. Trendy umieralności na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
45-64 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
600
Zgony/10000
500
400
300
200
100
0
Rok
Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca
Nowotwór złośliwy gruczołu krokowego
Nowotwór złośliwy żołądka
Nowotwór złośliwy jelita grubego
Rysunek 10. Trendy umieralności na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku
65 lat i więcej w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]
123
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Rysunki 7, 8, 910 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze
nowotwory złośliwe występujące u mężczyzn, w podziale na cztery grupy
wiekowe. Dla mężczyzn w wieku od 0 do 19 lat największa umieralność była
spowodowana nowotworamimózgu, białaczką limfatyczną, białaczką
szpikową oraz nowotworami tkanek miękkich. W okresie od 1999 do 2013
roku trend umieralności na najczęstsze nowotwory dla tej grupy wiekowej
cechował się bardzo dużą zmiennością. Najczęstszymi nowotworowymi
przyczynami zgonu dla mężczyzn w kolejnej grupie wiekowej, czyli od 20 do
44 lat były nowotwory oskrzela i płuca, mózgu, żołądka i trzustki. W grupie
wiekowej od 44 do 65 lat mężczyźni najczęściej umierali z powodu
nowotworu oskrzela i płuca, żołądka, jelita grubego i trzustki. W ostatniej
grupie wiekowej, czyli mężczyzn w wieku 65 lat i więcej, największa
śmiertelność była wywołana przez nowotwory oskrzela i płuca, gruczołu
krokowego, żołądka oraz jelita grubego. W przypadku trzech ostatnich grup
wiekowych dominującą nowotworową przyczyną zgonu były nowotwory
oskrzela i płuca. Jednakże w badanym okresie można zauważyć wyraźną
tendencję spadkową dla umieralności wywołanej przez tą lokalizację
nowotworu. Największy spadek jest zauważalny dla grupy wiekowej od 20 do
44 lat.
5. Wnioski
We wszystkich grupach mężczyzn na przestrzeni analizowanych lat
nastąpił wzrost bezwzględnej liczby zachorowań, jak i bezwzględnej liczby
zgonów. Współczynniki standaryzowane zachorowań i zgonów także
uległy wzrostowi na przestrzeni lat 1999-2013. Najwyższa wartość współczynnika zachorowalności została odnotowana w 2013 roku, natomiast
najwyższa wartość współczynnika zgonów przypada na rok 2012. Współczynniki standaryzowane zachorowań dla poszczególnych grup wiekowych
były najniższe wśród osób młodych (grupy od 0 do 19 lat i od 20 do 24 lat),
natomiast najwyższe współczynniki zostały odnotowane do grupy osób
starszych (65 lat i więcej). Analogiczna sytuacja miała miejsce w przypadku standaryzowanych współczynników zgonów. Dla najmłodszej grupy
wiekowej (od 0 do 19 lat) lokalizacjami nowotworowymi dla których
odnotowano zarówno najwyższą zachorowalność jak i najwyższą
śmiertelność były białaczka limfatyczna oraz nowotwory mózgu. Trendy
zachorowalności i śmiertelności w tej grupie wiekowej charakteryzowały
się bardzo dużą zmiennością. W grupie osób młodych (od 20 do 44 lat)
lokalizacjami w których zachorowania były najczęściej odnotowywane
oraz wywoływały największą śmiertelność w badanym okresie były
nowotwory oskrzeli i płuc, nowotwory mózgu oraz nowotwory żołądka.
Wśród osób w średnim wieku (od 45 do 64 lat) najwyższe współczynniki
124
Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz
zachorowalności i umieralności zostały odnotowane dla nowotworów
lokalizujących się w oskrzelach i płucach oraz jelicie grubym. W najstarszej z analizowanych grup wiekowych (65 lat i więcej) lokalizacjami
dla których zaobserwowano najwyższe współczynniki zachorowalności
i zgonów były oskrzela i płuca, gruczoł krokowy oraz jelito grube.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. Nowotwory Złośliwe w Polsce
w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut
im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014
Wojtyniak B., Goryński P. Sytuacja Zdrowotna Ludności Polski, Narodowy
Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2008
Biuletyn Statystyczny Ministerstwa Zdrowia, Centrum Systemów
Informacyjnych Ochrony Zdrowia, Warszawa 2015
Kołosza Z., Banasik T. R. Nowotwory złośliwe w województwie śląskim
w 2011 roku, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie,
Oddział w Gliwicach, Gliwice 2013
Wojciechowska U., Didkowska J Zachorowalność i umieralność na
nowotwory w świetle sytuacji demograficznej Polski [w:] Sytuacja Demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa Warszawa 2013, s.261-280
Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory
złośliwe w Polsce, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie
http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 25/05/2016
Zatoński W., Sulkowska U., Przewoźniak K., Zatoński M. Epidemiologia
nowotworów złośliwych w Polsce [w:]. Zachorowalność i umieralność na
nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa,
Warszawa 2014, s. 30-49
Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych
– X Rewizja, Tom I, 2008
125
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013
Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego
w latach 1999-2013
Streszczenie
W niniejszej pracy przedstawione zostały bieżące statystyki onkologiczne dotyczące mężczyzn,
którzy zamieszkiwali teren województwa śląskiego w latach od 1999 roku do 2013 roku. Dane
statystyczne dotyczące zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe zostały podzielone na cztery grupy wiekowe:od 0 do 19 lat, od 20 do 44 lat, od 45 do 64 lat oraz dla grupy
wiekowej 65 lat i więcej. Pierwsze dwie grupy wiekowe to osoby młode (od 0 do 19 lat oraz od
20 do 44 lat), następna grupa wiekowa (45-65 lat) to osoby w wieku średnim, natomiast ostatnia
grupa wiekowa (65 lat i więcej) to osoby starsze. Przedmiotem badań była przede wszystkim
ocena trendów zapadalności i umieralności na choroby nowotworowe oraz ilości i częstości
występowania nowotworów złośliwych u mężczyzn. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane
zostały następujące mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz
współczynniki standaryzowane.W badanymokresiemożna zaobserwować stały zarówno wzrost
bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów jak i współczynników standaryzowanych zachorowań
i zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn. Najniższe wartości współczynnika zachorowalności występowały dla mężczyzn młodych, czyli dla grup wiekowych od 0 do 19 lat oraz od
20 do 44 lat. Najwyższe wartości współczynnika zachorowalności można zaobserwować
w przypadku najstarszej badanej grupy wiekowej (65 lat i więcej). Współczynnik umieralności na
przestrzeni badanych osiągał najniższe wartości dla młodych mężczyzn, jednakże trend tego
współczynnika charakteryzował się bardzo dużą zmiennością. Najwyższe wartości współczynnika umieralności zostały osiągnięte dla mężczyzn w wieku starszym.
Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe, epidemiologia, zachorowalność, umieralność
Malignant tumors in men from Silesia voivodship
in years from 1999 to 2013
Abstract
The aim of this paper was to analyse the current statistics of men’s cancer of inhabitants of Silesia
voivod ship in years from 1999 to 2013. Statistical data of morbidity and mortality of men’s
cancer was divided into four age groups: 0 to 19 years, from 20 to 44 years, from 45 to 64 years,
and for the age group 65 years and more. The first group is called young people (from 0 to 19
years old and from 20 to 44 years), the next age group (45-65 years) are those in middle age, and
the last age group (65 years and more) consists of older people.The subject of the study was to
examine the size, frequency and to present trends in morbidity and mortality from men’s cancer.
Basic statistical indicators were used: absolute number and standardized rates. The trend of men’s
cancer morbidity and mortality raised steadily in analysed period. It was impossible to clearly
determine the trend of women’s cancer morbidity and mortality.The lowest values of men’s
cancers incidence rates were observed for the youngest age group (from 20 to 44 years). The
highest values of men’s cancers morbidity rates were observed for the oldest age group (65 and
more years old). The mortality rates reached the lowest values for young men, theywere
characterized by high volatility. The highest values of mortality rates were achieved for men in
older age.
Keywords: cancer, epidemiology, morbidity, mortality
126
Anna Niechciał1, Karolina Jandura2, Karolina Dusza3, Tomasz Janikowski4,
Joanna Gola4, Grzegorz Cwynar5
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt
uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
1. Wstęp
Rak endometrium jest jednym z trzech najpowszechniej występujących
nowotworów w obrębie żeńskich narządów płciowych. Rocznie około 290
000 kobiet zapada na raka endometrium, a dla 74 000 jest on przyczyną
śmierci. Zaobserwowano wzrost zachorowalności wraz z wiekiem kobiet,
z czego apogeum występuje powyżej 65 roku życia [1, 2]. W Polsce
według Krajowego Rejestru Nowotworów zapadalność na nowotwory
złośliwe trzonu macicy przewyższa średnią europejską, notując coroczny
wzrost zarówno nowych przypadków jak i liczby zgonów [3]. Dlatego
ważnym aspektem jest wprowadzanie nowych metod diagnostycznych oraz
modyfikacje już istniejących. Szeroki udział w procesie nowotworzenia
złośliwego raka endometrium mają zachodzące zmiany genetyczne.
W 1983 Bokhman zaproponował dualistyczny model raka endometrium na
podstawie obserwacji klinicznych i patologicznych korelacji. Większość
raków trzonu macicy (około 70-80%), zaliczanych jest do typu I, zwanego
estrogenozależnym. Pod względem histologicznym, powstaje on na tle
nieograniczonego rozrostu śluzówki macicy, wykazując zróżnicowanie
endometrium i charakteryzuje się korzystnym rokowaniem. Pozostałe
1
[email protected], STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach
2
[email protected], STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach
3
[email protected] med.sum.edu.pl, STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział
Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach
4
Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny
Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach,
www.biolmol.sum.edu.pl
5
Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
127
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
10-20% raków endometrium zaliczane jest do typu II, powstającego na tle
zanikowego zapalenia endometrium. Typ II nie wykazuje powiązania
z hormonami i występuje zwykle w starszym wieku i w odróżnieniu od
typu I zazwyczaj jest złośliwy. W charakterystyce klinicznej jest bardziej
agresywny z gorszym przebiegiem klinicznym oraz złym rokowaniem
[4, 5]. Ryzyko zachorowania na raka endometrium może być zwiększone
przez szereg czynników. Do najbardziej znanych należą: otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nieregularne cykle menstruacyjne, menopauza
jaki i wiek pomenopauzalny. W powstaniu tego raka znaczącą rolę
odgrywa także stosowanie estrogenów oraz palenie papierosów [6].
Dodatkowo w powstaniu endometrioidalnego raka endometrium (EEC)
znaczenie ma szereg zmian w szlakach sygnalizacji i regulacji transkrypcji,
spowodowanych dezaktywacją ważnych przekaźników, jak np. wyciszenie
PTEN, K-ras czy β-katenina. [7]. Zaburzenia sygnalizacji szlaku Wnt są
przyczyną wielu ludzkich chorób zwyrodnieniowych oraz nowotworów.
Liczne badania potwierdziły znaczący wpływ sygnalizacji Wnt na
progresję nowotworu. Wykazano, że defekty genetyczne w postaci mutacji
składników szlaku Wnt (aksyna, APC, β-kateina) przyczyniają się do
rozwoju nowotworów [8]. Białka Wnt mogą być istotnym „narzędziem”
w kontroli losów komórki, dlatego oczekuje się, że szczegółowa analiza
sygnalizacji Wnt pomoże w łagodzeniu tych chorób [9]. Spośród szeregu
szlaków sygnalizacji wydaje się, że jedną z kluczowych ról odgrywa
sygnalizacja związana z cząsteczkami Wnt (skrót powstały poprzez
połączenie Wg – ang. wingless oraz nazwy mysiego genu Int-1). Badania
ludzkiego genomu wykazały obecność 19 genów kodujących białka Wnt
[10, 11]. Na ich podstawie opisano jak do tej pory 19 białek Wnt,
zawierających charakterystyczny cysteinowy wzór niezbędny do
prawidłowego funkcjonowania [12]. Ze względu na funkcję białka
(ligandy) szlaku Wnt zostały podzielone na dwie grupy. Pierwszą stanowią
białka o właściwościach transformujących (onkogennych), bezpośrednio
aktywujące ścieżkę związaną z β-kateniną (Wnt-1, Wnt-3a, Wnt-8 i Wnt8b). Drugą grupę stanowią białka nie wykazujące działania transformującego, aktywujące ścieżki niekanoniczne szlaku Wnt oraz działające
antagonistycznie w stosunku do białek z pierwszej grupy (Wnt-4, Wnt-5a
oraz Wnt11) [13, 14]. Podstawą aktywacji sygnalizacji jest przyłączenie
cząsteczki Wnt do swoistego receptora Fzd (ang. frizzled) znajdującego się
na błonie komórkowej. Obecnie znanych jest 10 różnych receptorów Fzd.
Posiadają charakterystyczną, dużą, zewnątrzkomórkową domenę CRD
(domena bogata w cysteinę), która uczestniczy w wiązaniu cząsteczek Wnt.
Do prawidłowej sygnalizacji Wnt wymagane są również inne molekuły
transbłonowe tzw. koreceptory, do których można zaliczyć białka: LRP5
i LRP6, należące do rodziny białek związanych z receptorem dla LDL [11;
128
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
15]. W zależności od rodzaju liganda, jak i warunków panujących
w komórce dochodzi do aktywacji poszczególnych szlaków sygnalizacji.
Wyróżniono trzy główne szlaki sygnalizacji: jedną kanoniczną zależną od
β-kateniny oraz dwie niekanoniczne Wnt/Ca2+ oraz Wnt/PCP (polarną) [16].
W szlaku kanonicznym centralną rolę odgrywa białko znajdujące się
w cytoplazmie: β-katenina. W przypadku braku sygnalizacji Wnt, βkatenina łączy się z kompleksem enzymatycznym składającym się z dwóch
białek skafoldowych: APC (aktywne białko C) i Axin oraz dwóch kinaz
CK1 (kazeinowa kinaza 1) GSK3β (3 β syntazy glikogenowej), co prowadzi do ufosforylowania β-kateniny. Fosforylacja umożliwia rozpoznanie
β-kateniny przez składnik kompleksu ligazy ubikwitynowej – E3,
umożliwiając jej degradację [17]. Przyłączenie liganda Wnt do receptora
frizzled powoduje heterodimeryzację receptora. Prowadzi to do fosforylacji
białka dishevelled (Dvl), które zostaje przetransportowane do błony
komórkowej. Następnie aktywne białko Dvl wiąże się z kompleksem APCaksyna zaburzając aktywność kinaz: CK1a I GSK3 β. A w konsekwencji
blokując fosforylację β-kateniny prowadząc do jej stabilizacji i akumulacji
w cytoplazmie. Stan ten pozwala na przejście β-kateniny do jądra, gdzie
działa jako regulator transkrypcji przez aktywację czynnika transkrypcyjnego Tcf/Lef. Skutkiem całego procesu jest ekspresja genów zaangażowanych w proliferację, migrację komórek oraz angiogenezę [18, 19].
Niekanoniczna ścieżka (Wnt/ Ca2+) została słabiej poznana ze względu
na różne receptory i efektory zaangażowane w ten proces. Reguluje ona
adhezję i migrację komórek niezależnie od β-kateniny. Wykazano, że
ścieżka niekanoniczna może odgrywać kluczową rolę w procesach
rozwojowych takich jak angiogeneza czy morfogeneza kości [18]. Efektory
tej ścieżki nie oddziałują przez β-kateninę i prawdopodobnie hamują jej
aktywność w jądrze [20]. Stymulacja poszczególnymi ligandami Wnt
prowadzi do uwalniania wewnątrzkomórkowej puli Ca2+ z retikulum
endoplazmatycznego. Zależny od białek Wnt wzrost stężenia Ca2+ jest
osiągany poprzez zahamowanie aktywności białkowej kinazy zależnej od
cGMP (PKG), która blokuje uwalnianie Ca2+ w przypadku, gdy nie
dochodzi do związania ligandu Wnt. Uwalnianie Ca2+ stymulowane jest
również poprzez aktywację fosfolipazy C i zwiększenie poziomu 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3). Uwolnienie Ca2+ aktywuje kinazę białkową C
(PKC), kinazę II kalmoduliny zależną od wapnia (CaMKII) i kalcyneurynę
oraz czynnik transkrypcyjny NF-AT. Z kolei CaMKII aktywuje Nemopodobną kinazę (NLK), która antagonizuje sygnalizację Wnt zależną od
β-kateniny przez jej fosforylację i dezaktywację czynnika transkrypcyjnego
Tcf [18]. W ścieżce niekanonicznej PCP uważa się, że sygnał Wnt jest
przekazywany przez Fzd niezależny od koreceptora LRP5/6. Koreceptory
te nie zostały jasno określone, chociaż potencjalnie NRH1, Ryk, PTK7 czy
129
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
ROR2 mogą do nich należeć. Dalej sygnał ulega transdukcji do Dvl,
prowadząc do jego aktywacji. Obydwie domeny Dvl – PDZ oraz DEP są
wykorzystywane do aktywacji dwóch równoległych ścieżek, które z kolei
stymulują małe GTPazy Rho oraz Rac. W przypadku ścieżki Rho, dochodzi
do indukcji kompleksu Dvl-Daam1, prowadząc do aktywacji Daam1
i w konsekwencji mobilizując GTP-azę Rho poprzez WGEF, jak dotąd
jedyny zidentyfikowany czynnik. Proces ten indukuje z kolei kinazę Rhozwiązaną ROCK oraz miozynę, prowadząc do modyfikacji cytoszkieletu
aktynowego i jego przegrupowania. Druga ścieżka wymaga domeny DEP
Dvl i aktywuje GTPazę Rac. Jest ona zależna od Daam1, a zaktywowany
Rac w odpowiedzi stymuluje aktywność JNK. Dalsze czynniki zostały
słabo poznane. Na poziomie komórkowym, obie ścieżki kontrolują biegunowość komórek poprzez wpływ na organizację ich cytoszkieletu [21, 22].
2. Cel pracy
Celem pracy było sprawdzenie jak zmienia się profil ekspresji genów
szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji, w wycinkach gruczolakoraka endometrium, w stosunku do endometrium prawidłowego. Określono także które geny okazały się różnicujące w poszczególnych stopniach
zaawansowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium.
3. Materiały i metody
Analizie zostały poddane próbki raka endometrium oraz prawidłowego
endometrium pobrane bezpośrednio po usunięciu macicy. Do grupy
badanej zostało zakwalifikowanych 23 kobiet z rozpoznanym rakiem
endometrium. Kwalifikacja do zabiegu operacyjnego opierała się na
rozpoznaniu histopatologicznym tkanek pobranych podczas łyżeczkowania
jamy macicy. Na podstawie pozytywnego wyniku histopatologicznego tego
badania pacjentki poddano zabiegowi według protokołu operacji raka
trzonu macicy. Wybrany fragment endometrium, średnicy około 3-4 mm
pobierano i przenoszono do probówki zawierającej utrwalacz RNA-later.
Próbkę do badania genetycznego przechowywano zgodnie z instrukcją
producenta utrwalacza. Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania
histopatologicznego decydowano o włączeniu próbki do jednej z trzech
grup badanych G1, G2, G3.
Grupa kontrolna była pobierana od pacjentek z rozpoznaniem mięśniakowata macica, czy wypadanie narządu rodnego, w stadium histopatologicznym endometrium w fazie proliferacyjnej lub sekrecyjnej. Powyższe
rozpoznanie wraz z obrazem klinicznym pacjentki i jej zgodą stanowiło
kwalifikację do operacyjnego leczenia polegającego na usunięciu macicy
(histerektomii). Zgoda na pobieranie materiału została wydana przez
130
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
Komisję Bioetyczną Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
dnia 09/07/2013 – uchwała nr KNW/0022/KB1/67/13.
Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania histopatologicznego
decydowano o włączeniu próbki do jednej z trzech grup badanych G1, G2,
G3. Kolejnym etapem badania była homogenizacja próbek, a następnie
ekstrakcja całkowite RNA metodą fenolowo-chloroformową z użyciem
TRIzol® zgodnie z protokołem producenta i oczyszczone.
Uzyskane RNA zostało poddane kolejno analizie ilościowej metodą
spektrofotometryczną przy użyciu aparatu GeneQuant, a następnie analizie
jakościowej w tym celu wykonano elektroforezę w 2% żelu agarozowym.
Pozytywny wynik obu analiz stanowił podstawę do zakwalifikowania
próbki do dalszej analizy z użyciem mikromacierzy oligonukleotydowych
HGU-133a Affymetrix.
Procedurę wykonania mikromacierzy oligonukleotydowych HGU-133a
rozpoczęto od syntezy komplementarnego cDNA przy pomocy zestawu
Super Script Choice System (Invitrogen Technologies, Kalifornia, USA).
Po zakończeniu tego etapu oczyszczono materiał zmodyfikowaną metodą
fenolowo-chloroformową z użyciem Phase Lock Gel Light (Eppendorf,
Niemcy). Po czym dokonano oceny ilościowej i jakościowej w sposób
opisany powyżej. Kolejnym etapem była synteza biotynylowanego cRNA
przeprowadzona przy pomocy zestawu BioArray High Yield RNA
Transcript Labeling Kit (Enzo Life Science, New York, USA). Uzyskany
cRNA następnie oczyszczono przy zestawem RNeasy Mini Kit (Qiagen
Gmbh, Niemcy), po czym oczyszczone cRNA poddano ocenie ilościowej
i jakościowej. Następnym krokiem była fragmentacja cRNA przy pomocy
zestawu Sample Cleanup Module (Qiagen Gmbh, Niemcy). Po zakończeniu fragmentacji przygotowano mieszaninę hybrydyzacyjną z użyciem
GenChip® Expression 3’- Amplification Reagents Hybridization Control
Kit zgodnie z protokołem zamieszczonym z Gene Expression Analysis
Technical Manual (Affymetrix Inc., Kalifornia USA). Produkty uzyskane
w procesie hybrydyzacji wyznakowano streptawidyno-fikoerytryną, a sam
sygnał fluorescencji wzmocniono przy pomocy dodatkowego zastosowania
biotynylowanych przeciwciał. Roztwory płuczące i znakujące mikromacierze przygotowano według instrukcji Gen Expression Analysis
Technical Manual (Affymetrix Inc. Kalifornia, USA). Końcowym etapem
wykonania procedury mikromacierzy z badanego materiału było zmierzenie intensywności sygnałów fluorescencji na płytce za pomocą skanera
GeneArray Scanner G2500A firmy Agilent (Agilent Technologies, Kalifornia, USA). Ostatnim etapem była kontrola jakości uzyskanych wyników
i analiza statystyczna w programie GeneSpring 13.0 (Agilent), przy użyciu
testu ANOVA z poprawką Benjamini-Hochberg oraz post hoc Tukey HSD.
131
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
4. Analiza wyników
Analizę wyników 22 283 Id mRNA rozpoczęto od wyodrębnienia na
podstawie bazy danych NetAffx 537 Id mRNA powiązanych z szlakiem
sygnalizacji Wnt. Następnie dla 537 Id mRNA wyliczono podstawowe
statystyki opisowe dla poszczególnych grup zaawansowania histopatologicznego raka endometrium i kontroli, które zostały uwidocznione pod
postacią wykresu pudełkowego (Rycina 1). Potwierdziło to występowanie
rozkładu normalnego w badanych grupach.
Rycina 1. Wykres pudełkowy (czarna linia –mediana, niebieskie pudełko – górny dolny kwartyl,
niebieskie wąsy- odchylenie standardowe)
Źródło: opracowanie własne
Następnym krokiem było wprowadzenie testu ANOVA z poprawką
Benjamini-Hochberg pozwoliło to na zawężenie wyników do 100 statystycznie znamiennych (p<0,05) różnicujących wszystkie stadia zaawansowania histopatologicznego od kontroli. W celu oceny występowania
różnic w poszczególnych stadiach zaawansowania histopatologicznego
raka endometrium zastosowano test post hoc Tukey HSD. W stadium G1
uzyskano 21 Id mRNA różnicujących od kontroli, w stadium G2 46,
natomiast w G3 35 (Tabela 1).
132
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
Tabela 1. Ilość różnicujących Id mRNA poszczególne grupy z testu ANOVA z post hoc Tukey
Nazwa grupy
Kontrola
G1
G2
G3
Kontrola
100
21
46
35
G1
79
100
55
43
G2
54
45
100
15
G3
65
57
85
100
Źródło: Opracowanie własne
Kolejnym etapem analizy było zestawienie wyników z analizy post
hoc na diagramie Venn’a pozwalającym określić specyficzne geny dla
poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka endometrium (Rycina 2).
Rycina 2. Diagram Venn’a obrazujący ilość różnicujących genów poszczególne stopnie
zróżnicowania histopatologicznego w stosunku do kontroli
Źródło: Opracowanie własne
Spośród statystycznie znamiennych genów specyficznych dla poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka endometrium, na
podstawie biologicznych baz danych Pubmed i Genecards wyodrębniono geny
związane z regulacją transkrypcji, uczestniczące w szlakach sygnalizacji Wnt.
Wybrane geny zestawiono w tabeli (Tabela 2) wraz z wartością Fold Change,
regulacją i skorygowaną wartością p.
133
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
Tabela 2. Geny specyficzne dla poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka
endometrium w porównaniu do kontroli (szare) z wartością p, fold change (FC) i regulacją
z wyników ANOVA z poprawką Benjamini-Hochberg
wzrost
spadek
spadek
spadek
-2,0442
spadek
spadek
-1,4015
spadek
spadek
1,0304
-1,1031
-1,0287
G3
regulacja
-1,7811
-1,8583
spadek
spadek
wzrost
FC
-1,3213
spadek
-1,0958
-1,1024
3,1156
wzrost
wzrost
G2
regulacja
spadek
spadek
FC
-3,9642
wzrost
1,1519
1,5700
1,5763
-1,1472
1,2758
-1,7355
0,005
0,0001
0,03
0,015
CYLD
HHEX
G1
regulacja
wzrost
216997_x_at
FC
0,041
207011_s_at
pvalue
0,003
201280_s_at
CDH1
201130_s_at
DAB2
204689_at
PTK7
60084_at
Symbol
genu
TLE4
Sonda
Źródło: Opracowanie własne
5. Dyskusja
Obecnie badania przeprowadzane metodami biologii molekularnej
stanowią podstawę zdobytej wiedzy w dziedzinie kancerogenezy czy
biologii komórki. Do tych należą też badania ekspresji genu, które pozwalają na wgląd w metabolizm i zmiany zachodzące w komórce. W opisanym
powyżej raku endometrium wykazano różnice w ekspresji genów związanych z Wnt zarówno względem kontroli, jak i pomiędzy poszczególnymi
stopniami zróżnicowania histopatologicznego. Zmiany te mogą mieć
wpływ na dobór odpowiedniej terapii. Wiele genów regulujących transkrypcję oraz zachodzenie szlaków sygnalizacji wewnątrzkomórkowych ma
duży wpływ na działanie chemioterapii. Poznanie tych właściwości
pozwoliłoby na lepsze dopasowanie terapii. Natomiast w przypadku
leczenia operacyjnego raka endometrium, może mieć znaczenie przy
doborze rozległości zabiegu. Zmniejszyłoby to możliwość komplikacji,
134
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
a także uchroniło część pacjentek od niepotrzebnej rozszerzonej limfadenektomii.
Zastosowane metody statystyczne pozwoliły na wyodrębnię 6 genów
specyficznych dla poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego. W stadium zróżnicowania histopatologicznego raka endometrium
G1 wykazano zmianę ekspresji w genach CYLD i HHEX. Gen CYLD
zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 16 (16q). Koduje on
cytoplazmatyczne białko posiadające trzy domeny zawierające glicynę
(CAP-Gly), które powiązane są z cytoszkieletem [23]. Produkt CYLD
działa jako negatywny regulator szlaku sygnalizacji Wnt poprzez białko
Dvl. Proces ten zachodzi poprzez deubikwitynację domeny DIX
doprowadzając do wzrostu aktywności dishivelled, a co za tym idzie
kanonicznej ścieżki Wnt/B-kateniny [24]. W otrzymanych wynikach
ekspresja CYLD była nieznacznie podwyższona w stosunku do kontroli, co
może sugerować wyciszenie aktywność szlaku Wnt. Drugim genem
odpowiedzialnym za modyfikacje szlaku Wnt jest HHEX (ang. hematopoietically expressed homeobox). Gen ten należy do rodziny czynników
transkrypcyjnych homeobox. W raku wątroby i trzustki wykazano, że jego
działanie może być hamowane przez β-kateninę [25]. W stadium G1 raka
endometrium dochodzi do wzrostu ekspresji HHEX co wraz z aktywnością
CYLD może sugerować występowanie mutacji w genie β-kateniny
w części próbek, jednak wymaga to dalszych badań.
W stadium zróżnicowania histopatologicznego G2 statystycznie jak
i biologicznie znamienne były geny CDH1 i DAB2. W przypadku CDH1
poziom stężenia mRNA był ponad trzy krotnie wyższy niż w grupie
kontrolnej (FC=3,1156). CDH1 jest białkiem należącym do rodziny kadheryn. Mutacje w tym genie są skorelowane z rakiem żołądka, piersi, jelita
grubego, tarczycy i raka jajnika. Uważa się, że utrata funkcji genu
przyczynia się do postępu nowotworu poprzez zwiększenie proliferacji,
inwazji, czy tworzenie przerzutów [26]. Kolejnym genem był DAB2
posiadający bardzo duży wpływ na regulację kanonicznego szlaku Wnt
poprzez działanie na koreceptor LRP6. Dodatkowo uznawany jest za gen
supresorowy. Spadek ekspresji DAB2 został powiązany z występowaniem
wczesnego stadium raka jajnika [27]. W powyższych wynikach wykazano
wyciszenie ekspresji genu DAB2 w stadium G2 gruczolakoraka
endometrium. Utrata ekspresji jest zgodna z wynikami w przypadku raka
jajnika, w którym obserwowano obniżoną ekspresję DAB2. Jednak w odróżnieniu od innych raków wyciszenie jego ekspresji występuje na
wyższym poziomie zróżnicowania histopatologicznego.
Spośród 35 Id mRNA specyficznych dla wysoko zaawansowanego
endometrioidalnego raka endometrium duże znaczenie w regulacji ekspresji
genów związanych z szlakami sygnalizacji Wnt mają geny PTK7 i TLE4.
135
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
Gen PTK7 koduje receptor o aktywności kinazy tyrozynowej uczestniczący
w aktywacji szlaku Wnt/PCP. Działa on zarówno w progresji jak
i powstawaniu nowotworów [28]. Obniżona ekspresja PTK7 została skorelowana u pacjentów z rakiem jajnika z gorsza prognozą [29]. W badanym
raku endometrium wykazano znaczące wyciszenie w wysoko zróżnicowanym raku G3. Skutkiem tego może dalsza deregulacja sygnalizacji Wnt,
wpływająca na rokowanie pacjentek z zaawansowanym stopniem nowotworu. Ostatni opisanym w wynikach genem jest TLE4, gdzie odnotowano
wyciszenie jego ekspresji. Produkt białkowy tego genu jest korepresorem
transkrypcyjnym, wiążącym się do szeregu czynników transkrypcyjnych
w szlaku sygnałowym Wnt/β-katenina [30]. Obniżona ekspresja powyższych genów sugeruje silną deregulację genów modulujących efekt działania szlaków sygnalizacji Wnt. Szczególnie widoczne jest to w stosunku
do kanonicznej ścieżki Wnt.
Powyższe wyniki sugerują częściowe wyciszenie inhibitorów i supresorów działania sygnalizacji Wnt w stadium G2 a następnie dalszą progresję
tego procesu w stopniu G3.
6. Wnioski
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt związanych z regulacją
transkrypcji zmienia się w zależności od stopnia zróżnicowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium. Przedstawione wyniki
sugerują deregulację modulatorów szlaków sygnalizacji Wnt w komórkach
raka endometrium w poszczególnych stadiach zróżnicowania histopatologicznego, prawdopodobnie wpływających na działanie ścieżki Wnt.
Jednak do pełnego potwierdzenia powyższych stwierdzeń konieczne są
dalsze badania.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Nout R. A., Bosse T., Creutzberg C. L., Jürgenliemk-Schulz I. M., Jobsen J. J.,
Lutgens L. C., van der Steen-Banasik E. M., van Eijk R., Ter Haar N. T., Smit
V. T. Improved risk assessment of endometrial cancer by combined analysis
of MSI, PI3K-AKT, Wnt/β-catenin and P53 pathway activation, Gynecologic
Oncology, 126(3) (2012), s. 466-73
Bansal N., Yendluri V., Wenham R. M. The molecular biology of endometrial
cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted
therapies, Cancer Control, 16(1) (2009), s. 8-13
http://onkologia.org.pl (dostęp 14.03.2016)
Bokhman J. V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma,
Gynecologic Oncology, 15(1) (1983), s.10-7
Doll A., Abal M., Rigau M., Monge M., Gonzalez M., Demajo S., Colás E.,
Llauradó M., Alazzouzi H., Planagumá.J, Lohmann M. A., Garcia J., Castellvi
S., Ramon y Cajal J., Gil-Moreno A., Xercavins J., Alameda F., Reventós J.
136
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old
windows, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 108(3-5)
(2008), s. 221-9
Liu F. S. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer, Taiwanese Journal
of Obstetrics and Gynecology, 46(1) (2007), s.26-32
Matsuzaki S., Botchorishvili R., Pouly J. L., Canis M. Targeting the Wnt/
β-catenin pathway in endometriosis: a potentially effective approach for
treatment and prevention, Molecular and Cellular Therapies, 2(36) (2014),
s. 40591-014-0036-9
Polakis P. The many ways of Wnt in cancer, Current Opinion in Genetics
& Development., 17(1) (2007), s.45-51
Kiewisz J., Wasniewski T., Kmiec Z. Participation of WNT and 𝛽-Catenin
In Physiological and Pathological Endometrial Changes: Association with
Angiogenesis, BioMed Research International, (2015)
Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling in Development and Diseas, Cell,
127(3) (2006) s. 469-480
Nusse R. Wnt signaling in disease and in development, Cell Research,
15(1) (2005), s.28-32
Willert K., Brown J. D., Danenberg E., Duncan A. W., Weissman I. L., Reya
T., Yates J. R. 3rd, Nusse R. Wnt proteins are lipid-modified and can act
as stem cell growth factors, Nature, 423(6938) (2003), s.448-52
Lamparska-Przybysz M., Wieczorek M., Majorek M., Guzenda P. Role
of Wnt/β-catenin pathway in molecular mechanism of tumorigenesis,
Współczesna Onkologia, 10(10) (2006), s.497-501
Sheldahl L. C., Park M., Malbon C. C., Moon R. T. Protein kinase C
is differentially stimulated by Wnt and Frizzled homologs in a G-proteindependent manner, Current Biology, 9(13) (1999), s.695-8
Smalley M. J., Dale T. C. Wnt signalling in mammalian development and
cancer, Cancer and Metastasis Reviews, 18(2) (1999), s.215-230
Veeman M. T., Axelrod J. D., Moon R. T. A Second Canon: Functions and
Mechanisms of -Catenin-Independent Wnt Signaling, Developmental Cell,
5 (2003), s. 367-377
Gordon M. D., Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors,
and multiple transcription factors, Journal of Biological Chemistry,
281 (2006), s. 22429-22433
Sonderegger S., Pollheimer J., Knöfler M. Wnt Signalling in Implantation,
Decidualisation and Placental Differentiation, Elsevier, (2010), s. 839-847
Moreno-Bueno G., Hardisson D., Sánchez C., Sarrió D., Cassia R., GarcíaRostán G., Prat J., Guo M., Herman J. G., Matías-Guiu X., Esteller M.,
Palacios J. Abnormalities of the APC/b-catenin pathway in endometrial
cancer, Oncogene, 21 (2002), s. 7981-7990
Ishitani T., Kishida S., Hyodo-Miura J., Ueno N., Yasuda J., Waterman M.
et al. The TAK1-NLK mitogen-activated protein kinase cascade functions
in the Wnt-5a/Ca(2þ) pathway to antagonize Wnt/beta-catenin signaling,
Molecular and Cellular Biology, 23 (2003), s. 131-139
Komiya Y., Habas R. Wnt signal transduction pathways, Organogenesis,
4 (2008), s. 68-75
137
Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,
Joanna Gola, Grzegorz Cwynar
22. Lustig B., Behrens Ć. J. The Wnt signaling pathway and its role in tumor
development, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 129 (2003),
s.199-221
23. Welte S., Urbanik T., Elßner C., Kautz N., Koehler B. C., Waldburger N.,
Bermejo J. L., Pinna F., Weiss K. H., Schemmer P., Jaeger D., Longerich T.,
Breuhahn K., Schulze-Bergkamen H. Nuclear expression of the deubiquitinase
CYLD is associated with improved survival in human hepatocellular
carcinoma, Public Library of Science, 9 (2014)
24. Madrzak J., Fiedler M., Christopher M. Johnson Ch. M., Ewan R., Knebel A.,
Mariann Bienz M., Chin J. W. Ubiquitination of the Dishevelled DIX domain
blocks its head-to-tail polymerization, Nature Communications, 6 (2015)
25. McLin V. A., Rankin S. A., Zorn A. M. Repression of Wnt/β-catenin signaling
in the anterior endoderm is essential for liver and pancreas development,
Development, 134 (2007), s. 2207-2217
26. van der Post R. S., Vogelaar I. P., Manders P., van der Kolk L. E., Cats A., van
Hest L. P., Sijmons R., Aalfs C.M., Ausems M.G., Gómez García E.B.,
Wagner A.,Hes F.J., Arts N., Mensenkamp A. R., van Krieken J. H.,
Hoogerbrugge N., Ligtenberg M. J. Accuracy of Hereditary Diffuse Gastric
Cancer Testing Criteria and Outcomes in Patients With a Germline Mutation
in CDH1, Gastroenterology, 149 (2015), s. 897-906
27. Jiang Y., He X., Howe P. H. Disabled-2 (Dab2) inhibits Wnt/β-catenin
signalling by binding LRP6 and promoting its internalization through clathri.
