dojrzewanie płciowe - Warszawski Uniwersytet Medyczny

Rola układu podzgórzowo-przysdkowego
Wpływ czynników
Zaburzenia okresu
dojrzewania
zewnętrznych
wewnętrznych
Centra
ponadpodwzgórzowe
neurotrnansmitery
Podwzgórzowe
neurohormony
Izabela Rogozińska
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Przysadka
Obwodowe narządy docelowe( hormony)
Dojrzewanie
Okres
wewnątrzłonowy
GnRH, LH/FSH, Estrogeny,
Testosteron
ujemne sprzężenie zwrotne
(od 20. tygodnia życia
wewnątrzłonowego)
okołoporodowy
0.-2.(3.) rok życia
okres "ciszy":
3.-7.(8.) rok życia
przedpokwitanie:
8.-10. rok życia
pokwitanie:
>10. rok życia
podokres
wczesny: 8-12 lat
środkowy: 12-16
lat
późny: 16-23 lat
Cechy kliniczne
46XX
46XY
formowanie układu płciowego
gonada pierwotna
LH/hCG
jądro
dojrzewanie podwzgórza
dodatnie sprzężenie zwrotne
komórki
Sertoliego
mini-puberty
AMH
małe stężenia hormonów, ujemne
sprzężenie zwrotne
generacja pulsów GnRH
pełna reaktywacja pulsów GnRH,
dodatnie sprzężenie zwrotne
cisza hormonalna
początek rozwoju drugorzędnych cech
płciowych (adrenarche)
rozwój drugorzędnych cech płciowych
(gonadarche)
menarche
wykształcenie zdolności rozrodczych
Porównanie wydzielania
gonadotropin w różnych okresach
życia
komórki
Leydiga
AMH
testosteron
jajnik
rozwój przewodów
Müllera:
jajowody,
macica, górna
część pochwy
Zanik struktur
Müllerowskich
rozwój
przewodów
Wolffa
DHT
AR
E2--->dolna część
pochwy, wargi sromowe,
łechtaczka
Wirylizacja
zewnętrznych
narządów
płciowych
Dojrzewanie płciowe
0kres w życiu człowieka , w którym
zachodzą zmiany hormonalne i
somatyczne prowadzące do osiągnięcia
dojrzałości płciowej i płodności- jest to
jeden z etapów trwającej przez całe
życie ewolucji układu podwzgórze przysadka - gonady.
Cechy płciowe
I rzędowe- gonady - zależą od kariotypu
(genotypu)
II rzędowe ( zewnętrzne narządy płciowe)zależą od steroidów płciowych
III rzędowe- owłosienie , rozwój
sutków,dymorfizm budowy- steroidy
płciowe i androgeny nadnerczowe
Układ podwzgórze- przysadkagonady
podwzgórze-ośrodek nadrzędnywydziela gonadoliberynę
Przysadka- przedni płat-gonadotropinyLH i FSH
gonady-odpowiadają za steroidogenezę
i gametogenezę
Podwzórze
generator pulsów gonadoliberynygrupa neuronów jądra łukowatego
Wpływ wywierają:
--neurony opioidowe, serotoninergiczne,
adrenergiczne, dopaminergiczne,inne
--bodźce czuciowe (ośrodki ponadpodwzgórzowe),
rytm biologiczny, stres,stan
odżywienia,szyszynka,
Fizjologia okresu dojrzewania
to:
• rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech
płciowych oraz
• przyspieszenie tempa wzrastania zwane
skokiem pokwitaniowym
• zmiany w budowie ciała i psychice
zgodne z dymorfizmem płciowym
Wiek rozpoczęcia dojrzewania:
• fizjologicznie dolną granicą wiekową
pojawiania się objawów dojrzewania
---ukończony 8 rok życia u dziewcząt
---ukończony 9 rok życia u chłopców
(osobniczo zmienny w przedziale 8-18 lat, czas
trwania dojrzewania również osobniczo
zmienny-3-6 lat)
Przysadka
na amplitudę, częstotliwość oraz stosunek
stężenia LH i FSH- zasadniczy wpływ ma
częstotliwość pulsów GnRH- niższe
częstotliwości-wzrost FSH ( a spadek LH),
wyższe częstotliwości pulsów wzrost pulsów
LH
Inne –aktywina (+),TGF beta (+),foliostatyna (-),
inhibina(-),testosteron (-),estradiol(-), progesteron(-)
Gonady
na funkcję wpływają gonadotropiny:
--FSH (+) --na komórki ziarniste i
komórki Sertollego
--LH(+)-- na komórki otoczki i ciałka
