skrypt farmakologia

FARMAKOLOGIA
SKRYPT
Kasia Bogucka
Gdańsk, 2018/2019
No 1
1
UKŁAD CHOLINERGICZNY
I Cholinomimetyki
A) Bezpośrednie - stymulują receptory.
➢ Estry choliny: Acetylocholina, Metacholina, Karbachol, Betanechol
•
Acetylocholina
•
nie wykorzystywana ze względu na krótki okres półtrwania.
•
Metacholina, Karbachol, Betanechol
•
rzadko stosowane,
•
krótki t1/2 (betanechol najdłuższy),
•
karbachol stosowany w jaskrze w postaci kropli,
•
betanechol atonie jelit i pęcherza moczowego pod warunkiem, że nie ma niedrożności. P/W:
niedrożność.
➢ Alkaloidy choliny: Pilokarpina, Nikotyna, Wareniklina, Cewimelina, Muskaryna
•
nikotyna terapia substytucyjna w rzucaniu palenia,
•
wareniklina w leczeniu uzależnienia od nikotyny,
•
pilokarpina stosowana w zespole Sjogrena (nie jest dobrym lekiem), podawana ogólnoustrojowo,
ma działanie nieselektywne; miejscowo stosowana w leczeniu jaskry w stanach ostrych, nie
stosowana przewlekłe
•
cewimelina w zespole Sjogrena (lepsza niż pilokarpina).
B) Pośrednie - inhibitory AchE
➢ Alkohole: Edrofonium
•
krótki okres półtrwania, nie stosujemy przewlekle,
•
parenteralnie, najczęściej podskórnie,
•
odwracalny,
•
stosowany w diagnostyce Miastenii gravis i różnicowaniu przełomów:
➔ podanie edrofonium dożylne -> wzrost siły mięśniowej -> potwierdzenie miastenii,
2
➔ podanie edrofonium dożylne -> wzrost siły mięśniowej -> przełom miasteniczny,
➔ podanie edrofonium dożylnie osobie z miastenią -> spadek siły mięśniowej ->
przedawkowanie leków (inhibitorów AchE).
➢ Estry karbaminianowe: Neostygmina, Pirydostygmina, Fizostygmina, Donepezil,
Rywastygmina, Takryna
•
odwracalne,
•
fizostygmina w odróżnieniu od pozostałym jest III-rzędowa, penetruje OUN, niebezpieczny lek
powodujący zespół cholinergiczny w OUN (drgawki, depresja oddechowa); stosowana jako
odtrutka przy zatruciu atropiną i trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi,
•
neostygmina ma dodatkową aktywność agonistyczną do receptorów nikotynowych,
•
neostygmina i pirydostygmina stosowane w leczeniu Miastenii gravis, porażeniach jelit,
•
donepezil, rywastygmina, takryna stosowane w leczeniu choroby Alzheimera, działają
ośrodkowo (takryna wycofana ze względu na hepatotoksyczność).
➢ Związki fosforoorganiczne: Soman, Sarin, Echotiopat
•
nieodwracalne,
•
soman, sarin – gazy bojowe,
•
echotiopat stosowany w leczeniu jaskry, t1/2=100 h, czas działania jest zależny od resyntezy
AchE, niska sterowność terapeutyczna,
•
wiązanie między fosforem i tlenem jest dwuetapowe:
➔ na początku wiązanie nietrwałe można odwrócić silnym nukleofilem (pralidoksym PAM,
monooksym diacetylu, obidoksym),
➔ w drugim etapie gdy kompleks się zestarzeje nie można odwrócić poprzez podanie
nukleofilu.
II Cholinolityki
➢ Skopolamina (hioscyna)
•
w dawkach terapeutycznych działa na OUN -> działanie sedatywne, depresja ośrodka
oddechowego, niepamięć,
3
•
jest bardziej lipofilna niż atropina,
•
stosowana w chorobie lokomocyjnej w postaci plastrów (jeden z najlepszych leków w chorobie
lokomocyjnej).
➢ Butylobromek skopolaminy (Buscopan)
•
zmniejszona lipofilność w stosunku do skopolaminy,
•
większa hydrofilność przez co nie przenika do OUN,
•
stosowany w stanach spastycznych przewodu pokarmowego, dróg moczowych.
➢ Atropina (hioscyjamina)
•
w dawkach terapeutycznych nie działa na OUN,
•
blok przedsionkowo-komorowy II stopnia Mobitz 2 lub blok III stopnia,
•
w resuscytacji krążeniowo-oddechowej,
•
przy zatruciu muskaryną,
•
w biegunkach (atropina + difenoksylat w celu zabezpieczenia przed nadużywaniem
difenoksylatu),
•
w okulistyce w celu badania dna oka (przestarzały lepszy jest tropikamid).
•
N/P: rozszerzenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, suchość śluzówek, tachykardia, zaparcia,
zatrzymanie moczu, hipertermia.
•
P/W: dzieci -> ryzyko wystąpienia gorączki atropinowej.
➢ Tropikamid
• stosowany w okulistyce w celu zbadania dna oka.
➢ Homatropina
• stosowany w okulistyce - zapobiega zrostom tęczówki.
➢ Biperyden, Triheksyfenidyl
• stosowane w chorobie Parkinsona.