The EMBO Journal, 31 (2012), s. 2336-2349
28. Wang H., Li G., Yin Y., Wang J., Wang H., Wei W., Guo Q., Ma H,Shi Q.,
Zhou X.,Wang J. PTK7 protein is decreased in epithelial ovarian carcinomas
with poor prognosis, International Journal of Clinical and Experimental
Pathology, 7 (2014), s. 7881-7889
29. Ravo M., Cordella A., Rinaldi A., Bruno G., Alexandrova E., Saggese P.,
Nassa G., Giurato G., Tarallo R., Marchese G., Rizzo F., Stellato C., Biancardi
R., Troisi J., Di Spiezio Sardo A., Zullo F., Weisz A., Guida M. Small noncoding RNA deregulation in endometrial carcinogenesis, Oncotarget, 6
(2015), s. 4677-4691
138
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji
w gruczolakoraku endometrium
Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji
transkrypcji w gruczolakoraku endometrium
Streszczenie
Wstęp: Szlak Wnt tworzy rodzinę glikoprotein, które są zaangażowane w wiele kluczowych
procesów komórkowych, między innymi w różnicowanie, migrację i proliferację. Mutacje ich
genów prowadzą do powstania zaburzeń w fizjologii komórek skutkując transformacją
nowotworową, powstaniem chorób degeneracyjnych czy wrodzonych schorzeń.
Cel pracy: Celem pracy było sprawdzenie jak zmienia się profil stężenia mRNA genów szlaku
Wnt związanych z regulacją transkrypcji w gruczolakoraku endometrium.
Materiały i metody: Materiałem do badań były wycinki raka endometrium oraz endometrium
prawidłowego, z których dokonano ekstrakcji kwasów rybonukleinowych. Uzyskany materiał
genetyczny został zamplifikowany i poddany analizie metodą mikromacierzy HG-U133a
Affymetrix (Santa Clara, CA). Na mikromacierzy było 537 sond komplementarnych do mRNA
genów szlaku Wnt (wybranych w oparciu o bazę NetAffx Affymetrix). Analizę statystyczną
przeprowadzono w programie GeneSpring 13.0 (Agilent) przy użyciu testu ANOVA z poprawką
Benjamini – Hochberg oraz testu post hoc Tukey HSD. Na podstawie biologicznych baz danych
pubmed i Genecards wyodrębniono także geny szlaku Wnt związane z regulacją transkrypcji
i przeanalizowano pod względem profilu ich ekspresji.
Wyniki: Otrzymane wyniki wskazują, że 100 mRNA różnicuje badane traskryptomy, przy
założeniu, że p<0,05. W stadium G1 uzyskano 21 Id mRNA różnicujących od kontroli,
w stadium G2 46 Id mRNA, natomiast w G3 35 Id mRNA (G1-G3 – stopnie zróżnicowania
histopatologicznego gruczolakoraka endometrium).
Wnioski: Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt związanych z regulacją transkrypcji zmienia
się w zależności od stopnia zróżnicowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium.
Słowa kluczowe: szlak Wnt, regulacja transkrypcji, gruczolakorak endometrium
mRNA concentration profile of Wnt pathway genes involved in
regulation of transcription in endometrial adenocarcinoma
Abstract
Introduction: Wnt pathway creates a family of glycoproteins which take part in many key cellular
processes, including differentiation, migration, and proliferation. Mutations in their genes lead to
disturbances in cell physiology resulting in malignant transformation and creation of degenerative
or congenital diseases.
Aim: The aim of the study was to investigate the changes of mRNA profile of Wnt pathway
genes involved in regulation of transcription in endometrial adenocarcinoma.
Material and methods: Tissue samples were obtained from normal endometrium and altered
endometrium, which defined the base for ribonucleic acids extraction. As a result, genetic
material has been amplified and underwent analysis using Affymetrix microarray HG-U133a
method (Santa Clara, CA). Microarray had 537 probes complementary to mRNA of Wnt
pathway genes ( genes were chosen based on NetAffx database, Affymetrix). Statistical analysis
has been performed using GeneSpring 13.0 (Agilent), using ANOVA test with the Benjaminii –
Hochberg correction, and post hoc Tukey HSD test. Wnt pathway genes involved in regulation of
transcription, were chosen on the basis of biological databases PubMed and Genecards, and their
expression profile was analised.
Results: Results showed, that for investigated transcriptomes, 100 mRNA stated as differentiation
group, assuming that p < 0.05. Among them G1 vs. K: 21 Id mRNA, G2 vs. K: 46 Id mRNA, G3
vs. K: 35 mRNA (K – control group, normal endometrium; G1 – G3 – histopathological grades
of endometrial cancer).
Conclusions: mRNA concentration profile of Wnt pathway genes associated with regulation of
transcription is changing, depending on the histopathological grades of endometrial
adenocarcinoma.
Keywords: Wnt pathway, regulation of transcription, endometrial adenocarcinoma
139
Kinga Gutowska1, Arkadiusz Goede2, Adrian Krajewski3
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
1. Częstość występowania i klasyfikacja raka piersi
Rak piersi jest najczęstszym typem nowotworu występującym wśród
kobiet krajów zachodnich, dotykającym co dziesiątą kobietę. W Polsce rak
piersi stanowi 1/5 wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet.
Nowotwór ten występuje najczęściej u kobiet między 50 a 69 rokiem życia.
Co roku zapadalność na złośliwe nowotwory piersi wzrasta o ok. dwa
tysiące nowych zachorowań. Mimo zwiększenia świadomości społecznej
na temat profilaktyki (okresowych badań mammograficznych) oraz
wczesnej diagnozy pacjentek w Polsce corocznie umiera ok. tysiąc kobiet
ze zdiagnozowanym rakiem piersi [1].
2. Czynniki ryzyka
Wzrost częstotliwości występowania nowotworu piersi może wynikać
z nasilenia czynników ryzyka. Do głównych czynników ryzyka zalicza się
nieprawidłową masę ciała, nadmierne spożywanie alkoholu, palenie papierosów, leczenie terapią hormonalną. Z kolei do czynników zmniejszających
ryzyko raka piersi należą m.in. ciąża i karmienie piersią [2, 3].
2.1. Nadwaga i otyłość
Częstość występowania raka piersi w powiązaniu z nadmierną masą
ciała różni się w zależności od wieku. Nadwaga u kobiet w okresie postmenopauzalnym wiąże się z większym ryzykiem rozwoju nowotworu piersi
w porównaniu do kobiet w okresie przed menopauzą [4, 5]. Co więcej
w badaniach Baer i wsp. stwierdzono, że nadmierna masa ciała u kobiet
w młodym wieku zmniejsza ryzyko wystąpienia raka piersi [6]. Przy1
[email protected], Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny,
Colegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,
www.cm.umk.pl
2
arkadiusz_[email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Colegium Medicum
w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, www.cm.umk.pl
3
[email protected], Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski,
Colegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,
www.cm.umk.pl
140
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
puszcza się, że zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet z nadwagą
lub otyłością w okresie postmenopauzalnym jest związane z nieprawidłową
syntezą hormonów płciowych. Główną rolę w biosyntezie estrogenu przejmuje tkanka tłuszczowa. Dochodzi do zwiększenia konwersji prekursorów
androgenicznych do estradiolu poprzez wzrost aktywności aromatazy
w tkance tłuszczowej, co może powodować zwiększone ryzyko rozwoju
raka piersi [7, 8]. Innym mechanizmem predysponującym do występowania
tego nowotworu u kobiet z nadmierną masą ciała jest rozwój procesu
zapalnego spowodowanego otyłością. Stan zapalny w tkance tłuszczowej
jest zapoczątkowany przez przenikanie makrofagów do tkanki tłuszczowej
[9, 10]. Ponadto u osób otyłych może dochodzić do zmniejszonego przepływu krwi przez tkankę tłuszczową powodując hipoksję, co wiąże się
z ekspresją HIF-1α w adipocytach [11]. HIF-1α pobudza ekspresję
czynnika chemotaktycznego dla monocytów (MCP1), który ułatwia rekrutowanie makrofagów do tkanki tłuszczowej [12]. Adipocyty i makrofagi
indukują ekspresję cytokin prozapalnych: czynnika martwicy nowotworu-α
(TNF-α), interleukiny 6 (IL-6) oraz prostaglandyny E2 (PGE2). Zarówno
TNF-α, jak i PGE2 wpływają na wzrost ekspresji aromatazy w tkance
tłuszczowej. Ekspresja aromatazy w fibroblastach lub komórkach podścieliska otaczających adipocyty i kanały sutkowe wpływa na przekształcanie się androgenu do estrogenu w piersiach, przez co zwiększa ryzyko
wystąpienia nowotworów [13].
2.2. Nadmierne spożywanie alkoholu
Według licznych doniesień epidemiologicznych spożycie alkoholu jest
także związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów piersi.
Alkohol wpływa na występowanie zarówno hormonozależnego, jak i hormononiezależnego raka piersi [14]. Konsumpcja alkoholu jest pozytywnie
skorelowana ze stężeniem hormonów płciowych w surowicy i gęstością
piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym [15, 16]. Estrogeny stymulują podziały komórek nabłonkowych piersi, co zwiększa ryzyko mutacji,
a tym samym indukcję i promocję raka piersi. Alkohol wpływa na metabolizm organizmu i powoduje występowanie wysokich stężeń estrogenu
u kobiet, które łączą alkohol z terapią hormonalną [17]. Karcynogenny
wpływ na organizm ma także metabolit etanolu: aldehyd octowy. Aldehyd
octowy jest wysoce toksyczny i mutagenny. Może powodować nieprawidłowości podczas syntezy i naprawy nici DNA, co w konsekwencji
powoduje rozwój guza [18]. Etanol może też zmieniać metabolizm
folianów, zwiększać niestabilność DNA i wpływać na nieprawidłową
metylację, co skutkuje zaburzeniem regulacji ekspresji genów [19, 20].
141
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
2.3. Palenie papierosów
Badania wykazują, że istnieje korelacja pomiędzy aktywną ekspozycją
na dym tytoniowy, a zachorowalnością na raka piersi. Różne związki
chemiczne zawarte w dymie tytoniowym mogą gromadzić się w gruczołach
piersiowych kobiet zarówno palących, jak i niepalących. Nikotyna, benzopiren, 1–metyloantracen i fenantren mogą powodować zmiany w ekspresji
genów zaangażowanych w transformację zdrowych komórek jak również
proliferację komórek nowotworowych i naciekanie gruczołu piersiowego
[21]. Geny, które wykazują zmienioną ekspresję u palaczy to m.in. geny
cytochromu P450 1B1 (CYP1B1), sulfotransferazy 1A1 (SULT1A1), katechol-O-methylotransferazy (COMT) i N-acetylotransferazy 2 (NAT2).
Geny CYP1B1, COMT i SULT1A1 są istotne w metabolizmie ksenobiotyków i estrogenów. Ich nieprawidłowa ekspresja prowadzi do zmian
w produkcji i akumulacji estrogenów, a rezultacie do zwiększenia ryzyka
rozwoju nowotworu piersi [22]. Według badań Passarelli i wsp. kobiety
palące zarówno przed rozpoznaniem nowotworu piersi, jak i te, które
zaczęły palić po diagnozie wykazywały wyższą śmiertelność z powodu
raka piersi w porównaniu do pacjentek niepalących [23].
2.4. Leczenie terapią hormonalną
Hormonalna terapia jest powszechnie stosowana przez kobiety w okresie menopauzy, jak również przez kobiety poddane operacji usunięcia
jajników [24]. Używanie hormonalnej terapii zastępczej zwiększa stężenie
estrogenów i androgenu. Wysokie stężenia tych hormonów są związane ze
zwiększeniem ryzyka rozwoju raka piersi [25]. Ryzyko jest większe jeśli
stosuje się łączoną terapię hormonalną, przez długi okres czasu, z początkiem krótko po menopauzie. W szczególności dotyczy to kobiet, u których
stwierdzono mutacje w genie BRCA1 [24].
2.5. Ciąża i karmienie piersią
Ciąża i karmienie piersią należą do czynników, które zmniejszają
ryzyko wystąpienia nowotworu piersi. W ciąży dochodzi do zmian hormonalnych oraz zmian strukturalnych w przewodach piersiowych. Przed
pierwszą ciążą w piersiach kobiet występują niezróżnicowane komórki
przewodów piersiowych, których kompletne różnicowanie następuje tylko
podczas ciąży i laktacji. Całkowicie zróżnicowane komórki są bardziej
oporne na czynniki rakotwórcze, ponieważ mają niższy poziom proliferacji
i dłuższe fazy naprawy DNA w cyklu komórkowym. Z kolei karmienie
piersią wpływa na różnicowanie się komórek, odracza powrót do owulacyjnego cyklu miesiączkowego po ciąży i jest odpowiedzialne za zmiany
środowiska hormonalnego po ciąży [26]. Liczne badania potwierdzają, że
większa liczba donoszonych ciąż i młody wiek przy pierwszej ciąży oraz
laktacja są odwrotnie skorelowane z występowaniem raka piersi [27, 28].
142
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
3. Czynniki prognostyczne i predykcyjne
Zarówno czynniki prognostyczne, jak i predykcyjne stanowią istotną
wartość rokowniczą. Czynniki prognostyczne określają prawdopodobieństwo przebiegu choroby – uzyskanie remisji niezależnie od rodzaju
stosowanej terapii. Czynniki predykcyjne pozwalają ocenić możliwy
przebieg choroby na skutek planowanego leczenia i rokowanie pacjenta
[29]. Zarówno czynniki prognostyczne, jak i predykcyjne są klinicznie
istotne aby zaplanować leczenie, które zwiększa czas przeżycia bez
wznowy, uogólnione przeżycie i jakość życia.
3.1. Klasyfikacja czynników prognostycznych
Czynniki prognostyczne są definiowane według następujących aspektów: wieku, wielkości guza, stanu pachowych węzłów chłonnych, typu
histologicznego guza, stopnia złośliwości, obecności komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych i limfatycznych, markerów proliferacji,
ekspresji receptora EGFR oraz białek uPA, PAI-1, Bcl-2 i p53 [30, 31, 32].
3.1.1. Wiek
Zachorowalność na raka piersi w wieku poniżej 35 lat wiąże się
z gorszym rokowaniem. Pacjentki chorujące na nowotwór piersi w młodym
wieku wykazują znacznie częściej wyższy stopień zaawansowania oraz
bardziej agresywny przebieg choroby [33, 34]. Młody wiek kobiet ma
wpływ również na większą tendencję do zajmowania pachowych węzłów
chłonnych i niski stopień przeżywalności [35]. Agresywność tych nowotworów jest duża, mimo leczenia chemioterapią, radioterapią piersi oraz
hormonalną terapią zastępczą [36].
3.1.2. Zajęcie węzłów chłonnych
Stopień zajęcia węzłów pachowych jest najważniejszym czynnikiem
prognostycznym, w szczególności dla pacjentów we wczesnej fazie
rozwoju guza. Stwierdza się bezpośredni związek pomiędzy liczbą zajętych
węzłów chłonnych, a ryzykiem wystąpienia przerzutów. Co więcej, wraz
z liczbą zajętych węzłów pachowych zmniejsza się stopień przeżycia
pacjenta. Pacjenci, którzy nie mają przerzutów w węzłach chłonnych
wykazują ryzyko wznowy istotnie mniejsze (ok.20-30%) w porównaniu do
tych, którzy mają zajęte węzły chłonne [31].
3.1.3. Wielkość guza
U pacjentów nie wykazujących zajęcia pachowych węzłów chłonnych
wielkość guza stanowi najistotniejszy aspekt prognostyczny. Jednakże
143
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
w większości przypadków rozmiar guza jest proporcjonalny do występowania przerzutów w pachowych węzłach chłonnych [32]. Wykazano, że
pacjenci, których guzy miały mniejszą średnicę niż 1 cm wykazywali
współczynnik 5-letniego przeżycia równy 99%, podczas gdy współczynnik
przeżycia u pacjentów z guzami 3-5 cm wynosił 86% [37].
3.1.4. Typ histologiczny
W oparciu o typ histologiczny nowotworu dokonuje się klasyfikacji na
postawie skali Blooma-Richardsona. Ocenia się mikroskopowo indeks
mitotyczny, różnicowanie i pleomorfizm komórek nowotworowych w skali
1-3 w każdej kategorii [31]. Jeśli łączna suma punktów wynosi 3-5 guz jest
dobrze zróżnicowany, nieagresywny i wolnorosnący (stopień 1 – G1);
suma punktów od 6-7 kwalifikuje guza jako średniozróżnicowanego
(stopień 2 – G2); za guzy słabozróżnicowane, szybkorosnące i agresywne
uważa się guzy, których suma wynosi 8-9 (stopień 3 – G3) [38].
3.1.5. Markery proliferacji
Ocena odsetku komórek nowotworowych, które podejmują proliferację
jest istotna by właściwie poprowadzić leczenie. Zmienna ta znacząco
wpływa na wzrost guza i dlatego też jest odzwierciedleniem agresywności
komórek. Do najważniejszych markerów proliferacji zalicza się: ocenę fazy
S podziałów komórkowych, ligazę ubikwitynowo-białkową 1 (MIB1, Ki67) oraz indeks znakowania tymidyną (TLI) [38]. Ocenę fazy S (SPF)
dokonuje się poprzez zliczenie odsetka komórek w tej fazie z użyciem
cytometrii przepływowej. Wysoki SPF uważa się za zły czynnik prognostyczny. W badaniach Klintman i wsp. zauważono, że pacjenci z wysokim
SPF wykazują 5-cio krotnie wyższą śmiertelność w ciągu 5 lat [39].
Ponadto SPF wykazuje korelację z innymi czynnikami proliferacji np.
MIB1. Wartości MIB-1 są także istotnie skorelowane z niekorzystnymi
cechami charakteryzującymi guzy pierwotne (duży rozmiar guza, niskie
zróżnicowanie histologiczne), co wykazano w badaniach Aziz i wsp. [38].
Oprócz pomiaru odsetka komórek w fazie S za pomocą cytometii
przepływowej, frakcję tą reprezentuje również indeks znakowania tymidyną TLI. Jest on oparty na pomiarze aktywnej inkorporacji tymidyny
znakowanej trytem do DNA komórek guza. Żeby ocenić komórki aktywnie
dzielące się pomiaru dokonuje się za pomocą autoradiografii [32]. Badania
Avici i wsp. wykazały znaczący związek TLI z przedoperacyjnym pierwotnym stadium guza, klinicznym stadium TNM i rozmiarem guza.
Pacjenci z wysokim indeksem TLI wykazują lepsze prognozy zarówno jeśli
chodzi o uogólnioną przeżywalność oraz przeżywalność bez choroby [39].
144
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
3.1.6. Inwazja naczyniowo-limfatyczna
Uważa się, że inwazja naczyń krwionośnych i limfatycznych jest istotną
wartością prognostyczną. Nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono
przerzutów w pachowych węzłach chłonnych w badaniu histologicznym,
zaobserwowano korelację pomiędzy inwazją naczyniowo-limfatyczną,
a wczesnym nawrotem [40]. Ponadto okołoguzowa inwazja naczyniowolimfatyczna jest związana z wyższą częstością przerzutów do węzłów
chłonnych [41]. Według badań Mohammed i wsp. inwazja naczyniowa
w nowotworach podstawnokomórkowch i potrójnie ujemnych była związana z gorszym przeżyciem. 20-letni wskaźnik ogólnego przeżycia
w rakach podstawno komórkowych z inwazją naczyniową wynosił 55%,
natomiast bez inwazji naczyniowej 73%. W przypadku nowotworów potrójnie ujemnych wskaźnik ten wynosił odpowiednio 46% dla pacjentek
z inwazją naczyniową i 79% dla pacjentek bez inwazji [42].
3.1.7. Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu
Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest glikoproteiną,
która wiąże kilka ligandów związanych z rakiem piersi: transformujący
czynnik wzrostu α (TGFα), epidermalny czynnik wzrostu EGF oraz betacellulinę. Należy do rodziny receptorów dla transbłonowych czynników
wzrostu kinazy tyrozynowej typu 1, które są wymagane do prawidłowego
wzrostu komórki [35]. Receptor EGFR odgrywa istotną rolę podczas
proliferacji i różnicowania komórkowego oraz rozwoju tkanek. Nadmierna
ekspresja EGFR w raku piersi jest związana z dużym rozmiarem guza,
małym różnicowaniem i złymi wynikami klinicznymi. Wysoka ekspresja
EGFR jest obserwowana we wszystkich typach nowotworu piersi, jednak
najczęściej występuje w raku piersi potrójnie negatywnym i zapalnym,
które związane są z dużą agresywnością [43]. Ponadto stwierdzono, że
wysoka ekspresja EGFR u kobiet chorujących na raka piersi wiąże się
najczęściej z występowaniem przerzutów do mózgu [44].
3.1.8. Urokinazowy aktywator plazminogenu i inhibitor
aktywatora plazminogenu-1
Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) jest proteazą, która konwertuje plazminogen do aktywnej plazminy. Oprócz tego uPA może
oddziaływać z komponentami macierzy zewnątrzkomórkowej wpływając
na jej degradację. Również plazmina odgrywa rolę w pośredniej degradacji
macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez aktywację metaloproteinaz macierzy (MMPs). Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej umożliwia
inwazję nowotworową i rozwój przerzutów. In vivo aktywność katalityczna
uPA może być inaktywowana poprzez kilka inhibitorów m.in. inhibitor
145
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). PAI-1 oprócz łączenia się z uPA,
może przyłączać się do białek macierzy zewnątrzkomórkowej np. witronektyny. Pozwala to na modulowanie adhezji i migracji komórkowej,
a także proliferacji i angiogenezy. PAI-1 odgrywa ważną rolę w inwazji
nowotworowej i przerzutowniu [45]. Wysokie stężenie zarówno uPA, jak
i PAI-1 u pacjentek z rakiem piersi wiąże się z gorszym prognozowaniem.
W badaniach Lampelj i wsp., obejmujących grupę 606 pacjentek, stwierdzono istotne pozytywne korelacje pomiędzy uPA i PAI-1 a wielkością
guza, stopniem zaawansowania choroby, typem histologicznym guza.
Negatywne korelacje zauważono z statusem receptorów hormonalnych
[46]. Na tej podstawie można stwierdzić, że zarówno uPA jak i PAI-1 klinicznie wykazują taką samą wartość jak tradycyjne czynniki prognostyczne
(wiek, rozmiar guza, zajęcie węzłów chłonnych, typ histologiczny itd.).
3.1.9. Białko Bcl-2
Białko Bcl-2 należy do rodziny bcl-2, która odgrywa istotną rolę
w regulowaniu apoptozy. Rodzina białek bcl-2 składa się z protein, które
mają charakter pro- jak i antyapoptotyczny. Nieprawidłowa ekspresja białek bcl-2 występuje u połowy wszystkich ludzkich nowotworów. Przypuszcza się, że jest spowodowana poprzez hipometylację genu Bcl-2 lub
utratą endogennego microRNA, które powoduje represję ekspresji genu
BCL-2 [47]. Paradoksalnie wysoka ekspresja Bcl-2 wiąże się z lepszym
rokowaniem. W badaniach González-Rodilla i wsp. stwierdzono pozytywną
korelację pomiędzy ekspresją Bcl-2, a ekspresją receptorów hormonalnych
oraz negatywną ze stopniem zaawansowania choroby [48].
3.1.10. Białko p53
Białko p53 odgrywa istotną rolę w odpowiedzi komórkowej na stres,
głównie poprzez hamowanie bądź indukcję ekspresji genów związanych
z zatrzymaniem cyklu komórkowego, starzeniem, apoptozą czy naprawą
DNA. W warunkach prawidłowych białko p53 wykazuje bardzo krótki
okres półtrwania, jest degradowane poprzez ubikwitynylację i proteosomalną degradację z udziałem białka MDM-2 [49]. Istnieje kilka mechanizmów inaktywujących białko p53 w nowotworach piersi: mutacje genu
p53, zmiany w regulacji ekspresji genu p53, zmiany w transkrypcji genów
docelowych białka p53 oraz zmiany w koaktywatorach białka p53 [50].
Mutacje genu p53 są negatywnymi wskaźnikami uogólnionego przeżycia
i czasem przeżycia bez wznowy [51].
146
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
3.2. Klasyfikacja czynników predykcyjnych
Do czynników predykcyjnych zalicza się ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz ekspresję receptora HER2. Pacjentki,
które nie wykazują ekspresji ani receptorów hormonalnych, ani HER2 na
komórkach guza posiadają nowotwory potrójnie ujemne, charakteryzujące
się największą agresywnością.
3.2.1. Ekspresja receptorów hormonalnych
Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest stopień ekspresji
receptorów hormonalnych w komórkach guza u pacjentek chorujących na
nowotwór piersi. W komórkach raka piersi ocenia się występowanie dwóch
rodzajów receptorów steroidowych występujących w jądrach komórkowych komórek guza: receptory estrogenowe (ER) i progesteronowe
(PR). Niektóre geny regulujące wzrost komórki są regulowane poprzez
receptory steroidowe, wobec czego mogą wpływać na zachowanie się guza
i jego leczenie. Pacjentki posiadające receptory steroidowe w komórkach
guza są klasyfikowane do terapii hormonalnej [51]. Guzy wykazujące
ekspresję receptorów zarówno ER, jak i PR mają 60-70% odpowiedź na
leczenie, podczas gdy brak receptorów PR i ER powoduje że odpowiedź
jest mniejsza niż 10%. Natomiast guzy posiadające jedynie receptory ER
bez receptorów PR wykazują pośredni współczynnik odpowiedzi równy
40% [35]. Co więcej w badaniach Lindström i wsp. zauważono, że
pacjentki z dodatnimi receptorami PR w guzach pierwotnych rokowały
lepiej niż te, które posiadały dodatnie receptory PR we wznowie. Jednakże
kobiety, których guzy wykazywały ekspresję ER we wznowie miały lepsze
prognozy niż te, które nie posiadały receptorów ER niezależnie od progresji
guza [52].
3.2.2. Receptor HER2
Oprócz ekspresji receptorów steroidowych, komórki guzów piersi mogą
wykazywać nadekspresję receptora dla ludzkiego epidermalnego czynnika
wzrostu 2 (HER2). HER2 jest protoonkogenem zlokalizowanym na długim
ramieniu chromosomu 17. Dojrzałe tkanki narządów takich jak piersi,
endometrium, prostata oraz jajniki w warunkach prawidłowych wykazują
niską ekspresję białka kodowanego przez HER2. Zwiększony poziom
ekspresji tego genu został stwierdzony u 20-30% inwazyjnych nowotworów piersi. Nadekspresja HER2 wiąże się ze zwiększeniem agresywności
guza i gorszym rokowaniem: pacjentki HER2 dodatnie wykazują zwiększone ryzyko wznowy nowotworu i zmniejszoną przeżywalność, szczególnie gdy występują przerzuty do węzłów chłonnych [52]. U kobiet,
których guzy wykazują zwiększoną ekspresję HER2 zaleca się leczenie
anty-HER2 związane z podawaniem przeciwciał blokujących zewnętrzną
część receptora [53].
147
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
4. Podsumowanie
Badania wykazują duży udział czynników ryzyka w rozwoju nowotworu
piersi. Na chwilę obecną zbadano szereg czynników, które w sprzyjających
warunkach prowadzą do inicjacji karcynogenezy. Większość z nich jest
modyfikowalna, co oznacza, że zdrowy styl życia jest istotny, aby zmniejszyć
ryzyko wystąpienia nowotworu. Rokowanie w raku piersi jest określane przy
pomocy markerów prognostycznych i predykcyjnych. Są one również
pomocne w wyborze najbardziej odpowiedniej terapii dla pacjenta. Zarówno
czynniki ryzyka, jak i markery prognostyczne oraz predykcyjne raka piersi
stanowią ciągle istotny temat badań klinicznych, z uwagi na wysoką
częstotliwość występowania tego nowotworu wśród kobiet.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory
złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Dostępne na stronie
http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 8/3/2016
Howell A., Anderson A. S., Clarke R. B., Duffy S. W., Evans D. G., GarciaClosas M., Gescher A. J., Key T. J., Saxton J. M., Harvie M. N. Risk
determination and prevention of breast cancer, Breast Cancer Research, 2014,
16 (5) 446
Fejerman L., Stern M. C., John E. M., Torres-Mejía G., Hines L. M., Wolff R.
K., Baumgartner K. B., Giuliano A. R., Ziv E., Pérez-Stable E. J., Slattery M.
L. Interaction between common breast cancer susceptibility variants, genetic
ancestry, and nongenetic risk factors in Hispanic women, Cancer
Epidemiology, Biomarkers & Prevention: A Publication of the American
Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society
of Preventive Oncology, 2015, 24 (11), 1731-1738
Colditz G. A., Bohlke K., Priorities for the primary prevention of breast
cancer, CA: A Cancer Journal For Clinicians, 2014, 64 (3), 186-194
Wang J., Yang D. L., Chen Z. Z., Gou B. F. Associations of body mass index
with cancer incidence among populations, genders, and menopausal status: A
systematic review and meta-analysis, Cancer Epidemiology, 2016, 3(42), 1-8
Baer H. J., Tworoger S. S., Hankinson S. E., Willett W. C. Body fatness at
young ages and risk of breast cancer throughout life., American Journal of
Epidemiology, 2010, 171 (11), 1183-1194
Druesne-Pecollo N., Touvier M., Barrandon E., Chan D. S., Norat T., Zelek L.,
Hercberg S., Latino-Martel P. Excess body weight and second primary cancer risk
after breast cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies.
Breast Cancer Research and Treatment 2012, 135(3):647-654
Boonyaratanakornkit V., Pateetin P. The role of ovarian sex steroids
in metabolic homeostasis, obesity, and postmenopausal breast cancer:
molecular mechanisms and therapeutic implications, Biomed Research
International 2015, 140196 doi: 10.1155/2015/140196
148
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Simpson E. R., Brown K. A. Obesity and breast cancer: role of inflammation
and aromatase, Journal of Molecular Endocrinology, 2013, 51 (3), T51-T59
Macciò A., Madeddu C. Obesity, inflammation, and postmenopausal breast
cancer: therapeutic implications, The Scientific World Journal, 2011,
11:2020-2036
Calgani A., Delle Monache S., Cesare P., Vicentini C., Bologna M., Angelucci
A. Leptin contributes to long-term stabilization of HIF-1α in cancer cells
subjected to oxygen limiting conditions. Cancer Letters 2016, 376(1):1-9
Ye J., Adipose tissue vascularization: its role in chronic inflammation, Current
Diabetes Reports, 2011, 11(3):203-210
Chan H. J., Petrossian K., Chen S. Structural and functional characterization
of aromatase, estrogen receptor, and their genes in endocrine-responsive and
-resistant breast cancer cells, The Journal of Steroid Biochemistry
and Molecular Biology, 2015, doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.07.018
Suzuki R., Iwasaki M., Inoue M., Sasazuki S., Sawada N., Yamaji T., Shimazu
T., Tsugane S. Alcohol consumption-associated breast cancer incidence and
potential effect modifiers: the Japan Public Health Center-based Prospective
Study, International journal of cancer. Journal International du Cancer, 2010,
127 (3), 685-695
Scoccianti C., Lauby-Secretan B., Bello P. Y., Chajes V., Romieu I. Female
breast cancer and alcohol consumption: a review of the literature, American
Journal of Preventive Medicine, 2014, 46 (3 Suppl 1):S16-S25
Frydenberg H., Flote V. G., Larsson I. M., Barrett E. S., Furberg A. S., Ursin
G., Wilsgaard T., Ellison P. T., McTiernan A., Hjartåker A., Jasienska G.,
Thune I. Alcohol consumption, endogenous estrogen and mammographic
density among premenopausal women, Breast Cancer Research 2015, 17:103.
doi: 10.1186/s13058-015-0620-1
Hvidtfeldt U. A., Tjønneland A., Keiding N., Lange T., Andersen I., Sørensen
T. I., Prescott E., Hansen Å. M., Grønbæk M., Bojesen S. E., Diderichsen F.,
Rod N. H. Risk of breast cancer in relation to combined effects of hormone
therapy, body mass index, and alcohol use, by hormone-receptor status,
Epidemiology, 2015, 26 (3), 353-361
Seitz H. K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor
for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism., Genes
and Nutrition 2010, 5(2):121-128
Varela-Rey M., Woodhoo A., Martinez-Chantar M., Mato J. M., Lu S. C.
