Uploaded by d.mielzynska

Ekspozom

advertisement
Ekspozom - wpływ środowiska
na zdrowie ludzi
Dr hab. Danuta Mielżyńska-Švach
Założenia
1/3 wszystkich ludzi na świecie umiera w wyniku chorób
przewlekłych (głównie są to choroby układu krążeniowego oraz
nowotwory).
Choroby te są wynikiem zarówno czynników genetycznych, jak
i środowiskowych.
Szacuje się, że czynniki genetyczne są odpowiedzialne za
mniej niż 15% chorób, natomiast zdecydowanie więcej na ich
rozwój mają wpływ czynniki środowiskowe (>85%).
Środowiskowo
Człowiek
Znane i nieznane czynniki środowiskowe
odpowiedzialne za choroby ludzi
Ocena narażenia w epidemiologii
Metody
Udział
procentowy
Wywiad interpersonalny
49,2
Kwestionariusze i ankiety
14,0
Zbierane dane
(medyczne i środowiskowe)
22,3
Pomiary: fizyczne, chemiczne
itd.
13,3
Inne
1,2
Dwie trzecie badań polegało na tym, że badani oceniali własne
narażenie.
Ocena czynników genetycznych
Dzięki badaniom asocjacyjnym w skali genomu (GWAS) np.
z wykorzystaniem mikromacierzy SNPs (polimorfizm
pojedynczego nukleotydu) można obecnie przebadać od 2,000
do 20,000 próbek (czyli od 2 do 20 mln polimorfizmów
jednocześnie).
Nieznane przyczyny choroby
Badania macierzy genomu (GWAS) jest bardzo wydajne, ale
wyjaśnia stosunkowo niewiele przyczyn chorób przewlekłych.
Badanie matrycy środowiskowej opiera się na pozyskaniu:

danych z kwestionariuszy,

informacji geograficznej,

pomiarach elementów środowiska.
Teoria ekspozomu
W roku 2005, Wild stworzył termin „exposome” (ekspozom), na
całożyciowe narażenie środowiskowe, które występuje już od
okresu prenatalnego aż do śmierci.
Głównie chodzi o uchwycenie całkowitego narażenia.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev ,14(8): 1847-1850, 2005
Co to jest eksposom?
Eksposom to uzupełnienie genomu reprezentujące wszystkie
środowiskowe narażenia, którym podlega jednostka w trakcie
życia.
W koncepcji ekspozomu rozróżnia się trzy rodzaje ekspozycji
czyli narażenia:

zewnętrzne ogólne (general external),

zewnętrzne specyficznie (specific external),

wewnętrzne (internal).
Narażenie zewnętrzne ogólne
To aspekty społeczne, ekonomiczne i psychologiczne na
poziomie jednostki:

rodzina, przyjaciele, koledzy, sąsiedzi,

wykształcenie, praca, status finansowy,

społeczeństwo, władza, propaganda,

klimat (zmiany),

przypadek.
Bardzo ważny aspekt narażenia, ale w zasadzie do tej pory nie
uwzględniany i często trudny do mierzenia.
Narażenie zewnętrzne specyficzne

Zanieczyszczenia środowiska (powietrze, woda, gleba itd.).

Narażenie zawodowe (czynniki fizyczne, chemiczne
i biologiczne, w tym zakaźne, ergonomia, itd.).

Czynniki związane ze stylem życia (np. palenie tytoniu,
nadużywanie alkoholu, narkotyki, zła dieta).

Choroby oraz interwencje medyczne.
Ocena narażenia zewnętrznego specyficznego
Wywiad interpersonalny:
 wywiad „twarzą w twarz”,
 wywiad telefoniczny.
Kwestionariusz:
 wysłany i odebrany pocztą,
 wypełniony na stronie internetowej,
 wypełniony po nadzorem.
Pomiary czynników fizycznych, chemicznych i biologicznych
w środowisku na poziomie:
 osobnika,
 grupy (populacji),
 obszaru.
Biologiczny monitoring środowiska z wykorzystaniem np.
bioindykatorów, eko-testów, krótkoterminowe testów in vitro itd.
Pomiary narażenia zewnętrznego
specyficznego
Narażenie wewnętrzne

Obecność związków szkodliwych i/lub ich metabolitów
w organizmie.

Niedobór lub nadprodukcja hormonów endogennych.

Zmiany w mikrobiomie (ko­mensalne, symbiotyczne
i patogenne mikroorganizmy żyjących w i na ciele człowieka).

Występowanie stanów zapalnych (stres oksydacyjny,
peroksydacja lipidów).