➢ Ipratropium, Tiotropium
• stosowane w POChP i astmie.
4
➢ Oksybutynina, Tolterodyna
• stosowane w nietrzymaniu moczu.
III Leki działające na receptory Nm – leki zwiotczające
➢ Depolaryzujące: Sukcynylocholina
• ma aktywność wewnętrzną,
• działa poprzez wywołanie bloku depolaryzującego,
• powodują drżenie mięśniowe, skurcze włókienkowe,
• działają krócej niż niedepolaryzujące,
• rozkładane przez esterazę osoczową,
• stosowane w intubacjach.
➢ Niedepolaryzujące: Atrakurium, Rokuronium, Alkuronium, Pankuronium
• pochodne kurary,
• rozkładane w wątrobie,
• odtrutka: inhibitory AchE np. Neostygmina,
• ulegają reakcji Hofmanna -> powstaje laudanozyna -> powoduje drgawki (zwłaszcza po
atrakurium),
• rzadko dochodzi do uwalniania histaminy.
UKŁAD ADRENERGICZNY
I Sympatykomimetyki
A) Aminy katecholowe
• nie stosujemy doustnie bo rozkładane przez COMT.
➢ Adrenalina
•
•
•
•
•
działa na wszystkie receptory (alfa 1 i 2, beta 1, 2, 3),
wzrost HR,
rozkurcza naczyń w mięśniach szkieletowych poprzez receptory beta2 -> spadek TPR,
wzrost SBP i spadek DBP (lub bez zmian),
zastosowanie we wstrząsie anafilaktycznym (lek I rzutu).
➢ Noradrenalina
• działa na receptory alfa 1 i 2,
• działa na receptory beta 1, na beta 2 słabo,
• większy wzrost TPR -> odruchowy spadek HR,
• wzrost SBP i DBP,
• zastosowanie we wstrząsie kardiogennym (I rzut), neurogennym,
5
•
nie stosujemy we wstrząsie anafilaktycznym bo nie działa na receptory beta2 w oskrzelach i nie
powoduje rozkurczu oskrzeli.
➢ Dopamina
•
we wlewie ciągłym i.v.,
•
działanie zależne od dawki (tempa infuzji):
➔ rec. D1 → rozszerzenie drobnych naczyń trzewnych → stymulacja przepływu nerkowego
(perfuzji nerkowej) i diurezy (nie są to leki diuretyczne!)
 niskie stężenia (1-2 mikrogram/kg m.c. /min) .
➔
rec. beta 1 inotropowo (+)
 średnie stęż. (2-10 mikrogram/ kg m.c. /min).
➔
rec. alfa 1 skurcz naczyń → wzrost TPR
 najwyższe stęż. (powyżej 10 mikrogram/ kg m.c. /min), stosowanie przy dobrych
wartościach ciśnienia.
•
N/P: arytmie (wzrost HR).
➢ Dobutamina
•
we wlewie ciągłym, substancja syntetyczna,
•
mieszanina racemiczna izomerów prawo- (izomer (+)) (antagonista rec. alfa 1) i lewoskrętnego
•
(izomer (-))(agonista rec. alfa1) nie zwiększy TPR (nie wpływa na ciśnienie tętnicze) bo
•
działanie izomerów się znosi,
•
i.v.,
•
rec. beta1 inotropowo(+),
•
nie działa na rec. D1,
•
podajemy gdy mamy wstrząs ze znormalizowanym ciśnieniem.
B) Inne
➢ Fenylefryna
• selektywny agonista alfa1,
• badanie okulistyczne dna oka,
• infekcje kataralne – anemizuje błony śluzowe.
➢ Midodryna
• selektywny agonista alfa1,
• stosowana w hipotensji ortostatycznej,
• prolek.
6
➢ Ksylometazolina, Oksymetazolina
• selektywni agoniści alfa1,
• stosowane w infekcjach kataralnych celem anemizacji błony śluzowej.
➢ Salbutamol (albuterol), Fenoterol
• agoniści beta2,
• mniej lipofilne,
• szybki efekt działania -> przerywanie ataku astmy,
• krótsze działanie,
• fenoterol dożylnie podaje się w celu opóźnienia porodu (działanie tokolityczne).
➢ Salmeterol, Formoterol, Indakaterol
• agoniści beta2,
• bardziej lipofilne,
• dłuższe działanie,
• powolny efekt działania oprócz formoterolu, który jest szybko- i długodziałający.
➢ Ritodryna
• dożylnie podaje się w celu opóźnienia porodu (działanie tokolityczne).
➢ Efedryna, Pseudoefedryna
• mają działanie mieszane: pobudzają receptory beta i stymulują uwalnianie neuroprzekaźników do
szczeliny synaptycznej,
• leki anemizujące w grypie,
• efedryna przenika do OUN,
• pseudoefedryna nie przenika do OUN.
➢ Metyldopa, Klonidyna, Tyzanidyna
➔ agoniści receptorów alfa2 w jądrze półleżącym -> zmniejszenie napięcia układu współczulnego
-> spadek ciśnienia tętniczego.
➔ Metyldopa
➔ prolek,
➔ w nadciśnieniu u kobiet w ciąży.