Alcohol, DNA Methylation, and Cancer, Alcohol Research, 2013, 35 (1), 25-35
Rajdl D., Racek J., Trefil L., Stehlik P., Dobra J., Babuska V. Effect of Folic
Acid, Betaine, Vitamin B₆, and Vitamin B12 on Homocysteine and
Dimethylglycine Levels in Middle-Aged Men Drinking White Wine, Nutrients
2016, 8(1). pii: E34. doi: 10.3390/nu8010034
Pérez-Solis M. A., Maya-Nuñez G., Casas-González P., Olivares A., AguilarRojas A. Effects of the lifestyle habits in breast cancer transcriptional
regulation, Cancer Cell International, 2016 13, 16:7, doi: 10.1186/s12935016-0284-7
149
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
22. Kasajova P., Holubekova V., Mendelova A., Lasabova Z., Zubor P., Kudela
E., Biskupska-Bodova K., Danko J. Active cigarette smoking and the risk
of breast cancer at the level of N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene polymorphisms,
Tumor Biology: the Journal of The International Society for Oncodevelopmental
Biology and Medicine, 2015 Doi 10.1007/s13277-015-4685-3
23. Passarelli M. N., Newcomb P. A., Hampton J. M., Trentham-Dietz A., Titus L.
J., Egan K. M., Baron J. A., Willett W. C. Cigarette Smoking Before and After
Breast Cancer Diagnosis: Mortality From Breast Cancer and SmokingRelated Diseases, Journal of Clinical Oncology, 2016, pii: JCO639328
24. Kotsopoulos J., Huzarski T., Gronwald J., Moller P., Lynch H. T., Neuhausen
S. L., Senter L., Demsky R., Foulkes W. D., Eng C., Karlan B., Tung N.,
Singer C. F., Sun P., Lubinski J., Narod S. A. Hormone replacement therapy
after menopause and risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers:
a case-control study, Breast Cancer Research and Treatment, 2016,
155(2):365-373
25. Pizot C., Boniol M., Mullie P., Koechlin A., Boniol M., Boyle P., Autier P.
Physical activity, hormone replacement therapy and breast cancer risk:
A meta-analysis of prospective studies, European Journal of Cancer, 2016,
52, 138-154
26. Ritte R., Tikk K., Lukanova A., Tjønneland A., Olsen A., Overvad K., Dossus
L., Fournier A., Clavel-Chapelon F., Grote V., Boeing H., Aleksandrova K.,
Trichopoulou A., Lagiou P., Trichopoulos D., Palli D., Berrino F., Mattiello
A., Tumino R., Sacerdote C., Quirós J. R., Buckland G., Molina-Montes E.,
Chirlaque M. D., Ardanaz E., Amiano P., Bueno-de-Mesquita H. B., van Gils
C. H., Peeters P. H., Wareham N., Khaw K. T., Key T. J., Travis R. C.,
Weiderpass E., Dumeaux V., Lund E., Sund M., Andersson A., Romieu I.,
Rinaldi S., Vineis P., Merritt M. A., Riboli E., Kaaks R. Reproductive factors
and risk of hormone receptor positive and negative breast cancer: a cohort
study, BMC Cancer, 2013, 9,13:584. doi: 10.1186/1471-2407-13-584
27. Akbari A., Razzaghi Z., Homaee F., Khayamzadeh M., Movahedi M., Akbari
M. E. Parity and breastfeeding are preventive measures against breast cancer
in Iranian women, Breast Cancer, 2011, 18 (1), 51-55
28. Sisti J. S., Bernstein J. L., Lynch C. F., Reiner A. S., Mellemkjaer L., Brooks
J. D., Knight J. A., Bernstein L., Malone K. E., Woods M., Liang X., John E.
M. Reproductive factors, tumor estrogen receptor status and contralateral
breast cancer risk: results from the WECARE study, Springerplus, 2015 Dec
30, 4:825. doi: 10.1186/s40064-015-1642-y
29. Płużański A. Słownik terminów onkologicznych, Gastroenterologia Kliniczna.
Postępy i Standardy, 2010, 4 (2), 117-120
30. Biganzoli L. Prognostic and Predictive Factors, Cancer Treatment and
Research, 2009, 151, DOI 10.1007/978-0-387-75115-3_2, 13-30
31. Miscoria M., Tonetto F., Deroma L., Machin P., Di Loreto C., Driol P.,
Minisini A. M., Russo S., Andreetta C., Mansutti M., Damante G., Fasola G.,
Puglisi F. Exploratory predictive and prognostic factors in advanced breast
cancer treated with metronomic chemotherapy, Anticancer Drugs 2012,
23(3):326-334
150
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
32. Hayes D. F. Prognostic and predictive factors revisited, The Breast, 2005,
14, 493-499
33. Stankov A., Bargallo-Rocha J. E., Silvio A. Ñ., Ramirez M. T., StankovaNinova K., Meneses-Garcia A. Prognostic factors and recurrence in breast
cancer: experience at the national cancer institute of Mexico, International
Scholarly Research Notices Oncology, 2012, 2012, 825258. doi:
10.5402/2012/825258
34. Vila J., Gandini S., Gentilini O. Overall survival according to type of surgery
in young (≤40 years) early breast cancer patients: A systematic meta-analysis
comparing breast-conserving surgery versus mastectomy, The Breast, 2015,
24(3), 175-181
35. Conlon N., Howard J., Catalano J., Gallagher M., Tan L. K., Corben A. D.
Breast Carcinoma in Young Women: No Evidence of Increasing Rates of
Metastatic Breast Carcinoma in a Single Tertiary Center Review, The Breast
Journal 2016 doi: 10.1111/tbj.12575
36. Sariego J. Breast cancer in the young patient, The American Surgeon 2010,
76(12):1397-1400
37. Klintman M., Nilsson F., Bendahl P. O., Fernö M., Liljegren G., Emdin S.,
Malmström P. A prospective, multicenter validation study of a prognostic
index composed of S-phase fraction, progesterone receptor status, and tumour
size predicts survival in node-negative breast cancer patients: NNBC, the
node-negative breast cancer trial, Annals of Oncology: Official Journal of the
European Society for Medical Oncology, 2013, 24, (9), 2284-2291
38. Aziz S., Wik E., Knutsvik G., Klingen T. A., Chen Y., Davidsen B., Aas H.,
Aas T., Akslen L. A. Evaluation of Tumor Cell Proliferation by Ki-67
Expression and Mitotic Count in Lymph Node Metastases from Breast Cancer,
PLoS One, 2016, 11(3):e0150979. doi: 10.1371/journal.pone.0150979
39. Avci N., Deligonul A., Tolunay S., Cubukcu E., Fatih Olmez O.,
Altmisdortoglu O., Tanriverdi O., Aksoy A., Kurt E., Evrensel T. Prognostic
impact of tumor lymphocytic infiltrates in patients with breast cancer
undergoing neoadjuvant chemotherapy, Journal of B.U.ON.: Official Journal
of the Balkan Union of Oncology, 2015, 20(4), 994-1000
40. Fujii T., Yajima R., Tatsuki H., Suto T., Morita H., Tsutsumi S., Kuwano H.
Significance of lymphatic invasion combined with size of primary tumor
for predicting sentinel lymph node metastasis in patients with breast cancer,
Anticancer Research 2015, 35(6):3581-3584
41. Zhang X., Jaffer S., Bleiweiss I. J., Nayak A. The clinical significance
of internal mammary lymph node (IMLN) biopsy during autologous
reconstruction in breast cancer patients, Breast Cancer Research and
Treatment, 2015, 153 (3), 565-572
42. Mohammed R. A., Ellis I. O., Mahmmod A. M., Hawkes E. C., Green A. R.,
Rakha E. A., Martin S. G. Lymphatic and blood vessels in basal and triplenegative breast cancers: characteristics and prognostic significance, Modern
pathology: An Official Journal of the United States and Canadian Academy
of Pathology, Inc., 2011, 24 (6), 774-85
151
Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski
43. Masuda H., Zhang D., Bartholomeusz C., Doihara H., Hortobagyi G. N., Ueno
N. T. Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer, Breast
Cancer Research and Treatment, 2012, 136 (2), 331-345
44. Sirkisoon S. R., Carpenter R. L., Rimkus T., Miller L., Metheny-Barlow L.,
Lo H. W. EGFR and HER2 signaling in breast cancer brain metastasis,
Frontiers in Bioscicience (Elite Edition) 2016, 8:245-263
45. De Lorenzi V., Sarra Ferraris G. M., Madsen J. B., Lupia M., Andreasen P. A.,
Sidenius N. Urokinase links plasminogen activation and cell adhesion by
cleavage of the RGD motif in vitronectin, EMBO Reports 2016 pii:
e201541681
46. Lampelj M., Arko D., Cas-Sikosek N., Kavalar R., Ravnik M., JezersekNovakovic B., Dobnik S., Dovnik N. F., Takac I. Urokinase plasminogen
activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast
cancer – correlation with traditional prognostic factors, Radiology and
Oncology, 2015, 49 (4),357-364
47. Martin L. A., Dowsett M. BCL-2: a new therapeutic target in estrogen
receptor-positive breast cancer?, Cancer Cell, 2013, 24 (1),7-9
48. González-Rodilla I., Verna V., Muñoz A. B., Estévez J., Boix M., Schneider J.
Expression of the apoptosis-related genes Bcl-2 and p53 in clinical samples
from endometrial carcinoma patients, Anticancer Research 2011,
31(12):4191-4193
49. Yang P., Du C. W., Kwan M., Liang S. X., Zhang G. J. The impact of p53
in predicting clinical outcome of breast cancer patients with visceral
metastasis, Scientific Reports, 2013, 3:2246. doi: 10.1038/srep02246
50. Zhou E., Hui N.A., Shu M., Wu B., Zhou J. Systematic analysis of the p53related microRNAs in breast cancer revealing their essential roles in the cell
cycle, Oncology Letters 2015, 10(6):3488-3494
51. Zhu Y. Y., Si W., Ji T. F., Guo X. Q., Hu Y., Yang J. L. The variation
and clinical significance of hormone receptors and Her-2 status from primary
to metastatic lesions in breast cancer patients, Tumour Biology: The Journal
of The International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine,
2015, doi: 10.1007/s13277-015-4649-7
52. Lindström L. S., Karlsson E., Wilking U. M., Johansson U., Hartman J.,
Lidbrink E. K., Hatschek T., Skoog L., Bergh J. Clinically used breast cancer
markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human
epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor
progression, Journal of Clinical Oncology: Official Journal of The American
Society of Clinical Oncology, 2012, 30 (21), 2601-2608
53. Rosa F. E., Santos R. M., Rogatto S. R., Domingues M. A. Chromogenic
in situ hybridization compared with other approaches to evaluate HER2/neu
status in breast carcinomas, Brazilian Journal of Medical and Biological
Research 2013, 46(3):207-216
152
Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy
Rak piersi aktualizacja stanu wiedzy
Streszczenie
Rak piersi jest najczęstszym typem nowotworu występującym u kobiet: co roku w Polsce
odnotowuje się ok. dwóch tysięcy nowych zachorowań. Występowanie tego nowotworu jest
związane m.in. z nasileniem czynników ryzyka, do których należą: nieprawidłowa masa ciała,
nadmierne spożywanie alkoholu, palenie papierosów, leczenie terapią hormonalną. Czynnikami
zmniejszającymi ryzyko zachorowania na nowotwór piersi są m.in. ciąża oraz karmienie piersią.
Rokowanie pacjentek jest określane przy pomocy markerów prognostycznych i predykcyjnych.
Czynniki prognostyczne pozwalają na ocenę uzyskania remisji choroby niezależnie od podjętego
leczenia. W przypadku nowotworu piersi czynnikami prognostycznymi są: wiek, zajęcie węzłów
chłonnych, wielkość guza, typ histologiczny guza, markery proliferacji komórek nowotworowych, inwazja naczyniowo-limfatyczna, ekspresja receptora EGFR, białek uPA, Bcl-2 i p53.
Czynniki predykcyjne umożliwiają ocenę skuteczności planowanego leczenia. W raku piersi
czynnikami predykcyjnymi jest ekspresja receptorów progesteronowych, estrogenowych
i receptora HER2. Zarówno czynniki ryzyka, jak i markery prognostyczne oraz predykcyjne raka
piersi stanowią niezmiennie istotny temat badań klinicznych, z uwagi na wysoką częstotliwość
występowania tego nowotworu wśród kobiet.
Słowa kluczowe: rak piersi, czynniki ryzyka, czynniki prognostyczne, czynniki predykcyjne
Breast cancer actualization of current knowledge
Abstract
Breast cancer is the most frequent type of cancer among women: there are two thousands of new
cases in Poland every year. The occurrence of this cancer is associated with i.a. intensity of risk
factors, which are: abnormal body weight, alcohol consumption, smoking, use of hormonal
replacement therapy. Factors, which decrease the risk of breast cancer are i.a. pregnancy and
breast feeding. Breast cancer prognosis is defined by predictive and prognostic markers.
Prognostic markers help to evaluate chances for remission regardless of treatment. Prognostic
markers in breast cancer are: age, lymph node stage, tumor size, histological tumor grade, cancer
cells proliferation markers, lymphovascular invasion, EGFR expression and expression of
proteins uPA, Bcl2, p53. Predictive markers enable to assess the effectiveness of planned
treatment. Predictive factors in breast cancer are estrogen and progesterone receptor status and
HER2 receptor expression. Both predictive and prognostic markers are the main issue of clinical
studies, due to high frequency of breast cancer incidents among women.
Keywords: breast cancer, risk factors, prognostic markers, predictive markers
153
Katarzyna Schab1, Magdalena Amarowicz2, Marcin Urbańczuk3
Rak piersi – obecne standardy
leczenia onkologicznego
i perspektywy na przyszłość
1. Wprowadzenie
Rak piersi jest złośliwym rozrostem wywodzącym się z nabłonka
gruczołów piersiowych, stanowiącym obecnie jeden z największych
problemów zdrowotnych w krajach rozwiniętych a także rosnący problem
w krajach rozwijających się. Ocenia się, że w skali świata rak piersi jest
czwartym co do częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet
a także pierwszą przyczyną zgonów na tle onkologicznym w tej grupie [1].
Współczynniki zachorowalności i umieralności na raka piersi istotnie
różnią się w krajach wysoko rozwiniętych i rozwijających się. Podczas gdy
w Afryce czy Południowej Azji zachorowalność pozostaje relatywnie
niska, w krajach zachodnich osiąga ona wysoki poziom przy zbliżonych
współczynnikach umieralności. Pod względem zachorowalności i umieralności z powodu raka piersi Polska wpisuje się w obraz krajów rozwiniętych. Według danych z 2012 roku rak piersi pozostaje w naszym kraju
najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym z około 16 500
nowymi rozpoznaniami rocznie oraz stanowi drugą przyczynę zgonów
(około 5600 w skali roku), ustąpując miejsca tylko rakowi płuca [1].
W Polsce i krajach zachodnich rosnącemu trendowi zachorowalności
towarzyszy od połowy lat dziewięćdziesiątych niewielki trend spadkowy
umieralności z powodu raka piersi [1]. Obserwowane rozejście się trendów
zachorowalności i umieralności przypisuje się poprawie wykrywalności
wczesnych form dzięki badaniom przesiewowym oraz istotnemu postępowi
leczenia raka piersi dokonanemu w ciągu ostatnich dekad [2]. Według
wszystkich obowiązujących zaleceń leczenie onkologiczne nowotworów
1
[email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem
Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl
2
[email protected]; Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,
www.patomorfologia.lublin.pl
3
[email protected]; Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, I Wydział Lekarski
z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl;
154
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
złośliwych sutka przyjmuje formę terapii skojarzonej obejmującej leczenie
miejscowe (metody chirurgiczne, radioterapię) oraz systemowe (chemioterapię, hormonoterapię, leczenie celowane anty-HER2). Odsetek pięcioletnich przeżyć u ogółu pacjentek z rozpoznaniem raka sutka sięga 72%
w Polsce i wciąż pozostaje o około 10% niższy niż w krajach Europy
Zachodniej [2]. Mimo, że w ciągu ostatnich dekad wyniki leczenia onkologicznego raka piersi uległy znaczącej poprawie, wciąż istnieje grupa
pacjentek z tym nowotworem, u których rokowanie pozostaje niepomyślne.
Odsetek przeżyć pięcioletnich u chorych z rozsianym rakiem piersi wynosi
tylko 18%, w chorobie miejscowo zaawansowanej około 52%. Dodatkowo,
większe ryzyko niepowodzenia terapii i szybszego przebiegu choroby
towarzyszy nowotworom o ujemnym statusie receptorowym (ER-, PgR-,
HER2-) lub związanym z obecnością mutacji w genie BRCA-1/2. Istnieje
zatem potrzeba dalszego poszukiwania skutecznych metod postępowania
w tych bardziej obciążonych grupach chorych na raka piersi.
2. Cel pracy
Celem pracy było zaprezentowanie aktualnego standardu leczenia
onkologicznego raka piersi według wytycznych polskich, europejskich
i amerykańskich a także dokonanie przeglądu najbardziej interesujących
nowych metod leczenia systemowego, stwarzających perspektywę poprawy
rokowania u pacjentek z rakiem piersi.
3. Materiały i metody
Przeglądu obecnych i nowych metod leczenia raka piersi dokonano
w oparciu o obowiązujące wytyczne postępowania Polskiego Towarzystwa
Onkologii Klinicznej, European Society of Medical Oncology i National Comprehensive Cancer Guidelines, bazę badań klinicznych www.clinicaltrials.gov
oraz dostępne publikacje z okresu 2006-2016.
4. Kwalifikacja do leczenia onkologicznego w raku piersi
Optymalne wyniki leczenia można osiągnąć tylko dzięki właściwej
kwalifikacji pacjentek do danej formy terapii. O wyborze leczenia decyduje
rozpoznanie histopatologiczne i podtyp raka piersi wraz z oceną statusu
receptorowego, stopień zaawansowania klinicznego choroby (wielkość
i cechy szczególne guza, zajęcie węzłów chłonnych, przerzuty odległe)
a także ewentualna obecność czynników ryzyka.
Podobnie jak w przypadku wszystkich nowotworów złośliwych, ocena
histopatologiczna w raku piersi ma zasadnicze znaczenie dla postawienia
rozpoznania i podjęcia decyzji terapeutycznych [2]. Materiał do oceny
histopatologicznej może być pobrany przy pomocy metody BAC, biopsji
155
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
gruboigłowej, mammotomicznej bądź badany jest guz lub jego wycinek
pobrany podczas zabiegu operacyjnego [3]. Naciekające nowotwory
złośliwe piersi stanowią heterogenną histologicznie grupę i mogą posiadać
utkanie raka przewodowego (NST, no special type, wg klasyfikacji WHO),
stanowiącego ok 70-80% wszystkich przypadków, raka zrazikowego,
cewkowego, rdzeniastego, śluzowotwórczego i innych. Ważnym elementem
oceny patomorfologicznej jest immunohistochemiczna ocena ekspresji
recetorów estrogenu, progesteronu i naskórkowego czynnika wzrostu
HER2 oraz wskaźnika proliferacji komórek Ki-67. Status recetorów ER czy
PgR guza uznaje się za dodatni jeśli jakąkolwiek ekspresję wykaże więcej
niż 1% komórek; w przypadku receptora HER2 wynikiem dodatnim jest
silna, nadmierna ekspresja (3+), podczas gdy poziom ekspresji 1+ stanowi
o ujemnym statusie HER2 a wynik 2+ wymaga oceny ilości kopii genu
HER2 w badaniu FISH lub CISH. Na podstawie rodzaju utkania histologicznego, statusu receptorowego oraz wskaźnika proliferacji wyodrębniono
kilka podtypów molekularnych raka piersi, charakteryzujących się różnym
rokowaniem i wymagających odmiennego leczenia [4] (Tabela 1.).
Tabela 1. Podtypy molekularne raka piersi na podstawie zaleceń konferencji St. Gallen 2013 [5]
Podtyp molekularny raka
piersi
Luminalny A
Luminalny B
HER2+ (“nieluminalny”)
Bazalnopodobny
Specjalne typy
Status receptorowy oraz wskaźnik
proliferacji
ER+
PgR >20%
HER2Ki-67 <14%
(Luminalny B HER2-)
ER/PgR+
HER2Ki67>14% lub PgR<20%
(Luminalny B HER2+)
ER+
HER2+
Każde Ki67 i PgR
ER/PgRHER2+
ER/PgRHER2ER+ (sitowaty, śluzowy, cewkowy)
ER- (apokrynowy, gruczołowotorbielowaty, rdzeniasty,
metaplastyczny)
Źródło: [3]
156
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
Czynniki prognostyczne to cechy pozwalające na oszacowanie dalszego
przebiegu choroby bez względu na zastosowane leczenie [6]. W odniesieniu do
raka piersi znaczenie takie ma średnica guza, stan regionalnych węzłów
chłonnych, typ histologiczny, podtyp molekularny stopień złośliwości, status
receptorowy, wskaźniki proliferacji i obecność zatorów z komórek
nowotworowych w naczyniach krwionośnych i limfatycznych [2, 6].
Z gorszym rokowaniem wiąże się wysoki stopień zaawansowania choroby,
podtyp bazalnopodobny oraz status „potrójnie ujemny” – brak ekspresji
receptorów ER, PgR i HER2 [6]. Z kolei czynniki predykcyjne to te, które
pozwalają przewidzieć odpowiedź na poszczególne formy terapii [6].
Udokumentowanymi czynnikami predykcyjnymi dla leczenia hormonalnego
jest obecność receptorów estrogenowych i w nieco mniejszym stopniu
progesteronowych, natomiast dla leczenia ukierunkowanego przeciw
receptorowi HER2 obecność nadekspresji tego receptora [2].
5. Aktualne standardy leczenia onkologicznego raka piersi
Według wszystkich grup ekspertów aktualny schemat leczenia raka
piersi przyjmuje formę terapii skojarzonej. Stosowane metody leczenia
i ich sekwencja uzależnione są w dużej mierze od stopnia zaawansowania
klinicznego i we wszystkich stadiach poza IV są ukierunkowane na
radykalne usunięcie komórek nowotworowych. Podkreśla się, że lepsze
wyniki leczenia są osiągane po zakwalifikowaniu pacjentki przez specjalne
wielospecjalistyczne zespoły (breast units) w obrębie jednostek wielodyscyplinarnych o dużym doświadczeniu w leczeniu raka piersi [3].
5.1. Rak przedinwazyjny
5.1.1. DCIS
Rak wewnątrzprzewodowy (DCIS, ductal carcinoma in situ) stanowi
złośliwy rozrost nabłonka przewodów piersiowych ograniczony do błony
podstawnej, bez cech naciekania tkanek głębszych. Według aktualnych
rekomendacji Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej podstawowe
znaczenie w przypadku DCIS ma leczenie operacyjne tj usunięcie zmiany
widocznej mammografii lub wyczuwalnego palpacyjnie guza w granicach
zdrowych tkanek lub wykonanie amputacji prostej piersi. Leczenie
oszczędzające wiąże się z większym ryzykiem wznowy i w każdym
przypadku wymaga uzupełnienia leczenia o napromienianie całej piersi, co
pozwala na redukcję tego ryzyka o około 50%[3]. Ocenia się, że rzyzko
wznowy (w postaci kolejnego ogniska DCIS lub raka inwazyjnego) jest
wyższe u pacjentek z wyczuwalnym palpacyjnie guzem o dużej średnicy
i wyższym stopniu złośliwości histologicznej a także u chorych poniżej 50
157
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
roku życia i przy wąskim marginesie resekcji wolnym od komórek nowotworowych [7]. Przy braku tych czynników ryzyka zalecenia amerykańskie
dopuszczają w indywidualnych przypadkach pominięcie radioterapii
i zakończenie leczenia na leczeniu oszczędzającym [7]. Amputację całej
piersi wykonuje się w sytuacji istnienia przeciwwskazań do uzupełniającej
radioterapii, braku zgody pacjentki na napromienianie, jeśli zmiana jest
wieloośrodkowa lub umieszczona w obrębie dwóch kwadrantów a także
jeśli nie ma możliwości uzyskania dobrego efektu kosmetycznego leczenia
oszczędzającego. Zgodnie z wytycznymi PTOK oraz zaleceniami NCCN
mimo nieinwazyjnego charakteru zmiany w częsci przypadków staging
należy poszerzyć o ocenę regionalnych węzłów chłonnych. Biopsja węzła
wartowniczego jest zalecana przy istnieniu dużego guza (powyżej 4cm
w mammografii) lub w razie stwierdzenia komponenty naciekającej
w usuniętym materiale [3, 7]. Powstanie DCIS w jednej piersi wiąże się
z ryzykiem dalszego nowotworzenia w pozostawionym fragmencie lub
w drugiej piersi, zatem u chorych z DCIS i ekspresją receptorów estrogenowych (ER+) na komórkach rakowych rekomenduje się leczenie
uzupełniające tamoksifenem przez 5 lat. Tamoksyfen stanowi lek antyestrogenowy o charakterze selektywnego modulatora receptorów estrogenowych
(SERM, selective estrogen receptor modulator), który działa antagonistycznie
na receptory estrogenowe na komórkach nowotworowych blokując ich
proliferację oraz ostatecznie zmniejszając ryzyko wznowy/ rozwoju raka
zarówno w piersi operowanej jak i zdrowej [2]. W amerykańskich
przewodnikach postępowania ujęto tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym
pacjentek przed menopauzą, zaś w okresie pomenopauzalnym – tamoksyfen bądź inhibitory aromatazy, ostatnie zwłaszcza przy podwyższonym
ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych [7].
5.1.2. LCIS
LCIS (lobular carcinoma in situ) stanowi przedinwazyjną formę
nowotworu złośliwego piersi biorącą swój początek w komórkach zrazików
gruczołu piersiowego. Wykrycie LCIS obliguje według zaleceń polskich
i światowych do podjęcia postawy wyczekującej i aktywnej obserwacji
polegającej na powtarzanym corocznie lekarskim badaniu palpacyjnym
piersi i badaniu mammograficznym [3, 7]. Przy stwierdzeniu LCIS
u pacjentki z czynnikami ryzyka raka piersi (obecność mutacji w geneie
BRCA-1, obciążony wywiad rodzinny obejmujący wczesne zachorowania
na raka piersi u krewnych pierwszego stopnia) dopuszcza się wykonanie
obustronnej profilaktycznej mastektomii wraz z leczeniem rekonstrukcyjnym piersi [3, 7].
158
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
5.2. Wczesny rak piersi
Przypadki wczesne raka piersi to te, w których występuje naciekanie
błony podstawnej nabłonka oraz tkanek głębszych a wymiar guza nie
przekracza 5 cm (T2), przy małej liczbie (do 3) zajętych węzłów pachowych
lub przerzutach w ujemnych klinicznie węzłach piersiowych wewnętrznych
[2]. Fundamentalne znaczenie w leczeniu radykalnym raka piersi w tym
stadium zaawansowania klinicznego ma zabieg operacyjny, który według
wytycznych polskich może polegać na tumorektomii/kwadrantektomii
(leczenie oszczędzające) lub mstektomii. Uważa się, że pod warunkiem
właściwej kwalifikacji pacjentek obie wymienione formy charakteryzują się
takimi samymi wynikami przeżycia całkowitego. Tumorektomia jest
przeciwwskazana przy braku możliwości wykonania uzupełniającej
radioterapii oraz przy obecności nacieków nowotworowych w marginesie
uzuniętej zmiany, względnie także u kobiet poniżej 35 roku życia, z mutacją
BRCA-1, o małej objętości piersi lub przy zmianach wieloośrodkowych,
z dużą ilością mikrozwapnień [2]. Radioterapia jest konieczną metodą
uzupełniającą po zabiegu oszczędzającym, gdyż istotnie redukuje ryzyko
nawrotu miejscowego oraz zgonu. Podobne korzyści kliniczne wykazuje także
jako uzupełnienie mastektomii u chorych z masywnym guzem naciekającym
ścianę klatki piersiowej i większą liczbą zajętych węzłów chłonnych i w tych
sytuacjach jest również rekomendowana przez wszystkie grupy ekspertów [3,
7, 8]. W przypadkach wczesnego raka naciekającego konieczna jest ocena
stanu zajęcia węzłów chłonnych, dokonywana przy pomocy metody SNB
(sentinel node biopsy) tj pobrania całego węzła wartownika, wykonywanego
jeśli węzły klinicznie (w palpacji czy ultrasonograficznie) nie wykazują cech
przerzutów lub BAC (biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej), która pozwala na
pobranie materiału cytologicznego z węzła podejrzanego o zmiany
przerzutowe (np powiększony, spoisty, słabiej przesuwalny lub o zatartym
obrazie wnęk w badaniu utrasonograficznym) [2, 7]. Mikroskopowe
potwierdzenie przerzutów w węzłach chłonnych obliguje do wykonania
limfadenektomii pachowej [3, 7]. Zabieg polega na usunięciu chirurgicznym
wszystkich węzłów chłonnych pachowych I i II piętra, przy klinicznych
wyznacznikach ich zajęcia – usunięciu także węzłów piętra III [3].
Limfadenektomia wiąże się jednak z istotnymi i nieodwracalnymi
zaburzeniami czynnościowymi (obrzęk, bolesność kończyny) i istotnym
pogorszeniem jakości życia [lymphadenectomy QoL]. Dotychczasowe dane
wskazują, że w przypadku małych guzów (T1-T2) i niewielkiej liczby zajętych
węzłów pachowych (N1) możliwe jest ominięcie zabiegu limfadenektomii
przez zastąpienie go radioterapią pól tangencjalnych całej piersi [9].
W systemowym leczeniu uzupełniającym stosuje się w zależności od
statusu receptorowego hormonoterapię, trastuzumab lub leczenie che-
159
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
miczne. Opcję leczenia hormonalnego u pacjentek z rakiem piersi ER+
i stanowi tamoksyfen (selektywny modulator receptorów estrogenowych),
a także starydowe i niesterydowe inhibitory aromatazy, przy czym
u chorych przed menopauzą inhibitory aromatazy powinny być stosowane
każdorazowo z jednoczesną supresją czynności jajników (tj dołączeniem
analogu gonadoliberyny lub chirurgiczną resekcją jajnków) z uwagi na
fakt, że efekt ich działania w tej grupie pacjentek może być krótkotrwały
[2]. Trastuzumab (Herceptyna) jest ujętą w zaleceniach postępowania,
ważną częścią leczenia uzupełniającego u chorych z rakiem piersi wykazującym wyraźną ekspresję receptorów HER2, stosowaną w połączeniu
z chemioterapią [3, 7, 8]. W Polsce lek ten zyskał refundację w grupie
pacjentek z guzami o wymiarze przekraczającym 1 cm i obecnością przerzutów w pachowych węzłach chłonnych.
5.3. Rak piersi miejscowo zaawansowany
Pojęcie zaawansowanego raka piersi dotyczy guzów przekraczających 5
cm średnicy lub wiążących się z masywnymi przerzutami w okolicznych
(pachowych, piersiowych wewnętrznych) węzłach chłonnych. W przypadkach tych obowiązuje zasada postępowania skojarzonego obejmującego
metody chirurgiczne, systemowe oraz napromienianie. Wykonanie zabiegu
operacyjnego przy dużym zaawansowaniu miejscowym może nastręczać
trudność w uzyskaniu radykalności; może być ono ułatwione przez
zastosowanie systemowego leczenia neoadjuwantowego, które według
aktualnej wiedzy pozwala także na wydłużenie czasu do nawrotu oraz
czasu przeżycia całkowitego [2]. Opcję terapii neoadjuwantowej stanowi
standardowa chemioterapia oparta na antracyklinach, taksanach i lekach
alkilujących w przypadku nowotworów potrójnie ujemnych, chemioterapia
w połączeniu z trastuzumabem (przeciwciałem monklonalnym ukierunkowanym przeciw receptorowi HER2) w guzach wykazujących ekspresję
HER2 oraz hormonoterapia w nowotworach estrogenozależnych. Indukcyjna terapia powinna trwać 4-6 miesięcy, w zależności od stosowanego
schematu [ptok]. W przypadkach zmian nieoperacyjnych (cecha T4/rak
zapalny, N3) i utrzymującej się nieresekcyjności po wstępnym leczeniu
systemowym w zaleceniach ujęta jest radioterapia i kolejne linie
paliatywnego leczenia systemowego [3]. W wytycznych amerykańskich
jako opcja terapeutyczna w leczeniu adjuwantowym u pacjentek z rakiem
piersi HER2+ w stopniu zaawansowania >T2 lub >N1 ujęty jest także
pertuzumab, nowe przeciwciało monklonalne skierowane wobec cząsteczki
HER2, stosowane preferencyjnie w schemacie zawierającym oprócz niego
także doksorubicynę, cyklofosfamid, paklitaksel oraz trastuzumab lub
docetaksel, karboplatynę i trastuzumab [7]. Po raz pierwszy pertuzumab
160
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
został zarejestrowany w Unii Europejskiej w marcu 2013 roku, obecnie jest
on dostępny w 14 krajach w tym Wielkiej Brytanii, Francji, Czechach,
Słowacji. W Polsce wciąż brakuje programu lekowego, według którego lek
będzie refundowany chorym.
5.4. Rozsiany/nawrotowy rak piersi
Wznowa miejscowa lub regionalna raka piersi po przebytym leczeniu
radykalnym występuje zwykle po kilku latach od zakończenia leczenia
radykalnego. Zalecanym postępowaniem w tej grupie chorych jest
stosowanie metod miejscowych leczenia (usunięcie chirurgiczne zmiany,
napromienianie lub obie te metody w skojarzeniu). Dodatkowo, wyniki
poprawia dołączenie leczenia systemowego, które w nowotworach estrogenozależnych przyjmuje formę hormonoterapii i pozwala na wydłużenie
czasu wolnego od proresji a w guzach potrójnie ujemnych – chemioterapii,
umożliwiającej wydłużenie czasu przeżycia całkowitego [2]. Korzyści
kliniczne u chorych z HER2+ rakiem piersi osiąga się poprzez dołączenie
leczenia anty-HER2 do stosowanych schematów chemioterapii. W krajowych zaleceniach postępowania dostępną opcją leczenia jest trastuzumab,
podczas gdy wytyczne amerykańskie uwzględniają także możliwość
zastosowania pertuzumabu razem z trastuzumabem i chemioterapią
(preferencyjnie taksanami), co wykazuje wyższość kliniczną w porównaniu
z samym trastuzumabem i leczeniem chemicznym [3, 7]. Innym dopuszczonym lekiem w terapii nawrotowego lub rozsianego HER2+ raka piersi
jest trastuzumab-emtansyna, w Polsce wciąż dostępny w ograniczonym
zakresie [7]. Według wytycznych amerykańskich u pacjentek z rakiem
piersi, u których doszło do progresji w trakcie leczenia tamoksifenem lub
wczesnej progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy dopuszcza się
także leczenieni inhibitorem kinazy mTOR w połączeniu z inhibitorem
aromatazy [7].
6. Nowe perspektywy leczenia raka piersi
6.1. Nowe przeciwciała monoklonalne anty-HER2
W bliskiej perspektywie leczenia HER2-dodatniego raka piersi w Polsce
znajdują się nowe przeciwciała monoklonalne anty-HER2 (pertuzumab
i trastuzumab- emtansyna), które zyskały już miejsce w standardach
światowych.
Pertuzumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym
swoistym wobec zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 i łączy się
on z innym epitopem niż trastuzumab, dzięki czemu oba związki wykazują
synergię działania terapeutycznego [10]. Lek okazał się mieć dużą wartość
161
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
kliniczną, co wykazano w kilku badaniach. Badanie II fazy, prowadzone na
grupie 66 pacjentek z rozsianym rakiem piersi HER2+ po progresji choroby
w trakcie podawania trastuzumabu, ujawniło wyraźny odsetek odpowiedzi
(OR 24%, CR 8%, PR 17%) a średni PFS wyniósł w tej grupie 5,5
miesiąca, przy czym u 26% udało się osiągnąć stabilizację choroby na
okres >6 miesięcy. Tolerancja leczenia peruzumabem okazała się dobra;
odnotowane działania niepożądane (biegunka, wysypka, zmęczenie)
przybrały nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Co ważne, stosowanie
pertuzumabu u chorych po uprzedniej terapii trastuzumabem nie nasila jego
efektów kardiotoksycznych [11].
W badaniu III fazy CLEOPATRA na grupie 808 pacjentek z rozsianym
rakiem piersi HER2+ oceniano efekty dodania pertuzumabu do
standardowego schematu docetaksel + trastuzumab w I linii leczenia
paliatywnego. W ramieniu otrzymującym pertuzumab+trastuzumab+DXL
wykazano istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji w porównaniu do
ramienia bez peruzumabu (PFS 18,5 miesiąca vs 12,4miesiąca), w pośredniej analizie zaś stwierdzono wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
przy dodaniu pertuzumabu [12]. Dotychczas osiągnięte pozytywne wyniki
skutkowały uwzględnieniem pertuzumabu w światowych zaleceniach
zarówno w I linii leczenia paliatywnego u pacjentek z rozsianym HER2dodatnim rakiem piersi jak i w leczeniu adjuwantowym pacjentek z HER2dodatnim rakiem piersi o w stopniu zaawansowania >T2 lub >N1[7].
Obecnie trwa badanie kliniczne II fazy (NCT01026142), w którym
oceniana jest skutecznosć i bezpieczeństwo schematu pertuzumab
+trastuzumab+kapecytabina w porównaniu do standardowego połączenia
trastuzumab+kapecytabina w rozsianym raku piersi HER2+. W toku jest
również badanie III fazy (NCT01358877) oceniające schemat pertuzumab+trastuzumab+CTH w porównaniu z trastuzumabem+CTH w leczeniu uzupełniającym HER2+ raka piersi.
Trastuzumab-DM1 stanowi połączenie chimerycznego przeciwciała
monoklonalnego anty-HER2 z pochodną emtansyny, związkiem cytotoksycznym blokującym polimeryzację mikrotubul i wrzeciono kariokinetyczne [13]. Dużą przydatność kliniczną trastuzumabu-DM1 wykazało
badanie kliniczne III fazy EMILIA, w którym porównywano działanie
T-DM1 i schematu kapecytabina+lapatynib w łącznej grupie 978 pacjentek
z zaawansowanym miejscowo/rozsianym rakiem piersi po progresji na
leczeniu trastuzumabem i taksanami. W ramieniu otrzymującym T-DM1
wykazano istotnie dłuższy czas wolny od progresji (PFS 9,6 vs 6,4
miesiąca), wyższy odsetek odpowiedzi (OR 44% vs 31%), i wydłużenie
czasu przeżycia całkowitego (OS 30,9 miesiąca vs 25,1 miesiąca). Efekty te
widoczne były także u pacjentek, które otrzymywały trastuzumab mniej niż
6 miesięcy wcześniej w leczeniu uzupełniającym czy neoadiuwantowym.
162
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
Tolerancja leczenia trastuzumabem-DM1 była dobra, wśród najczęstszych
działań niepożądanych wykazywano małopłytkowość oraz podwyższenie
aktywności aminotransferaz. W porównaniu z klasycznym trastuzumabem,
T-DM1 nie powodował większej kardiotoksyczności [14]. Z kolei w innym
badaniu III fazy porównano działanie T-DM1 z chemioterapią (różnymi
schematami, według wyboru lekarza) w kolejnej linii leczenia pacjentek
z rozsianym HER2-dodatnim rakiem piersi, u których wystąpiła progresja
po leczeniu trastuzumabem i lapatynibem. W grupie otrzymującej T-DM1
wykazano wydłużenie PFS (6,5 vs 3,3 miesiaca) i OS a także mniej ciężkich
działań niepożadanych, mniejszą częstość występowania neutropenii
i biegunki, choć trombocytopenię odnotowywano nieco częściej [15].
6.2. Inhibitory kinaz tyrozynowych sprzężonych z receptorami
dla czynników wzrostowych
W związku z faktem, że w częsci przypadków raka piersi dochodzi do
amplifikacji genu kodującego receptor dla naskórkowego czynnika
wzrostowego (HER2) i nasilenia przekazywania tą drogą sygnałów
promujących wzrost pojawiła się koncepcja o potencjalnej skuteczności
inhibitorów kinaz sprzężonych z receptorami HER2 u tych pacjentek.
Neratynib jest doustnym, nieodwracalnym, drobnocząsteczkowym
inhibitorem kinazy tyrozynowej sprzężonej z receptorem HER2[16].
W badaniach klinicznych I fazy związek ten wykazał aktywność przeciwnowotworową oraz akceptowalną tolerancję u chorych z guzami litymi.
Działaniem niepożądanym, które ograniczyło zwiększanie dawki powyżej
320mg na dobę była nasilona biegunka [17]. Badanie kliniczne II fazy
prowadzone było u chorych z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem
piersi, u części jako kolejna linia po wcześniejszym leczeniu trastuzumabem, u pozostałych bez żadnego wcześniejszego leczenia anty-HER2.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek osób
osiągających 16-tygodniowy PFS, który osiągnął 59% u osób leczonych
wcześniej trastuzumabem i 78% wśród osób nieprzyjmujących wcześniej
terapii anty-HER2. Średni czas wolny od progresji w obu grupach wynosił
odpowiednio: 22,3 i 39,6 tygodnia, zaś obiektywną odpowiedź na leczenie
stwierdzono u 24% i 56% pacjentów. Spośród działań niepożądanych
najczęściej występowały dolegliwości z przewodu pokarmowego (nudności,
wymioty biegunki) oraz zmęczenie, które pojawiały się częściej w grupe
chorych otrzymujących trastuzumab we wcześniejszych liniach leczenia
(30% vs 13%)[16]. Neratinib był testowany także w połączeniu z trastuzumabem u pacjentek z zaawansowanym HER2+ rakiem piersi, po progresji
w trakcie leczenia trastuzumabem, gdzie wykazał aktywność kliniczną oraz
charakteryzował się dobrą tolerancją. Najczęściej obserwowanym działa-
163
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
niem niepożądanym była biegunka, nidności, wymioty, anoreksja oraz
astenia, przy czym w większości przypadków nie przekraczały one
umiarkowanego stopnia nasilenia [18].