żółtego, na komórki Leydiga
--FSH(+) i LH(+) na komórki rozrodcze
Teoria gonadostatu
koncepcja obniżającej się wrażliwości
receptorów podwzgórza na steroidy
płciowe- powoduje to wzrost
wydzielania gonadotropin i steroidów
płciowych (Grumbach)
Okres dojrzewania płciowego
charakteryzują dwa niezależne
od siebie procesy;
• adrenarche - wzrost aktywności
nadnerczy w zakresie wydzielania
hormonów steroidowych, objawami są
owłosienie łonowe i pachowe
• gonadarche - wzrost aktywności gonad,
objawem jest rozwój drugorzędowych
cech płciowych
Mechanizmy inicjujące dojrzewanie
humoralna teoria gonadostatu
teoria hamowania hormonalnego-hipotetyczny
czynnik hamujący GnRh zanika i występuje
dojrzewanie
teoria pobudzania nerwowego- pojawia się czynnik
inicjuj,acy- NPY, katecholaminy???
hipoteza somatyczna- krytyczna masa ciała 47,8
kg??!! ( wzrost zawartości tkanki tłuszczowej z 16%
do 23,5%?), sygnały metaboliczne- leptyna, insulina
Zwiększenie wydzielania:
• GnRh przez podwzgórze
• gonadotropin LH i FSH przez przysadkę
mózgową
• steroidów płciowych - estrogenów i
testosteronu przez gonady
• androgenów nadnerczowych, głównie
DHEA i DHEAS przez warstwę
siatkowatą kory nadnerczy
Objawy dojrzewania
Rozwój gruczołów piersiowych, powiększenie
objętości jąder powyżej 3 ml
rozwój owłosienia łonowego i pachowego
rozwój anatomiczny i czynnościowy narządów
płciowych
skóra, tkanka podskórna, owłosienie i gruczoły
potowe
skok pokwitaniowy
akceleracja dojrzewania szkieletu
manarche, spermarche
uzyskanie męskich i żeńskich proporcji budowy i
składu ciała
Skok pokwitaniowy- czyli
przyspieszenie tempa wzrastaniaregulacja hormonalna:
wzrost wydzielania hormonu wzrostu
wzrost czynników wzrostowych i insuliny
wzrost liczby receptorów w narządach
docelowych
wzrost wydzielania steroidów płciowych
tempo wzrastania przed okresem pokwitania:
5,5-7 cm /rok ; w skoku pokwitaniowym: 10-12
cm/rok
Okres dojrzewania
charakteryzuje się:
• wzrastającym pulsacyjnym
wydzielaniem GnRH przez podwzgórze
• GnRH stymuluje przysadkę mózgową do
wydzielania FSH i LH
• oraz wydzielania steroidów płciowych
przez gonady
Ocena stadium dojrzewania
skala Tannera i Marshalla
owłosienie łonowe- pubarche- 5 stadiów
rozwój piersi u dziewcząt - thelarche- pięć
stadiów
rozwój narządów płciowych u chłopcówpięć stadiów
owłosienie pachowe wg różnych autorów
trzy lub cztery stadia( nie uwzględnia go
skala Tannera)
Kryteria dojrzałości dziewcząt
Ok. 3-5 lat po menarche, LH/FSH +/- 1; cykl
owulacyjny- progesteron> 5 ng/ml
Występuje owulacja ( 80% cykli owulacyjnych /rok)
E2- >30 pg/ml
Wiek kostny > 13,6 r. ż ; LH po stymulacji GnRH- >
200% wartości wyjściowej
Wyróżnia się następujące
zaburzenia
Zaburzenie funkcji jakiegokolwiek z
wymienionych czynników osi
podwzgórzowo- przysadkowogonadalnej prowadzi do
nieprawidłowego przebiegu procesu
dojrzewania płciowego
• przedwczesne dojrzewanie płciowe
• opóźnione dojrzewanie płciowe
Przedwczesne dojrzewanie
płciowe:
Prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH-zależne
• gonadotropino zależne- (kompletne,
prawdziwe,centralne)
• gonadotropino niezależne-(rzekome,
niekompletne)
izoseksualne i heteroseksualne
• izolowane objawy przedwczesnego
dojrzewania
• Konstytucjonalne
• idiopatyczne
• zaburzenia OUN, guzy wewnątrzczaszkowe
glejaki, hamartoma, gwiaździak,oponiak
• przebyte choroby infekcyjne OUN, urazy,
sarkoidoza, cysty itd.