➔ Tyzanidyna
➔ zmniejsza obwodowe napięcie mięśni szkieletowych,
➔ stosowana w stanach spastycznych mięśni szkieletowych: SM, choroba zwyrodnieniowa
kręgosłupa.
7
II Symapatykolityki
A)Antagoniści alfa
1) Odwracalne
➢ Fentolamina
• nieselektywna,
• stosowana w leczeniu guza chromochłonnego nadnerczy.
➢ Prazosyna, Terazosyna, Doksazosyna
• selektywne inhibitory alfa1,
• leczenie nadciśnienia tętniczego,
• leczenie rozrostu gruczołu krokowego.
➢ Tamsulozyna
• selektywny inhibitor alfa1A ,
• leczenie rozrostu gruczołu krokowego.
2) Nieodwracalne
➢ Fenoksybenzamina
• większe powinowactwo do alfa1 niż alfa2,
• stosowana w leczeniu guza chromochłonnego nadnerczy.
B)Antagoniści beta – B-blokery
1) Selektywność wobec receptorów B1
➢ Kardioselektywne - blokery B1
• Nebiwolol
• Bisoprolol
• Acebutolol
• Atenolol
• Betaksolol
• Esmolol
➢ Niekardioselektywne
• Karwedilol
• Timolol
2) Posiadanie dodatkowej właściwości wazodilatacyjnej
➢ Z właściwościami dilatacyjnymi
• dodatkowa blokada alfa1: Labetalol, Karwedilol
• wzrost uwalniania NO (stymulacja receptorów beta3): Nebiwolol
• stymulacja beta2: Celiprolol
3) Posiadanie właściwości miejscowo znieczulające
8
➢ Nieposiadające -> stosowane w jaskrze (zwiększają kąt przesączania, zmniejszają wydzielanie
cieczy wodnistej), nie powodują owrzodzeń rogówki.
• Timolol
• Betaksolol
4) Posiadające dodatkową aktywność wewnętrzną
➢ Posiadające -> mniejsze ryzyko bradykardii
• Acebutolol
• Celiprolol
➢ Nieposiadające
5) Właściwości lipofilne
➢ Posiadające właściwości lipofilne -> w tremie scenicznej
• Propranolol
• Metoprolol
Wskazania: jaskra, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca przewlekła (Nebiwolol, Metoprolol,
Karwedilol, Bisoprolol), zaburzenia rytmu, nadczynność tarczycy.
9
Glukokortykosteroidy, mineralokortykosteroidy
Różnica wydzielania GKS i mineralokortykosteroidów:
➢ GKS kontrola ośrodkowa (przysadka),
➢ mineralokortykosteroidy kontrola obwodowa – układ RAAS.
GKS
•
mechanizm działania jądrowy – nie stosujemy w stanach nagłych,
•
droga podania – p.o. i inne w zależności od preparatu: niektóre bardzo dobrze wchłaniane z
przewodu pokarmowego (hydrokortyzon, prednizon, prednizolon) inne źle.
•
Naturalne we krwi wiążą się z białkami – głównie białko CBG- ale też albumina lub bez związku z
białkami. Syntetyczne głównie wiązanie z albuminą, mniejszość to frakcja wolna.
Efekty działania GKS:
➢ Przeciwzapalne niespecyficzne:
•
spadek ilości mediatorów stanu zapalnego poprzez blokowanie fosfolipazy A2 (reakcja:
fosfolipidy błonowe -> kwas arachidonowy): spadek stężenia prostaglandyn i leukotrienów,
•
wzrost ilości NfkappaB,
•
spadek syntezy IL-2 i IL-3,
•
hamowqanie diapedezy,
•
zmniejszenie ilości makrofagów.
➢ Działanie immunosupresyjne:
•
spadek liczby limfocytów,
•
zmniejszenie aktywności kom. APC,
•
hamowanie dopełniacza.
Można stosować GKS z RZS i innych chorobach reumatycznych. Nie można w chorobach
infekcyjnych (wyjątek: uszkodzenie kory nadnerczy -> GKS mają działanie permisyjne dla
katecholamin). Nie stosować w zapaleniu płuc i gruźlicy!
➢ Powodują wzrost stężenia glc, działanie diabetogenne, nasilają insulinooporność.
➢ Powodują redystrybucję tkanki tłuszczowej.
➢ Powodują spadek ACTH. Po długotwałym stosowaniu GKS (powyżej 2 tygodni) konieczne jest
powolne odstawianie leku z sukcesywną redukcją dawki. Boimy się wstrząsu ze względu na
hipotensję.
Krótkotrwałe stosowanie GKS poniżej 2 tygodni.
10
➢ Zmniejszają wchłanianie wapnia poprzez hamowanie działania witaminy D3. Stymulują działanie
osteoklastów. N/P: osteoporoza przy długotrwałym stosowaniu.
➢ Sprzyjają powstawaniu choroby wrzodowej żołądka przy stosowaniu razem z NLPZ.
Hamują powstawanie prostaglandyn działających ochronnie na błonę śluzową żołądka (stymulacja
produkcji śluzu, zwiększenie ukrwienia). Dodatkowo przy zakażeniu H.Pylori powodują gorszy
przebieg zakażenia ze względu na efekt immunosupresyjny.