Sunitynib jest doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem wielokinazowym, blokującym aktywność kinazy tyrozynowej sprzężonej z receptorem HER2, VEGF, PDGF, kit oraz CSF-1 [19]. W badaniach przedklinicznych sunitynib, zarówno w monotaerapii jak i w skojarzeniu z chemioterapią, prezentował aktywność przeciwnowotworową w laborato0ryjnych modelach raka piersi. Zastosowanie sunitynibu u pacjentek
z rozsianym rakiem piersi oceniono w badaniach klinicznych II fazy,
w których wykazano, że posiada on aktywność kliniczną oraz akceptowalny profil bezpieczeństwa u chorych z zaawansowanym rakiem piersi
w kolejnej linii leczenia po progresji w trakcie przyjmowania chemioterapii
opartej na antracyklinach i taksanach. W badanej grupie korzyść kliniczną,
definiowaną jako całkowitą/częściową remisję lub stabilizację choroby
odniosło 16% pacjentek (10 z 64 chorych). Odnotowane działania
niepożądane obejmowały głównie zmęczenie, nudności, biegunkę oraz
zaburzenia łaknienia, przyjmowały w większości przypadków stopień
łagodny do umiarkowanego i łatwo ustępowały po redukcji lub opóźnieniu
podania dawki [19]. Niestety, kolejne badania nie potwierdziły tych
zachęcających wyników. W badaniu III fazy aktywność sunitynibu
w monoterapii porównywano z kapecytabiną u chorych z zaawansowanym
HER2-ujemnym rakiem piersi, u których doszło do progresji w trakcie
stosowania antracyklin i taksanów. Wykazano, że czas wolny od progresji
w grupie otrzymującej sunitynib jest znacząco krótszy niż przy stosowaniu
kapecytabiny (2,8 vs 4,2 miesiąca), podobnie jak czas przeżycia
całkowitego (15,3 vs 24,6 miesiąca) a odsetki odpowiedzi obiektywnych
były niższe (11 vs 16%). Choć sunitynib nie ujawniał żadnych nowych,
nieprzewidzianych działąń niepożądanych, częstość ich występowania była
większa przy jego zastosowaniu niż przy podawaniu kapecytabiny [20].
6.3. Inhibitory kinazy mTOR
Istotnym problemem w leczeniu hormonozależnego raka piersi
pozostaje pierwotna lub wtórna oporność na leczenie antyestrogenowe
(SERM i inhibitory aromatazy). Estrogeny i progesteron działąją na
komórki gruczołu piersiowego poprzez receptory steroidowe zlokalizowane
w jądrze komórkowym. Pobudzenie tych receptorów powoduje ich
aktywację jako czynników transkrypcyjnych i inicjację ekspresji genów
m.in. promujących proliferację [21]. Jak wykazano w badaniach przekazywanie sygnału z receptora estrogenowego jest także w pewnym stopniu
powiązane z działaniem kilku układów kinaz w tym kinazy fosfatydylo-
164
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
inozytolu, Akt i mTOR a zmiany w aktywności tych kinaz leżą u podstaw
oporności na leczenie hormonalne [22]. Kinaza serynowo-treoninowej
mTOR (mammalian target of rapamycin) zajmuje istotną rolę w regulacji
wielu procesów komórkowych (przeżycie, wzrost, proliferacja, metabolizm)
i, jak wykazano w badaniach, integruje synały wewnątrzkomórkowe z różnych receptorów hormonów czy czynników wzrostowych [23, 24]. Istniejące dane wskazują, że zastosowanie selektywnego inhibitora kinazy mTOR
pozwala na odwrócenie oporności na leczenie hormonalne u pacjentek
z pierwotnie lub wtórnie opornym na hormony rakiem piersi [25, 26].
Ewerolimus jest pochodną sirolimusu (rapamycyny), która allosterycznie blokuje aktywność kinazy mTOR poprzez połączenie się z jednym
z jej kompleksów mTORC1 [27]. W badaniach przedklinicznych dodanie
ewerolimusu do inhibitora aromatazy pozwalało na spotęgowanie efektu
antyproliferacyjnego i apoptozy. W wykonanych badaniach II fazy wykazano poprawę skuteczności działania antyproliferacyjnego letrozolu przy
dołączeniu do niego ewerolimusu w leczeniu neuoadjuwantowym u pacjentek po menopauzie [28]. Z kolei badanie II fazy TAMRAD ukazało korzyść
z zastosowania ewerolimusu wraz z tamoksyfenem u pacjentek z rozsianym/nawrotowym ER+ rakiem piersi leczonych wcześniej hormonalnie.
U chorych przyjmujących tamoksyfen z ewerolimusem stwierdzono
mianowicie wydłużenie czasu do progresji (8,6 vs 4,5 miesiąca) oraz czasu
przeżucia całkowitego [29]. Badanie III fazy BOLERO-2 prowadzone na
pacjentkach z rozsianym i nawrotowym estrogenozależnym rakiem piersi
ostatecznie rozstrzygnęło o przydatności ewerolimusu w leczeniu tego
nowotworu. W badaniu wzięły udział łącznie 724 pacjentki z ER+, PgR+,
HER2-zaawansowanym rakiem piersi, po nawrocie lub progresji choroby
w trakcie leczenia niesteroidowym inhibitorem aromatazy, którym
w ramach badania podawano eksemestan z ewerolimusem lub eksemestan
z placebo. W ramieniu przyjmującym ewerolimus odnotowano wydłużenie
PFS o kilka miesięcy (6,9 vs 2,8 miesiąca) oraz znacznie wyższy odsetek
odpowiedzi na leczenie (OR 9,5% vs 0,4%). W grupie przyjmującej
ewerolimus stwierdzono więcej zdarzeń niepożądanych typowych dla
inhibitorów mTOR w tym zapalenie śluzówek jamy ustnej, niedokrwistość,
duszność, hiperglikemię, zmęczenie, zapalenie płuc i aż u 19% pacjentek
zakończono leczenie przedwcześnie z uwagi na toksyczność (przy samym
eksemestanie u 4%) [30]. Z uwagi na duże korzyści kliniczne – znaczne
spowolnienie przebiegu choroby ewerolimus został zarejestrowany zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie do leczenia zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, po nieskutecznym leczeniu
niesteroidowymi inhibitorami aromatazy. Pierwszą rejestrację na terenie
Unii Europejskiej lek zyskał w czerwcu 2012, obecnie jest refundowany
w 20 krajach członkowskich, w tym na Węgrzech, w Słowacji, Czechach.
165
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
W Polsce wciąż nie powstał program lekowy dla finansowania leczenia
ewerolimusem u chorych z ER+ rakiem piersi opornym na leczenie hormonalne. Obecnie trwa badanie kliniczne III fazy BOLERO-4 (NCT01698918)
zmierzające do ustalenia przydatności klinicznej ewerolimusu już w I linii
leczenia paliatywnego (ewerolimus + letrozol vs letrozol) u pacjentek
z zaawansowanym ER+ rakiem piersi. Jak wskazują doniesienia z badań
przedklinicznych – szlaki kinaz tyrozynowych powiązane czynnościowo
z przekaźnictwem przez receptory estrogenowe ulegają znacznie większej
aktywacji po uprzedniej ekspozycji na antyestrogeny, zatem ich stosowanie
w I linii leczenia może dawać mniejsze korzyści kliniczne; ostateczne
rozstrzygnięcie tej kwestii pojawi się być może wraz z wynikami badania
BOLERO-4.
Być może podobne mechanizmy zdecydowały o rozczarowujących
wynikach innego badania III fazy, HORIZON, nad temsirolimusem,
drugim testowanym obecnie inhibitorem kinazy mTOR. Badaniem objęto
1112 pacjentek, z których części podawano temsirolimus z letrozolem
a części letrozol+placebo w I linii leczenia hormonalnego w zaawansowanym ER+ raku piersi. Pierwszym punktem końcowym był PFS,
w którym nie wykazano żadnej różnicy między ramionami badania [31].
6.4. Blokada PD-1/PD-L1
W ostatnich latach zjawiska immunologiczne towarzyszące chorobie
nowotworowej budzą coraz większe zainteresowanie. Według powszechnej
teorii, nadzór immunologiczny stanowi integralny mechanizm zapobiegania
nowotworzeniu w zdrowym organizmie. Komórki nowotworowe charakteryzują się często niestabilnością genetyczną a powstawanie mutacji
warunkuje ich zmienność i odrębność antygenową. Antygeny nowotworu
mogą być rozpoznawane przez komórki układu immunologicznego
(receptory TCR limfocytów T, BCR limfocytów B oraz dużą grupę
receptorów immunoglobulinopodobnych komórek NK, NKT i fagocytów)
a następnie eliminowane w mechanizmie cytotoksyczności. Rozpoznanie
antygenu przez swoisty limfocyt T i otrzymanie przez limfocyt dodatkowego, tzw. drugiego sygnału poprzez znajdującą się na jego powierzchni
cząsteczkę CD28 pozwala na osiągnięcie przez komórkę stanu aktywacji
i rozwinięcie funkcji cytotoksycznej wobec komórki nowotworowej.
W trakcie prawidłowej interakcji na linii komórka nowotworowa- komórka
układu limmunologicznego może dochodzić jednak także indukcji
tolerancji immunologicznej na antygeny guza. Jedną z głównych dróg na
jakiej może rozwijać się to zjawisko jest ekspresja cząsteczek osi PD-1/PDL1-2 na interreagujących ze sobą komórkach. Cząstka PD-1 (programmed
death-1) jest białkiem receptorowym należącym do tej samej rodziny co
166
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
cząsteczka CD28, ulegającym zwiększonej ekspresji na limfocytach T, B,
makrofagach oraz komókach dendrytycznych w warunkach aktywacji tych
komórek [32]. Receptor ten pozwala na właściwą regulację negatywną
procesów immunologicznych tj utrzymanie tolerancji na antygeny własne
i terminację odpowiedzi na antygeny obce [32]. Białko PD-L1 jest ligandem receptora PD-1 ulegającym ekspresji na komórkach nowotworowych
[32]. Długotrwała interakcja PD-1-PD-L1 w warunkach choroby nowotworowej powoduje wyzwolenie w limfocytach zjawiska wyczerpania
(“exhaustion”) polegającego na czasowej niezdolności do proliferacji,
aktywacji, syntezy cytokin czy wyzwalania efektu cytotoksycznego [33].
W ciągu ostatnich lat pojawiło się kilka związków ukierunkowanych na
blokowanie osi PD-1/PD-L1 i odwracanie zjawiska anergii limfocytów.
Przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 lub anty-PD-L1 wykazały dotąd
obiecujące efekty w badaniach klinicznych u chorych z czerniakiem
złośliwym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, pęcherza moczowego
czy chłoniakami złośliwymi [34-38]. Podwyższoną ekspresję PD-1
stwierdzono także na limfocytach TIL (tumor infiltrating lymphocytes)
naciekających utkanie guzów piersi a PD-L1 na komórkach różnych typów
nowotworów piersi [39]. Podwyższony poziom PD-L1 na komórkach raka
piersi w świetle ostatnich doniesień wydaje się być negatywnym czynnikiem progrnostycznym [40]. Zauważono, że ekspresja PD-L1 w różnych
typach i podtypach raka piersi waha się w szerokich granicach i wykazuje
ją szczególnie duży odsetek komórek w guzach potrójnie ujemnych [39].
Pembrolizumab stanowi humanizowane przeciwciało monoklonalne
IgG4 skierowane przeciwko cząsteczce PD-1 [41]. W badaniu fazy Ib
przeprowadzonym na grupie 32 pacjentek z rozsianym potrójnie ujemnym
rakiem piersi z ekspresją PD-L1 pembrolizumab wykazał skuteczność
kliniczną mimo, że u blisko połowy chorych stanowił aż 4 lub kolejną linię
leczenia. Odsetek odpowiedzi obiektywnych osiągnął poziom 19% (4%
CR, 15% PR, 26% SD) zaś 6-miesięczny PFS u 23,3%. Jednocześnie
leczenie to charakteryzowała dobra tolerancja. Mimo, że objawy toksycznosci odnotowano u ponad połowy badanych chorych, w większości przypadków miały one akceptowalny wymiar, nasilona toksyczność (3-5. stopień) wystąpiła tylko o około 16% badanych [42]. Lek jest testowany
w ramach badań I fazy także u pacjentek z zaawansowanym ER+HER2rakiem piersi, wykazującym ekspresję PD-L1, w większości jako 4 lub
kolejna linia leczenia, jednak wyniki są jeszcze niedostępne [43].
Związek MPDL3280A jest kolejnym badanym przeciwciałem monoklonalnym blokującym układ PD-1/PD-L1, jednak ukierunkowanym wobec
PD-L1 na komórkach nowotworowych. W przeprowadzonym dotąd
badaniu I fazy, obejmującym 12 pacjentek z przerzutowym potrójnie
ujemnym rakiem piersi (90% z nich po >2 liniach leczenia), stwierdzono
167
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
aktywność przeciwnowotworową: w grupie 9 ocenianych pacjentek odsetek
odpowiedzi obiektywnych wyniósł 33%, w tym u 1 chorej doszło do
całkowitej remisji a u dwóch do remisji częściowej. Odpowiedzi na leczenie
badanym związkiem pojawiały się u tych chorych w ciągu pierwszych
6 tygodni leczenia. MPDL3280A charakteryzował się także akceptowalnym
profilem tosyczności, z objawami niepożądanymi widocznymi u niewielkiej części pacjentów [44].
6.5. Inhibitory PARP
Polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP) to grupa enzymów biorących
udział w naprawie uszkodzeń DNA oraz regulacji wielu procesów komórkowych [45]. Do aktywacji tych enzymów dochodzi w warunkach stresu
mutacyjnego i powstawania uszkodzeń w DNA, co ma miejsce m.in podczas karcynogenezy. Ogólnym mechanizmem działania opisywanych
polimeraz jest dołączanie ADP-rybozy, najperw do własnej cząsteczki
(auto-ADP-rybozylacja), przez co enzym zyskuje pełną aktywność
a następnie do różnych białek enzymatycznych, czynników transkrypcyjnych, zaangażowanych w kontrolę cyklu komórkowego, procesy
naprawcze DNA czy apoptozę (hetero-ADP-rybozylacja), co umożliwia
regulację tych procesów [46]. Polimeraza poli-ADP rybozy wykazuje także
powinowactwo do histonów i powoduje rozluźnienie struktury chromatyny,
a także wiąże się z miejscami w DNA, w których doszło do uszkodzeń
i inicjuje ich naprawę [45]. Inhibitory PARP zaczęły wzbudzać zainteresowanie onkologów z uwagi na powiązane z nimi zjawisko “indukowanej
letalności” (“induced lethality”) komórek, wyodrębnione w latach 40
ubiegłego wieku [45]. Zgodnie z tą teorią, komórka nowotworowa posiadająca nieprawidłowości w zakresie genów naprawy DNA (np mutacje
w genach BRCA-1/2), gromadzi kolejne mutacje, które warunkują jej
złośliwy fenotyp. Inne układy enzymatyczne pozwalające na naprawę
mutacji (np PARP) pozostają czynne, a nawet zwiększają swoją aktywność,
zapobiegając nadmiernemu nagromadzeniu mutacji, które mogłoby
skutkować śmiercią komórki. Zablokowanie polimeraz poli-ADP-rybozy
w guzach z mutacją BRCA-1/2 umożliwia wyindukowanie letalności
nagromadzonych mutacji [47]. Dotąd prowadzone były badania kliniczne
nad dwoma lekami z grupy inhibitorów polimerazy poli-ADP-rybozy,
iniparibu i olaparibu.
Wyniki badania II fazy z zastosowaniem iniparibu u pacjentek z rozsianym potrójnie ujemnym rakiem piersi okazały się obiecujące. Badanie
wykazało, że dołączenie iniparibu do standardowego schematu zawierającego gemcytabinę i karboplatynę wykazuje korzyść kliniczną u większego odsetka pacjentek niż zastosowanie samych cytostatyków (CB, clini-
168
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
cal benefit, 56 vs 34%). Również odsetek odpowiedzi obiektywnych
w ramieniu przyjmującym iniparib okazał się wyższy niż u chorych
przyjmujących jedynie chemioterapię (OR 52% vs 32%). Dołączenie
iniparibu powodowało również znamienne wydłużenie czasu wolnego od
progresji choroby (5,9 miesiąca vs 3,6 miesiąca) a nawet czasu przeżycia
całkowitego (12,3 vs 7,7 miesiąca). Wśród działań niepożądanych odnotowano cytopenie, zmęczenie oraz wzrost aktywności aminotransferaz, przy
czym były one porównywalne w częstości wysępowania i nasileniu w obu
ramionach badania [48]. Wykonane następnie badanie III fazy nie potwierdziło niestety powyższych zachęcających wyników. Czas wolny od progresji choroby u chorych zakwalifikowanych do stosowanie iniparibu wraz
z gemcytabiną i karboplatyną uległ wydłużeniu o zaledwie miesiąc (5,1 vs 4,1
miesiąca) w staosunku do tych otrzymujących gemcytabinę i karbo-platynę,
zaś czas przeżycia całkowitego zasadniczo nie różnił się w obu ramionach
badania (1,8 vs 11,1 miesiąca)[49].
Olaparib jest drugim badanym dotychczas lekiem z grupy inhibitorów
PARP [50]. Badanie I fazy z udziałem 60 chorych z guzami litymi w tym
rakiem piersi, spośród których 22 było nosicielami mutacji w genie BRCA1 lub 2 ujawniło, że lek rozwija aktywność przeciwnowotworową wyłącznie w grupie nosicieli mutacji BRCA-1 (rak piersi, jajnika, prostaty)
i tylko u tych chorych wykazano obiektywne odpowiedzi na leczenie.
Wśród działań niepożądanych olaparibu odnotowano głównie trombocytopenię, zmęczenie, senność [51]. Kolejne badania prowadzone były już
wyłącznie na grupach chorych ze stwierdzoną mutacją w genie BRCA-1/2
oraz rozsianym rakiem piersi po kilku liniach chemioterapii lub rozsianym
rakiem jajnika, również po kilku liniach leczenia, u których monoterapia
olaparibem wykazała pewien efekt przeciwnowotworowy, odsetki odpowiedzi obiektywnych pacjentek w tych dwóch badaniach wyniosły
odpowiednio 41% i 33% [52, 53].
7. Podsumowanie
Mimo ciągłego rozwoju metod leczenia raka piersi, wciąż pozostaje on
odpowiedzialny za największą liczbę zgonów z przyczyn onkologicznych
u kobiet w Polsce i stanowi ważny problem zdrowotny. Dzięki badaniom
podejmowanym w ciągu ostatnich dekad udało się osiągnąć znaczący
postęp w leczeniu tego nowotworu i poprawić rokowanie u większości
chorych. Niestety, w grupie pacjentek z rozsianym, nawrotowym lub
miejscowo zaawansowanym rakiem piersi prognoza wciąż pozostaje
niepomyślna a dotychczasowe metody wymagają usprawnienia. Najgorsze
wyniki są osiągane w raku rozsianym/nawrotowym lub typie bazalnopodobnym (potrójnie ujemnym) i wiele badań podejmowanych jest właśnie
169
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
w tych grupach pacjentek. Dzięki coraz lepszej znajomości biologii
molekularnej raka piersi możliwe jest poszukiwanie kolejnych związków
mogących posłużyć jako element terapii skojarzonej raka piersi.
W przeciągu ostatnich lat część z badanych dotąd leków charakteyzowała
się dobrą tolerancją i wykazała istotny efekt przeciwnowotworowy
w badaniach klinicznych, niektóre okazały się znacząco wydłużać czas
przeżycia całkowitego i czas wolny od progresji u chorych z przerzutowym
rakiem piersi i zyskały w krajach zachodnich określone miejsce
w aktualnych zaleceniach postępowania. Także niepowodzenia podejmowanych badań III fazy po bardzo obiecujących wynikach fazy II wiele
uzmysławiają. Okazuje się, że mimo, iż wiemy o raku piersi coraz więcej to
wiele aspektów złożonej biologii tego nowowtworu pozostaje wciąż
nieznane i wymaga zbadania. Kolejne badania być może rzucą nowe
światło na trudną i wyrafinowaną sztukę leczenia raka piersi i mają szansę
okazać się przydatne w leczeniu chorych z zaawansowanymi miejscowo,
rozsianymi lub nawrotowymi nowotworami piersi.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/
Wejście z dnia 20.03.2016
Jassem J. Rak piersi, [W:] Krzakowski M., Potemski P., Warzocha K.,
Wysocki P. Onkologia Kliniczna tom II, Wyd. ViaMedica, Gdańsk 2015,
s. 643-675
Krzakowski M., Jassem J. Rak piersi, [W:] Krzakowski M. Zalecenia
postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych,
Wyd Via Medica, Gdańsk 2013, s. 197-246
Engstrøm M. J., Opdahl S., Hagen A. I., Romundstad P. R., Akslen L. A.,
Haugen O. A., Vatten L. J., Bofin A. M. Molecular subtypes,
histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer
patients, Breast Cancer Research and Treatment, 8, 140 (2013), s.463-473
Goldhirsch A., Winer E. P., Coates A. S. Personalizing the treatment
of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International
Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013,
Annals of Oncology, 24 (2013), s. 2206-2223
Karczmarek-Borowska B. Czynniki prognostyczne i predykcyjne dla raka
piersi, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 4 (2009), s. 350-355
National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines
in Oncology Breast Cancer:
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site
Wejście z dnia 20.03.2016
Senkus E., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rutgers
E., Zackrisson S., Cardoso S. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 26,
5 (2015), s. 8-30
170
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Giuliano A. E., McCall L. M., Beitsch P. D., Whitworth P. W., Morrow M.,
Blumencranz P. W., Leitch A. M., Saha S., Hunt K., Ballman K. V. ACOSOG
Z0011: A randomized trial of axillary node dissection in women with clinical
T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive sentinel node, Journal
of Clinical Oncology, 28,18 (2010),
http://meetinglibrary.asco.org/content/47842-74, wejście z dnia 25.03.2016
Pertuzumab – Charakterystyka Produktu Leczniczego:
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140630129157/anx_129157_pl.pdf, wejście z dnia 25.03.2016
Baselga J., Gelmon K. A., Verma S., Wardley A., Conte P., Miles D., Bianchi
G., Cortes J., McNally V. A., Ross G. A., Fumoleau P., Gianni L. Phase II
Trial of Pertuzumab and Trastuzumab in Patients With Human Epidermal
Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer That Progressed
During Prior Trastuzumab Therapy, Journal of Clinical Oncology, 28, 7
(2010), s. 1138-1144
Baselga J., Cortés J., Kim S. B., Im S. A., Hegg R., Im Y. H., Roman L.,
Pedrini J. L., Pienkowski T., Knott A., Clark E., Benyunes M. C., Ross G.,
Swain S. M. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic
Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 366, 2 (2012), s. 109-119
Trastuzumab DM1 – Charakterystyka Produktu Leczniczego:
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2013/20131115127009/anx_127009_pl.pdf Wejście z dnia 25.03.2016
Verma S., Miles D., Gianni L. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive
Advanced Breast Cancer, The New England Journal of Medicine, 5 (2012), s. 1-9
Krop I. E., Kim S. B., González-Martín A., LoRusso P. M., Ferrero J. M.,
Smitt M., Yu R., Leung A. C., Wildiers H. Trastuzumab emtansine versus
treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast
cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncology
15, 7 (2014), s. 689-99
Burstein H. J., Sun Y., Dirix L. Y., Jiang Z., Paridaens R., Tan A. R., Awada
A., Ranade A., Jiao S., Schwartz G., Abbas R., Powell C., Turnbull K.,
Vermette J., Zacharchuk C., Badwe R. Neratinib, an Irreversible ErbB Receptor
Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced ErbB2-Positive Breast
Cancer, Journal of Clinical Oncology, 28, 8 (2010), s. 1301-1307
Wong K. K, Fracasso P. M., Bukowski R. M. A phase I study with neratinib
(HKI-272), an irreversible pan ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in
patients with solid tumors, Clinical Cancer Research, 15 (2009), s. 2552-2558
Swaby R., Blackwell K., Jiang Z., Sun Y., Dieras V., Zaman K., Zacharchuk
C., Powell C., Abbas R., Thakuria M. Neratinib in combination with
trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer: A phase I/II study
Journal of Clinical Oncology (Meeting Abstracts), 27,15 (2009), s. 1004
Burstein H. J., Elias A. D., Rugo H. S., Cobleigh M. A., Wolff A. C.,
Eisenberg P. D., Lehman M., Adams B. J., Bello C. L., DePrimo S. E., Baum
C. M., Miller K. D. Phase II Study of Sunitinib Malate, an Oral Multitargeted
Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Metastatic Breast Cancer
171
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane, Journal of Clinical
Oncology 28, 11 (2008), s. 1810-1816
Barrios C. H., Liu M. C., Lee S. C., Vanlemmens L., Ferrero J. M., Tabei T.,
Pivot X., Iwata H., Aogi K., Lugo-Quintana R., Harbeck N., Brickman M. J.,
Zhang K., Kern K. A., Martin M. Phase III randomized trial of sunitinib
versus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative
advanced breast cancer Breast Cancer Research and Treatment, 121 (2010),
s.121-131
Dębska S., Potemski P. Leczenie hormonalne chorych na raka piersi
z nadekspresją receptora HER2 Onkologia w Praktyce Klinicznej, 6, 6 (2010),
s. 301-310
Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris H. A., Rugo H. S., Sahmoud T.,
Noguchi T., Gnant M., Pritchard K. I., Lebrun F., Beck J. T., Ito Y., Yardley
D., Deleu I., Perez A., Bachelot T., Vittori L., Xu Z., Mukhopadhyay P.,
Lebwohl D., Hortobagyi G. N. Everolimus in Postmenopausal HormoneReceptor – Positive Advanced Breast Cancer The New England Journal of
Medicine, 366 (2012), s. 520-529
Laplante M., Sabatini D. M. mTOR signaling in growth control and disease,
Cell, 149 (2012), s. 274-293
Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation., Cell,
144 (2011), s. 646-74
Dhillon S. Everolimus in combination with exemestane: a review of its use
in the treatment of patients with postmenopausal hormone receptor-positive,
HER2-negative advanced breast cancer, Drug, 73 (2013), s. 475-485
Shtivelband M. I. Everolimus in hormone receptor-positive advanced breast
cancer: targeting receptor-based mechanisms of resistance, Breast 22, (2013),
s. 405-410
Johnston S. R. Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted
therapies against epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth
factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer,
Clinical Cancer Research, 12 (2006), s. 1061-1068
Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. Phase II randomized study
of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole
in patients with estrogen receptor-positive breast cancer, Journal of Clinical
Oncology, 27 (2009), s. 2630-2637
Bachelot T., Bourgier C., Cropet C., Ray-Coquard I., Ferrero J. M., Freyer G.
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen
in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor
receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase
inhibitors: a GINECO study, Journal of Clinical Oncology, 30 (2012), s. 2718-24
Beaver J. A., Park B. H. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to
exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive
advanced breast cancer, Future Oncology, 8, 6 (2012), s. 651-657
Wolff A. C., Lazar A. A., Bondarenko I., Garin A. M., Brincat S., Chow L.
Randomized phase III placebo-controlled trial of letrozole plus oral
temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with
172
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
locally advanced or metastatic breast cancer, Journal of Clinical Oncology, 31
(2013), s. 195-202
Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J., Sharpe A. H. PD-1 and its ligands
in tolerance and immunity, Annual Review of Immunology, 26 (2008), s. 677-704
Riley J. L. PD-1 signaling in primary T cells, Immunological Reviews, 229
(2009), s. 114-125
Robert C., Schachter J., Long G. V., Arance A., Grob J. J., Mortier L., Daud
A., Carlino M. S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B.,
Blank C. U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H.,
Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A. Pembrolizumab versus Ipilimumab
in Advanced Melanoma The New England Journal of Medicine, 372 (2015),
s. 2521-2532
Garon E. B., Rizvi N. A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A. S., Eder J. P.,
Patnaik A., Aggarwal C., Gubens M., Horn L., Carcereny E., Ahn M. J., Felip
E., Lee J. S., Hellmann M. D., Hamid O., Goldman J. W., Soria J. C., DolledFilhart M., Rutledge R. Z., Zhang J., Lunceford J. K., Rangwala R., Lubiniecki
G. M., Roach C., Emancipator K., Gandhi L. Pembrolizumab for the
Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer The New England Journal of
Medicine, 372 (2015), s. 2018-2028
Plimack E. R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Montgomery R. B., Heath K.,
Juco J., Emancipator K., Pathiraja K., Lunceford J. K., Perini R. F., O'Donnell
P. H. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated
results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. Journal of Clinical
Oncology, 33 (2015), s. 4502
Zinzani P. L., Ribrag V., Moskowitz C. H. Phase 1b Study of PD-1 Blockade
with Pembrolizumab in Patients with Relapsed/Refractory Primary
Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL), Blood, 126 (2015), s. 3986-3986
Ding W., Dong H., Call T. G. PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK3475)
in Relapsed/Refractory CLL Including Richter Transformation: An Early
Efficacy Report from a Phase 2 Trial (MC1485), Blood, 126 (2015), s. 834-834
Disis M. L., Stanton S. L. Triple-Negative Breast Cancer: Immune Modulation
as the New Treatment Paradigm
http://meetinglibrary.asco.org/content/11500025-156 wejście z dnia 2.04.2016
Muenst S., Schaerli A. R., Gao F., Däster S., Trella E., Droeser R. A., Muraro
M. G., Zajac P., Zanetti R. Expression of programmed death ligand 1 (PD-L1)
is associated with poor prognosis in human breast cancer, Breast Cancer
Research and Treatment 146, 1 (2014), s. 15-24
Pembrolizumab, Charakterystyka Produktu Leczniczego:
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR__Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf wejście z dnia
5.04.2016
Nanda R., Chow L. Q., Dees E. C., Berger R., Gupta S., Geva R., Pusztai L.,
Dolled-Filhart M., Emancipator K., Gonzalez E. J., Houp J., Pathiraja K.,
Karantza V., Iannone R., Gause C. K., Cheng J. D., Buisseret L. Abstract S109: A phase Ib study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced
triple-negative breast cancer Cancer Research, 75 (2015), s. 1-9
Rugo H. S., Delord J. P., Im S. A., Ott P. A., Piha-Paul S. A., Bedard P. L.,
Sachdev J., Le Tourneau C., van Brummelen E., Varga A., Saraf S.,
173
Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
Pietrangelo D., Karantza V., Tan A. Abstract S5-07: Preliminary efficacy and
safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1-positive, estrogen
receptor-positive (ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled
in KEYNOTE-028, Cancer Research, 76 (2016), s. 5-7
Emens L. A., Braiteh F. S., Cassier P. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A
leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast
cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium. December 9-13,
2014. San Antonio, TX
Dębska S., Kubicka J., Czyżykowski R., Habib M., Potemski P. Inhibitory
PARP – podstawy teoretyczne i zastosowanie kliniczne, Postepy Higieny
i Medycyny Doświadczalnej, 66 (2012), s. 311-321
Krishnakumar R., Kraus W. L. The PARP side of the nucleus: molecular
actions, physiological outcomes, and clinical targets, Molecular Cell,
39 (2010), s. 8-24
Ferrari E., Lucca C., Foiani M. A lethal combination for cancer cells: synthetic
lethality screenings for drug discovery, European Journal of Cancer,
46 (2010), s. 2889-2895
O’Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. E., Yoffe M., Patt D., Rocha C., Koo
I. C., Sherman B. M., Bradley C. Iniparib plus chemotherapy in metastatic
triple-negative breast cancer, The New England Journal of Medicine,
364 (2011), s. 205-214
O’Shaughnessy J., Schwartzberg L. S., Danso M. A., Rugo H. S., Miller K.,
Yardley D. A., Carlson R.W., Finn S. R., Charpentier E., Freese M., Gupta S.,
Blackwood-Chirchir A., Winer E. P. A randomized phase III study of iniparib
(BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic
triple-negative breast cancer (TNBC), Journal of Clinical Oncology,
29 (2011), s. 1007
Meindl A., Ditsch N., Kast K., Rhiem K., Schmutzler R. K. Hereditary breast
and ovarian cancer: new genes, new treatments, new concepts, Deutsches
Arzteblatt International, 108 (2011), s. 323-330
Fong P. C., Boss D. S., Yap T. A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M.,
Mortimer P., Swaisland H., Lau A., O’Connor M. J., Ashworth A., Carmichael
J., Kaye S. B., Schellens J. H., de Bono J. S. Inhibition of poly(ADP-ribose)
polymerase in tumors from BRCA mutation carriers, The New England
Journal of Medicine, 361 (2009), s. 123-134
Tutt A., Robson M., Garber J. E., Domchek S. M., Audeh M. W., Weitzel J.
N., Friedlander M., Arun B., Loman N., Schmutzler R. K., Wardley A.,
Mitchell G., Earl H., Wickens M., Carmichael J. Oral poly(ADP-ribose)
polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations
and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial, Lancet, 376 (2010),
s. 235-244
Audeh M. W., Carmichael J., Penson R. T., Friedlander M., Powell B., BellMcGuinn K. M., Scott C., Weitzel J. N., Oaknin A., Loman N., Lu K.,
Schmutzler R. K., Matulonis U., Wickens M., Tutt A. Oral poly(ADP-ribose)
polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations
and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial, Lancet, 376 (2010),
s. 245-251
174
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość
Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy
na przyszłość
Streszczenie
Wstęp: Nowotwory złośliwe po chorobach układu krążenia stanowią najczęstszą przyczynę
zgonów w populacji ogólnej i stały się problemem o zasięgu społecznym. Rak piersi to
najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet w Polsce i krajach zachodnich. Szacuje się,
że zachorowalność na ten nowotwór w naszym kraju sięga około 52/100 000 rocznie.
Cel pracy: Zaprezentowanie aktualnych standardów leczenia onkologicznego raka piersi wraz
z danymi o jego skuteczności oraz przegląd dotychczasowych i obecnie prowadzonych badań
klinicznych.
Metody: W pracy dokonano przeglądu krajowych i międzynarodowych wytycznych postępowania u chorych z nowotworami piersi. W oparciu o dostępne publikacje naukowe z okresu
2006-2016 podsumowano wyniki dotychczasowych badań nad nowymi metoamid leczenia raka
piersi.
Wnioski: Standardowe leczenie onkologiczne raka piersi zależy od typu histologicznego,
obecności receptorów na powierzchni komórek guza oraz stopnia zaawansowania klinicznego
i uwzględnia metody leczenia miejscowego (leczenie chirurgiczne, radioterapia) oraz systemowego (chemioterapia, hormonoterapia, leczenie ukierunkowane molekularnie). W ciągu ostatnich
dekad udało się znacząco wydłużyć czas przeżycia pacjentek z rozpoznaniem raka piersi, jednak
nie dotyczy to wszystkich grup chorych. Podejmowanych jest wiele badań klinicznych
zmierzających do poprawy wyników leczenia pacjentek z rakiem piersi zarówno we wczesnych
jak i późnych stadiach choroby.
Słowa kluczowe: rak piersi, leczenie systemowe, badania kliniczne
The therapy of breast cancer – current standards and new perspectives
Abstract
Introduction: Cancers are the second most common cause of mortality in general population,
giving way only to the cardiovascular diseases. Nowadays they are more and more commonly
considered a modern-age diseases. Breast cancer is the most common malignancy in women in
Poland and western countries. Its morbidity has been estimated for 52 new cases per 100 000
annually.
Aim:The aim of the paper was to present current standards of breast cancer treatment as well as to
introduce new potential drugs that have been investigated within clinical trials
Methods: We based on recommendations of Polish, European and American groups of experts
and papers published between 2006 and 2016.
Conclusions: Standard oncological therapy of breast cancer depends on the histological type,
tumor receptor status and finally the clinical stage of the disease. The available methods of
treatment involve surgery, radiotherapy and systemic treatment (chemotherapy, hormonal therapy
and targeted therapy). Within the past few decades the outcomes of the treatment of breast cancer
have been improved, however, this goal has not been achieved in all groups of patients. There are
many clinical trials undertaken to improve the outcomes of treatment in patients with early or
advanced breast cancer. In the paper we review the current recommendations for standard
oncological treatment in breast cancer patients as well as clinical trials
Keywords: breast cancer, systemic treatment, clinical trials
175
Magdalena Sowa1, Iwona Głowacka2, Tomasz Nowikiewicz3
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna
– profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
1. Wprowadzenie
Najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u polskich kobiet
jest rak gruczołu piersiowego. W naszym kraju stanowi on również drugą
pod względem częstości przyczynę zgonów z powodów onkologicznych
(po raku płuc). Mimo znacznego rozwoju nauk medycznych, licznych
programów profilaktycznych oraz zauważalnej poprawie odległych
wyników leczenia, współczynnik zachorowań stale rośnie [1, 2]. Statystyki
medyczne wskazują na występowanie około 12 000 nowych przypadków
rocznie w populacji polskiej, z czego umiera z tego powodu średnio 5 000
kobiet [3-5]. Stanowi ponad 20% z ogólnej liczby zachorowań na
nowotwory wśród płci żeńskiej. Bazując na danych epidemiologicznych
National Cancer Institute oszacowuje się, że ryzyko zachorowania na raka
piersi w życiu każdej kobiety wynosi blisko 12% i wzrasta wraz z upływem
lat [6-8].
Można wywnioskować, że częstość występowania raka piersi jest
poniekąd związana z rozwojem cywilizacji. Należy zauważyć, że znacznie
wyższe wskaźniki zachorowalności odnotowuje się w krajach o wysokim
stopniu rozwoju gospodarczego, w porównaniu do krajów biedniejszych.
Zgodnie z danymi opublikowanymi przez Tkaczuk i wsp., w 2010 roku
z powodu raka piersi w krajach o wysokim stopniu rozwoju ekonomicznego zmarło blisko 68 000 kobiet w wieku rozrodczym, natomiast
w krajach ubogich odnotowano około 26 000 zgonów z tego powodu [4, 9].