Przedwczesne dojrzewanie
GnRH niezależne- rzekome
Objawy przedwczesnego dojrzewania
prawdziwego niezależnie od przyczyny
• objawy dojrzewania (u dziewcząt pierwszym
objawem jest z reguły powiększenie sutków,
u chłopców powiększenie jąder)
• przyspieszenie tempa wzrastania
nieadekwatne do wieku chronologicznego
• awansowanie wieku szkieletowego
• nieprawidłowe proporcje ciała
• rozwój psychoseksualny zgodny z wiekiem
chronologicznym
Najbardziej charakterystycznym objawem
jest brak powiększenia gonad,
występują początkowo inne objawy
dojrzewania
( wyjątki np. testotoksykoza, Leydigoma,
u dziewczynek guz komórek ziarnistych)
Dziewczęta
Chłopcy
izoseksualne
• nowotwory jajników lub nadnerczy wydzielające
estrogeny
• torbiele jajników
• zespół Mc Cune- Albricht
• pierwotna niedoczynność tarczycy
• jatrogenne
heteroseksualne
• wirylizujace guzy jajników
• wrodzony przerost kory nadnerczy
• jatrogenne
izoseksualne
• guzy wydzielające gonadotropiny
•
wydzielania androgenów przez jądra lub nadnercza
• testotoksykoza
• zespół McCune Albricht
• pierwotna niedoczynność tarczycy
• jatrogenne
heteroseksualne
• feminizujące guzy nadnerczy
• zwiększona konwersja androgenów w estrogenów
• jatrogenne
Zespół Mc Cune Albrighta
endokrynopatia wielonarządowa
klasyczna triada objawów
• przedwczesne dojrzewanie płciowe
• dysplazja włóknista kości
• przebarwienia skórne o kolorze kawy z
mlekiem (cafe au lait)
Izolowane objawy
przedwczesnego dojrzewaniawarianty
• thelarche praecox
• adrenarche praecox
• menarche praecox
inne endokrynopatie: hiperprolaktynemia,nadmierne
wydzielania hormonu wzrostu, nadczynność
przytarczyc, nadczynność tarczycy, nadnerczy
przebieg z okresami remisji i nawrotów objawów,silnie wyrażone
objawy estrogenizacji z typową asymetrią jajników w USG ( cysty,
torbiele)
Thelarche praecox
najczęstszy wariant przedwczesnego dojrzewania
najczęściej występuje jako przetrwałe powiększenie sutków z
okresu noworodkowego ( do 2 r.ż.)