➢ Wzrost liczby RBC – wzrost uwalniania ze szpiku.
➢ Leukocytoza: wzrost liczby neutrofili - wzrost uwalniania ze szpiku.
➢ Wzrost liczby Plt - wzrost uwalniania ze szpiku.
➢ Spadek liczby limfocytów, bazofili, monocytów – migracja do tkanek limfatycznych.
➢ Działanie euforyzujące przy dłuższym stosowaniu.
➢ U dzieci hamowanie wzrostu.
➢ Hamowanie fibroblastów skóry -> czerwone rozstępy.
➢ Działanie mineralokortykosteroidowe: wzrost retencji sodu i wody -> wzrost BP.
Stosujemy rano (pod warunkiem, że nie ma niedoczynności kory nadnerczy wtedy 2/3 dawki rano i 1-3
wieczorem).
Wskazania:
•
przeszczepy,
•
przewlekłe choroby zapalne,
•
astma,
•
niedoczynność kory nadnerczy (hydrokortyzon w monoterapii lub z fludrokortyzonem (większe
działanie mineralokortykosteroidowe niż hydrokortyzon, w monoterapii gdy sam hydrokortyzon
wystarczy by zabezpieczyć przed spadkiem ciśnienia),
•
miejscowo w stanach zapalnych skóry, rogówki,
•
dojrzewanie płuc płodu – stymulacja pneumocytów typu 2 do produkcji surfaktantu -> deksametazon
(dodatkowo podaje się ritodrynę, fenoterol w celu opóxnienia porodu),
•
przy stosowaniu dostawowo, dokręgosłupowo w celu blokady nerwu (przy stosowaniu przewlekłym
N/P: osteoporoza okołostawowa.
Działania niepożądane:
•
wzrost ryzyka infekcji,
•
cukrzyca,
11
•
osteoporoza,
•
owrzodzenia,
•
psychozy,
•
rozstępy,
•
trądzik,
•
nasilenie jaskry,
•
indukcja zaćmy,
•
miopatie,
•
łojotok przy stosowaniu na skórze twarzy i dłoni – niewskazane takie zastosowanie,
•
ryzyko owrzodzeń rogówki przy stosowaniu dospojówkowym – stosować jak najkrócej,
•
zaostrzenie cukrzycy, nadciśnienia.
GKS syntetyczne:
➢ Krótko- i średniodługodziałające:
➔ Hydrokortyzon
•
p.o.,
•
M(+),
•
duże działanie przeciwzapalne.
➔ Prednizon, Prednizolon
•
p.o.,
•
mała aktywność M,
•
słabo preciwzapalnie,
•
prednizol ulega przemianie w wątrobie do aktywnego prednizolonu.
➢ Pośredni czas działania:
➔ Triamcynolon
➢ Długi czas działania:
➔ Betametazon
•
maści, kremy,
•
M(-),
•
duże działanie przeciwzapalne.
12
➔ Deksametazon
•
m.in. w postaci kropli do oczu,
•
M(-),
•
duże działanie przeciwzapalne.
M – aktywność mineralokortykosteroidowa
GKS miejscowe: cyklezonid, flutikazon, beklometazon, budezonid
•
w postaci wziewnej w astmie,
•
działanie na poziomie oskrzeli,
•
hamują stan zapalny,
•
podstawowe leki w astmie.
•
Beklometazon, budezonid też w formie aerozolu do nosa.
•
Budezonid w formie doustnej (kapsułki) ma działanie miejscowe w jelicie, nie wchłania się.
Zastosowanie w Collitis Ulcerosa. W Collitis Ulcerosa i chorobie Leśniowskiego-Crohna również w
formie pianki doodbytniczej.
•
Cyklezonid jest prolekiem. Aktywowany przez esterazę pęcherzyków płucnych
•
N/P:grzybice i infekcje jamy ustnej oraz łojotok (w celu zapobiegania myć twarz, płukać jamę ustną
po inhalacji), miopatia strun głosowych – chrypka (stosować cyklezonid, nie działa na mięśnie strun
głosowych, jest prolekiem działającym poniżej krtani).
Aldosteron
•
nie stosowany w leczeniu bo krótki T1/2,
•
podawany parenteralnie,
•
brak leku mineralokortykosteroidowego.
Fludrokortyzon
•
jądrowy mechanizm działania,
•
stosowany w leczeniu niewydolności kory nadnerczy (choroba Addisona) związanym z niedoborem
mineralokortykosteroidów,
•
lek p/zapalny,
•
ma duże właściwości mineralokortykosteroidowe,
•
można miejscowo do ucha, do spojówki – zmniejszają obrzęk.
•
W: podciśnienie ortostatyczne.
13
Antagoniści kory nadnerczy: Aminoglutetymid, Ketokonazol
•
Hamują desmolazę cholesterolową.
Antagoniści mineralokortykosteroidów: Spironolakton, Eplerenon.
•
Spironolakton antagonista mineralokortykosteroidów i androgenów.
•
Eplerenon antagonista mineralokortykosteroidów.
CUKRZYCA
Rozpoznanie:
➢ OGGT po 2 h glc > 200 mg/dl,
➢ glikemia przygodna > 200 mg/dl + objawy: poliuria, polidypsja, polifagia itd.,
➢ Glikemia na czczo z dwóch niezależnych pomiarów z krwi żylnej > 200mg/dl,
➢ kobiety w ciąży w OGGT > 200 mg/dl.