Kraje północnej i zachodniej Europy, Australia i Ameryka Północna to
1
Katedra i Zakład Laseroterapii i Fizjoterapii, Katedra Chirurgii Onkologicznej, Wydział Nauk
o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy,
[email protected], https://www.cm.umk.pl
2
Katedra i Klinika Rehabilitacji, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika
w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy, [email protected],
https://www.cm.umk.pl
3
Katedra Chirurgii Onkologicznej, Oddział Kliniczny Nowotworów Piersi i Chirurgii
Rekonstrukcyjnej, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu,
Collegium Medicum w Bydgoszczy, https://www.cm.umk.pl
176
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
regiony, w których odnotowuje się najwyższy wskaźnik zachorowalności.
Średnia wartość wskaźnika zachorowalności występuje w Azji Południowo
– Wschodniej i Europie Środkowo-Wschodniej. Najniższą wartością
odznaczają się kraje Afryki. Wartość wskaźnika zachorowalności
uwarunkowana jest przede wszystkim czynnikiem demograficznym,
związanym ze starzeniem się społeczeństwa [1-5].
Należy mieć na uwadze, że część kobiet mimo odczuwanych objawów
nie zgłasza się do lekarza onkologa, nie diagnozuje się, nie poddaje
leczeniu, przez co nie zostaje objęte statystyką. Z uwagi na ten fakt, dane
epidemiologiczne zachorowalności i umieralności na raka piersi mogą być
zaniżone.
Największe ryzyko zachorowania występuje wśród kobiet w przedziale
wiekowym 50-70 lat [1-3]. U pań w wieku prokreacyjnym dostrzec można
wzrost wskaźnika zachorowalności, jednakże współczynnik umieralności
w tej grupie wiekowej jest malejący. Wśród kobiet w wieku okołomenopauzalnym występuje wzrost zachorowalności oraz względnie stały poziom
umieralności – pacjentki w tym wieku stanowią najliczniejszą grupę kobiet
cierpiących na nowotwór złośliwy gruczołu piersiowego [4]. Uważa się za
Tabor i wsp., że wczesne wykrycie nowotworu złośliwego, w dużym
stopniu przyczynia się do terapii onkologicznych zakończonych sukcesem,
a także obniża współczynnik umieralności o około 25% [10]. Polska należy
do krajów, gdzie występuje średnie ryzyko zachorowania [1]. W populacji
polskiej nadal średnie wyniki przeżyć pięcioletnich są gorsze w porównaniu do średniej europejskiej. Od połowy lat 90. odnotowano poprawę
wyników leczenia, co przełożyło się na zmniejszenie wskaźnika umieralności. Mimo to rak piersi stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów
wśród kobiet. Statystyki medyczne wskazują, że w ciągu ostatnich 20 lat
w Polsce doszło do ograniczania tendencji pogarszania się wskaźnika
umieralności i zwiększenia liczby 5-letnich przeżyć [3]. W populacji
polskiej po leczeniu onkologicznym raka piersi, średnia przeżycia wynosi
około 20 lat. Z danych opublikowanych przez Zych i wsp., wynika, że
występowanie raka piersi wykazuje duże zróżnicowanie w zależności od
statusu materialnego i społecznego, stanu cywilnego, miejsca zamieszkania
czy przeszłości położniczej [2]. Z uwagi na powyższe dane epidemiologiczne, współcześnie rak piersi jest nie tylko problemem o charakterze
medycznym, ale również społecznym. Tak więc, problem raka piersi jest
szczególnie istotny, ponieważ wiąże się nie tylko z zaburzeniami funkcjonowania w wymiarze fizycznym, ale także psychicznym i społecznym [11-13].
177
Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnych danych epidemiologicznych związanych z zachorowalnością oraz wynikami leczenia
zmian nowotworowych w obrębie gruczołu piersiowego a także przybliżenie tematyki badań profilaktycznych wchodzących w skład profilaktyki
pierwotnej i wtórnej raka piersi. Zwrócono uwagę na czynniki predysponujące do nowotworzenia w obrębie gruczołu piersiowego.
3. Materiały i metody
W pracy posługując się metodą analizy piśmiennictwa zamieszczonego
w latach 2005-2016 w internetowych, medycznych bazach danych,
przedstawiono dane epidemiologiczne, czynniki ryzyka oraz metody profilaktyki pierwotnej i wtórnej raka sutka.
4. Aktualny stan wiedzy
Dynamiczny rozwój profilaktyki i diagnostyki medycznej oraz
wdrożenie nowoczesnych metod leczenia, nie zmieniły niestety tendencji
wzrostowej współczynnika zachorowalności na raka piersi. Zgodnie
z literaturą przedmiotu wykorzystuje się niewiele ponad 20% możliwości
mammografów, zaś promocja wczesnej diagnostyki i szybkiego wdrożenia
terapii, może przyczynić się do zmniejszenia współczynnika umieralności
o ok. 20-30% [14]. Mimo rozwoju medycyny, jak dotąd nie odkryto żadnej
metody profilaktycznej, diagnostycznej czy leczniczej, mogącej zaoferować więcej szans na wyleczenie, niż właśnie wczesne rozpoznanie
choroby [15].
Profilaktyka pierwotna
Profilaktyka pierwotna to szereg działań mających na celu zmniejszenie
wskaźnika zachorowalności na raka sutka. Bezsprzecznym wydaje się fakt,
iż jednym z najtańszych aspektów profilaktyki pierwotnej jest ograniczanie
a nawet eliminacja modyfikowalnych czynników ryzyka rozwoju raka
gruczołu piersiowego. Ich znajomość wśród kobiet oraz w miarę możliwości skuteczne im zapobieganie, być może przyczyniłaby się do zmniejszenia liczby nowych przypadków. Eliminacja niekorzystnych zachowań
nierozerwalnie wiąże się ze świadomością prozdrowotną kobiet [4, 6].
Mówiąc o etiologii raka piersi należy podkreślić, iż jest chorobą
wieloczynnikową [14]. Czynnikami ryzyka zachorowania na nowotwór
złośliwy piersi wyselekcjonowanymi w badaniach molekularnych
i epidemiologicznych są płeć żeńska – odsetek zachorowań u mężczyzn to
około 1% [17]. Do czynników ryzyka zalicza się także wiek – najbardziej
narażone są kobiety w przedziale wiekowym 50-70 lat; otyłość – zwłaszcza
typu brzusznego w wieku pomenopauzalnym [1, 17]. Kobiety otyłe mają
178
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
3,5 wyższe ryzyko zachorowania w porównaniu do kobiet szczupłych [18].
Codzienne spożywanie wysokoprocentowego alkoholu także zwiększa
ryzyko zachorowania. Tymczasem prawidłowa dieta, bogata w warzywa
i owoce oraz regularna aktywność fizyczna redukują ryzyko zachorowania
[19]. W procesie kancerogenezy w obrębie sutka istotne znaczenie mają
również mutacje genetyczne zwłaszcza genów BRCA1 i BRCA 2.
Nosicielstwo mutacji genu BRCA1 wiąże się z 70-80% wyższym ryzykiem
zachorowania, w przypadku BRCA 2 penetracja jest mniejsza, niemniej
jednak nadal sięga 60%. Warto zaznaczyć ze mutacje genowe u kobiet
z rozpoznanym rakiem piersi wykrywane są jedynie u 5-15% [1, 3, 20].
Przedłużona ekspozycja na okres estrogenowy (wczesna pierwsza miesiączka przed 12 r. ż. i późna menopauza – po 55 r.ż.) także zwiększa
ryzyko nowotworzenia. Negatywna przeszłość ginekologiczno-położnicza,
czyli urodzenie pierwszego dziecka po 30 roku życia lub bezdzietność
także podwyższają ryzyko zachorowania [21]. Podaż egzogennych
estrogenów w postaci hormonalnych pigułek antykoncepcyjnych, które
stymulują proliferację komórek nabłonkowych w obrębie gruczołu
piersiowego lub hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) także istotnie
zwiększa ryzyko zachorowania. Istotne zatem wydaje się być
propagowanie wczesnego macierzyństwa oraz przemyślane stosowanie
egzogennych estrogenów [1-3, 21]. Kobiety, u których krewnym I stopnia
zdiagnozowano raka piersi również znajdują się w grupie zwiększonego
ryzyka zachorowania. Do pozostałych czynników ryzyka zalicza się tzw.
„wysoką gęstość sutka”, guzy z rozrostem i obecnością komórek atypowych, długotrwały stres, palenie tytoniu, ograniczona aktywność fizyczna,
nowotwór złośliwy jajnika bądź trzonu macicy w wywiadzie [1÷3].
Ekspozycja na promieniowanie jonizujące także zaliczana jest do
czynników ryzyka. Unikanie napromieniania wydaje się mieć istotne
znaczenie, zwłaszcza wśród młodych kobiet [4, 9, 14, 22].
Najistotniejszym a zarazem najtańszym aspektem w ramach profilaktyki
pierwotnej jest ograniczanie lub eliminacja modyfikowalnych czynników
ryzyka, związanych ze stylem życia.
Analiza piśmiennictwa wskazuje, iż u ponad 50% chorych na raka piersi
nie występują żadne z powszechnie znanych czynniki ryzyka [22].
W ramach profilaktyki pierwotnej stosuje się także chemioprofilaktykę.
W wielu badaniach z obecnością randomizacji wykazano pozytywny
wpływ selektywnych modulatorów receptora estrogenowego – tamoksyfenu i raloksyfenu, w ograniczeniu rozwoju raka pierwotnego sutka,
wśród kobiet z grupy zwiększonego ryzyka zachorowania. W 1998 roku
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zgodę na
stosowanie tamoksyfenu w grupie kobiet o zwiększonym ryzyku
zachorowania w okresie przed- i pomenopauzalnym. W 2007 roku FDA
179
Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz
zaakceptowała także raloksyfen, u kobiet ze zwiększonym ryzykiem
zachorowania, w wieku pomenopauzalnym. Tamoksyfen jest inhibitorem
angiogenezy, posiada właściwości estrogenowe i antyestrogenowe, indukuje śmierć komórek. Nie zmniejsza ryzyka zachorowania na raka jajnika,
jednakże kilkukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju raka błony śluzowej
macicy. Chemioprofilaktyka stosowana przez okres 3 lat, ma zabezpieczyć
nosicielkę mutacji genów BRCA1 lub/i BRCA2 na następne 10 lat [4, 14, 23].
Do działań wchodzących w skład profilaktyki pierwotnej należy także
profilaktyczna obustronna podskórna mastektomia, która niweluje ryzyko
o około 80- 95% oraz profilaktyczna adneksetomia połączona z usunięciem
macicy w przypadku obciążenia mutacjami BRCA1 przed 40 rokiem życia.
Postępowanie to ogranicza rozwój raka sutka od 60-75%. Zarówno
obustronna mastektomia jak i usunięcie narządów rodnych są bardzo
kontrowersyjnym tematem, zgłasza w grupie kobiet w wieku prokreacyjnym [4, 23].
Reasumując, istotne znaczenie w profilaktyce pierwotnej ma ograniczanie modyfikowalnych czynników ryzyka. Współczesna medycyna,
w działania prewencyjnych, jest silnie ograniczona.
Profilaktyka wtórna
W pracy Tabor i wsp. [10] podkreśla się, że rak gruczołu piersiowego
cechuje się długim okresem przedklinicznym, pierwsze symptomy pojawiają się po latach fazy utajonej, natomiast czynnik rokowniczy ściśle
zależny jest od stopnia zaawansowania klinicznego. Podkreśla się także
związek pomiędzy wielkością guzka, a fazą symptomów wskazujących na
rozprzestrzenianie się guza. Badania skriningowe mają na celu rozpoznanie
choroby w stadium niemanifestującym się klinicznie, we wczesnym
stopniu zaawansowania, co przekłada się na odległe wyniki leczenia.
Warunkiem zapewniającym skuteczność skriningu jest masowy udział
społeczeństwa, wysoka jakość oraz długoterminowość. Drugorzędowym
celem badań przesiewowych jest zmniejszenie kosztów terapii onkologicznych [4, 14,23]. Badaniem przesiewowym w raku piersi jest mammografia rentgenowska. Jej swoistość ocenia się na 94-97%, zaś czułość na
77-95% [1, 3,15, 16]. Wczesne wykrycie nowotworu złośliwego sutka daje
szansę na wdrożenie leczenia chirurgicznego, pozwalającego na oszczędzenie piersi, zmniejsza ryzyko rozsiewu choroby nowotworowej a także
wznowy, co pozytywnie wpływa na wyniki 5-letnich przeżyć oraz jakość
życia chorych [4]. Masowy udział kobiet w badaniach mammograficznych
może obniżać wskaźnik umieralności na raka sutka o 15-35% [24]. Badanie
jest wykonywane w dwóch projekcjach: przyśrodkowo-bocznej oraz
kraniowo-kauzalnej [3]. Szacuje się, że w wyspecjalizowanych ośrodkach,
w których istnieje możliwość konsultacji specjalistów radiologii, onkologii,
chirurgii i patomorfologii powinno się wykonywać rocznie blisko 2000
180
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
mammografii rentgenowskich rocznie. Kobiety, u których mammografia
uwidoczniła zmiany, poddawane są dalszej diagnostyce [1 -5, 15, 16]. Opis
badania mammograficznego podlega standaryzacji – w 2003 roku wdrożono siedmiostopniowy system BIRADS. Opis mammografii odpowiadający BIRADS 1 to wynik prawidłowy. Inny wynik wymaga przeprowadzenia dalszej diagnostyki [4, 23].
Częstość wykonywania mammografii oraz przedział wiekowy nadal
stanowią kwestię dyskusyjną. Polska Unia Onkologii zaleca wykonywanie
mammografii w wieku 50-69 co 2 lata. U kobiet z grupy zwiększonego
ryzyka zachorowania w wieku 40-49 rekomenduje się wykonanie
mammografii co 12-18 miesięcy. Polska Unia Onkologii nie proponuje
badań skriningowych przed 40. rokiem życia oraz u pań po 70-tce. Polskie
Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) w rekomendacjach z 2005 roku
opowiada się za wykonywaniem mammografii w wieku 45-50 co 24
miesiące, zaś po 50. r.ż. co rok. PTG podkreśla rolę lekarzy ginekologów
w profilaktyce raka sutka oraz zwraca uwagę na konieczność objęcia
wczesną opieką osób z dużym ryzykiem zachorowania na raka piersi.
Amerykańskie Towarzystwo Onkologiczne u kobiet z grupy wysokiego
ryzyka zachorowania (wczesne zachorowanie krewnych pierwszego
stopnia i drugiego na raka piersi lub/i jajnika- przed 40 rokiem życia,
obciążenie mutacją genetyczną BRCA1 lub BRCA2, zdiagnozowanie
u krewnych pierwszego stopnia raka metasynchronicznego lub synchronicznego) zaleca wykonywanie badania ginekologicznego, badania USG
a także oznaczanie markeru CA 125 we krwi co rok po 30. roku życia.
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) opowiada się za wykonywaniem
mammografii wśród kobiet w wieku 50-69 co 1-2 lata, nie zaleca natomiast
samobadania piersi oraz badania lekarskiego, jako metod badań
przesiewowych. W Polsce zgodnie z założeniami Populacyjnego Programu
Wczesnego Wykrywania Raka Piersi badanie mammograficzne skierowane
jest do kobiet w przedziale wiekowym 50-69 co 2 lata, natomiast u kobiet
z grupy wysokiego ryzyka zachorowania co rok [2, 3, 4, 8, 14, 16, 23].
Obecnie, podkreśla się niewystarczającą skuteczność mammografii,
zwłaszcza u kobiet z dużym ryzykiem zachorowania [4]. W literaturze
przedmiotu opisywano wykorzystanie RM jako badania skriningowego
w raku piersi, który w porównaniu do mammografii wykazuje większą
czułość. Z uwagi na duże koszty a także częste fałszywie dodatnie wyniki
nie rekomenduje się wdrożenia tego badania jako metody skriningowej [4].
Ultrasonografia jest badaniem zalecanym u młodych kobiet z tzw. dużą
„gęstością sutka” oraz ciężarnych. Jest badaniem uzupełniającym diagnostykę mammograficzną. Badanie USG pozwala na ocenę przewodów
mlecznych a także na różnicowanie zmian litych od cystycznych [1, 3, 4, 14].
181
Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz
W pracy Pawlickiego i wsp. [ 25] samobadanie piersi opisywane jest
jako tania i skuteczna metoda wykrywania zmian. Czułość samobadania
ocenia się na 12-41%. Blisko 90% zmian nowotworowych wykrywanych
jest przez kobiety w momencie samobadania piersi.
Badanie palpacyjne przez lekarza traktowane jest jako uzupełniające
proces profilaktyki wtórnej. Czułość ocenia się na 40-69%, w dużej mierze
czułość uzależniona jest od doświadczenia osoby badającej [4, 23].
5. Podsumowanie
Literatura przedmiotu podkreśla znaczenie edukacji zdrowotnej, będącej
fundamentem promocji zdrowia w procesie profilaktyki pierwotnej.
Promocja zdrowia ma na celu zwiększenie świadomości prozdrowotnej
kobiet. Rozumiana jest jako wieloetapowy proces, w którym człowiek uczy
się dbałości o zdrowie nie tylko własne, ale również rodziny i społeczności,
w której żyje. Przekonania i zachowania zdrowotne, w dużej mierze są
wyznacznikiem prezentowanego poziomu wiedzy. Analiza wyników
prowadzonych badań, dowodzi niewystarczającej wiedzy kobiet i mężczyzn na
temat profilaktyki raka piersi [4, 14]. Badania prowadzone przez Woźniak
i wsp. [26], dowiodły, że w 100-osobowej, losowo dobranej grupie badanej
aż 55% respondentów nie potrafiło odpowiedzieć na żadne pytanie
dotyczące profilaktyki raka piersi oraz żeńskich narządów płciowych.
Z badań Zych i wsp. [2], wynika, że tylko co druga ankietowana potrafi
wymienić zaledwie 4 symptomy mogące sugerować proces nowotworowy
w obrębie sutka. W pracy Zapały i wsp. [16], podkreśla się jak wiele na
przestrzeni ostatnich lat zrobiono już w celu rozszerzenia wiedzy społeczeństwa na temat profilaktyki pierwotnej i wtórnej chorób nowotworowych, jednakże pozostało jeszcze bardzo wiele do zrobienia w celu
wyuczenia ludności prozdrowotnych nawyków, aby zapobiec śmierci około
5 000 kobiet rocznie z rozpoznanym rakiem sutka.
Z uwagi na niezadowalający stan wiedzy kobiet na temat metod
profilaktyki pierwotnej i wtórnej istnieje potrzeba edukacji zdrowotnej
społeczeństwa, wskazanie działań mających na celu umacnianie zdrowia
i przeciwdziałanie chorobom, a także przekazywanie wiedzy na temat
postaw i zachowań prozdrowotnych. Edukowanie społeczeństwa o szkodliwych czynnikach mogących prowadzić do transformacji nowotworowej,
uczy dokonywać właściwych wyborów i zachowań zdrowotnych.
Upowszechnianie wiedzy, popularyzacja akcji i kampanii profilaktycznych,
wydają się być warte poświęcenia uwagi i każdego wysiłku.
W procesie zapobiegania nowotworzeni, istotne znaczenie ma wiedza
na temat czynników ryzyka i ich znaczenia w rozwoju choroby.
182
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Pieńkowski T. Rak piersi. Leczenie ogólnoustrojowe, Med.-Media, (2011),
s. 23-24
Zych B., Marć M., Bińkowska-Bury M. Stan wiedzy kobiet po 35 roku życia
w zakresie profilaktyki raka piersi, Przegląd Medyczny Uniwersytetu
Rzeszowskiego, 1 (2006), s. 27-33
Pawlicki M. Nowe nadzieje i możliwości leczenia, medica Press, (2011), s. 30-41
Tkaczuk-Włach J., Sobstyl M., Jakiel G. Rak piersi – znaczenie profilaktyki
pierwotnej i wtórnej, Przegląd menopauzalny, 4 (2012), s. 343-347
Didkowska J., Wojciechowska U., Zatoński W. Nowotwory w Polsce w roku
2009, Centrum Onkologii Instytut, (2011), s. 5-23
Pepłońska B., Szeszenica-Dąbrowska N. Zawodowe czynniki ryzyka raka piersi
w badaniach epidemiologicznych, Medycyna Pracy, 6 (2001), s. 483-495
Ries L. A. G., Harkins D., Krapcho M., Mariotto A., Miller B. A., Feuer E. J.,
Clegg L., Eisner M. P., Horner M. J., Howlader N., Hayat M., Hankey B. F.,
Edwards B. K. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003, National Cancer
Institute, (2006)
Szewczyk K. Epidemiologia i profilaktyka raka piersi, w: Kornafel J. (red.).
Rak piersi, CMKP, (2011), s. 20-45
Suszyńska K., Kulik T., Pacian A Ocena zachowań prozdrowotnych
dotyczących profilaktyki raka piersi u kobiet w makroregionie lubelskim,
Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 3 (2013), s. 370-374
Tabor L., Tot T., Dean P. Rak piersi. Wczesne wykrywanie przy użyciu
mammografii, MediPage, (2010), s. 22-29
Pawlik M., Kaczmarek Borowska B. Akceptacja choroby nowotworowej
u kobiet po mastektomii, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego
i Narodowego Instytutu Leków w Warszawie, 2 (2013), s. 203-211
Ślubowska M., Ślubowski T. Problemy psychosocjalne w raku piersi,
Psychoonkologia, 1 (2008), s. 14-25
Nowicki A., Kwasińska E., Rzepka K., Walentowicz M., Grabiec M. Wpływ
choroby na życie emocjonalne kobiet po operacji raka piersi zrzeszonych
w klubach „Amazonka”, Ann. Acad. Med. Siles., Roczniki Pomorskiej
Akademii Medycznej w Szczecinie, 5 (2009), s. 81-85
Najdyhor E., Krajewska-Kułak E., Krajewska-Ferishah K. Wiedza kobiet
i mężczyzn na temat profilaktyki raka piersi, Ginekol. Pol., 84 (2013), s. 116-125
Dziukowa J., Wesołowska E. Mammografia diagnostyce raka sutka, wyd. II,
Medi Page, (2006), s. 25-40
Zapała E., Jaeschake R. Mammografia w badaniu przesiewowym w kierunku
raka piersi – przegląd systematyczny, Med. Prakt., 2 (2007), s. 148-150
Assi H., Khoury K., Dbouk H., Khalil L. E., Mouhieddine T. H., El Saghir N.
S. Epidemiology and prognosis of breast cancer in young women, J Thor
Disease, 5 (2013), s. 2-8
Grodecka- Gazdecka S. Association between obesity and breast cancer, Forum
Zaburzeń Metabolicznych, 4 (2011), s. 231-238
Matkowski R. Etiopatogeneza raka piersi, w: Markowska J., (red).
Ginekologia Onkologiczna, Urban & Partner, (2006), s. 20-60
Malone K. E., Begg C. B., Haile R. W., Borg A., Concannon P., Tellhed L.,
Xue S., Teraoka S., Bernstein L., Capanu M., Reiner A. S., Riedel E. L.,
183
Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Thomas D. C., Mellemkiaer L., Lynh Ch. F., Culver H., Bernstein J. L., Boice
J. D. Population Based – Study of the Risk of Second Primary Contralateral
Breast Cancer Associated With Carrying a Mutation in BRCA 1 or BRCA2, J
Clin Oncol., 14 (2010), s. 2404-2410
Makowski M., Połać I., Pertyński T. Estrogeny a rak sutka, Prz Menopauz.,
3 (2007), s. 150-154
Malczyk E., Majkrzak Ż. Selected elements of lifestyle and risk of breast
cancer, Probl Hig Epidemiol., 4 (2014), s. 827-830
Szkiela M., Kardas-Worach H., Marcinkowski J. Nowotwór złośliwy piersi
– epidemiologia, czynniki ryzyka, znaczenie profilaktyki pierwotnej i wtórnej,
Probl Hig Epidemiol., 2 (2014), s. 292- 302
Kordek R. Onkologiczne badania skriningowe, Służba Zdrowia nr 5-8 z 22
stycznia 2007
Pawlicki M. Rak piersi – nowe nadzieje i możliwości leczenia, Alfa Medica
Press., (2002), s. 25-60
Woźniak I. Wiedza o schorzeniach nowotworowych narządów kobiecych
i postawy kobiet wobec badań profilaktycznych, Probl Pielęg., 16 (2008),
s. 136-139
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna
i wtórna raka piersi
Streszczenie
Wprowadzenie: Rak gruczołu piersiowego jest obecnie najczęściej rozpoznawanym nowotworem
złośliwym w Polsce i na świecie. W polskiej populacji, zaraz po raku płuc stanowi drugą pod
względem częstości przyczynę zgonów z powodów onkologicznych. Z danych epidemiologicznych wynika, że odnotowuje się szybszy wzrost wskaźnika zachorowalności niż umieralności, co najprawdopodobniej ma związek z rozwojem nowoczesnych metod profilaktycznych,
diagnostycznych i leczniczych.
Cel pracy: Celem niniejszej pracy była próba analizy epidemiologicznej zachorowania na
nowotwór złośliwy gruczołu piersiowego zarówno w Polsce, jak i na świecie. Szczególną uwagę
zwrócono na rolę profilaktyki pierwotnej i wtórnej w procesie zapobiegania nowotworzeniu oraz
wczesnego wykrywania choroby. Celem pracy było również wskazanie modyfikowalnych
i niemodyfikowalnych czynników ryzyka.
Materiał i metoda: W celu opracowania zagadnienia posłużono się aktualnie opublikowanymi
danymi pochodzącymi z piśmiennictwa dostępnego w internetowych medycznych bazach
danych.
Wyniki: Można zauważyć, że poziom zachorowalności w poszczególnych krajach skorelowany
jest z czynnikiem demograficznym, czyli starzeniem się społeczeństwa. Przedział wiekowy,
w którym kobiety najbardziej narażone są na zachorowanie to 50-70 lat. Zaobserwowano liczne
czynniki mogące mieć wpływ na rozwój raka piersi, jednakże u ok. 50% chorych nie stwierdza
się występowania żadnych (z wyjątkiem płci) czynników ryzyka. W skład profilaktyki pierwotnej
wchodzi modyfikacja stylu życia, profilaktyczna obustronna mastektomia, profilaktyczne
usunięcie jajników oraz stosowanie tamoksifenu. Profilaktyka wtórna zaś to mammografia
rentgenowska.
Wnioski: Z uwagi na niekorzystne dane epidemiologiczne, liczne modyfikowalne czynniki
sprzyjające nowotworzeniu w obrębie sutka oraz pomyślne wyniki leczenia wcześnie wykrytych
zmian, uzasadniony wydaje się nacisk na propagowanie zdrowego stylu życia, eliminowanie
niekorzystnych zachowań oraz popularyzowanie akcji i programów profilaktycznych.
Słowa kluczowe: rak piersi, profilaktyka, mammografia, zachowania prozdrowotne
184
Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi
Breast cancer as a disease of affluence – primary and secondary
prophylaxis
Abstract
Introduction: Mammary gland cancer is currently the most commonly diagnosed malignant
tumour in Poland and in the world. In the Polish population, right after lung cancer, it is the
second most common cause of deaths due to oncological reasons. Epidemiological data show that
there’s a faster increase in the incidence rate than in the mortality rate, which most probably is
linked to the development of modern methods of prophylaxis, diagnostics and treatment.
Aim of the study: The aim of this study was to conduct epidemiological analysis of the incidence
of mammary gland malignancy, both in Poland and in the world. Particular emphasis was put on
the role of primary and secondary prophylaxis in the process of carcinogenesis prevention and
early detection of this disease. The aim of this study was also to indicate modifiable and nonmodifiable risk factors.
Material and methods: In order to elaborate on this issue, the currently published data were used
from the literature available in the online medical databases.
Results: As it can be noticed, the level of incidence in individual countries is correlated with the
demographic factor, i.e. aging of the society. The age range, in which the women have the highest
risk of developing this disease, is 50-70 years old. It was observed that there are numerous factors,
which can affect the development of breast cancer, however in approx. 50% of sick patients
there’s no evidence of occurrence of any (except gender) risk factors. Primary prophylaxis
consists of lifestyle modification, prophylactic bilateral mastectomy, prophylactic removal of the
ovaries and the use of tamoxifen, whereas the secondary prophylaxis consists of X-ray
mammography.
Conclusions: Due to unfavourable epidemiological data, numerous modifiable factors conducive
to carcinogenesis in the nipple area and successful results of the treatment of early detected
lesions, it seems reasonable to focus on the promotion of healthy lifestyle, elimination of
unfavourable behaviours, as well as promotion of prophylactic programs and activities.
Key words: breast cancer, prophylaxis, mammography, health promoting behaviours
185
Kinga Gutowska1, Maciej Gawroński2, Tomasz Wandtke3
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
1. Wpływ epigenetyki na rozwój nowotworów
Termin epigenetyka został po raz pierwszy użyty przez Condrada H.
Waddingtona w 1940 roku. Zdefiniował epigenetykę jako naukę biologiczną badającą interakcje pomiędzy genami i ich produktami, które
odpowiadają za występowanie określonego fenotypu. W oryginalnym
znaczeniu tej definicji epigenetyka odnosiła się do wszystkich molekularnych ścieżek, które modulowały ekspresję genotypu do określonego
fenotypu [1]. Obecnie termin epigenetyka odnosi się do modyfikacji, które
nie wpływają na zmianę sekwencji nukleotydów w nici DNA, lecz na ich
strukturę (głównie cytozyny) oraz na organizację chromatyny [2]. Modyfikacje epigenetyczne są istotne podczas rozwoju zarodkowego oraz
różnicowania komórkowego, jednak mogą zachodzić również podczas
życia osobniczego na skutek oddziaływań środowiskowych [3]. Takie
zmiany mogą przyczyniać się do powstawania wielu nowotworów poprzez
inaktywację genów supresorowych lub aktywację onkogenów [4, 5].
Zmiany epigenetyczne występują m.in. w raku piersi – najczęstszym
nowotworze dotykającym kobiety.
2. Metylacja i demetylacja DNA
W komórce mogą występować różne zmiany epigenetyczne. Mechanizmy te dotyczą zarówno modyfikacji histonów, przez co organizacji
chromatyny, jak i samego DNA, polegające na przemianach cytozyny.
W nici DNA wyróżnia się dwa podstawowe mechanizmy epigenetyczne:
metylację oraz demetylację DNA [6].
1
[email protected], Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny,
Colegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,
www.cm.umk.pl
2
[email protected], Studenckie Koło Terapii Genowej, Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski,
Colegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,
www.cm.umk.pl
3
[email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Colegium Medicum
w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, www.cm.umk.pl
186
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
2.1. Metylacja DNA
Metylacja DNA u człowieka zachodzi poprzez przyłączenie grupy
metylowej do węgla cytozyny w pozycji 5. Metylacji podlegają głównie
cytozyny wchodzące w skład dinukleotydów CpG [7]. Proces metylacji
odbywa się przy udziale enzymów – metylotransferaz (DNTMs).
Wszystkie metylotransferazy wykorzystują S–andenozylo–L–metioninę
jako donora grup metylowych. Wykazano dwa istotne procesy metylacji:
metylację występującą de novo oraz metylację zachowawczą zachodzącą
po replikacji DNA, kiedy do cytozyn w nici potomnej przyłączają się reszty
metylowe w miejscach metylacji nici macierzystej. Za metylację
zachowawczą odpowiadają metylotranferazy DNMT1, natomiast za
metylację de novo – DNMT3a i DNMT3b. Mutacje prowadzące do utraty
funkcji głównych metylotranferaz prowadzą do zaburzeń rozwojowych [8].
W komórkach Eucariota wyróżnia się cztery metyloransferazy: DNMT1,
DNTM2, DNMT3a i DNMT3b, przy czym aktywności enzymatycznej nie
stwierdzono u DNMT2. Wszystkie metylotransferazy posiadają wspólną
strukturę domeny katalitycznej. Ponadto DNMT1, DNMT3a i DNMT3b
posiadają dużą domenę regulatorową na N-końcu [9]. W prawidłowych
komórkach metylacja występuje głównie w regionach powtórzonych
w genomie m.in. w satelitarnym DNA, długich sekwencjach rozproszonych
(LINE), krótkich sekwencjach rozproszonych (SINE) oraz endogennych
retrowirusach [10].
W wyniku metylacji dochodzi do przemiany cytozyny w 5–metylocytozynę (5–mC). 5–metylocytozyna jest uważana za piątą zasadę
ludzkiego genomu. Termin ten odzwierciedla relatywnie dużą zawartość tej
modyfikacji w genomie: ok. 4% reszt cytozynowych ludzkiego genomu jest
poddawanych metylacji [11]. Z kolei ilość 5–mC w wyspach CpG szacuje
się na ok. 80-90% [12].
Metylacja DNA jest związana z represją chromatyny i inhibicją ekspresji
genów. Promotory genów ulegających ekspresji nie są zmetylowane, natomiast
promotory genów nieaktywnych wykazują metylację [13]. Istnieją dwa główne
mechanizmy inhibicji ekspresji genów poprzez metylację DNA. Zmodyfikowana cytozyna może hamować łączenie czynników wiążących się z DNA
m.in. czynników transkrypcyjnych, w skutek czego nie dochodzi do
powstawania kompleksów transkrypcyjnych. Drugi mechanizm związany jest
z białkami rozpoznającymi zmetylowane dinukleotydy CpG. Białka wiążące
zmetylowną cytozynę wysp CpG zostały sklasyfikowane do trzech rodzin:
białka MBD z konserwatywną domeną MBD; białka posiadające motyw palca
cynkowego, które wiążą zmetylowany i niezmetylowany DNA; białka
posiadające domenę (SRA), które wiążą hemimetylowany DNA [14, 15].
187
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
Mogą wykorzystywać różne kompleksy represorowe, które wyciszają
transkrypcję oraz modyfikować otaczającą chromatynę [16].
Badania na myszach wykazały, że metylacja DNA warunkuje prawidłowy
rozwój ssaków. Odgrywa istotną rolę w licznych procesach biologicznych,
włączając imprinting genomowy, inaktywację chromosomu X i wyciszanie
transpozonów [17].
2.2. Demetylacja DNA
Istotą demetylacji DNA jest przekształcenie 5-metylocytozyny z powrotem w cytozynę. Demetylacja DNA może zachodzić zarówno w wyniku
pasywnego, jak i aktywnego procesu. Pasywna demetylacja zachodzi
podczas replikacji DNA, kiedy nowo utworzona nić potomna nie ulega
metylacji np. w wyniku inhibicji metylotranferazy DNMT1. W wyniku
następnych podziałów komórka nie jest w stanie utrzymać wzoru metylacji
[18]. Aktywna demetylacja jest procesem angażującym białka z rodziny
TET oraz z rodziny AID/APOBEC [19, 20]. Polega na modyfikacji 5-mC
poprzez utlenianie (białka TET) lub/i deaminację (AID/APOBEC), a następnie zastąpieniu modyfikacji na drodze naprawy DNA przez wycinanie
zasad azotowych (BER) na cytozynę.
2.2.1. Rodzina białek TET
Białka TET są dioksygenazami zależnymi od jonów żelaza (II) oraz 2ketoglutaranu (2-KG). Katalizują oksydację 5-mC do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmC). W wyniku dalszego działania białek TET 5-hmC
ulega przekształceniu do 5-formylocytozyny (5-fC) i następnie 5-karboksycytozyny (5-caC) [21, 22]. Oksydowane półprodukty: 5-hmC, 5-fC oraz
5-caC mogą również wpływać na pasywną demetylację DNA stanowiąc
przeszkodę dla zależnej od replikacji metylacji zachowawczej katalizowanej poprzez DNMT1 [23]. Zarówno 5-fC, jak i 5-caC mogą być usuwane
z DNA na drodze mechanizmu naprawy poprzez wycinanie zasad azotowych typu BER [24]. Naprawa typu BER jest zapoczątkowana poprzez
rozpoznanie i wycięcie zmodyfikowanych zasad przez specyficzną
glikozylazę TDG (thymine DNA glycosylase). Glikozylaza TDG usuwa
tyminę z par T:G i uracyl z par U:G, ma także właściwości usuwania
5-formylocytozyny z par 5-fC:G jak i 5-karboksycytozyny z par 5-caC:G
[25, 26, 27].
Na rodzinę białek TET składa się trzech członków: TET1, TET2, TET3.
Gen TET1 zlokalizowany jest w chromosomie 10 (10q21.3), gen TET2
w chromosomie 4 (4q24), natomiast TET3 w chromosomie 2 (2p13.1) [28,
29]. Każdy członek rodziny TET posiada na C-końcu domenę katalityczną,
która składa się z regionu bogatego w cysteinę oraz domeny DSBH
188
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
(double–stranded β–helix) charakterystycznej dla rodziny dioksygenaz
zależnych od jonów Fe2+ oraz 2–ketoglutaranu [29, 30]. 2-ketoglutaran,
który jest kofaktorem białek TET powstaje podczas cyklu Krebsa, przy
udziale enzymu dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH). Mutacje w genach
IDH prowadzą do syntezy 2–hydroksyglutaranu (2–HG), który jest
podobny strukturalnie do 2–KG i poprzez inhibicję kompetycyjną może
hamować aktywność białek TET [31]. Białka TET wykorzystują tlen
cząsteczkowy do katalizowania oksydacyjnej dekarboksylacji 2-KG, a tym
samym generują reaktywne wysokowartościowe enzymatyczne wiązanie
Fe(IV) z rodnikiem tlenowym, które konwertuje 5–mC do 5–hmC [32, 33].
W strukturze białek TET występują trzy miejsca, które wiążą Fe(II) [32].