najczęściej ustępuje samoistnie, nie ma innych objawów,
w USG- mogą być powiększone w stosunku do wieku jajniki
z torbielkami, FSH podwyższone w stosunku do wieku,
podwyższony poziom estradiolu
jeśli wystąpi po 4 roku życia rzadziej ustępuje samoistniewymaga kontroli co 3-6 miesiecy ( ocena tempa wzrastania,
wiek szkieletowy, ocena narządów miednicy małej)
Szczególne zaburzenia w
przebiegu pokwitania
• ginekomastia okresu dojrzewania
- występuje u około 80% chłopców,
jednostronnie
lub obustronnie
- zmiany ustępują z reguły w ciągu 2 lat
- może być podwyższony stosunek estradiolu
do testosteronu, wysokie wartości SHBG
• gigantomastia
Adrenarche praecox
Objawy adrenarcheniewielkie przyspieszenie tempa wzrastania i wieku
szkieletowego
mogą pojawić się: owłosienie łonowe pachowe, trądzik...
BEZ POWIĘKSZENIA GONAD!!!!
często u dzieci z nadwagą
Postępowanie diagnostyczne w
przedwczesnym dojrzewaniu płciowym
• wywiad- dokładny co do czasu wystąpienia
objawów i rodzaju objawów
• badanie fizykalne z oceną tempa wzrastania
i objawów dojrzewania!!!!
• wiek szkieletowy
• ewentualnie funkcja tarczycy
• testy diagnostyczne
Testy diagnostyczne
•badania hormonalne -gonadotropiny, steroidy
płciowe,hormony tarczycy, prolaktyna, DHEAS,
17-OH-progesteron,17-KS w moczu dobowym
Diagnostyka obrazowa i inne
• USG miednicy małej
• badania obrazowe-CT lub NMR czaszki
• inne- badania okulistyczne, EEG, rzadziej
inne
• testy dynamiczne hormonalne z dexametazonem, z ACTH, test stymulacji GnRH
Chłopiec 9 letni
CI,PI, o czasie oceniony na 7p. Apgar
od ukończenia 1 r.ż- pojawianie się zmian cafe au
lait- rozpoznano chorobę Recvklinghausena
u matki podobne zmiany na całej skórze- choroba
Recklinghausena
• od około 7 miesięcy szybko postępujące objawy dojrzewania
• wzrastanie – początkowo w okolicy 25 centyla, od 5 roku
zwolnienie tempa wzrastania- diagnozowany- wykluczono
somatotropinową niedoczynność przysadki
• od 4 roku życia bóle głowy
Wstępne badania dodatkowe:
• wiek kostny- nieznacznie przyspieszony- na poziomie 10 r.ż.
Badania dodatkowe:
• wysoki poziom testosteronu- 596 ng/dl
• test stymulacyjny z LH-RHLH: 4,2...11,7...10,2 IU/L
FSH: 2,0...3.5...3,8 IU/L
• funkcja nadnerczy prawidłowa
• wydalanie metabolitów hormonów steroidowych w normie
• wykładniki funkcji tarczycy w normie
• dobowe wydalanie katecholamin w granicach normy
Badania obrazowe:
• w USG – prawidłowy obraz okolicy nadnerczy
• EEG- zapis w normie dla wieku, HPW aktywuje zmiany
w postaci poronnych ostra z wolną w prawej skroni w
odprowadzeniach głębokich z tendencją do uogólniania
i napadowości
• pole widzenia- niewielkie koncentryczne zwężenie
• NMR wykazało obecność nieprawidłowej masy w
okolicy nadsiodłowej, wymiary guza ok. 21x17 mm, guz
ulega niejednorodnemu wzmocnieniu po podaniu
gadoliny, cechy rozpadu w części centralnej, masa
przemieszcza lejek i szypułę przysadki
Zakwalifikowany do biopsji stereotaktycznej
Opóźnione dojrzewanie
płciowe
Rozpoznanie histopatologiczne- astrocytoma I st.