Starzenie się organizmu.
Monitoring biologiczny ludzi
BADANIA ŚRODOWISKA
EKSPOZYCJA
ZEWNĘTRZNA
DAWKA
WEWNĘTRZNA
DAWKA
BIOLOGICZNIE
SKUTECZNA
WCZESNE
SKUTKI
BIOLOGICZNE
CHOROBA
WRAŻLIWOŚĆ OSOBNICZA
BADANIA
LEKARSKIE
Biomarkery
Cecha, którą można obiektywnie zmierzyć oraz którą
można zastosować w ocenie procesów fizjologicznych,
patologicznych lub odpowiedzi organizmu na działania
terapeutyczne (definicja wg. National Institute of Health).
Wskaźnik interakcji zachodzącej w systemach
biologicznych z potencjalnymi zagrożeniami, mogącymi mieć
charakter chemiczny, fizyczny lub biologiczny.
Odpowiedź organizmu wywołana tą interakcją może
mieć charakter biochemiczny, fizjologiczny, funkcjonalny, itd. na
poziomie molekularnym, sub-komórkowym lub komórkowym
(definicja wg. WHO).
Biomarkery narażenia
Biomarkery dawki wewnętrznej:
to ilość substancji, która wnika do organizmu (i/lub jej
metabolitów) w wyniku przyjmowania pokarmu, inhalacji, absorpcji
poprzez skórę, itd.
Biomarker dawki biologicznie skutecznej:
to ilość wchłoniętej substancji szkodliwej (i/lub jej metabolitów),
która faktycznie reaguje z takimi składnikami komórki jak białka
czy kwasy nukleinowe, w tym RNA i DNA.
Biomarkery narażenia - przykłady
Narażenie
Biomarker
Ołów (Pb)
ołów we krwi
Kadm (Cd)
kadm w moczu i we krwi
Rtęć (Hg)
rtęć w moczu, we krwi i włosach
Benzen
kwas S-fenylomerkapturowy (S-PMA)
kwas trans, trans-mukonowy (t,t-MA)
Styren
kwas migdałowy (MA),
kwas fenyloglioksalowy (PGA)
WWA
1-hydroksypiren w moczu
Dym tytoniowy
kotynina w moczu
mocz
mocz
Biomarkery skutków
Biomarkery skutków informują o zmianach występujących
w organizmie na skutek oddziaływania czynnika szkodliwego.
Odpowiedź organizmu na wniknięcie substancji szkodliwej
zawiera się w zakresie zmian przejściowych, bezobjawowych do
trwałych, dających jawną postać choroby.
Zmiany te mogą mieć charakter:
 zaburzeń metabolicznych (w zakresie granic fizjologicznych),
 dysfunkcji fizjologicznej (bez zmian morfologicznych
w tkankach),
 zmian patologicznych w tkankach (bez objawów
chorobowych),
 jawnej klinicznie choroby.
Biomarkery skutków - przykłady
Biomarker
Zmiany
Zwiększona liczba neutrofilów
w popłuczynach oskrzelowopłucnych (ang. BAL).
Reakcja zapalna w regionie oskrzelowopęcherzykowym.
Podwyższone stężenie białka
w popłuczynach oskrzelowopłucnych (ang. BAL).
Zwiększona przepuszczalność bariery
pęcherzykowo-włośniczkowej.
-glukuronidaza
Wskaźnik nasilonej fagocytozy.
Zwiększony poziom
nowotworowego czynnika
martwicy (ang. TNF).
Wskaźnik procesów zwłóknienia płuc.
Obniżony poziom glutationu.
Wskaźnik stresu oksydacyjnego.
Biomarkery skutków czynników
genotoksycznych
Mutacje:
 punktowe (genowe),
 chromosomowe,
 genomowe,
 poza chromosomowe:
 mitochondrialne,
 chloroplastowe.
Biomarkery skutków starzenia się
Kategoria
Biomarker
Zmiany wraz
z wiekiem
Sprawność
fizyczna
Prędkość chodzenia, siła
uścisku, masa mięśniowa
spadek
Pomiary
antropometryczne
Wskaźnik masy ciała,
obwód talii
wzrost
Metabolizm lipidów
Trójglicerydy
wzrost
miRNA
miR-151a-3p, miR-181a-5p,
miR-1248
spadek
DNA
Długość telomerów
w leukocytach
spadek
Biomarkery wrażliwości
Wskaźniki wrodzonej lub nabytej zdolności organizmu do
odpowiedzi na ekspozycję na substancję szkodliwą.
Osobnicza (indywidualna) wrażliwość na czynniki szkodliwe jest
zależna od:
 czynników genetycznych,