Ponadto TET1 i TET3 posiadają na N–końcu domenę CXXC o strukturze
palca cynkowego, która wiąże sekwencje CpG (zmetylowane oraz
niezmetylowane). Natomiast TET2 oddziałuje z niezależnym białkiem
IDAX/CXXC4, zawierającym domenę CXXC, która lokalizuje się
w obrębie promotorów i wysp CpG oraz wiąże niezmetylowane sekwencje
CpG [34].
2.2.2. Rodzina białek AID/APOBEC
Białka AID/APOBEC należą do rodziny deaminaz cytydyny. Biorą
udział w konwersji 5-mC do tyminy oraz 5-hmC do 5-hydroksymetylouracylu (5-hmU). Zarówno tymina, jak i 5-hmU zostają usunięte na drodze
naprawy DNA typu BER, poprzedzoną wycięciem zmodyfikowanych
zasad przez glikozylazę TDG lub MBD4 (methyl-CpG binding domain
protein 4) [20, 25, 35]. Co więcej, deminacja 5-mC może zachodzić także
z udzialem metylotransferaz DNMT3a i DNMT3b w przypadku braku
donora jakim jest S–adenozylo–L–metionina [36]. Nadekspresja deaminaz
AID/APOBEC w komórkach skutkuje nadmiernym usuwaniem 5-hmC
z DNA i stymuluje wzmożoną ekspresję genów TET1 i AID prowadząc do
globalnej akumulacji 5-hmU [25].
U człowieka występuje jedenaście białek wchodzących w skład rodziny
AID/APOBEC: AID, APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3 (APOBEC3A,
APOBEC2B, APOBEC3C, APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G,
APOBEC3H), APOBEC4 [37]. Enzymy AID/APOBEC są dobrze scharakteryzowane jako zdolne do deaminacji cytozyny do uracylu, zarówno
w DNA, jak i RNA. Powoduje to zmianę w sposobie kodowania genomu.
Wykazano, że cytozyna, a nie 5-mC czy 5-hmU jest preferowanym substratem dla białek AID/APOBEC. W dojrzewających limfocytach B deaminacja
cytozyny przez AID pociąga za sobą somatyczne hipermutacje
i rekombinacje przyczyniające się do różnicowania przeciwciał.
Podobnie APOBEC3 odgrywa istotną rolę we wrodzonej odporności poprzez
189
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
hamowanie retrowirusów przez deaminację reszt retrowirusowego DNA.
Z kolei deaminacja cytozyny przez APOBEC1 powoduje powstawanie kodonu
STOP w mRNA apoproteiny B w wyniku czego powstaje apoproteina B-48,
która odmiennie wpływa na metabolizm lipidów [38].
Białka AID i APOBEC1 wykazują ekspresję w progenitorowych komórkach macierzystych, oocytach i wczesnych embrionach. Wykazano, że białka
AID nie działają globalnie, ale na specyficzne miejsca w genomie. Jednakże
w przeciwieństwie do białek TET nie posiadają specyficznych motywów
wiążących DNA, wobec czego na chwilę obecną niewiadomo na jakiej
zasadzie zachodzi przyłączanie do określonych loci [39].
3. Zaburzenia metylacji w raku piersi
Rozwój nowotworu może wynikać ze zaburzeń równowagi pomiędzy
metylacją i demetylacją w genomie, które pociągają za sobą aktywację
bądź represję kluczowych genów. Wyciszanie lub aktywacja genów
następuje w wyniku zmian w konformacji chromatyny, co skutkuje zaburzeniem dostępności dla czynników transkrypcyjnych pociągając za sobą
zmiany w ekspresji genów. Większość genów związanych z wystąpieniem
raka piersi ulega hipermetylacji. Są to geny związane m.in. z: cyklem
komórkowym (CDKN2A, RARβ2), naprawą DNA (BRCA1), przerzutowaniem (CDH1), angiogenezą (TIMP-3) oraz geny receptorów steroidowych (ESR1, PGR). Natomiast hipometylacja w raku piersi dotyczy grupy
genów odpowiedzialnych głównie za występowanie przerzutów (BCSG1,
CAV1, uPA) [40, 41].
3.1. Hipermetylacja w raku piersi
3.1.1. BRCA1
Do najbardziej znanych genów, których mutacje zwiększają ryzyko
wystąpienia nowotworu piersi należą geny: BRCA1 zlokalizowany w chromosomie 17q i BRCA2 znajdujący się w chromosomie 13q [42]. Rodzina
białek BRCA bierze udział w naprawie uszkodzeń podwójnej nici DNA
poprzez homologiczną rekombinację. BRCA1 funkcjonuje jako białko
supresorowe, które porusza się pomiędzy jądrem, a cytoplazmą. Oprócz
naprawy DNA odgrywa także istotną rolę w indukcji apoptozy. Funkcje
białka BRCA1 są regulowane poprzez różne mechanizmy włączając
kontrolę transkrypcyjną i fosforylację [41]. Niska bądź niewykrywalna
ekspresja genu BRCA1 jest spotykana w sporadycznych nowotworach
piersi. W zależności od rodzaju guza obserwuje się różny stopień metylacji
sekwencji CpG promotora BRCA1 (od 10% do 85%) [43]. Rak piersi
spowodowany hipermetylacją BRCA1 wykazuje podobieństwo fenotypowe
190
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
do nowotworu z mutacją w tym genie. Nowotwory z hipermetylacją
i mutacją BRCA1 wykazują niski stopień zróżnicowania histologicznego
guza, agresywny przebieg, brak receptorów dla hormonów estrogenowych
i brak amplifikacji HER2/neu. Wymienione cechy spotyka się częściej
u pacjentek z mutacją w genie BRCA1 niż chorych z hipermetylacją tego
genu [44].
3.1.2. ESR1 i PGR
Receptor estrogenowy (ERα) jest kodowany przez gen ESR1 znajdujący
się w chromosomie 6. Jego transkrypcja podlega kontroli siedmiu promotorom, z których dwa posiadają sekwencje CpG. Receptor progesteronowy
(PR) jest kodowany przez gen PGR, który znajduje się w chromosomie 11.
Podlega kontroli dwóm promotorom, wykazującym występowanie
sekwencji CpG. U większości nowotworów piersi stwierdza się ekspresję
receptorów progesteronowych i estrogenowych, wobec czego geny ESR1
i PGR zazwyczaj nie ulegają hipermetylacji [45]. Jednak spadek ekspresji
ESR1 stwierdza się u ok. 20% pacjentek wykazujących niski stopień
zaawansowania nowotworu i u ok. 50% wykazujących zaawansowany
nowotwór. Wysoka ekspresja ESR1 koreluje z lepszym rokowaniem, niższą
agresywnością i dobrą odpowiedzią na terapię antyestrogenową [46].
3.1.3. CDKN2A
Gen CDKN2A (p16) jest genem supresorowym, którego hipermetylacja
została uznana za główny mechanizm wielu pierwotnych nowotworów
[47]. Jest umiejscowiony w chromosomie 9p21 i koduje inhibitor cyklino–
zależnej kinazy p16. Białko p16 reguluje przejście komórek z fazy G1 do
fazy S poprzez fosforylację. Niska ekspresja p16 zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi [48], ponadto jest silnie skorelowana z umieralnością
pacjentek chorujących na ten nowotwór (współczynnik ryzyka wynosił
95%) [47].
3.1.4. CDH1
Gen CDH1 koduje kadherynę–E, transbłonową glikoproteinę, która
utrzymuje adhezję komórkową w tkankach nabłonkowych. CDH1 jest
uważany za gen supresorowy, jego zmniejszona ekspresja może prowadzić
do inwazji komórek nowotworowych i przerzutowania [49, 50]. Hipermetylacja promotora genu CDH1 jest obserwowana u pacjentów z nowotworem piersi [51]. Wyciszenie genu CDH1 stwierdzono u 50% pacjentek
z inwazyjnym rakiem przewodowym i u 95% pacjentek ze zrazikowym
rakiem sutka [52, 53]. Zmniejszona ekspresja kadheryny–E jest związana
z gorszym rokowaniem, słabym zróżnicowaniem i naciekającym wzrostem
191
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
guza oraz przerzutami do węzłów chłonnych [49]. Stopień zmetylowania
genu CDH1 jest wyższy u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych,
wobec czego może być używany jako marker prognostyczny dla
wczesnych przerzutów miejscowych [54].
3.1.5. RARβ2
Receptor dla kwasu retinowego RARβ2 należy do rodziny receptorów
jądrowych, które odgrywają rolę w regulacji wzrostu i różnicowanie
komórek nabłonkowych. Retinoidy hamują wzrost wielu komórek nowotworowych włączając komórki raka piersi [55]. RARβ2 jest więc uważany
za gen supresorowy, a jego nieprawidłowa ekspresja prowadzi do oporności na kwas retinowy [56]. Nieprawidłowa metylacja RARβ2 hamuje
ekspresję receptora, prowadząc do deregulacji cyklu komórkowego [57].
Hipermetylacja RARβ2 jest częstym zjawiskiem obserwowanym w raku
piersi [58]. Pacjentki ze zmniejszoną ekspresją RARβ2 wykazują wyższe
prawdopodobieństwo wznowy oraz krótszy czas przeżycia [55].
3.1.6. RASSF1A
Gen RASSF1A (RAS-association domain family member 1) jest izoformą
genu RASSF1 i znajduje się na chromosomie 13p21.3. Koduje białko RAS,
które reguluje m.in. proliferację komórkową, apoptozę oraz stabilizację
mikrotubul [59, 60]. Tkanki guza piersi wykazują hiper-metylację
promotora genu RASSF1A w 56-94% przypadków [61, 62]. Ponadto
w tkankach sąsiadujących z guzem również występuje wyższy stopień
metylacji. Te wyniki sugerują, że poprzez badanie stopnia metylacji
promotora RASSF1A można ocenić obszar tkanki objęty procesem
nowotworzenia [62].
3.1.7. TIMP3
Tkankowy inhibitor metaloproteinazy 3 (TIMP3) należy do rodziny
białek regulujących aktywność metaloproteinaz (MMPs). TIMP3 jest
białkiem występującym w nabłonku piersi. Wpływa na regulację cyklu
komórkowego i przez to może hamować pierwotny wzrost guza poprzez
wpływ na jego rozwój, angiogenezę, inwazję i przerzutowanie. Metylacja
wysp CpG jest równoznaczna z zahamowaniem ekspresji TIMP3. Redukcja
ekspresji TIMP3 w guzach piersi jest związana z deregulacją cyklu komórkowego i proliferacją komórek guza. Promotor genu TIMP3 jest zmetylowany w 30% przypadków pierwotnego raka piersi [63]. Hipermetylacja
TIMP3 jest związana z wyższym stopniem zaawansowania guza oraz
przerzutami do węzłów chłonnych [64].
192
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
3.2. Hipometylacja w raku piersi
3.2.1. BCSG1
Białko BCSG1 (Breast cancer specific gene 1) należy do rodziny białek
neuronalnych. Ulega wysokiej ekspresji w naciekających nowotworach
piersi, ale nie występuje w normalnych tkankach lub w początkowej fazie
rozwoju guza [65]. Gen BCSG1 ulega demetylacji we wszystkich tkankach
raka piersi. Stopień metylacji promotora BCSG1 jest skorelowany z ekspresją tego genu w tkankach guza [66]. Ekspresja BCSG1 jest związana ze
stadium rozwoju guza. Nadekspresja BCSG1 w komórkach raka piersi
zwiększa inwazyjność i zdolność do przerzutowania. Pacjenci z nadekspresją BCSG1 wykazują krótszy czas przeżycia i wyższe prawdopodobieństwo zgonu [65].
3.2.2. CAV1
Białko CAV1 (caveolin–1) jest transbłonową proteiną zaangażowaną
w istotne procesy biologiczne takie jak endocytoza, transcytoza, transport
pęcherzykowy i sygnalizacja komórkowa. Ponadto odgrywa istotną rolę
w wiązaniu białek zaangażowanych w proliferację komórkową: białka
EGFR (Epidermal growth factor receptor), białka H–Ras, kinaz białkowych i receptora HER2/neu. Nadekspresja CAV1 powoduje, że białko to
funkcjonuje jako onkogen. Może więc odgrywać istotną rolę podczas
inicjacji i progresji nowotworów [67]. Zróżnicowana metylacja wysp CpG
jest silnie związana z ekspresją CAV1. Wykazano związek pomiędzy
agresywnością nowotworu piersi, a hipometylacją wysp CpG genu CAV1.
Ponadto zmiany metylacji wysp CpG genu CAV1 są także negatywnie
skorelowane z przeżyciem pacjentek, których guzy nie wykazują obecności
receptorów estrogenowych [68].
3.2.3. uPA
Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) jest proteazą serynową,
która katalizuje konwersję plazminogenu do plazminy. Plazmina degraduje
większość komponentów macierzy pozakomórkowej. Białko uPA ulega
ekspresji tylko w wysoko inwazyjnych komórkach rakowych i jest
zaangażowane w progresję guza, inwazję, przerzutowanie i angiogenezę
[69]. Nadmierna ekspresja białka uPA jest skorelowana z wielkością
i stopniem zaawansowania guza i zdolnością do przerzutów w nowotworach piersi [70]. W badaniach na liniach komórkowych wykazano, że gen
uPA w inwazyjnych komórkach raka piersi jest hipometylowany i aktywny,
natomiast w nieinwazyjnych jest hipermetylowany i nieaktywny [71].
193
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
4. Możliwości leczenia
Zmianę wzoru metylacji można uzyskać również farmakologicznie.
Zahamowanie metylostranferaz skutkuje brakiem przyłączenia reszty
metylowej do cytozyny. W wyniku podziału komórkowego nić potomna
nie będzie zmetylowana. W komórkach nowotworowych stan hipometylacji może wiązać się z hamowaniem proliferacji bądź ze śmiercią
komórki, co wykorzystano w syntezie leków przeciwnowotworowych.
Pierwszymi lekami, które przyłączają się do DNA i wiążą metylotranferazy
prowadząc do ich inhibicji były analogi cytozyny: 5-azacytydyna (AZA)
oraz 5-aza-2’-deoksycytydyna. Do tej pory zsyntetyzowano jeszcze trzy
nowe leki: Zebularyna, 5-fluoro-2’-deoksycytydyna i S110. Swój efekt
terapeutyczny osiągają przy bardzo małych dawkach z uwagi na dużą
toksyczność [72, 73].
5. Podsumowanie
Modyfikacje epigenetyczne wiążą się ze zmianami ekspresji genów.
Najczęstszymi modyfikacjami epigenetycznymi są metylacja i demetylacja
DNA, a zaburzenie równowagi pomiędzy tymi procesami może doprowadzić do występowania nowotworów. Nadmierna metylacja promotorów
prowadzi do wyciszenia genu i obniżenia ekspresji, a z kolei hipometylacja
objawia się zwiększoną ekspresją. Liczne badania wskazują, że nowotworom piersi towarzyszy wyciszenie głównych genów supresorowych
komórki (m.in. BRCA1, CDKN2A), nadmierna ekspresja onkogenów (m.in.
BSG1) lub genów wykazujących niską ekspresję w warunkach prawidłowych (CAV1, uPA). Leczenie farmakologiczne zaburzeń metylacji DNA
polega na stosowaniu analogów cytydyny, które hamują działanie metalotransferaz. Obecnie trwają badania nad lekami mniej toksycznymi o większej efektywności klinicznej, których działanie nie będzie skierowane cały
organizm, ale wyłącznie na komórki nowotworowe.
Literatura
1.
2.
3.
4.
González-Recio O., Toro M. A., Bach A. Past, present, and future
of epigenetics applied to livestock breeding, Frontiers in Genetics 2015,
6:305. doi: 10.3389/fgene.2015.00305
Weinhold B. Epigenetics: The Science of Change, Environmental Health
Perspectives, 2006, 114 (3), A160-A167
Waggoner D. Mechanisms of disease: epigenesis, Seminars in Pediatric
Neurology 2007, 14(1):7-14
Ansari J., Shackelford R. E., El-Osta H. Epigenetics in non-small cell lung
cancer: from basics to therapeutics, Translational Lung Cancer Research
2016, 5(2):155-1571
194
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Wu Y., Sarkissyan M., Vadgama J. V. Epigenetics in breast and prostate
cancer, Methods in Molecular Biology 2015, 1238:425-466
Sanchez-Mut J. V and Gräff J. Epigenetic Alterations in Alzheimer’s Disease,
Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2015, 9:347, doi:
10.3389/fnbeh.2015.00347
Giehr P., Kyriakopoulos C., Ficz G., Wolf V., Walter J. The Influence
of Hydroxylation on Maintaining CpG Methylation Patterns: A Hidden
Markov Model Approach, PLoS Computational Biology 2016,
12(5):e1004905. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004905
Jurkowska R. Z., Jurkowski T. P., Jeltsch A. Structure and function
of mammalian DNA methyltransferases, Chembiochem: A European Journal
of Chemical Biology 2011, 12(2):206-222
Guz J. Foksiński M., Oliński R. Mechanizm metylacji i demetylacji DNA
– znaczenie w kontroli ekspresji genów, Postępy Biochemii, 2010, 56 (1), 7-15
Asada K., Kotake Y., Asada R., Saunders D., Broyles R. H., Towner R. A.,
Fukui H., Floyd R. A. LINE-1 hypomethylation in a choline-deficiencyinduced liver cancer in rats: dependence on feeding period, Journal of
Biomedicine and Biotechnology 2006, (1):17142 1-6
Breiling A., Lyko F. Epigenetic regulatory functions of DNA modifications:
5-methylcytosine and Beyond, Epigenetics and Chromatin, 2015, 8 (24), doi:
10.1186/s13072-015-0016-6
Shin J., Ming G. L., Song H. DNA modifications in the mammalian brain,
Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B,
Biological Sciences. 2014, 369(1652).doi: 10.1098/rstb.2013.0512
Charles V., Raghunath C. CG methylation, Epigenomics, 2012, 4(6), 655-663
Parry L., Clarke A. R. The Roles of the Methyl-CpG Binding Proteins in
Cancer, Genes and Cancer, 2011, 2 (6), 618-630
Fatemi M., Wade P. A. MBD family proteins: reading the epigenetic code,
Journal of Cell Science, 2006, 119, 3033-3037
Klose R. J., Bird A. P. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators,
Trends in Biochemical Sciences, 2006, 31 (2), 89-97
Smith Z. D., and Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian
development, Nature Revievs Genetetics, 2013, 14 (3),204-220
Chen Z., Riggs A. D. DNA Methylation and Demethylation in Mammals,
The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286 (21), 18347-18353
Maiti A., Drohat A. Thymine DNA glycosylase can rapidly excise 5formylocytosine and 5-carboxytyosine. Potential implications for active
demethylation of CpG sites, The Journal of Biological Chemistry, 2011,
286 (41), 35334-35338
Bhutani N., Burns D. M., Blau H. M. DNA Demethylation Dynamics, Cell,
2011, 146 (6), 866-872
Münzel M., Globish D., Carell T. 5-hydroxymethylcytosine the sixth base
of the genome, Angewandte Chemie International ed. in English, 2011,
50 (29), 6460-6468
195
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
22. Scourzic L., Moully E., Bernard O. A. TET proteins and the control
of cytosine demethylation in cancer, Genome Medicine, 2015, 7 (1):9.
doi: 10.1186/s13073-015-0134-6
23. He Y. F., Li B. Z., Li Z., Liu P., Wang Y., Tang Q., Ding J., Jia Y., Chen Z.,
Li L., Sun Y., Li X., Dai Q., Song C. X., Zhang K., He C., Xu G. L. Tetmediated formation of 5-carboxylcytosine and its excision by TDG in
mammalian DNA, Science, 2011, 333 (6047), 1303-1307
24. Hu L., Lu J., Cheng J., Rao Q., Li Z., Hou H., Lou Z., Zhang L., Li W., Gong
W., Liu M., Sun C., Yin X., Li J., Tan X., Wang P., Wang Y., Fang D., Cui
Q., Yang P., He C., Jiang H., Luo C., Xu Y. Structural insight into substrate
preference for TET-mediated oxidation, Nature, 2015, 527 (7576), 118-122
25. Grin I., Ishchenko A.A. An interplay of the base excision repair and mismatch
repair pathways in active DNA demethylation, Nucleic Acids Research, 2016,
pii: gkw059
26. Malik S. S., Coey C. T., Varney K. M., Pozharski E., Drohat A. C. Thymine
DNA glycosylase exhibits negligible affinity for nucleobases that it removes
from DNA, Nucleic Acids Research, 2015, 43, (19), 9541-9552
27. Morgan M. T., Maiti A., Fitzgerald M. E., Drohat A. C. Stoichiometry and
affinity for thymine DNA glycosylase binding to specific and nonspecific DNA,
Nucleic Acids Research, 2011, 39 (6) 2319-2329
28. Mohr F., Döhner K., Buske C., Rawat V. P. TET Genes: new players in DNA
demethylation and important determinants for stemness, Experimental
Hematology, 2011, 39 (3), 272-281
29. Tan L., Shi Y. G. Tet family proteins and 5-hydroxymethcytosine in
development and disease, Development, 2012, 139 (11),1895-1902
30. Li D., Guo B., Wu H., Tan L., Lu Q. TET Family of Dioxygenases: Crucial
Roles and Underlying Mechanisms, Cytogenetic and Genome Research, 2015,
146 (3), 171-180
31. Kroeze L., van der Reijden B. A., Jansen J. H. 5-hydroxymethylcytosine: An
epigenetic mark frequently deregulated in cancer, Biochimica et Biophysica
Acta, 2015, 1855 (2), 144-154
32. Kohli R. M., Zhang Y. TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA
demethylation, Nature, 2013, 502 (7472), 472-479
33. Ponnaluri V. K., Maciejewski J. P., Mukherji M. A mechanistic overview
of TET-mediated 5-methylcytosine oxidation, Biochemical and Biophysical
Research Commununications, 2013, 436 (2),115-120
34. Ko M., An J., Bandukwala H. S., Chavez L., Aijö T., Pastor W. A., Segal M.
F., Li H., Koh K. P., Lähdesmäki H., Hogan P. G., Aravind L., Rao A.
Modulation of TET2 expression and 5-methylcytosine oxidation by the CXXC
domain protein IDAX, Nature, 2013, 497 (7447), 122-126
35. Li C. J. DNA Demethylation Pathways: Recent Insights, Genetics
and Epigenetics, 2013:5, 43-49
36. Chen C. C., Wang K. Y., Shen C. K. DNA 5-methylcytosine demethylation
activities of the mammalian DNA methyltransferases, The Journal
of Biological Chemistry, 2013, 288 (13),9084-9091
196
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
37. Rebhandl S., Huemer M., Greil R., Geisberger R. AID/APOBEC deaminases
in cancer, Oncoscience 2015, 2 (4), 320-329
38. Nabel C. S., Jia H., Ye Y., Shen L., Goldschmidt H. L., Stivers J. T., Zhang
Y., Kohli R.M. AID/APOBEC deaminases disfavor modified cytosines
implicated in DNA demethylation, Nature Chemical Biology 2012, 8 (9),751-758
39. Bhutani N., Brady J. J., Damian M., Sacco A., Corbel S. Y., Blau H. M.
Reprogramming towards pluripotency requires AID-dependent DNA
demethylation, Nature, 2010, 463 (7284), 1042-1047
40. Stefansson O. A., Esteller M. Epigenetic modifications in breast cancer
and their role in personalized medicine, The American Journal of Pathology,
2013, 183 (4), 1052-1063
41. Nowsheen S., Aziz K., Tran P. T., Gorgoulis V. G., Yang E. S., Georgakilas
A. G. Epigenetic inactivation of DNA repair in breast cancer, Cancer Letters,
2014, 342 (2), 213-222
42. Kobayashi H., Ohno S., Sasaki Y., Matsuura M. Hereditary breast and
ovarian cancer susceptibility genes (review), Oncology Reports, 2013,
30 (3), 1019-1029
43. Romagnolo D. F., Papoutsis A. J., Laukaitis C., Selmin O. I. Constitutive
expression of AhR and BRCA-1 promoter CpG hypermethylation as
biomarkers of ERα-negative breast tumorigenesis, BMC Cancer, 2015,
15:1026, doi: 10.1186/s12885-015-2044-9
44. Lord C. J., Ashworth A. BRCAness revisited, Nature Reviews Cancer 2016,
16(2):110-120
45. Medina-Jaime A. D., Reyes-Vargas F., Martinez-Gaytan V., ZambranoGalvan G., Portillo-Delcampo E., Burciaga-Nava J.A., Reyes-Romero M.,
Sifuentes-Alvarez A. ESR1 and PGR gene promoter methylation and correlations
with estrogen and progesterone receptors in ductal and lobular breast cancer,
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2014, 15 (7), 3041-3044
46. Hervouet E., Cartron P. F., Jouvenot M., Delage-Mourroux R. Epigenetic
regulation of estrogen signaling in breast cancer, Epigenetics, 2013, 8 (3),
237-245
47. Xu X., Gammon M. D., Zhang Y., Cho Y. H., Wetmur J. G., Bradshaw P. T.,
Garbowski G., Hibshoosh H., Teitelbaum S. L., Neugut A. I., Santella R. M.,
Chen J. Gene promoter methylation is associated with increased mortality
among women with breast cancer, Breast Cancer Research Treatment, 2010,
121 (3), 685-692
48. Wang L., Tang L., Xie R., Nie W., Chen L., Guan X. p16 promoter
hypermethylation is associated with increased breast cancer risk, Molecular
Medicine Reports, 2012, 6 (4),904-908
49. Huang R., Ding P., Yang F. Clinicopathological significance and potential
drug target of CDH1 in breast cancer: a meta-analysis and literature review,
Drug Design, Development and Therapy, 2015, 9:5277-85. doi:
10.2147/DDDT.S86929
50. Sebova K., Zmetakova I., Bella V., Kajo K., Stankovicova I., Kajabova V.,
Krivulcik T., Lasabova Z., Tomka M., Galbavy S., Fridrichova I. RASSF1A
197
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
and CDH1 hypermethylation as potential epimarkers in breast cancer, Cancer
Biomarkers: Section A of Disease Markers, 2011-2012, 10 (1), 13-26
Shargh S. A., Sakizli M., Khalaj V., Movafagh A., Yazdi H., Hagigatjou E.,
Sayad A., Mansouri N., Mortazavi-Tabatabaei S. A., Khorram Khorshid H. R.
Downregulation of E-cadherin expression in breast cancer by promoter
hypermethylation and its relation with progression and prognosis of tumor,
Medical Oncology, 2014, 31 (11):250, doi: 10.1007/s12032-014-0250-y
Prasad C. P., Mirza S., Sharma G., Prashad R., Datta Gupta S., Rath G.,
Ralhan R. Epigenetic alterations of CDH1 and APC genes: relationship
with activation of Wnt/beta-catenin pathway in invasive ductal carcinoma
of breast, Life Sciences, 2008, 83 (9-10), 318-325
Zou D., Yoon H. S., Perez D., Weeks R. J., Guilford P., Humar B. Epigenetic
silencing in non-neoplastic epithelia identifies E-cadherin (CDH1) as a target
for chemoprevention of lobular neoplasia, The Journal of Pathology, 2009,
218 (2), 265-272
Jung S. P., Kim S., Nam S. J., Kim I., Bae J. W. The Role of the CDH1
Promoter Hypermethylation in the Axillary Lymph Node Metastasis and
Prognosis, Journal of Breast Cancer, 2013, 16 (1), 16-22
Mirza S., Sharma G., Parshad R., Srivastava A., Gupta S.D., Ralhan R.
Clinical Significance of Promoter Hypermethylation of ERβ and RARβ2 in
Tumor and Serum DNA in Indian Breast Cancer Patients, Annals of Surgical
Oncology, 2012, 19 (9), 3107-3115
Moison C., Senamaud-Beaufort C., Fourrière L., Champion C., Ceccaldi A.,
Lacomme S., Daunay A., Tost J., Arimondo P.B., Guieysse-Peugeot A. L.
DNA methylation associated with polycomb repression in retinoic acid
receptor β silencing, FASEB Journal: Official Publication of the Federation
of American Societies for Experimental Biology, 2013, 27 (4), 1468-1478
Fang C., Jian Z. Y., Shen X. F., Wei X. M., Yu G. Z., Zeng X. T. Promoter
Methylation of the Retinoic Acid Receptor Beta2 (RARβ2) Is Associated with
Increased Risk of Breast Cancer: A PRISMA Compliant Meta-Analysis, PLoS
One, 2015, 10 (10):e0140329, doi: 10.1371/journal.pone.0140329
Swellam M., Abdelmaksoud M. D., Sayed Mahmoud M., Ramadan A., AbdelMoneem W., Hefny M. M. Aberrant methylation of APC and RARβ2 genes
in breast cancer patients., IUBMB Life, 2015, 67 (1), 61-68
Kajabova V., Smolkova B., Zmetakova I., Sebova K., Krivulcik T., Bella V.,
Kajo K., Machalekova K., Fridrichova I. RASSF1A Promoter Methylation
Levels Positively Correlate with Estrogen Receptor Expression in Breast
Cancer Patients, Translational Oncology, 2013, 6 (3), 297-304
Hagrass H. A,. Pasha H. F., Shaheen M. A., Abdel Bary E. H., Kassem R.
Methylation status and protein expression of RASSF1A in breast cancer
patients, Molecular Biology Reports, 2014, 41 (1),57-65
Richter A. M., Walesch S. K., Dammann R. H. Aberrant Promoter
Methylation of the Tumour Suppressor RASSF10 and Its Growth Inhibitory
Function in Breast Cancer, Cancers (Basel), 2016, 8 (3),doi:
10.3390/cancers8030026
198
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
62. Spitzwieser M., Holzweber E., Pfeiler G., Hacker S., Cichna-Markl M.
Applicability of HIN-1, MGMT and RASSF1A promoter methylation as
biomarkers for detecting field cancerization in breast cancer, Breast Cancer
Research: BCR, 2015, 17 (1):125, doi: 10.1186/s13058-015-0637-5
63. Peterson N. B., Beeghly-Fadiel A., Gao Y. T., Long J., Cai Q., Shu X. O.,
Zheng W. Polymorphisms in tissue inhibitors of metalloproteinases-2 and -3
and breast cancer susceptibility and survival, International Journal of Cancer,
2009, 125 (4), 844-850
64. Radpour R., Barekati Z., Kohler C., Lv Q., Bürki N., Diesch C., Bitzer J.,
Zheng H., Schmid S., Zhong X. Y. Hypermethylation of tumor suppressor
genes involved in critical regulatory pathways for developing a blood-based
test in breast cancer, PLoS One 2011, 6(1):e16080. doi:
10.1371/journal.pone.0016080
65. He J., Chen W., Wu H., Wang M., Wang Y., She X., Song S., Guan H., Wang
X. Downregulation of BCSG1 may correlate with better outcome of
neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer, Oncology Letters
2012, 4(6):1209-1212
66. Gu Y. M., Tan J. X., Lu X. W., Ding Y., Han X., Sun Y. J. BCSG1
methylation status and BCSG1 expression in breast tissues derived from
Chinese women with breast cancer, Oncology, 2008, 74 (1-2), 61-68
67. Anwar S. L., Wahyono A., Aryandono T., Haryono S. J. Caveolin-1 in Breast
Cancer: Single Molecule Regulation of Multiple Key Signaling Pathways,
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP, 2015, 16 (16), 6803-6812
68. Rao X., Evans J., Chae H., Pilrose J., Kim S., Yan P., Huang R.L., Lai H.C.,
Lin H., Liu Y., Miller D., Rhee J. K., Huang Y. W., Gu F., Gray J.W., Huang
T. M., Nephew K. P. CpG island shore methylation regulates caveolin-1
expression in breast cancer, Oncogene, 2013, 32 (38), 4519-4528
69. Huang H. Y., Jiang Z. F., Li Q.X., Liu J. Y., Wang T., Zhang R., Zhao J., Xu
Y. M., Bao W., Zhang Y., Jia L. T., Yang A. G. Inhibition of human breast
cancer cell invasion by siRNA against urokinase-type plasminogen activator,
Cancer Investigation 2010, 28(7):689-697
70. Lampelj M., Arko D., Cas-Sikosek N., Kavalar R., Ravnik M., JezersekNovakovic B., Dobnik S., Dovnik N. F., Takac I. Urokinase plasminogen
activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast
cancer – correlation with traditional prognostic factors, Radiology
and Oncology 2015, 49(4):357-364
71. Ari F., Napieralski R., Ulukaya E., Dere E., Colling C., Honert K., Krüger A.,
Kiechle M., Schmitt M. Modulation of protein expression levels and DNA
methylation status of breast cancer metastasis genes by anthracycline-based
chemotherapy and the demethylating agent decitabine, Cell Biochemistry and
Function 2011, 29(8):651-659
72. Issa J. P, Kantarjian H. M. Targeting DNA methylation, Clinical Cancer
Research, 2009, 15 (12), 3938-3946
73. Baylin S. B., Jones P. A. A decade of exploring the cancer epigenome
– biological and translational implications, Nature Reviews Cancer, 2011,
11 (10), 726-734
199
Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke
Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki
Streszczenie
Epigenetyka odnosi się do zmian powodujących modyfikacje w ekspresji genów. U człowieka
mechanizmy epigenetyczne dotyczą zarówno białek histonowych, a przez co organizacji chromatyny, jak i samego DNA. Dwie podstawowe modyfikacje epigenetyczne spotykane w DNA to
metylacja i demetylacja cytozyny. Metylacja polega na przyłączeniu grup metylowych do piątego
węgla w cytozynie przy udziale metylotranferaz. Demetylacja jest procesem odwrotnym, jej
istotą jest przemiana zmetylowanej cytozyny z powrotem w cytozynę. Główną rolę w aktywnej
demetylacji DNA odgrywają białka z rodzin TET oraz AID/APOBEC. Nieprawidłowa równowaga pomiędzy metylacją i demetylacją DNA z reguły predysponuje do rozwoju chorób
nowotworowych. Hipermetylacja DNA często prowadzi do wyciszenia ekspresji genów
supresorowych, natomiast w wyniku hipometylacji DNA może dochodzić do nadmiernej
ekspresji protoonkogenów. W raku piersi zaburzenie równowagi pomiędzy metylacja i demetylacja DNA może objawiac się: hipermetylacją genów supresorowych (BRCA1, CDKN2A),
hipometylacją onkogenów (BSG1) lub hipometylacją genów o niskiej ekspresji w warunkach
prawidłowych (CAV1, uPA). Leczenie polega na zmianie stopnia metylacji poprzez stosowanie
analogów cytydyny, które hamują działanie metylotransferaz.
Słowa kluczowe: rak piersi, epigenetyka, metylacja DNA, demetylacja DNA, 5–metylocytozyna
Breast cancer in terms of epigenetics
Abstract
Term epigenetics refers to changes, which modify gene expression. In human epigenetic
mechanisms concern histones modifications, and whereby chromatin organization, and DNA
modifications. There are two main epigenetic mechanisms, which are found in DNA: cytosine
methylation and demethylation. Methylation concerns methyl group attachment to fifth cytosine
carbon catalyzed by DNA methyltransferases. Demethylation is an opposite process, which
combines transformation methylated cytosine again to cytosine. The main roles in active DNA
demethylation play TET family proteins and AID/APOBEC family proteins. Impaired balance
between DNA methylation and demethylation usually predisposed to cancer development. DNA
hypermethylation often leads to silence suppressor genes expression, while DNA hypomethylation usually increases oncogenes expression. Impaired balance between DNA methylation and demethylation in breast cancer may occur as: hypermethylation of suppressor genes
(BRCA1, CDKN2A), hypomethylation of oncogenes (BSG1) or hypomethylation of genes, which
are low methylated in normal conditions (CAV1, uPA). Treatment depends on change methylation status in DNA through use of cytosine analogs, which inhibit methyltransferases function.
Keywords: breast cancer, epigenetics, DNA methylation, DNA demethylation, 5–methylcytosine
200
Weronika Sikora1, Marlena Kot2, Monika Klimek3, Andrzej Fidor4
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty
czerniaka złośliwego:
przypadek 61-letniego pacjenta
1. Nowotwory rdzenia kręgowego
Wśród nowotworów rdzenia kręgowego wyróżniamy procesy
rozrostowe pierwotne, rozwijające się w rdzeniu kręgowym oraz wtórne,
obejmujące przerzuty nowotworów innych narządów. Większość nowotworów rdzenia kręgowego umiejscowiona jest w odcinku piersiowym
kręgosłupa. Biorąc pod uwagę fakt, iż barierę pomiędzy rdzeniem kręgowym a kręgosłupem stanowi opona twarda rdzenia kręgowego, wyróżniamy następujący podział guzów:
 Guzy zewnątrzoponowe, które obejmują przede wszystkim przerzuty
nowotworów płuc, prostaty, piersi i nerek. Zdecydowanie rzadziej
w tej grupie zdarzają się nowotwory łagodne pierwotne rdzenia
kręgowego, takie jak oponiaki i nerwiaki.
 Guzy podoponowe, wśród których wyodrębniamy: guzy zewnątrzrdzeniowe, które rozwijają się poza rdzeniem kręgowym oraz guzy
śródrdzeniowe rozwijające się w rdzeniu kręgowym. Należy zaznaczyć, iż wszystkie guzy wewnątrzrdzeniowe należą do guzów
wewnątrzoponowych. Najważniejszą i najczęściej spotykaną grupą
są glejaki, nowotwory wywodzące się z komórek glejowych i wyściółczaki biorące początek z wyściółki komór i kanału środkowego
1
Weronika Sikora [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice
Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie, www.umlub.pl/
2
Marlena Kot [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice
Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie, www.umlub.pl/
3
Monika Klimek [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice
Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie, www.umlub.pl/
4
dr n. med. Andrzej Fidor [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice
Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie, www.umlub.pl/
201
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
rdzenia kręgowego. Śródrdzeniowe zmiany przerzutowe zdarzają się
niezwykle rzadko.