Typy cukrzycy:
➢ Typ 1: niedobór insuliny, choroba autoimmunologiczna, zwykle u osób młodych. Leczenie:
podawanie insuliny.
➢ Typ 2: insulinooporność, zwykle u osób otyłych, w średnim wieku. Leczenie: metformina + leki
inkretynowe.
➢ LADA: choroba autoimmunologiczna u dorosłych, osoby szczupłe. Leczenie: insulina.
➢ MODY: mutacja genu dla glukokinazy, u osób młodszych. Zmniejszenie wydzielania insuliny w
komórkach B trzustki, zwiększenie glukozy na czczo, niska glukoza po posiłku (wysokie stężenie
glukozy po posiłku powoduje stymulację wydzielania insuliny i przełamanie bariery związanej z
mutacją glukokinazy). Leczenia: nie leczymy.
Insulina
•
wydzielana przez komórki B trzustki pod wpływem zwiększonego stężenia osoczowego glc oraz
stałe wydzielanie insuliny na niskim poziomie,
•
wydzielana razem z amyliną i C-peptydem (marker produkcji insuliny, diagnostyka niedoboru
insuliny),
•
wydzielanie podstawowe (stałe) i poposiłkowe (wzrost wyrzutu insuliny do krwi pod wpływem
wzrostu stężenia glc w osoczu),
•
działanie anaboliczne: zwiększenie masy ciała, zwiększenie syntezy białek itd.
14
Preparaty insulin: (parenteralnie)
➢ Ultraszybkie: lispro, aspart, glulizynowa
•
działają po 5-15min,
•
czas działania do 2h,
•
nie tworzą heksamerów,
•
najlepsze do pomp insulinowych (wada pomp – zapychają się).
➢ Krótkodziałające: regularna = naturalna
•
działa z półgodzinnym opóźnieniem,
•
po podaniu tworzy heksamerowe kompleksy.
➢ Średniodługodziałające: NPH (neutralna insulina protaminowa)
•
naturalna + protamina (białko zasadowe wiążące insulinę),
•
służy do odtworzenia podstawowego wydzielania insuliny,
•
podajemy 2x na dobę,
•
może stanowić terapię przejściową w 3 fazie cukrzycy typu 2 (doustne + NPH bo niskie ryzyko
hipoglikemii; jest to etap przejściowy między leczeniem lekami doustnymi a insulinoterapią).
➢ Długodziałające: glarginowa, detemir
1) Glarginowa
•
insulina bezszczytowa,
•
działanie powyżej 24h,
•
poztwór kwaśny pH=4,
•
po podaniu podskórnym powstaje plazma,
•
początek działania opóźniony o ok. 1 h.
2) Detemir
•
działanie poniżej 24h.
Insulin długodziałających nie wolno mieszać z innymi. Konieczne jest podawanie o tej samej porze, raz
dziennie.
Mieszanki insulinowe – w mieszance 70/30 % szybkodziałającej/krótkodziałające.
➢ lispro z protaminą + lispro (NPL/lispro),
15
➢ aspart z protaminą + aspart (NPA/aspart),
➢ NPH z naturalną.
Podawanie mieszanek:
•
zmniejszone ryzyko hipoglikemii,
•
zalecane u osób starszych bo większa troska o ryzyko hipoglikemii i zapaść niż powikłania
cukrzycowe,
•
nie dla osób młodych, sportowców i kobiet w ciąży bo duże ryzyko powikłań.
N/P: hipoglikemia (leczenie glukozą).
W cukrzycy typu 2 insulinę podać jak najpóźniej.
Do odtworzenia wydzielania podstawowego służą insuliny długo- i średniodługodziałające.
Do odtworzenia wydzielania poposiłkowego służą insuliny ultraszybkie i krótkodziałające.
Leczenie cukrzycy typu 2:
➢ BIGUANIDY: metformina, fenformina
1) Metformina
•
I rzut,
•
aktywuje AMPK, zwiększa insulinowrażliwość,
•
p.o.,
•
wydalana w postaci niezmienionej drogą nerkową,
•
lek nieinsulinotropowy (euglikemizujący) – brak niepożądanego hipoglikemii,
•
hamuje glukoneogenezę,
•
nasila glikolizę (może powstać mleczan, rzadko kwasica mleczanowa),
•
zmniejsza masę ciała,
•
zmniejsza wchłanianie glukozy,
•
nie podajemy w stanach nagłych ze względu na ryzyko kwasicy i wstrząsu.
•
N/P: niedokrwistość makrocytarna (zaburzenia wchłaniania wit. B12), kwasica mleczanowa
(rzadko).
2) Fenformina – N/P: kwasica metaboliczna.
16
Leki II rzutu:
➢ INKRETYNY: eksenatyd, liraglutyd
•
parenteralnie (podskórnie),
•
analogi GLP-1 (GLP-1 insulinotropowy, hamuje apetyt ośrodkowy i opróżnianie żołądka),
•
insulinotropowe jednak nie mają ryzyka hipoglikemii ze względu na uzależnienie działania od
osoczowego stężenia glc,
•
stosowane raz w tygodniu,
•
nie są rozkładane przez DPP-4,
•
eksenatyd powoduje spadek masy ciała,
•
liraglutyd zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
•
P/W: krwotoczne zapalenie trzustki (nie stosujemy u chorych z zapaleniem trzustki w
wywiadzie).