wieku,

płci (hormony),

stanu zdrowia,

stylu życia (sposób odżywiania, używki, stres).
Biomarkery wrażliwości- przykłady
Biomarker
Czynnik
Zmiana
Deficyt
dehydrogenazyglukozo-6-fosforanu
Nitro- i aminozwiązki
Wzrost stężenia
methemoglobiny
Zwiększona aktywność
cytochromu CYP1A1
WWA
Rak płuc
Zwiększona aktywność
cytochromu CYP2E1
Alkohol
Rak o różnej lokalizacji
Wiek, płeć i stan zdrowia
Wiek wpływa na wchłanianie substancji drogą pokarmową
(flora bakteryjna), oddechową (mniejsza objętość oddechowa
płuc) i przez skórę oraz ich biotransformację i wydalanie.
Większa wrażliwość niż u dorosłych:
dzieci,
ludzie starsi.
Większa wrażliwość kobiet (mniejsza masa ciała, odmienna
budowa somatyczna, hormonalny cykl).
Ciąża - spadek aktywności wielu enzymów, obniżenie procesów
sprzęgania z kwasem glukuronowym.
Wiele chorób wpływa na metabolizm (wchłanianie,
biotransformację i wydalanie) i efekty działania substancji
toksycznych.
Styl życia
Palenie papierosów
+ niski poziom -1-antytrypsyny zwiększa ryzyko rozedmy płuc,
+ nałogowe picie alkoholu zwiększa ryzyko raka krtani,
+ obniżona aktywności hydroksylazy arylowej zwiększa ryzyko
raka płuc.
GWAS vs EWAS
GWAS
(badania asocjacyjne całego
genomu)
SNP umieszczone w górnej części
wykresu mają silniejszy związek
z cukrzycą typu 2.
EWAS
(badania asocjacyjne w całym
eksposomie)
Wykres „Manhattan” pokazuje powiązanie
substancji szkodliwych
z cukrzycą typu 2.
Strategie EWAS
Przy badaniu exposomu można stosować dwie strategie.
„od dołu do góry”
Identyfikuje narażenia
wynikające
z zanieczyszczenia powietrza,
wody, żywności itd.
„od góry do góry”
Identyfikuje narażenie
całościowe
Strategie EWAS
Strategia oddolna obejmuje pobieranie próbek środowiskowych
i oznaczanie ilościowe substancji chemicznych w tych próbkach.
Takie podejście:
 pozwala na powiązanie narażenie bezpośrednio
z ich źródłami (np. powietrzem),
 jest pracochłonne i kosztowne,
 pomija wpływ wewnętrznego środowiska organizmu.
Strategia odgórna polega na monitoringu biologicznym ludzi
czyli badaniu (z wykorzystaniem różnych technik) próbek
biologicznych (krwi, moczu, itd.)
Te badania pozwalają na ocenę całkowitego narażenia.
Słowniczek
Causal pathway
szlak przyczynowy
Reacive pathway
szlak reaktywny
Desease phenotype
fenotyp choroby
Secondary phenotape
fenotyp wtórny
Disease traits
cechy choroby
Secondary traits
drugorzędne cechy (choroby)
G genome
genom
E environment
środowisko
R transcriptome (gene expression)
transkryptom (ekspresja genów)
P proteome (protein expression)
proteom (ekspresja białek)
M metabolome (all small molecules
and metals)
metabolom (wszystkie małe
cząsteczki i metale)
Ścieżki choroby
Ścieżki wskazują wpływ czynników genetycznych (G)
i środowiskowych (E) na choroby przewlekłe.
A Model przyczynowych i reaktywnych szlaków
spowodowanych wpływem genomu (G) i środowiska (E) na
transkryptom (R) czyli ekspresję genów .
Ścieżki choroby
B Model szlaków przyczynowych i reaktywnych rozszerzony
o proteom (P) i metabolom (M).
Sygnały molekularne:
---------- modyfikacja genów (mutacje),
……….. modyfikacja epigenetyczna,
----------- modyfikacja potranslacyjna.
Pełny transkryptom: R =Rc + Rr
Proteom: P = Pc + Pr
Metabolom: M = Mc +Mr
Technologie „omic” w monitoringu
biologicznym ludzi
Dziedzina
Pomiar
Metabolomika
Analiza jakościowa i ilościowa endogennych
oraz egzogennych metabolitów
Addukomika
Pomiar jakościowy i ilościowy związków
związanych kowalentnie z białkami lub DNA
Proteomika
Badanie białek – ich struktury, sprawowanych
przez nie funkcji i zależności między nimi
Transkryptomika
Analiza ekspresji genów (mRNA)
Genomika
Sekwencjonowanie i badanie funkcji genów
Epigenomika
Badanie mechanizmów, które odpowiadają za
regulację ekspresji genów (np. metylacja DNA)
Ekspozom – integracja badań
The European Exposome Cluster
Using 'omic’ techniques to link exposure data to biochemical and
molecular changes in the body. Primarily focusing on air pollution
and water contaminants. http://www.exposomicsproject.eu
„Early-life exposome” approach combining all environmental
hazards that mothers and children are exposed to and linking this
to the health, growth, and development of children.
http://www.projecthelix.eu
Brings together a comprehensive array of novel technologies,
data analysis, and modeling tools that support exposome
studies. Includes a series of population studies, such as twin
cohorts. http://www.heals-eu.eu
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

66+6+6+

2 Cards basiek49

Create flashcards