Powyższy podział guzów rdzenia kręgowego ma duże znaczenie w odniesieniu do wyboru metody odpowiedniego leczenia chirurgicznego, ale
również pozwala na różnicowanie guzów pod względem symptomatologii [1].
1.1. Symptomatologia guzów rdzenia kręgowego
W praktyce lekarskiej bardzo dużą rolę odgrywa umiejętność odróżniania
guzów wewnątrzrdzeniowych od zewnątrzrdzeniowych. Szczególną wartość
odgrywają objawy prezentowane przez pacjenta oraz badanie neurologiczne,
dzięki którym można wstępnie określić położenie guza, co pozawala na
wybranie odpowiedniej ścieżki diagnostycznej i metody leczenia pacjentów.
Zarówno w przypadku guzów wewnątrzrdzeniowych, jak i zewnątrzrdzeniowych objawy zależą od umiejscowienia zmian patologicznych
w rdzeniu kręgowym. Guzy zewnątrzrdzeniowe lokalizują się w obrębie
kilku segmentów kręgosłupa. Uciskając na rdzeń kręgowy wywołują one
powstanie objawów ogniskowego uszkodzenia. Najczęstszą dolegliwością
pacjentów zgłaszających się do lekarza pierwszego kontaktu jest silny ból
ograniczony do pewnego obszaru, który nie ustępuje po zastosowaniu
środków farmakologicznych przeciwbólowych oraz zabiegów fizykoterapeutycznych. Bóle mogą mylnie nasuwać podejrzenie zespołu bólowego
rwy kulszowej, półpaśca, czy nawet dusznicy bolesnej [1]. Mogą wystąpić
również takie objawy jak drętwienie, mrowienie, trudności przy ruchach
kończyn, zaburzenia funkcji zwieraczy. Guzy wewnątrzrdzeniowe najczęściej wywołują rozszczepienne zaburzenia czucia oraz zaburzenia czucia
głębokiego – położenia i wibracji. Powodują także na poziomie uszkodzenia
rdzenia kręgowego objawy niedowładu wiotkiego kończyn z zanikiem
mięśni, i niedowład spastyczny poniżej poziomu uszkodzenia. Natomiast
w badaniu neurologicznym stwierdza się wygaśnięcie odruchów własnych
mięśni, zaopatrywanych przez odcinki rdzenia objęte procesem nowotworowym. Objawy postępują niezwykle szybko, co jest wynikiem nieodwracalnego niszczenia tkanki rdzenia kręgowego przez guz. W tym wypadku
również mogą wystąpić zaburzenia funkcji zwieraczy. Pomimo, iż guzy
wewnątrzrdzeniowe i zewnątrzrdzeniowe mogą dawać odmienne manifestacje, należy pamiętać, iż objawy przez nie wywoływane są nieswoiste
i nie stanowią podstawy do pewnego rozpoznania. Ostateczną diagnozę
można postawić dopiero po wykonaniu odpowiednich badań obrazowych
i histopatologicznych.
202
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta
1.2. Diagnostyka guzów rdzenia kręgowego
Badanie neurologiczne, które obejmuje badanie podmiotowe (wywiad)
i badanie przedmiotowe, jest podstawową metodą diagnostyczną w neurologii. Umożliwia ono diagnostykę topograficzno-etiologiczną układu
nerwowego, dzięki której można określić dokładną lokalizację ogniska
zaburzeń [2]. Najważniejszym badaniem diagnostycznym procesów
rozrostowych kanału kręgowego jest rezonans magnetyczny (MR) [7].
Badanie metodą rezonansu magnetycznego jest najlepszą metodą pozwalającą na odróżnianie guzów wewnątrzrdzeniowych od zewnątrzrdzeniowych
oraz wewnątrzkanałowych od zewnątrzkanałowych. Cechuje się wysoką
rozdzielczością tkankową, dzięki czemu uwidacznia struktury kanału
kręgowego na całej długości. Pozwala na precyzyjne zlokalizowanie guza,
ocenę jego wielkości oraz położenia względem kręgosłupa, a także określa
stopień nacieczenia kręgów i tkanek przykręgosłupowych. Dzięki podaniu
środka kontrastowego można odróżnić strefę obrzęku od masy guza
w przypadku zmian śródrdzeniowych, przez co uwidacznia zmianę w sposób bezpośredni [3]. Ważną zaletą jest to, że badanie rezonansem magnetycznym nie jest obarczone promieniowaniem jonizującym. Bezwzględnym
przeciwwskazaniem do wykonania tego badania są wszczepione urządzenia
elektryczne i elektroniczne, między innymi rozrusznik serca i neurostymulator. U pacjentów z tej grupy konieczne jest podjęcie innej drogi
diagnostycznej. Z dostępnych badań obrazowych wykonuje się mielografię,
która jest wskazana u pacjentów niekwalifikujących się do badania
rezonansem magnetycznym. Jest to metoda rentgenologiczna, służąca do
uwidocznienia kanału kręgowego, poprzez wprowadzenie środka kontrastowego drogą nakłucia lędźwiowego bądź zbiornika wielkiego w odcinku
szyjnym. Obecnie nie jest metodą stosowaną standardowo za względu na
dużą inwazyjność. Należy wspomnieć również o badaniu radiologicznym
(RTG), które nadal jest nieocenioną i najbardziej dostępną przesiewową
metodą diagnostyczną zmian dotyczących elementów kostnych kręgosłupa.
W przypadku zmian umiejscowionych w rdzeniu kręgowym, może
wykazywać poszerzenie kanału kręgowego świadczące o obecności
patologii w danym miejscu rdzenia [4]. Kolejnym badaniem jest tomografia
komputerowa (TK), która również pozwala uzyskać obraz struktur
kostnych i stawowych, jednak jest nieprzydatna w diagnostyce guzów
wewnątrzrdzeniowych. Na jej podstawie można jedynie pośrednio orzekać
o obecności guza w kanale kręgowym [1]. Wspomniane metody w odróżnieniu od rezonansu magnetycznego nie pozwalają na precyzyjne określenie położenia guzów rdzenia kręgowego, a ponadto są to badania inwazyjne. Dlatego też metodą z wyboru w diagnozowaniu nowotworów
203
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
rdzenia kręgowego jest rezonans magnetyczny, który także pozwala na
wczesne wykrywanie zmian, co umożliwia podjęcie odpowiedniego leczenia.
1.3. Przerzuty nowotworowe do rdzenia kręgowego
Guzy przerzutowe nowotworów złośliwych do rdzenia kręgowego
występują u 5% pacjentów i najczęściej są zlokalizowane w obrębie
trzonów kręgów i przestrzeni nadtwardówkowej. Tylko 2-4% guzów jest
umiejscowiona wewnątrzoponowo, a jedynie 1-2% śródrdzeniowo [5].
Najczęściej są to przerzuty nowotworów złośliwych płuc, prostaty, piersi
i nerek. Należy zaznaczyć, iż objawy wynikające z obecności przerzutów
w rdzenia kręgowym są niecharakterystyczne, mogą manifestować się
objawami bólowym, zaburzeniami ruchowymi i zaburzeniami czucia
zarówno powyżej, jak i poniżej umiejscowienia zmiany patologicznej.
2. Cel pracy
Celem niniejszej pracy było przedstawienie rzadkiej sytuacji klinicznej,
którą jest występowanie przerzutów czerniaka złośliwego do rdzenia
kręgowego. Praca opisuje wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego opierając się na opisie przypadku pacjenta z tym nowotworem.
3. Materiał i metody
Podstawą opisu indywidualnego przypadku pacjenta była historia
choroby, analiza badań, wywiad z pacjentem i personelem medycznym.
Artykuł został uzupełniony danymi z dostępnej literatury medycznej oraz
publikacji z bazy MEDLINE/PubMed.
4. Czerniak złośliwy
Czerniak złośliwy jest nowotworem skóry, błon śluzowych lub błony
naczyniowej oka, wywodzący się z komórek barwnikowych skóry – melanocytów. Zazwyczaj powstaje z już istniejących ognisk melanocytowych:
znamion barwnikowych wrodzonych, znamion barwnikowych nabytych,
złośliwej plamy soczewicowatej. Jednakże skóra pozornie niezmieniona
również może być punktem wyjścia czerniaka złośliwego. Wyróżniamy
następujące typy czerniaka skóry:
 Szerzący się powierzchownie (60-70%);
 Guzkowy (10-30%);
 Czerniak z plamy soczewicowatej (5-10%);
 Czerniak podpaznokciowy (5%) [8].
Czerniak złośliwy stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych. Najczęściej występuje u osób w średnim wieku. Pomimo tego, iż nie
204
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta
jest najczęstszym nowotworem, to częstotliwość jego występowania u rasy
białej wzrasta o około 10% rocznie, a w Polsce co roku odnotowuje się
około 1800 nowych zachorowań. Śmiertelność z powodu tego nowotworu
sięga 30-40%. Średnie przeżycie od czasu pojawienia się przerzutów
wynosi około 6 miesięcy [8]. Przerzuty mogą pojawić się natychmiast lub
nawet po upływie kilkudziesięciu lat. Najczęstszymi miejscami przerzutów
czerniaka złośliwego są: okoliczne węzły chłonne, mózg, płuca, wątroba,
kości, jelita, śledziona, nerki, nadnercza, a także może dawać przerzuty
podskórne. W większości przypadków, miejscem przerzutów czerniaka
złośliwego w ośrodkowym układzie nerwowym jest mózgowie, przerzuty
do rdzenia kręgowego zdarzają się niezwykle rzadko [6].
5. Opis przypadku
Pacjent, lat 61, został przyjęty na Oddział Neurologii Wojewódzkiego
Szpitala Specjalistycznego w Lublinie z powodu następujących objawów:
 gwałtownie postępujący niedowład kończyn dolnych;
 zaburzenia czucia od dermatomu Th8/Th9 w dół;
 ból w okolicy kręgosłupa piersiowego.
Pacjent w trybie pilnym został poddany badaniu rezonansu magnetycznego, który wykazał obecność guza wewnątrzrdzeniowego na wysokości wyrostków kolczystych Th7-Th8 z poszerzeniem kanału centralnego
powyżej i poniżej zmiany na wysokości trzonów kręgów Th5 do Th11.
Zmiana została pierwotnie oceniona jako wyściółczak (ependymoma).
Pacjent został skierowany do Kliniki Neurochirurgii Samodzielnego
Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie, gdzie został zakwalifikowany do leczenia operacyjnego w trybie przyspieszonym ze względu na
szybko narastające objawy niedowładu kończyn dolnych. Leczenie operacyjne polegało na wycięciu łuków kręgów Th7 i Th8 i mikroskopowym
usunięciu guza wewnątrzrdzeniowego z dostępu pomiędzy pęczkami
smukłymi.
Kontrolny rezonans magnetyczny został wykonany 9 dni po zabiegu
operacyjnym (Rys. 1, 2, 3). Badanie uwidacznia przestrzeń płynową położoną śródrdzeniowo na wysokości trzonów kręgów Th8/Th9 o wymiarach
ok. 13x7x6mm (CCxRLxAP), która najprawdopodobniej odpowiada loży
pooperacyjnej. Wokół loży widoczna jest strefa wzmocnienia pokontrastowego świadcząca prawdopodobnie o świeżych zmianach pooperacyjnych. Loża pooperacyjna otoczona jest strefą podwyższonego sygnału
na obrazach T2- zależnych. Świeże zmiany pooperacyjne z cechami
wzmożenia pokontrastowego stwierdzono w tkankach miękkich grzbietu na
poziomach operowanych.
205
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
Rysunek 1. MR kręgosłupa piersiowego, widok z boku, obraz T2 zależny. Źródło: Własność
Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie
Rysunek 2. MR kręgosłupa piersiowego (widok z przodu). Źródło: Własność Zakładu Radiologii
Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie
206
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta
Rysunek 3. MR kręgosłupa piersiowego, widok z boku, obraz T1 zależny. Źródło: Własność
Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie
Wykonane badanie histopatologiczne usuniętej zmiany wykluczyło
pierwotne podejrzenie etiologii guza i wykazało, iż jest to ognisko przerzutowe z nieznanego klinicznie czerniaka złośliwego.
Celem dalszego leczenia, pacjent został skierowany do Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Świętego Jana z Dukli, na Oddział Onkologii,
gdzie został zakwalifikowany do paliatywnego napromieniania rdzenia
kręgowego w odcinku kręgosłupa Th6-Th10 do dawki 2000 cGy/g (5x400
cGy). Podano dwukrotnie w odstępie 3 tygodni 4 mg kwasu
zoledronowego. Pacjent został również poddany chirurgicznemu usunięciu
zmiany melanocytowej znajdującej się na prawym ramieniu, podejrzanej
o ognisko pierwotne czerniaka. Makroskopowo zmiana na powierzchni
skóry stanowiła plamę barwy biało-szarej, nieregularnie wybarwioną,
nieostro odgraniczoną od tkanek otaczających, obwodowo wyniosłą,
o wymiarach 1,6x1,4 cm. Usunięta zmiana została rozpoznana jako
melanoma malignom nodulare (czerniak złośliwy guzkowy) o wertykalnej
fazie wzrostu, w skali Breslowa stopień II (0,9cm) i stopniu II w skali
Clarka, bez owrzodzeń, ze średnioobfitymi naciekami limfocytarnymi, bez
cech inwazji naczyń i liczbie figur podziału równej 1/mm³. Pacjent
pozostawał pod stałą kontrolą Poradni Onkologicznej. Po upływie około 4
miesięcy, pacjent zgłosił się do Szpitalnego Oddziału Ratunkowego
z powodu zatrzymania moczu. W badaniu neurologicznym pacjent był
niezorientowany allo-psychicznie, częściowo zorientowany autopsy-
207
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
chicznie. Pacjent został skierowany do Kliniki Neurologii Samodzielnego
Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie. W Klinice Neurologii
badaniem neurolo-gicznym stwierdzono:
 pobudzenie psychoruchowe;
 porażenie kończyn dolnych;
 zaburzenia mowy o typie dysfazji;
 brak odruchów ścięgnistych z kończyn dolnych;
 zaburzenia wszystkich rodzajów czucia od Th8 w dół;
 mniejsze napięcie mięśni w lewej kończynie górnej.
W badaniu fizykalnym stwierdzono także liczne guzki podskórne na
całym ciele, część z nich z objawami krwawienia, dawały one obraz
prawdopodobnych ognisk metastatycznych czerniaka. Zastosowane
leczenie przeciwobrzękowe złagodziło pobudzenie psychoruchowe.
Wykonano także zabieg cewnikowania pęcherza moczowego. Pacjent
zgłaszał także objawy dyskomfortu ze strony jamy brzusznej. Wykonano
badanie MR głowy oraz TK jamy brzusznej. W badaniu MR głowy
stwierdzono rozsiane guzkowe zmiany ogniskowe ulegające silnemu
wzmocnieniu kontrastem w obrębie wyściółki komór bocznych oraz
podnamiotowo w lewej półkuli móżdżku, w okolicy przewodu słuchowego
wewnętrznego lewego przy komorze IV. Układ komorowy symetryczny,
nieposzerzony i nieprzemieszczony. Bez cech wzmożonego ciśnienia
wewnątrzczaszkowego. Całość obrazu przemawiająca za procesem
metastatycznym (Rys. 4, 5).
208
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta
Rysunek 4 MR głowy w projekcji strzałkowej. Źródło: Własność Zakładu Radiologii Zabiegowej
i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie
Rysunek 5 MR głowy w projekcji czołowej. Źródło: Własność Zakładu Radiologii Zabiegowej
i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie
Badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej wykazało rozsiane
procesy w węzłach chłonnych pachowych, nadnerczach, wątrobie, jamie
otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej oraz wznowę w kanale kręgowym
na wysokości Th7-Th9. W związku z procesem metastatycznym, zakwalifikowano pacjenta do napromieniania paliatywnego mózgowia, lecz pacjent
nie wyraził na to zgody.
6. Wnioski
1. Czerniak złośliwy jest nowotworem niezwykle inwazyjnym o wyjątkowo dużej zdolności do rozprzestrzeniania się. Najważniejszą rolę
w walce z czerniakiem odgrywa profilaktyka obejmująca stosowanie
kremów z filtrami o wysokim stopniu ochrony przed promieniowaniem UVA i UVB, a także systematyczna kontrola istniejących
znamion melanocytowych.
2. Guzy wewnątrzrdzeniowe są bardzo rzadkie, należy je jednak brać pod
uwagę w diagnostyce różnicowej w przypadku nieswoistych objawów
klinicznych. Należy pamiętać, iż niecharakterystyczne objawy guzów
209
Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor
3.
4.
5.
6.
rdzenia kręgowego opóźniają ustalenie właściwej diagnozy, a to
z kolei ma istotny wpływ na pogorszenie rokowania. Biorąc pod
uwagę fakt, iż zachorowalność na czerniaka złośliwego skóry wciąż
rośnie, przypadki podobne do opisanego mogą zdarzać się częściej,
należy zachować ostrożność w diagnostyce, w szczególności u pacjentów z rozpoznanym wcześniej czerniakiem złośliwym i prezentujących objawy guza rdzenia kręgowego, co może stanowić o obecności przerzutów.
W przeciwieństwie do guzów zewnątrzrdzeniowych, guzy śródrdzeniowe prowadzą w bardzo szybkim czasie do niedowładu
kończyn, a także gwałtownie postępującego zaburzenia wszystkich
rodzajów czucia.
Metodą z wyboru w leczeniu guzów rdzenia kręgowego jest
chirurgiczne usunięcie zmiany.
Rezonans magnetyczny jest badaniem o nieocenionej wartości
diagnostycznej guzów wewnątrzrdzeniowych. Należy jednak pamiętać, że żadne badanie obrazowe nie daje możliwości odróżnienia
zmian pierwotnych od wtórnych rdzenia kręgowego, a tym bardziej
określenia ich dokładnej morfologii, co dowodzi, iż rezonans
magnetyczny jest badaniem czułym, ale nie swoistym.
Od wielu lat bezcenną wartość w stawianiu pewnej diagnozy ma
badanie histopatologiczne, które określa dokładną morfologię zmiany,
a w przypadku nowotworów rdzenia kręgowego zazwyczaj możliwe
jest jego wykonywanie jedynie śródoperacyjnie, bądź post mortem.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Schirmer M. Neurochirurgia. Wroclaw, 1998, s. 116-124
Allan H., Ropper R. D. Adams and Victor's principles of neurology, New
York: McGraw-Hill Medical Pub. Division, 2005
Poniatowska R. Guzy śródkanałowe w obrazie MR, Postepy w psychiatrii I
Neurologii, 5, 1996, s. 23-29
Pruszyński B. Diagnostyka obrazowa, Warszawa: PZWL, 2011, s. 623-624
Kopaczewski B. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych, Rokowanie
i wyniki leczenia chorych z przerzutami nowotworów do kręgosłupa – analiza
kliniczna, Poznań, 2012, s. 8-14
Ishii T. T. K. Intramedullary spinal cord metastases of malignant melanoma:
an autopsy case report and review of the literature, Clin. Neuropathology,
2010, Abstract
Lin Sun Y. S. Easily misdiagnosed delayed metastatic intrspinal extradural
melanoma of the lumbar spine: A case repot and review of the literature,
Oncol Lett, 2013, s. 1-4
Iżycki D. Współczesne poglądy na czynniki ryzyka i profilaktykę czerniaka
złośliwego, http://www.wco.pl/pp/files/download/czerniak_dr_izycki.pdf
210
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta
Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek
61- letniego pacjenta
Streszczenie
Najczęstszym w ośrodkowym układzie nerwowym miejscem przerzutów czerniaka złośliwego
jest mózg. Przerzuty wewnątrzrdzeniowe są niezwykle rzadkie.
Pacjent, lat 61, hospitalizowany w Oddziale Neurologii z objawami silnego bólu w odcinku
piersiowym kręgosłupa i niedowładem kończyn dolnych. Przeprowadzone badanie diagnostyczne
rezonansu magnetycznego wykazało obecność guza wewnątrzrdzeniowego na wysokości wyrostków kolczystych Th7-Th8, najprawdopodobniej o charakterze wyściółczaka (ependymoma).
Pacjent został zakwalifikowany do leczenia operacyjnego w Klinice Neurochirurgii w celu
usunięcia zmiany. Wykonane badanie histopatologiczne wykluczyło pierwotne podejrzenie
etiologii guza i wykazało, iż jest to ognisko przerzutowe czerniaka złośliwego z nieznanego wówczas ogniska pierwotnego.
Artykuł ma na celu przedstawienie trudnej ścieżki diagnostycznej w rozpoznawaniu przerzutów
do rdzenia kręgowego oraz przedstawia metody leczenia i znaczenie badań obrazowych
w rozpoznawaniu guzów wewnątrzrdzeniowych.
Słowa kluczowe: czerniak złośliwy, nowotwory rdzenia kręgowego, przerzuty wewnątrzrdzeniowe, guzy wewnątrzrdzeniowe
Intraspinal metastases of malignant melanoma: a case of 61-year-old
patient
Abstract
The most common location of melanoma malignum metastasis in central nervous system is brain.
Intramedullary spinal cord metastasis is extremely rare.
A case of 61-year-old male patient, hospitalized at The Neurology Department with strong back
pain localized in thoracic part and paresis of lower limbs. Magnetic resonance imaging (MRI)
demonstrated intramedullary spinal cord tumor at the TH7/Th8 level, primary considered as
ependymoma. Patient was qualified for the surgical treatment at The Neurosurgery Department.
Histopathological examination excluded primary suspicion and revealed metastases of clinically
unknown melanoma malignum.
This article presents difficult diagnostic procedures of intraspinal metastases; it presents methods
of treatment and relevance of imaging examination in recognition of intramedullary metastases.
Keywords: malignant melanoma, spinal axis tumors, intraspinal metastases, intraspinal tumors
211
Magdalena Amarowicz1, Marcin Urbańczuk2, Katarzyna Schab3
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka
występowania choroby nowotworowej
1. Wstęp
Liczba zachorowań na cukrzycę i nowotwory zarówno w Polsce jak i na
świecie stale rośnie. Według danych statystycznych co 10 sekund na
świecie stawiane jest rozpoznanie cukrzycy. Międzynarodowa Federacja
Cukrzycy (IDF) w 2015roku podała, że na to schorzenie choruje aż
415milionów osób, z czego w Polsce ok. 3 miliony, w tym ok. 1 milion nie
jest świadomy obecności choroby. Prognozy na najbliższe lata nie są
pocieszające. Szacuje się, że w 2040r liczba cukrzyków na świecie
wzrośnie do 642 milionów [1]. Nie dziwi zatem fakt, że cukrzyca jako
pierwsza w historii została uznana przez Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ) za epidemię [2]. Podobnie kształtuje się sytuacja dotycząca
chorób nowotworowych. W 2012roku na świecie rozpoznano ponad 14
milionównowotworów. Szacuje się, że w 2020roku nowotwory zostaną
zdiagnozowane u ponad 17 milionów ludzi. Zarówno cukrzyca jak i choroby nowotworowe zaliczane są do chorób cywilizacyjnych. W większości
przypadków dotyczą osób starszych oraz często współistnieją ze sobą.
Próby wyjaśnienia wpływu cukrzycy jak i innych zaburzeń gospodarki
węglowodanowej na wzrost ryzyka rozwoju choroby nowotworowej
stanowią w ostatnim czasie przedmiot licznych badań naukowych. Przez
wiele lat istniały sprzeczne informacje na ten temat.Najnowsze doniesienia
naukowe potwierdzają istnienie zależności między zaburzeniami
gospodarki węglowodanowej a występowaniem nowotworów w różnej
lokalizacji. Istnieją także dane na temat zwiększonej umieralności na
nowotwór złośliwy osób z cukrzycą w porównaniu do osób bez cukrzycy.
1
[email protected], Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej UM w Lublinie,
II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, UM w Lublinie,
www.patomorfologia.lublin.pl
2
[email protected], Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej UM w Lublinie, I Wydział
Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, UM w Lublinie
3
[email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej UM w Lublinie, II Wydział Lekarski
z Oddziałem Anglojęzycznym, UM w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl
212
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej
2. Cel pracy i metody
Celem pracy było przedstawienie aktualnych doniesień naukowych na
temat związku między cukrzycą a wzrostem częstości występowania
nowotworów. W tym celu dokonano przeglądu aktualnej literatury.
3. Czynniki zwiększające ryzyko nowotworzenia u chorych
z cukrzycą
Nie od dziś znany jest związek między cukrzycą a zwiększonym
ryzykiem rozwoju nowotworów w różnych lokalizacjach. W związku z tym
prowadzone są liczne badania wyjaśniające mechanizmy tych zależności.
Należą do nich przede wszystkim otyłość i związana z nią insulinooporność, hiperinsulinizm, przewlekła hiperglikemia, towarzyszący stan
zapalny, wzrost stężenia IGF-1 oraz stres oksydacyjny. Dodatkowym
czynnikiem, nie do końca określonym, pozostają stosowane w leczeniu
cukrzycy preparaty i ich potencjalne kancerogenne działanie.
3.1. Otyłość i towarzysząca jej insulinooporność
Nadwaga i otyłość stanowią istotny problem w społeczeństwie. Znaczny
rozwój cywilizacji sprawił, że odsetek ludzi otyłych stale rośnie. Wg
danych WHO z 2014 roku nadwagę stwierdzono u ponad 1,9 miliarda osób
dorosłych, z czego ok. 600 milionów stanowili dorośli z BMI > 30kg/m2.
Przeprowadzone w ostatnich latach badania wykazały, że występowanie
otyłości ma wpływ na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów, w przeważającej większości przewodu pokarmowego. Warto wspomnieć, że
tkanka tłuszczowa człowieka w warunkach fizjologicznych pełni ważne
funkcje dla organizmu jednak zgromadzona w nadmiarze bierze udział
w wielu niekorzystnych patomechanizmach. Syntetyzuje między innymi
takie substancje jak adiponektyna czy leptyna. O ile adiponektyna ma
działanie korzystne, ponieważ zmniejsza insulinooporność i chroni przed
utrzymującym się stale stanem zapalnym, to w przypadku otyłości
zmniejsza się jej synteza w adipocytach. Poziom krążącej w osoczu leptyny
istotnie zależy od zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie. Im więcej
tkanki tłuszczowej tym wyższy poziom leptyny we krwi. Jako pierwsi
wpływ zwiększonego poziomu leptyny na proces nowotworzenia
zaobserwowali Nakao i wsp. w 1998 roku, kiedy to odkryli ekspresję
receptora dla leptyny w komórkach białaczki limfoblastycznej [3]. Istotnym
zjawiskiem w procesie rozwoju nowotworów jest takżeangiogeneza.
Udowodniono, że leptyna jest ważnym czynnikiem proangiogennym
o czym świadczy wzrost ekspresji mRNA leptyny w czasie hipoksji, która
jest istotnym inicjatorem angiogenezy [4]. Leptyna na dwa różne sposoby
wpływa na proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Po pierwsze
213
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
zwiększa syntezę znanych czynników angiogennych – VEGF, FGF. Po
drugie wiąże się z receptorami dla leptyny na powierzchni komórek
śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, promując ich proliferację [5].
Dodatkowo leptyna indukuje ekspresję genów enzymów proteolitycznych,
które rozpuszczając macierz zewnątrzkomórkową ułatwiają rozprzestrzenianie się nowych naczyń krwionośnych w obrębie nowotworu, a także
umożliwiają rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych i tworzenie
przerzutów [6]. W badaniach in vitro udowodniono wpływ leptyny na
proliferację komórek raka piersi [7]. Ishikawa i wsp. w 2004 roku wykazali
istnienie zależności między ekspresją LEP i LEPR a obecnością zmian
przerzutowych. Na lepsze rokowanie wpływ miał niższy poziom ekspresji
leptyny i jej receptora [8]. Również w przypadku raka jelita grubego
potwierdzono wpływ leptyny na jego rozwój. W badaniach in vitro potwierdzono mitogenne, antyapoptotyczne i stymulujące wzrost nowotworu
działanie leptyny [9]. Podobne spostrzeżenia opisano w odniesieniu do raka
trzonu macicy. Dallal i wsp. podobnie jak inni autorzy wykazali, że
częstość występowania raka endometrium zwiększa się wraz ze wzrostem
stężenia leptyny w surowicy krwi [10]. Renehan i wsp. przedstawili
metaanalizę danych ze 141 doniesień naukowych, stwierdzając wzrost
ryzyka zachorowalności na nowotwory w różnych lokalizacjach u osób
otyłych obu płci [11].
Zaburzenia metabolizmu glukozy w przebiegu otyłości prowadzą do
rozwoju insulinooporności na drodze dwóch głównych mechanizmów
patogenetycznych: zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów
tłuszczowych (WKT) oraz nadprodukcji czynników prozapalnych przez
komórki tkanki tłuszczowej [12]. Zbyt duży dowóz materiału energetycznego w postaci WKT i glukozy do komórki sprzyja nadmiernej
produkcji reaktywnych form tlenu, które uszkadzają poszczególne
elementy budowy komórek. Aby uchronić się przed tym negatywnym
wpływem wolnych rodników, komórki ograniczają liczbę receptorów dla
insuliny sprzyjając rozwojowi insulinooporności [13]. U osób otyłych
zaobserwowano dodatkowo wzmożoną aktywność szlaków prozapalnych
kinazy IKK-β i JNK1, które obniżają wrażliwość tkanek organizmu na
insulinę [14].
3.2. Hiperinsulinizm i przewlekła hiperglikemia
Przewlekła hiperglikemia z jaką mamy do czynienia w cukrzycy na
drodze różnych mechanizmów wpływa na rozwój nowotworów. Przede
wszystkim nasila procesy zachodzące w komórkach w czasie kancerogenezy. Zwiększa aktywność czynników wzrostu jak na przykład GDNF
(glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów), EGF (epidermalnego czynnika wzrostu) [15, 16], które odgrywają rolę w procesie patogenetycznym
214
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej
powikłań angiopatycznych w przebiegu cukrzycy a dodatkowo stymulują
proliferację komórek nowotworowych. Do innych mechanizmów
zaliczamy stymulowanie powstawania AGEs, czyli końcowych produktów
zaawansowanego procesu glikacji, inicjowanie stresu oksydacyjnego,
zwiększenie aktywności kinazy białkowej C.Połączenie AGEs ze swoimi
receptorami na błonach komórkowych prowadzi do zainicjowania procesów zapalnych w komórkach oraz aktywacji makrofagów i neutrofilów,
a także stymuluje uwalnianie cytokin i czynników wzrostu, skutkiem czego
jest wzmożona proliferacja komórkowa oraz zwiększone ryzyko powstawania mutacji nowotworowych [17]. Niezwykle ważną rolę w procesie
nowotworzenia inicjowanym hiperglikemią odgrywa kinaza proteinowa C,
a szczególnie jej izoforma 2. Wpływa ona na regulacje procesów transkrypcji genów, co może prowadzić do zwiększenia liczby powstających
mutacji nowotworowych. Dodatkowo zwiększa ona ekspresję VEGF
i TGF- [18]. Efektem przewlekłej hiperglikemii jest wzrost wytwarzania
wolnych rodników tlenowych w mitochondriach co prowadzi do aktywacji
całej kaskady zaburzeń, mających znaczenie w procesie kancerogenezy
[19, 20, 21]. Wolne rodniki tlenowe mogą uszkadzać DNA, białka, lipidy,
zwiększając ryzyko rozwoju chorób nowotworowych [22]. Podwyższony
poziom glukozy w organizmie zmniejsza całkowitą pojemność antyoksydacyjną osocza (TRAP), przez co upośledza proces usuwania wolnych
rodników z organizmu [22]. W 2009 roku Stocks i wsp. w badaniu
obejmującym ponad 500tyś. osób, stwierdzili wzrost ryzyka wystąpienia
nowotworu oraz zwiększone ryzyko zgonu z powodu nowotworu u osób ze
zwiększoną glikemią na czczo [23]. W licznych badaniach wykazano
pozytywną korelację między występowaniem nowotworu a zwiększoną
wartością HbA1c [24, 25].
Hiperinsulinizm wynika przede wszystkim z narastającego stanu
insulinooporności, będącego efektem nadwagi i otyłości, a któremu towarzyszy podwyższony poziom glukozy we krwi. Insulina posiada działanie
mitogenne, szczególnie w warunkach insulinooporności, kiedy jej poziom
jest znacznie podwyższony. Znacznie zwiększone stężenie insuliny wzmaga aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK),
ponadto aktywuje transferazę farnezylową, zwiększając ilość białka Ras
[19, 26, 27]. W wielu doniesieniach naukowych potwierdzono wpływ zwiększonego stężenia insuliny na wzrost ryzyka występowania nowotworów.
Pesani przeprowadziła metaanalizę, na podstawie, której wykazała zwiększone ryzyko rozwoju raka trzustki, jelita grubego i piersi u pacjentów
z hiperinsulinemią [28]. Podobnie Kaaks i wsp. oraz Ma i wsp. w swoich
badaniach potwierdzili zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego
u pacjentów ze zwiększonym stężeniem peptydu C we krwi [29, 30].
215
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
3.3. Wzrost IGF-1
IGF-1 spełnia podobną rolę w organizmie jak insulina – zwiększa
syntezę białka w komórce oraz hamuje proces apoptozy. Należy pamiętać,
że obecna w cukrzycy przewlekła hiperglikemia zwiększa syntezę IGF-1
w komórkach tkanki tłuszczowej [31]. Występująca w przebiegu cukrzycy
hiperinsulinemia prowadzi do aktywacji receptorów dla IGF-1, powodując
zwiększoną proliferację komórek, w tym nowotworowych. Ponadto wpływa na przemieszczanie się komórek nowotworowych i tworzenie odległych
przerzutów [32, 33]. Aktualnie przeważa pogląd, że oddziaływanie insuliny
na receptory dla IGF-1 jest jednym z kluczowych patomechanizmów
inicjacji i progresji nowotworów u pacjentów z cukrzycą [34]. Potwierdzeniem tego stwierdzenia są badania prezentujące niskie ryzyko wystąpienia nowotworów u osób z obniżonym stężeniem insuliny i IGF-1 [35].
Podobnie, stosowanie diety ubogokalorycznej sprzyja utrzymywaniu
niskiego stężenia insuliny we krwi co hamuje proces nowotworzenia
[36].„Ochronę” przed rozwojem nowotworów wykazano także u pacjentów
z zespołem Larona – u których występuje wrodzony defekt wytwarzania
receptorów dla hormonu wzrostu [37].
3.4. Przewlekły stan zapalny
Nadwaga i otyłość występują coraz częściej w populacji świata. Należą
one do jednych z głównych przyczyn rozwoju cukrzycy. U osób
z prawidłową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie pełni ona wiele
istotnych funkcji koniecznych dla optymalnej aktywności organizmu.
W przypadku otyłości komórki tkanki tłuszczowej syntetyzują czynniki
typowe dla procesu zapalnego, jak np.: naczyniowe i międzykomórkowe
czynniki adhezyjne, czynniki chemotaktyczne dla monocytów, czynnik
martwicy nowotworówα, interleukinę 1 i 6 oraz adipokiny, które w sposób
pośredni stymulują wytwarzanie prozapalnych cytokin. Dochodzi do
wzrostu stężenia białka C-reaktywnego i zmniejszenia stężenia korzystnie
działającej adiponektyny, która wywiera działanie ochronne przed
procesem zapalnym a także zmniejsza insulinooporność tkanek [38].
Przewlekły stan zapalny prowadzi do rozwoju oporności tkanek na
insulinę, utrzymującej się hiperglikemii, których konsekwencją jest
nadmierne wytwarzanie insuliny przez wyspy trzustki. Jak opisano powyżej
hiperinsulinemiana drodze różnych mechanizmów wywiera działanie
mitogenne a więc sprzyja rozwojowi nowotworów.
216
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej
4. Cukrzyca a zapadalność na nowotwory
Opisane powyżej mechanizmy patogenetyczne występujące w przebiegu
cukrzycy, sprzyjają rozwojowi nowotworów w różnych lokalizacjach.
W ostatnich latach powstało wiele prac naukowych, w których poszukiwano zależności między cukrzycą a częstością występowania nowotworów złośliwych. W 2012 roku Łukasiewicz i wsp. poddali retrospektywnej analizie historie chorób 1087 pacjentów z cukrzycą typu 2
celem wyodrębnienia grupy osób, u których w trakcie trwania choroby
wykryto nowotwór złośliwy. Obecność nowotworu wykazano u 64 osób.
W analizowanej przez autorów grupie najczęściej występowały nowotwory
nerki, jelita grubego, piersi i macicy. 80% badanych pacjentów z wykrytą
chorobą nowotworową i współistniejącą cukrzycą było otyłych lub
z nadwagą [39]. Huxley i wsp. w 2005 roku przeprowadzili metaanalizę 36
prac naukowych, wykazując zwiększone ryzyko zachorowania na raka
trzustki u osób z cukrzycą w porównaniu ze zdrową populacją [40]. Xue
i Michels natomiast po przeanalizowaniu 20 badań wykazali zwiększone
ryzyko zachorowania na raka piersi u pacjentek z cukrzycą [41]. Z kolei
w 2006 roku El Seraq i wsp. analizując 26 badań opisali istotną zależność
między rozwojem raka wątroby a występowaniem cukrzycy [42]. Korelacja
między cukrzycą a rakiem endometrium była analizowana przez Friberga
i wsp., którzy po przeanalizowaniu 16 badań potwierdzili pozytywną
zależność [43]. W 2010 roku Ehrlich i wsp. przeprowadzili badanie na
dużej grupie osób, nie wykazując istotnej zależności między występowaniem cukrzycy i raka płuca [44]. Lindblad i wsp. z kolei wykazali
zwiększone ryzyko zachorowania na raka nerki u diabetyków [45]. Kasper
i Giovanucci nie wykazali zwiększonego ryzyka rozwoju raka prostaty
u mężczyzn z cukrzycą [46]. Na podstawie dotychczasowych badań
wysunięto podejrzenie ochronnego działania chemokiny CXCL14 przed
rozwojem raka prostaty, której podwyższone stężenie występuje
w przebiegu cukrzycy u otyłych mężczyzn [47].