➢ GLIPTYNY: wildagliptyna, sitagliptyna, saksagliptyna
•
leki doustne,
•
hamują DPP-4,
•
stosujemy raz dziennie,
•
nie zmniejszają masy ciała, ale zmniejszają ryzyko otyłości.
Leki III rzutu:
➢ FLOZYNY: depaglifozyna, empaglifozyna, kanglifozyna
•
p.o.,
•
inhibitory SGLT-2 w nerkach,
•
powodują zwiększenie wydalania cukru z moczem,
•
niewielki wzrost ryzyka powikłań infekcyjnych,
•
zmniejszają masę ciała,
•
empaglifozyna zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
➢ INHIBITORY ALFA-GLUKOZYDAZY: akarboza, miglitol
•
hamują rozkład dwucukrów (hamowanie enzymów rąbka szczoteczkowego),
•
powodują wystąpienie biegunki po spożyciu cukrów,
17
•
w przypadku hipoglikemii konieczne podanie glukozy, dwucukier nie zostanie rozłożony,
•
N/P: przy stosowaniu razem z insuliną występuje ryzyko hipoglikemii.
Inne leki:
➢ SULFONYLOMOCZNIKI: tolbutamid (I generacja), glipizyd, gliburyd, glimepiryd
•
leki insulinotropowe,
•
hamują kanały SUR1 (kanał potasowy) -> zamknięcie kanału -> depolaryzacja -> otwarcie
kanałów wapniowych -> napływ wapnia do komórki B trzustki -> wydzielanie insuliny,
•
p.o.,
•
sztywne wydzielanie insuliny,
•
N/P: duże ryzyko hipoglikemii, wzrost masy ciała.
GLINIDY: repaglinid, nateglinid
•
nie stosowane,
•
zwiększają wydzielanie insuliny.
➢ GLITAZONY (TIAZOLIDYNODIONY = Tzd): pioglitazon
•
ligandy PPAR gamma i PPAR alfa,
•
p.o.,
•
powodują retencję sodu i wody -> zaostrzenie niewydolności serca,
•
uwrażliwiają tkanki na insulinę ( zmniejszają insulinooporność).
•
N/P: bardzo hepatotoksyczne.
Glukagon stosujemy przy przedawkowaniu B-blokerów: zwiększa stężenie cAMP bez udziału receptorów
B.
18
TARCZYCA
Tarczyca produkuje: T3, T4 (tyreocyty), kalcytoninę (komórki C).
Regulacja wydzielania T3 i T4 – przysadkowa poprzez hormon tyreotropowy (TSH).
T3 powstaje głównie w wyniku konwersji obwodowej T4 -> T3 (enzym - dejodaza). Ma większą aktywność
biologiczną.
Nadczynność tarczycy: wysokie T3, wysokie T4, niskie TSH
•
choroba Gravesa-Basedowa: przeciwciała aktywujące receptory dla TSH w tarczycy, choroba
autoimmunologiczna.
Niedoczynność tarczycy
•
klinicznie jawna: niskie T3 i T4, wysokie TSH
•
choroba Hashimoto: początkowo może być faza z nadczynnością, przeciwciała przeciwko
tyreoperoksydazie (anty-TPO) i przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg),
•
polekowa niedoczynność,
•
subkliniczna niedoczynność tarczycy: wzrost TSH, prawidłowe T3 i T4, brak objawów. Nie
zawsze leczymy. Wskazanie do leczenia: ciąża, kobiety planujące ciążę (ze względu na ryzyko
wystąpienia kretynizmu wrodzonego), dzieci. Nie leczymy u osób starszych z chorobami sercowonaczyniowymi.
Tarczyca pochłania jod z krwi. Produkuje hormony z tyrozyny i jodu (tyrozyna+jod -> MIT -> DIT ->
tyreoglobulina -> wydzielana z komórek tarczycy).
Duże dawki jodu hamują wbudowanie jodków – efekt Wolffa-Chaikoffa.
Hormony tarczycy działają poprzez receptory jądrowe: regulacja procesów transkrypcji, translacji,
opóźnione działanie w czasie.
Efekt działania hormonów tarczycy:
•
wzrost syntezy białek,
•
wzrost zużycia tlenu,
•
wzrost rozpadu cholesterolu,
•
wzrost BMR,
•
wzrost syntezy i wydzielania GH,
•
wzrost resorpcji węglowodanów w jelicie,
•
wzrost ilości receptorów B1 w sercu (tachykardia, częstoskurcze -> pośredni efekt batmotropowy
dodatni),
•
wzrost stężenia WKT w osoczu,
19
•
spadek stężenia LDL w osoczu.
LECZENIE
I NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY
Lewotyroksyna
•
analog tyroksyny,
•
p.o.,
•
nieaktywna – musi ulec konwersji do T,
•
wchodzi w reakcje z pokarmem podczas wchłaniania (pokarm zmniejsza wchłanianie), max
wchłanianie 80% dlatego stosujemy na czczo,
•
metabolizm: wątroba i nerki,
•
dawkowanie: stopniowe zwiększanie dawki. Dawka początkowa dostosowana do sytuacji klinicznej.