Zdyskwalifikowany z leczenia operacyjnego
Podjęto próbę chemioterapii- bez powodzenia
• brak objawów dojrzewania u dziewczynki
po ukończeniu 13 roku życia
• brak objawów dojrzewania u chłopca po
ukończeniu 14 roku życia
Obserwowano bardzo szybkie awansowanie wieku
kostnego
Podział
Hypogonadyzm hipogonadotropowy
brak lub obniżona zdolność podwzgórza do
wydzielania GnRH lub przysadki do
wydzielania LH i FSH
• wzrost dzieci zbliżony do prawidłowego
• wiek szkieletowy w dzieciństwie zgodny z
wiekiem metrykalnym
• brak wzrostowego skoku pokwitaniowego
• konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju
(kowr)
• hipogonadyzm hipogonadotropowy- pierwotne
zaburzenie funkcji podwzgórzowo-przysadkowej,
obniżenie wydzielania gonadotropin
• zaburzenia OUN (guzy,zmiany wrodzone)
• izolowany niedobór gonadotropin
• mnogie niedobory hormonów przysadki
• hiperprolaktynemia
• inne : z. Willi-Prader, Laurence-Moon, BardetBiedl, choroby przewlekłe, zwiększona aktywność
fizyczna dziewcząt, niedoczynność tarczycy
KOWR
Zaburzenia OUN
• wzrost stale niższy od rówieśników
• guzy wewnątrz- lub nadsiodłowenajczęściej- craniopharyngioma
• guzy zewnątrzsiodłowe- germinoma, glioma
• hiperprolaktynemia z mikrogruczolakiem
• wiek kostny opóźniony 2-3 lata
• charakterystyczny wywiad rodzinny
cechy dojrzewania pojawiają się zwykle po
osiągnięciu przez dziewczynki co najmniej
11 lat wieku szkieletowego a przez
chłopców 12 lat wieku szkieletowego
Hypoganadyzm z anosmiązespół Kallmana- izolowany niedobór
gonadotropin
• przekazywany jako cecha dominująca
sprzężona
z chromosomem X (gen Kal-Xp22.3)
• niedobór gonadotropin skojarzony z
zaburzeniami węchu
• prawdopodobnie wywołane wieloogniskowym
uszkodzeniem OUN
występuje odpowiedź na pulsacyjne podanie LH-RH wzrost wydzielania gonadotropin przez przysadkę
Leczenie hipogonadyzmu
hipogonadotropowego
• jeżeli można - usunąć przyczynę podstawową
Chłopcy:
• podawanie preparatów LH i FSH (Pergonal, Humegon)
• korzystne jest łączenie terapii w/w z hCG
(Biogonadyl)
• testosteron
Dziewczęta
• leczeniem powinno być cykliczne podawanie
estrogenów i progestagenów
Idiopatyczna niewydolność
podwzgórzowo-przysadkowa
• wrodzony niedobór hormonu wzrostu
• idiopatyczny hipopituitaryzmsporadyczny, ale może występować
dziedzicznie jako cecha autosomalna
recesywna lub związana z X
• zespól microphallus ( wrodzony niedobór
gonadotropin)
Hypogonadyzm
hipergonadotropowy
Pierwotne zaburzenia gonad z wtórnym
podwyższeniem stężenia gonadotropin
(niezdolność gonady do podjęcia funkcji
endokrynnej w okresie dojrzewania
płciowego, zdolność wydzielania
gonadotropin nie jest zaburzona - brak
ujemnej zwrotnej regulacji- w efekcie
nadmiar gonadotropin)
Zespoły kliniczne
Diagnostyka
Chłopcy
• Zespól Klinefeltera
• zespól Noonan-Ulricha
• anorchia wrodzona
Dziewczeta
• zespół Turnera
• inne odmiany pierwotnych wad jajników
• dysgenezja gonad XX i XY
• dokładne badanie przedmiotowe
• rtg- wiek szkieletowy
• badania USG miednicy małej
• badania hormonalne w tym testy
dynamiczne
• określenie kariotypu
• badania obrazowe OUN
Leczenie
chłopcy
substytucyjne podawanie testosteronu np.
Testosteron prolongatum im.
dziewczęta
- hormon wzrostu - początek od ok. 4-7 r.ż.
- estradiol
- po uzyskaniu max. wzrostu- substytucyjne
cykliczne