5. Wpływ leczenia cukrzycy na nowotworzenie
Wiele kontrowersji wśród środowiska medycznego jak i u pacjentów
budzą sposoby leczenia cukrzycy i ich potencjalny wpływ na rozwój
nowotworów. Powstało kilka prac, których autorzy twierdzili, że
stosowanie insuliny egzogennej znamiennie zwiększa ryzyko zachorowania
na nowotwory złośliwe oraz umieralność z ich powodu u pacjentów
z cukrzycą. W literaturze można także znaleźć doniesienia naukowe
potwierdzające redukcję ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych
u pacjentów leczonych insuliną. Wątpliwości pojawiły się również co do
stosowania pochodnych sulfonylomocznika, które stymulują wyspy
217
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
trzustkowe do wydzielania endogennej insuliny [48]. Korzystne dla
pacjentów z cukrzycą wydaje się być stosowanie metforminy. Prowadzone
dotychczas badania naukowe potwierdziły zmniejszenie ryzyka występowania nowotworów u pacjentów nią leczonych [49, 50].
6. Podsumowanie
Podsumowując powyższe rozważania warto zauważyć, że cukrzyca jest
istotnym czynnikiem ryzyka powstawania nowotworów złośliwych.
Prowadzone przez ostatnie lata liczne badania naukowe potwierdzają
wpływ cukrzycy na raka wątroby, trzustki, pęcherza moczowego, piersi,
endometrium i nerki. Wydaje się, że cukrzyca może chronić przed rozwojem raka prostaty. Dane dotyczące związku raka płuca i cukrzycy wciąż
wymagają prowadzenia badań, gdyż istnieją sprzeczne doniesienia na ten
temat. Wśród przyczyn zwiększających zapadalność na nowotwory
złośliwe u osób chorych na cukrzycę wymienia się przede wszystkim
otyłość, powstającą w jej przebiegu insulinooporność, hiperinsulinemię,
hiperglikemię, przewlekły stan zapalny, jak również wzrost stężenia IGF-1.
Wciąż istnieją liczne wątpliwości i kontrowersje na temat bezpieczeństwa
onkologicznego stosowanego leczenia hipoglikemizującego. Przeprowadzone badania potwierdzają korzystne i bezpieczne działanie metforminy
w leczeniu cukrzycy. Potrzeba dalszych badań na temat związku cukrzycy
z nowotworzeniem.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
IDF Diabetes Atlas 7th edition 2015, s. 9
Danaei G., Finucane M. M., Lu Y., Singh G. M., Cowan M. J., Paciorek C. J.,
Lin J. K., Farzadfar F., Khang Y. H., Stevens G. A., Rao M., Ali M. K., Riley
L. M., Robinson C. A., Ezzati M., Global Burden of Metabolic Risk Factors
of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose), National, regional,
and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since
1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological
studies with 370 country-years and 2·7 million participants, Lancet, 378,
(2011), s. 31-40
Nakao T., Hino M., Yamane T., Nishizawa Y., Morii H., Tatsumi N.
Expression of the leptin receptor in human leukaemic blast cells, British
Journal of Haematology, 120 (1998), s. 740-745
Grosfeld A., Andre J., Hauguel-De Mouzon S., Berra E., Pouyssegur J.,
Guerre-Millo M. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptine
gene promoter, The Journal of Biological Chemistry, 277 (2002), s. 42953-42957
Nowak A., Kobierzycki Ch., Dzięgiel P. Rola leptyny w patogenezie nowotworów
związanych z otyłością, Postępy Biologii Komórki, 42 (2015), s. 309-328
Kessenbrock K., Plaks V., Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators
of the tumor microenvironment, Cell, 141 (2010), s. 52-67
218
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Jarde T., Caldefie-Chezet F., Goncalves-Mendes N., Mishellany F., Buechler
C., Penault-Lorca F., Vasson M. P. Involvement of adiponectin and leptin
in breast cancer: clinical and in vitro studies, Endocrine – Related Cancer,
16 (2009), s. 1197-1210
Ishikawa M., Kitayama J., Nagawa H. Enhanced expression of leptin
and leptin receptor (OB-R) in human breast cancer, Clinical Cancer Research,
10 (2004), s. 4325-4331
Rouet-Benzineb P., Aparicio T., Guilmeau S., Pouzet C., Descatoire V., Buyse
M., Bado A. Leptin counteracts sodium butyrate-induced apoptosis in human
colon cancer HT-29 cells via NF-kappaB signaling, The Journal of Biological
Chemistry, 279(2004), s. 16495-16502
Dallal C. M., Brinton L. A., Bauer D. C., Buist D. S., Cauley J. A., Hue T. F.,
Lacroix A., Tice J.A., ChiaV. M., FalkR., Pfeiffer R., PollakM., Veenstra T.
D., Xu X., Lacey J. V. Obesity-related hormones and endo¬metrial cancer
among postmenopausal women: a nested case-control study within the B~FIT
cohort, Endocrine – Related Cancer, 20 (2013), s. 151-160
Renehan A. G., Tyson M., Egger M., Heller R. F., Zwahlen M. Body mass
index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis
of prospective observational studies, Lancet, 371 (2008), s. 569-578
Pacholczyk M., Ferenc T., Kowalski J. Zespół metaboliczny. Część II:
patogeneza zespołu metabolicznego i jego powikłań, Postępy Higieny
i Medycyny Doświadczalnej, 62 (2008), s. 543-558
Konstantynowicz K., Mikłosz A., Stepek T., Chabowski A. Akumulacja
lipidów (triacylo-, diacylogliceroli i ceramidów) wewnątrz hepatocytów,
a rozwój insulinooporności wątrobowej, Postępy Higieny i Medycyny
Doświadczalnej, 65(2011), s. 236-243
Shoelson S. E., Lee J., Goldfine A. B. Inflammation and insulin resistance,
The Journal of Clinical Investigation, 116 (2006), s. 1793-1801
Liu H., Ma Q., Li J. High glucose promotes cell proliferation and enhances
GDNF and RET expression in pancreatic cancer cells, Molecular and Cellular
Biochemistry, 347 (2011), s. 95-101
Han L., Ma Q., Li J., Liu H., Li W., Ma G., Xu Q., Zhou S., Wu E. High
glucose promotes pancreatic cancer cell proliferation via the induction of
EGF sxpression and transactivation of EGFR,PLoS One, 6 (2011), e27074
Randi G., Ferraroni M., Talamini R., Garavello W., Deandrea S., Decarli A.,
Franceschi S., La Vecchia C. Glycemic index, glycemic load and thyroid
cancer risk, Annals of Oncology, 19 (2008), s. 380-383
Li J., Ayene R., Ward K. M., Dayanandam E., Ayene I. S. Glucose
deprivation increases nuclear DNA repair protein Ku and resistan¬ce
to radiation induced oxidative stress in human cancer cells, Cell Biochemistry
and Function, 2 (2009), s. 93-101
Becker S., Dossus L., Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia
and hyperglycaemia and cancer development, Archives of Physiology
and Biochemistry, 115 (2009), s. 86-96
Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying
mechanism, Diabetes, 54 (2005), s. 1615-1625
219
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
21. Riehl A., Németh J., Angel P., Hess J. The receptor RAGE: bridging
inflammation and cancer, Cell Communication and Signaling, 7 (2009), s. 12
22. Taylor P. D., Poston L. The effect of hyperglycemia on function of rat isolated
mesenteric resistance artery, British Journal of Pharmacology, 113 (1994),
s. 801-808
23. Stocks T., Rapp K., Bjorge T., Manjer J., Ulmer H., Selmer R., Lukanova A.,
Johansen D., Concin H., Tretli S., Hallmans G., Jonsson H., Stattin P.Blood
glucose and risk of incident and fatal cancer in the metabolic syndrome
and cancer project (Me-Can): analysis of six prospective cohorts, PLoS
Medicine, 6 (2009), e1000201
24. Travier N., Jeffreys M., Brewer N., Wright C. S., Cunningham C. W., Hornell
J., Pearce N. Association between glycosylated hemoglobin and cancer risk:
a New Zealand linkage study, Annals of Oncology, 18 (2007), s. 1414-1419
25. Yang X., Ko G. T., So W. Y., Ma R. C., Yu L. W., Kong A. P., Zhao H.,
Chow C. C., Tong P. C., Chan J. C. The associations of hyperglycaemia
and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes – the Hong Kong
diabetes registry, Diabetes, 59(2010), s. 1254-1260
26. Godsland I. F. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development
and progression of cancer, Clinical Science, 118 (2010), s. 315-332
27. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or ‘frenemy’?,
Diabetologia, 53 (2010), s. 229-233
28. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological
studies, Archives of Physiology and Biochemistry.,114 (2008), s. 63-70
29. Kaaks R., Toniolo P., Akhmedkhanov A., Lukanova A., Biessy C., Dechaud
H., Rinaldi S., Zeleniuch-Jacquotte A., Shore R. E., Riboli E. Serum Cpeptide, insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-Binding Proteins,
and colorectal cancer risk in women, Journal of the National Cancer Institute,
92 (2000), s. 1592-1600
30. Ma J., Giovannucci E., Pollak M., Leavitt A., Tao Y., Gaziano J. M., Stampfer
M. J. A prospective study of plasma c-peptide and colorectal cancer risk
in men, Journal of the National Cancer Institute, 96 (2004), s. 546-553
31. Dudziak K., Regulska-Ilow B. Znaczenie ładunku glikemicznego diety
w rozwoju chorób nowotworowych, Postępy Higieny i Medycyny
Doświadczalnej (online), 67 (2013), s. 449-462
32. Hemkens L. G., Grouven U., Bender R., Gunster C., Gutschmidt S., Selke G.
W. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin
or insulin analogues: a cohort study, Diabetologia, 52 (2009), s. 1732-1744
33. Masur K., Vetter C., Hinz A., Tomas N., Henrich H., Niggemann B., Zanker
K. S. Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptom
and protein levels involved in tumour cell mi¬gration, adhesion
and proliferation, British Journal of Cancer, 104 (2011), s. 345-352
34. Binkowska-Borgosz I., Starzyńska T., Błogowski W. Otyłość a nowotwory
przewodu pokarmowego, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej
(online), 68 (2014), s. 1193-1198
35. Gallagher E. J., LeRoith D. Minireview: IGF, insulin, and cancer,
Endocrinology, 152 (2011), s. 2546-2551
220
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej
36. Hursting S. D., Smith S. M., Lashinger L. M., Harvey A. E., Perkins S. N.
Calories and carcinogenesis: lessons learned from 30 years of calorie
restriction research, Carcinogenesis, 31 (2010), s. 83-89
37. Perry J. K., Liu D. X., Wu Z. S., Zhu T., Lobie P. E. Growth hormone
and cancer: an update on progress, Current opinion in endocrinology,diabetes
and obesity, 20 (2013), s. 307-313
38. Dąbrowski M. Cukrzyca a nowotwory, Diabetologia Praktyczna, 11 (2010),
s. 54-63
39. Łukasiewicz D., Jakubowska I., Pędich-Czaban M. Analiza występowania
nowotworów złośliwych u chorych na cukrzycę typu 2, Diabetologia
Kliniczna,1 (2012), s. 177-184
40. Huxley R., Ansary-Moghaddam A., Berrington de Gonzalez A., Barzi F.,
Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis
of 36 studies, British Journal of Cancer, 92 (2005), s. 2076-2083
41. Xue F., Michels K. B. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer:
a review of the current evidence, The American Journal of Clinical Nutrition,
86 (2007), s. 823S-835S
42. El-Seraq H. B., Hampel H., Javadi F. The association between diabetes
and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence,
Clinical Gastroenterology andHepatology, 4 (2006), s. 369-380
43. Friberg E., Orsini N., Mantzoros C. S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk
of endometrial cancer: a meta-analysis, Diabetologia, 50 (2007), s. 1365-1374
44. Ehrlich S. F., Quesenberry C. P., Van Den Eeden S. K., Shan J., Ferrara A.
Patients diagnosed with diabetes are at increased risk for asthma, chronic
obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, and pneumonia but not
lung cancer, Diabetes Care, 33(2010), s. 55-60
45. Lindblad P., Chow W. H., Chan J., Bergström A., Wolk A., Gridley G.,
McLaughlin J. K., Nyrén O., Adami H. O. The role of diabetes mellitus in the
aetiology of renal cell cancer, Diabetologia, 42 (1999), s. 107-112
46. Kasper J. S., Giovanucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk
of prostate cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention,
15 (2006), s. 2056-2062
47. Nara N., Nakayama Y., Okamoto S., Tamura H., Kiyono M., Muraoka M.,
Tanaka K., Taya C., Shitara H., Ishii R., Yonekawa H., Minokoshi Y., Hara T.
Disruption of CXC motif chemokine ligand-14 in mice ameliorates obesityindu-ced insulin resistance, Journal of Biological Chemistry, 282 (2007),
s. 30794-30803
48. Currie C. J., Poole C. D., Gale E. A. The influence of glucoselowering therapies on
cancer risk in type 2 diabetes,Diabetologia, 52 (2009), s. 1766-1777
49. Libby G., Donnelly L. A., Donnan P. T., Alessi D. R., Morris A. D., Evans J.
M. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study
among people with type 2 diabetes, Diabetes Care, 32 (2009), s. 1620-1625
50. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D.
Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients, British Medical
Journal, 330(2005), s. 1304-1305
221
Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab
Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby
nowotworowej
Streszczenie
Wstęp: Próby wyjaśnienia wpływu cukrzycy na wzrost ryzyka rozwoju choroby nowotworowej
stanowią w ostatnich latach przedmiot licznych badań naukowych. Zarówno cukrzyca jak
i choroby nowotworowe zaliczane są do chorób cywilizacyjnych. Częstość ich występowania
mimo licznych działań profilaktycznych i rozwoju medycyny nadal wzrasta. Najnowsze doniesienia naukowe potwierdzają istnienie zależności między zaburzeniami gospodarki węglowodanowej a występowaniem nowotworów w różnej lokalizacji. Chorych na cukrzycę typu 2
charakteryzuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka wątroby, trzustki, nerki, jelita grubego,
żołądka, piersi, u kobiet dodatkowo raka endometrium. Istnieją dane na temat zwiększonej
umieralności na nowotwór złośliwy osób z cukrzycą w porównaniu do osób bez cukrzycy.
Cel i metody: Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnych doniesień naukowych na
temat związku między cukrzycą a wzrostem występowania nowotworów. Aby to osiągnąć
dokonano analizy aktualnej literatury.
Wnioski: Cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania nowotworów złośliwych.Wśród przyczyn zwiększających zapadalność na nowotwory złośliwe w populacji chorych
na cukrzycę wymienia się przede wszystkim otyłość i związaną z nią insulinooporność,
hiperinsulinemię, hiperglikemię i przewlekły stan zapalny, jak również wzrost stężenia IGF-1.
Słowa kluczowe: cukrzyca, nowotwory, choroby cywilizacyjne
The impact of diabetes on the increase the risk of cancer
Abstract
Introduction: Attempts to explain the effect of diabetes on the increased risk of developing cancer
in the last years are the subject of many scientific studies. Both diabetes and cancer are include
to the diseases of civilization. Despite the many prevention activities and the development of
medicine, their frequency still to rise. Recent scientific reports confirm the existence of the
relationship between glucose metabolism disturbances and the occurrence of cancer in different
locations. Patients with diabetes mellitus have an increased risk of cancer of the liver, pancreas,
kidney, colon, stomach, and in women cancer of the breast and endometrial. There are reports on
the increased mortality from cancer in people with diabetes compared to people without diabetes.
Aim and methods: The aim of this study was to present current scientific findings on the
relationship between diabetes and an increased incidence of cancer. To achieve this, an analysis
of the current literature.
Conclusions: Diabetes is a significant risk factor for cancer.Among the reasons for increasing the
incidence of cancer in the population of patients with diabetes are mainly obesity and insulin
resistance, hyperinsulinemia, hyperglycemia and chronic inflammation, as well as increased
levels of IGF-1.
Keywords: diabetes mellitus, cancer, diseases of civilization
222
Wioleta Kowalska1, Małgorzata Waldowska2, Agnieszka Bojarska-Junak3
Zróżnicowanie fenotypowe
i funkcjonalne makrofagów
w kontekście ich wpływu
na odpowiedź przeciwnowotworową
1. Wprowadzenie
Makrofagi są komórkami jednojądrzastymi, pełniącymi kluczową rolę
w nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Ich bezpośrednimi prekursorami są monocyty, które migrują z krwi obwodowej do tkanek, zasiedlając je. W obecności m.in. czynnika stymulującego tworzenie kolonii
granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF) ulegają ostatecznie przekształceniu
w makrofagi o specyficznych cechach fenotypowych i funkcjonalnych [1,
2]. Grupa makrofagów tkankowych jest dość heterogenna; w zależności od
lokalizacji zalicza się do niej, np. komórki Browicza-Kupffera zatok
wątrobowych, komórki dendrytyczne skóry oraz komórki mikrogleju
centralnego układu nerwowego [1, 2].
Jeszcze do niedawna makrofagi uważano jedynie za jednojądrzaste
komórki żerne, których rola ogranicza się do zniszczenia patogenu.
Obecnie wiadomo, że zaangażowanie makrofagów w kształtowanie odpowiedzi immunologicznej jest znacznie szersze, a same makrofagi są
traktowane jako jedne z najważniejszych komórek układu immunologicznego cechujące się złożonością oraz wielostronnością w działaniu [1].
Makrofagi uczestniczą w licznych reakcjach zachodzących w naszym
organizmie, m.in. regulują przebieg procesu zapalnego, mają zdolność
zwalczania patogenów m.in. wirusów, bakterii i grzybów. Oprócz tego należą
one do komórek prezentujących antygeny limfocytom T pomocniczym.
Ponadto wytwarzają proteazy, czynniki wzrostowe oraz proangiogenne,
1
[email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski
z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
2
[email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl,
3
[email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział
Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl
223
Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak
regulując aktywność innych komórek układu immunologicznego [1].
Udowodniono, że makrofagi wykazują również zdolność do niszczenia
komórek nowotworowych. Odbywa się to w wyniku bezpośredniego kontaktu
z komórką docelową, bądź za pośrednictwem uwalnianych mediatorów.
Różnice w fenotypie, morfologii oraz zdolności funkcjonalnej makrofagów są
determinowane zarówno przez rodzaj tkanki, w której są zlokalizowane, jak
również przez aktualne warunki mikrośrodowiska. Umiejętność przystosowania się do panujących warunków, czyni makrofagi zdolnymi do
polaryzacji w kierunku M1 lub M2 [3].
2. Polaryzacja makrofagów
Immunologiczna plastyczność makrofagów, umożliwiająca im modyfikację własnego fenotypu (tzw. polaryzacja), jest uzależniona od profilu
cytokin uwalnianych przez limfocyty Th1 i Th2, oraz określonych warunków mikrośrodowiska danej tkanki, w której makrofagi są zlokalizowane [4].
W przeciągu ostatnich lat odkryto istnienie dwóch typów makrofagów:
M1 oraz M2. Schemat polaryzacji tych komórek przedstawia Rysunek 1.
Ów podział został wprowadzony na podstawie różnic w ekspresji markerów powierzchniowych, jak również na podstawie dróg ich aktywacji.
Różnicom fenotypowym wyróżnionych populacji makrofagów towarzyszą
różnice funkcjonalne. Makrofagi typu M1 ulegają klasycznej aktywacji
w wyniku której dochodzi do uruchomienia prozapalnych szlaków
sygnalizacyjnych zależnych od NF-κB. Proces ten zachodzi głównie
w odpowiedzi na lipopolisacharyd, IFN-γ oraz inne ligandy bakteryjne
receptorów TLR. Wówczas makrofagi M1 uwalniają znaczne ilości cytokin
prozapalnych, tj. TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23 oraz polaryzują
odpowiedź immunologiczną w kierunku Th1 [5]. IL-12 uwalniana przez
makrofagi o fenotypie M1, stymuluje komórki NK do wydzielania IFN-.
Za jego pośrednictwem makrofagi M1 działają pobudzająco na wiele
komórek układu immunologicznego, w tym także na same makrofagi,
przyczyniając się do uruchomienia mechanizmów cytotoksycznych.
Makrofagi M1 wyróżniają się wysoką ekspresją cząsteczek kostymulujących CD80/CD86 oraz MHC klasy I [4, 6]. Ponadto, tlenek azotu (NO)
wytwarzany przez makrofagi M1 ma działanie toksyczne w stosunku do
komórek nowotworowych [5, 6, 7].
Alternatywna aktywacja makrofagów (w kierunku fenotypu M2) zachodzi w sytuacji wyciszenia stanu zapalnego toczącego się w naszym
organizmie. Wówczas limfocyty Th2 uwalniają cytokiny przeciwzapalne,
które stymulują makrofagi do przekształcania się w populację posiadającą
fenotyp M2 [4, 6, 7]. Do cytokin przeciwzapalnych, zaangażowanych w ten
proces należą m.in. IL-10, TGF-β oraz antagonista receptora IL-1 (IL-
224
Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów
w kontekście ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową
1RA). Arginaza 1 oraz marker CD14 są ważnymi markerami makrofagów
M2, potwierdzającymi ich wyodrębnienie się z krążących monocytów krwi
obwodowej. Makrofagi M2 odgrywają istotną rolę w procesie angiogenezy
nowotworu, gdyż za pośrednictwem wydzielanych czynników wzrostu
naczyń VEGF (Vascular endothelial growth factor), IL-8, IL-23, PDGF
(Platelet derived growth factor) oraz metaloproteinaz, sprzyjają generowaniu się nowych naczyń krwionośnych [8].
Najnowsze badania nad populacją makrofagów M2 udowadniają, iż nie
jest to populacja jednorodna. Makrofagi M2 zostały podzielone na
4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. IL-4 i IL-13 wpływają na powstanie
podtypu M2a. Fenotyp M2b powstaje w odpowiedzi na kompleksy
immunologiczne oraz IL-1β lub lipopolisacharyd. Z kolei IL-10, TGF-β
i glikokortykosteroid warunkują utworzenie fenotypu M2c [7, 9]. Makrofagi M2d są nazywane makrofagami związanymi z nowotworem (ang. Tumor associated macrofages, TAM). Ta subpopulacja makrofagów jest
indukowana głównie przez IL-6 i IL-10 [9, 10]. Każdy z wyżej wymienionych podtypów makrofagów M2 wyróżnia się podwyższoną ekspresją IL10 oraz niskim poziomem IL-12 (fenotyp IL-10highIL-12low) [2, 11].
Na Rysunku 2 przedstawiono schemat różnicowania i aktywacji
makrofagów.
2.1. Makrofagi związane z nowotworem (M2d, TAM)
Makrofagi TAM (M2d) stanowią pulę komórek układu immunologicznego odgrywającą istotną rolę w formowaniu się nowotworu [2].
Komórkami prekursorowymi dla TAM są komórki supresyjne pochodzenia
mieloidalnego (myeloid-derived suppressor cells, MDSC), które naciekają
guzy nowotworowe [4]. W odróżnieniu od makrofagów M2a-c, makrofagi
M2d są zależne od rozwijających się w organizmie komórek nowotworowych. Makrofagi TAM pojawiają się w odpowiedzi na czynniki uwalniane przez te zmienione komórki, tj. TGF-β, IL-10, IL-6, prostaglandyna
E [7, 11]. Na podstawie oceny aktywności czynnościowej oraz funkcjonalnej tych komórek ustalono, że podczas toczącego się procesu nowotworowego komórki TAM wykazują zdolność do hamowania odpowiedzi
immunologicznej oraz promowania rozwoju nowotworu [1, 11]. Właściwości te są uwarunkowane profilem uwalnianych cytokin (IL-10 i TGF-β),
oraz zaburzoną zdolnością do prezentacji antygenów znajdujących się na
powierzchni komórek nowotworowych [7]. Udowodniono, że subpopulacja
makrofagów TAM wykazuje szereg różnic czynnościowych oraz fenotypowych zależnych od stopnia zaawansowania nowotworu. Podczas
inicjacji guza, TAM wykazują fenotyp populacji makrofagów M1, warunkujących aktywację prozapalnych szlaków wewnątrzkomórkowych
zależnych od NF-кB [12]. Z kolei wraz z rozwojem nowotworu, komórki te
225
Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak
ulegają transformacji do makrofagów M2 w których dochodzi do zahamowania szlaków sygnalizacyjnych warunkujących ekspresję cytokin prozapalnych [7]. Poza tym, makrofagi TAM posiadające fenotyp M2 wpływają na rozwój guza, stymulują jego angiogenezę oraz zwiększają ryzyko
pojawienia się przerzutów, ułatwiając migrację komórek nowotworowych
[9]. Warto podkreślić, że polaryzacja makrofagów TAM o fenotypie M1 do
komórek M2 jest uzależniona od wielu czynników, m.in. regionu tkanki
w której zlokalizowane jest ognisko nowotworu, typu nowotworu oraz jego
stadium zaawansowania [6]. Dodatkowo, pronowotworowe komórki TAM
o fenotypie M2 powstają pod wpływem cytokin i chemokin generujących
mikrośrodowisko nowotworu [13, 11]. Przykładem, są TAM infiltrujące
guzy lite w obszarze niedotlenienia. Komórki te posiadają aktywność
arginazy-1, markera charakterystycznego dla makrofagów M2. Makrofagów M2 nie znaleziono w strefie unaczynienia [2]. Właściwe zrozumienie roli TAM w różnych stopniach zaawansowania nowotworów
wymaga poznania wielu mechanizmów, stąd prace umożliwiające wyjaśnienie tych zależności są nadal kontynuowane.
Do identyfikacji makrofagów w ludzkich nowotworach wykorzystuje
się barwienie immunohistochemiczne wykorzystujące przeciwciała monoklonalne anty-CD68. Komórki CD68+ stanowią populację makrofagów,
jednak na tej podstawie nie jest możliwe zidentyfikowanie konkretnego
podtypu makrofagów. Dlatego poszerzono zestaw używanych przeciwciał
o marker CD163, swoisty dla makrofagów TAM. Identyfikacja makrofagów TAM, występujących w tkance nowotworowej możne posłużyć za
czynnik prognostyczny [14].
3. Aktywność antynowotworowa makrofagów
W wyniku odpowiedniej aktywacji makrofagi zyskują zdolność do lizy
komórek nowotworowych na drodze zależnej bądź niezależnej od
przeciwciał. Proces ten zachodzi pod wpływem licznych cząsteczek
regulacyjnych, tj. cytokin, aktywnych form tlenu oraz metabolitów kwasu
arachidonowego. Działania cytostatyczne makrofagów wobec komórek
nowotworowych dotyczą zahamowania wzrostu komórek znajdujących się
w fazie G1 cyklu komórkowego. Odbywa się to w wyniku cytostatycznego
działania TNF, który wraz z IL-1 hamuje proliferację komórek nowotworowych w warunkach in vitro. W warunkach in vivo, cytostatyczna
aktywność makrofagów nie została jeszcze dokładnie poznana [15].
Kolejnym mechanizmem, za pomocą którego makrofagi mogą wybiórczo niszczyć komórki nowotworowe, jest cytotoksyczność niezależna
od przeciwciał (MTC – Macrophage- mediated Cytotoxity). Proces ten
odbywa się w wyniku kontaktu makrofaga z komórką nowotworową, po
związaniu aktywowane makrofagi wydzielają substancje o właściwościach
potencjalnie litycznych, tj. proteazę serynową, reaktywne formy tlenu
(np. H2O2) oraz TNF [15].
226
Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów
w kontekście ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową
Warto również wspomnieć o cytotoksyczności zależnej od przeciwciał
(ADCC - Antibody-dependent Cellular Cytotoxity). W jej wyniku makrofag
łączy się z komórką nowotworową za pośrednictwem receptora dla
fragmentu Fc przeciwciała oraz przeciwciała opłaszczającego komórkę
docelową. Uwalniane wówczas aktywne formy tlenu, a w szczególności
H2O2, wykazują efekt cytolityczny. Rola TNF oraz IFN w ADCC
w warunkach in vivo nie jest jednoznacznie określona [15]. Powyższe
strategie zostały schematycznie przedstawione na Rysunku 3.
4. Rysunki
Rysunek 1. Schemat polaryzacji makrofagów. Opracowano na podstawie [4]
Rysunek 2. Schemat różnicowania i aktywacji makrofagów – typowe aktywatory i markery.
Opracowano na podstawie [7, 10]
227
Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak
Rysunek 3. Antynowotworowe strategie makrofagów. Opracowano na podstawie [15]
5. Podsumowanie
Makrofagi stanowią grupę komórek charakteryzującą się zdolnością do
polaryzacji, uzależnionej od aktualnie panujących warunków mikrośrodowiska. Wykazują one zdolność do polaryzacji w celu przystosowania
się do zmian zachodzących w mikrośrodowisku. Wyróżniamy dwa typy
aktywacji: fenotyp M1- aktywowany klasycznie oraz M2 - aktywowany
alternatywnie. Makrofagi M1 posiadają właściwości prozapalne związane
z wydzielaniem cytokin, takich jak TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23,
sprzyjających rozwojowi odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego. Z kolei makrofagi M2 uwalniają szereg cytokin przeciwzapalnych,
mobilizując odpowiedź immunologiczną typu Th2. Populacja makrofagów
M2 została podzielona na 4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. Jednak to
makrofagi M2d nazywane również makrofagami TAM, ze względu na
właściwości immunosupresyjne i pronowotworowe odgrywają istotną rolę
w regulacji odpowiedzi immunologicznej w chorobach nowotworowych.
Przypuszcza się, że makrofagów TAM mogą być wykorzystane w terapiach
przeciwnowotworowych.
Literatura
1.
2.
Lewis C. E., Pollard J. W. Distinct role of macrophages in different tumor
microenvironments, Cancer Research, 66 (2006), s. 605-612
Liu Y. C., Zou X. B., Chai Y. F., Yao Y. M. Macrophage Polarization
in Inflammatory Diseases, International Journal of Biological Sciences,
10 (2014), s. 520-529
228
Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów
w kontekście ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Italiani P., Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs. functional differentiation, Frontiers in immunology, 5 (2014), s. 1-22
Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on
cancer: tumour associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory
tumour microenvironment, Clinical & Experimental Immunology, 167 (2012),
s. 195-205
Murray P. J., Allen J. E., Biswas S. K., Fisher E. A., Gilroy D. W., Goerdt S.,
Gordon S., Hamilton J. A., Ivashkiv L. B., Lawrence T., Locati M., Mantovani
A., Martinez F. O., Mege J. L., Mosser D. M., Natoli G., Saeij J. P., Schultze
J. L., Shirey K. A., Sica A., Suttles J., Udalova I., van Ginderachter J. A.,
Vogel S. N., Wynn T. A. Macrophage activation and polarization:
nomenclature and experimental guidelines, Immunity, 41 (2014), s. 14-20
Eljaszewicz A., Gackowska L., Kubiszewska I., Aktywność makrofagów
w rozwoju choroby nowotworowej. Macrophage activity in tumour
development, Współczesna Onkologia, 14 (2010), s. 1-6
Nazimek K., Bryniarski K. The biological activity of macrophages in health
and disease, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 66 (2012), s. 507-520
Hagemann T., Biswas S. K., Lawrance T., Sica A, Lewis C. E. Regulation
of macrophage function in tumors: the multifaced role of NF-kB, Blood,
113 (2009), s. 3139-3146
Subimerb C., Pinlaor S., Lulitanond V., Khuntikeo N., Okada S., McGrath M.
S., Wongkham S. Circulating CD14+ CD16+ monocyte levels predict tissue
invasive character of cholangiocarcinoma, Clinical & Experimental
Immunology, 161 (2010), s. 471-479
Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., Leupolt E., Kröber A., Bullinger L.,
Döhner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic
lymphocytic leukemia, The New England Journal of Medicine, 343 (2000),
s. 1910-1916
Wang Q., Ni H., Lan L., Wei X., Xiang R., Wang Y. Fra-1 protooncogene
regulates IL-6 expression in macrophages and promotes the generation
of M2d macrophages, Cell Research, 20 (2010), s. 701-712
Maffei R., Bulgarelli J., Fiorcari S, Bertoncelli L., Martinelli S., Guarnotta C.,
Castelli I., Deaglio S., Debbia G., De Biasi S., Bonacorsi G., Zucchini P.,
Narni F., Tripodo C., Luppi M., Cossarizza A., Marasca R. The monocytic
population in chronic lymphocytic leukemia shows altered composition
and deregulation of genes involved in phagocytosis and inflammation,
Haematologica, 98 (2013), s.1115-1123
Schmieder A., Michel J., Schönhaar K., Goerdt S., Schledzewski K.
Differentiation and gene expression profile of tumor-associated macrophages.,
Seminars in Cancer Biology, 22 (2012), s. 289-297
Favre J., Terborg N., Horrevoets A. J. G. The diverse identity of angiogenic
monocytes, European Journal of Clinical Investigation, 43 (2013), s. 100-107
http://bioinfo.mol.uj.edu.pl/articles/Chorobik03
229
Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak
Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów w kontekście
ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową
Streszczenie
Makrofagi są komórkami wywodzącymi się z monocytów. Wyróżniono dwie drogi polaryzacji
makrofagów, które są uwarunkowane aktualnie panującymi warunkami mikrośrodowiska. Na
podstawie różnic w ekspresji markerów powierzchniowych oraz w sygnałach aktywujących,
populacje makrofagów podzielono na aktywowane klasycznie makrofagi (fenotyp M1) oraz
alternatywnie (fenotyp M2). Makrofagi M1 posiadają właściwości prozapalne związane
z profilem uwalnianych cytokin (IL-1β, IL-12, IL-6, IL-23, TNF-α), sprzyjające rozwojowi
odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego. Z kolei makrofagi M2 uwalniają szereg
cytokin przeciwzapalnych, mobilizując odpowiedź immunologiczną typu Th2. Populacja
makrofagów M2 została podzielona na 4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. Makrofagi M2d
nazywane również makrofagami TAM, odgrywają znaczącą rolę w modulowaniu odpowiedzi
immunologicznej w chorobach nowotworowych. Warto podkreślić, iż makrofagi wywierają
wpływ cytostatyczny na komórki pronowotworowe. Wykazują również zdolność do niszczenia
komórek nowotworowych za pośrednictwem mechanizmu cytotoksyczności zależnej lub
niezależnej od przeciwciał.
Słowa kluczowe: makrofagi, polaryzacja, fenotyp M1 i M2, cytokiny, TAM
The phenotype and functional differentiation of macrophages and their
role in the antitumor response
Abstract
Macrophages are a heterogeneous group of cells derived from monocytes. These cells have the
ability to polarize under the influence of actual microenvironment conditions. Macrophages can
be divided into two main subpopulations: classically activated macrophages (M1) and alternatively activated macrophages (M2). Classical activation pathway triggered by inflammatory
mediators (IFN-γ and IL-1β) results in forming macrophages M1, which secrete proinflammatory
cytokines such as IL-1β, IL-12, IL-6, IL-23, TNF-α. They promote Th1 response. Whereas,
a population of M2 macrophages is associated with anti-inflammatory reactions through
mobilization of type Th2 cells. M2 macrophages’ population is divided into 4 subtypes: M2a,
M2b, M2c and M2d. However, especially M2d macrophages also called TAMs play a significant
role in modulating the immune response in cancers. Macrophages have a cytostatic effect on the
tumor cells. They also have the ability to kill cancer cells through a mechanism of MacrophageMediated Cytotoxicity (MTC) or Antibody–Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).
Key words: macrophages, polarization, phenotype M1 and M2, cytokines, TAM
230
Indeks autorów
Amarowicz M. ......41, 68, 154, 212
Bojarska-Junak A. .................... 223
Cwynar G. ................................. 127
Czekaj P. ......................................16
Czerewko K. ................................55
Dugiełło B. ...................................16
Dusza K. .................................... 127
Fidor A. ..................................... 201
Gawroński M. ....................... 7, 186
Głażewska E. K. ..........................31
Głowacka I. ............................... 176
Goede A. ................................... 140
Gola J......................................... 127
Gudowska M................................31
Gutowska K. ................. 7, 140, 186
Hełka M....................... 88, 100, 112
Jandura K. ................................. 127
Janikowski T. ............................ 127
Klimek K................................... 201
Kot M. ........................................ 201
Kowalska W. ............................. 223
Krajewski A............................... 140
Ławicki S. .................................... 31
Moździerz A. .............. 88, 100, 112
Musiał P. ..................... 88, 100, 112
Niechciał A. ............................... 127
Noga A. ........................................ 16
Nowikiewicz T. ......................... 176
Schab K................. 41, 68, 154, 212
Sikora W. ................................... 201
Sowa M. ..................................... 176
Stojko M. ...........................100, 112
Urbańczuk M. ....... 41, 68, 154, 212
Waldowska M. .......................... 223
Wandtke J. ..................................... 7
Wandtke T. ................................ 186
Zajkowska M. .............................. 31
231
Download
Random flashcards
Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Prace Magisterskie

2 Cards Pisanie PRAC

Create flashcards