Zaczynamy od małych dawek i sukcesywnie zwiększamy,
•
lek bezpieczny gdy odpowiednio dawkowany,
•
interakcje z żywicami jonowymiennymi,
•
Fe zmniejsza wchłanianie lewotyroksyny,
•
B-blokery (np. propranolol mogą zmniejszać obwodową konwersję T4->T3),
•
interakcje z GKS -> zmniejszają aktywność hormonów tarczycy,
•
interakcje z antykoagulantami doustnymi -> nasilenie działania antykoagulantów doustnych.
•
N/P: zaostrzenie objawów choroby wieńcowej (wzrost ilości rec. B1 w sercu -> stymulacja przez
aminy katecholowe -> efekt chronotropowy(+) -> skrócenie fazy rozkurczu -> zmniejszenie
przepływu wieńcowego przy jednoczesnym wzroście zapotrzebowania na tlen), osteoporoza.
II NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY
➢ Nadchlorany – historyczne, hamują NIS (zahamowanie transportu jodu do tarczycy).
➢ Pochodne tiouracylu (tioamidy) – hamują TPO, efekt działania widoczny po ok. 2 tygodniach,
•
zmniejszają ilość hormonów tarczycy,
•
p.o.,
•
metabolizm wątrobowy,
•
wydalanie nerkowe,
•
leczenie rozpoczynamy od wysokich dawek i zmniejszamy w razie potrzeby,
•
eutyroza zwykle po 6-8 tygodniach leczenia,
•
w radykalnym leczeniu ch. Gravesa musi być jodochwytność, trzeba odstawić tyreostatyki,
20
•
podczas karmienia piersią można stosować oba leki, tiamaol max. dawka 25mg/dobę, PTU nie
ma określonej dawki max.
•
N/P tyreostatyków: agranulocytoza (neutropenia) -> wzrost ryzyka infekcji:
konieczność oceny morfologii w trakcie terapii, każda infekcja może prowadzić do poważnych
konsekwencji w tym -> sepsa -> śmierć,
•
niespecyficzne z przewodu pokarmowego,
•
PTU bardziej hepatotoksyczny, zapalenie naczyń, toczeń polekowy częściej po PTU.
•
Tiamazol (metamizol)
➔ częściej stosowany,
➔ nie powinien być stosowany w I trymestrze ciąży,
➔ gromadzi się w tarczycy i silniej hamuje peroksydazę,
➔ biodostępność ponad 90%,
➔ eutyroza po ok. 4-5 tygodni,
➔ dodatkowe działanie immunosupresyjne (korzystne w chorobie Gravesa-Basedowa ze
względu na obecne w tej chorobie przeciwciała),
➔ stosowany raz na dobę,
➔ należy odstawić ok. 7 dni przed zastosowaniem jody radioaktywnego bo w mniejszym
stopniu niż PTU wiąże się z peroksydazą,
➔ ma mniejsze powinowactwo do peroksydazy niż PTU, ale większą siłę działania,
➔ ma większą aktywność wewnętrzną,
•
Propultiouracyl (PTU)
➔ krótszy t1/2 niż tiamazolu, trzeba stosować częściej w celu utrzymania stanu stacjonarnego,
➔ bezpieczniejszy w I trymestrze ciąży, mocniej wiąże się z białkami i nie przechodzi przez
łożysko,
➔ eutyroza po ok 17 tygodniach,
➔ hamuje konwersję T4 do T3,
➔ 2-3 dawki na dobę,
➔ na dłużej hamuj jodochwytność (odstawiamy na miesiąc przed terapią jodem
radioaktywnym),
➔ bardziej hepatotoksyczny,
➔ częściej powoduje zapalenie naczyń i toczeń polekowy.
21
➢ Jod, jodki (roztwór wodny)
•
hamują proteolizę Tg, hamują wbudowanie jodu,
•
biodostępność prawie 100%,
•
wykorzystanie efektu Wolffa-Chaikoffa – duże dawki jodu hamują wbudowanie jodków,
•
nadmiar jodu hamuje też proteolizę tyreoglobuliny,
•
działanie krótkotrwałe do 2 tygodni – potem odwrotny efekt Wolffa-Chaikoffa,
•
stsowane przed zabiegami -> zmniejszenie ukrwienie, tarczyca staje się bardziej zbita (spoista) i
łatwiej ją usunąć (tzw. Terapia Pummera).
➢ Jod radioaktywny 131I (RAI)
•
radiofarmaceutyk podawany doustnie na czczo,
•
warunkiem leczenie jodem radioaktywnym jest dobra jodochwytność, konieczne odstawienie
tyreostatyków i badanie jodochwytności (podaje się znakowany technet),
•
wydalany z moczem,
•
emituje promieniowanie Beta i Gamma niszcząc hormonalnie czynną tkankę tarczycy.
•
Środki ostrożności i P/W: ciąża, karmienie piersią, osoby mające kontakt z ciężarną i małymi
dziećmi -> niewielka ilość 131I może spowodować niedoczynność tarczycy u dzieci.
➢ B-blokery w celu złagodzenia objawów, w dużych dawkach hamują konwersję T4->T3 (np.
propranolol, metoprolol).
GOSPODARKA WAPNIOWA
Osteoporoza – zmniejszenie masy kości ("deficyt" kości).
Występuje u starszych kobiet po menopauzie (u młodych bardzo rzadko ze względu na protekcyjne działanie
estrogenów),
wpływ hormonów:
•
estrogeny -> receptory estrogenowe na osteoblastach -> stymulacja kościotworzenia -> ochrona
przed osteoporozą.
•
GKS
➔ stymulacja osteoklastów -> resorpcja kości,
➔ hamowanie osteoblastów,
➔ hamowanie wchłaniania witaminy D w jelicie.
Zaburzenia wchłaniania wapnia.
22
Choroby reumatoidalne -> np. RZS – osteoporoza okołostawowa.
Charakterystyka:
•
większa łamliwość kości,
•
występowanie złamań niskoenergetycznych, charakterystyczne złamania kompresyjne trzonów
kręgów.
Wskazania do leczenia osteoporozy:
•
desytometria – pomiar gęstości mineralnej kości. Pozwala oszacować ryzyko złamań
niskoenergetycznych,
•
kalkulator FRAX – podaje dziesięcioletnie ryzyko złamań,
•
przebyte złamanie niskoenergetyczne.
Podstawą w leczeniu osteoporozy jest suplementacja wapniem i witaminą D.
Przedawkowanie wapnia i witaminy D -> ryzyko kamicy nerkowej, zaparcia.
Preparaty wapnia
•
glukonian wapnia
◦ p.o.,
◦ preferowany,
◦ lepiej tolerowany.
•
węglan wapnia
◦ p.o., i.v.,
◦ preferowany,
◦ obniża pH żołądka.
Szybki wlew wapnia ryzyko zaburzeń rytmu serca!
Leki
I Leki antykataboliczne (antyresorpcyjne)
➢ BISFOSFONIANY: alendronian, ryzendronian, pamidronian
•
analogi pirofosforanu,
•
hamują czynność osteoklastów,
23
•
silne kwasy,
•
p.o. lub i.v. w zależności od preparatu,
•
zmniejszają ryzyko złamań szyjki kości udowej,
•
nie zmniejszają ryzyka złamań trzonów kręgów,
•
zwiększają ryzyko złamań podkrętarzowych.
•
Alendronian, ryzendronian
▪ p.o.,
▪ w pozycji stojącej, popijając dużą ilością wody,
▪ silne kwasy mają działanie drażniące na przewód pokarmowy,
▪ mała biodostępność (do 10%),
▪ pokarm zmniejsza wchłanianie więc podajemy na czczo.
•
Pamidronian
▪ i.v.,
▪ raz na rok lub raz na miesiąc.
▪ W: osteoporoza, choroba Pageta, hiperkalcemia.
➢ DENOZUMAB
•
przeciwciało IgG,
•
hamuje RANKL osteoblastów co powoduje brak pobudzenia osteoklastów,
•
podskórnie w formie roztworu raz na pół roku.
➢ SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH (SERM)
•
mieszani agoniści
•
Raloksifen
▪ modulator receptorów estrogenowych o działaniu mieszanym,
▪ hamuje receptory estrogenowe w gruczole piersiowym i narządach rodnych,
▪ pobudza receptory estrogenowe w kości,
24
▪ korzystny ze względu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia estrogenozależnych nowotworów,
▪ stosowany u kobiet z ryzykiem raka piersi,
▪ p.o.,
▪ zmniejsza ryzyko złamań kręgów.
▪ N/P: zakrzepica.
•
Tamoksifen
▪ blokuje zarówno receptory estrogenowe w kości, piersi i narządach rodnych,
▪ stosowany w leczeniu estrogenozależnych nowotworów piersi.
▪ N/P: osteoporoza.
II Leki anaboliczne
•
stymulacja kościotworzenia
➢ TERYPARYTYD
•
fragment PTH,
•
podobne działanie do PTH,
•
powoduje wchłanianie wapnia w jelicie, stymuluje przebudowę kości,
•
działa na osteoblasty -> stymulacja kościotworzenia,
•
podawany podskórnie.
•
N/P: hiperkalcemia, bóle głowy.
•
P/W: hiperkalcemia.
III Leki mieszane
•
stymulują kościotworzenie, hamują resorpcję kości
➢ RANELINIAN STRONTU
•
zwiększa ilość prekursorów osteoblastów,
•
zmniejsza różnicowanie osteoklastów,
•
p.o.,
•
dość dobre wchłanianie i biodostępność (30%).
•
N/P: biegunka.
25
•
P/W: choroby nerek (wydalany drogą nerkową).
Kalcytonina
•
nie zmniejsza ryzyka złamań w osteoporozie,
•
klinicznie nieistotna,
•
zmniejsza ból przy złamaniach.
Cinakalcet
•
hamuje wydzielanie PTH,
•
hamuje resorpcję wapnia z kości.
•
W: wtórna nadczynność przytarczyc.
ANTYKONCEPCJA
Cel estrogenów w antykoncepcji -> zahamowanie dojrzewania ciałka żółtego.
Cel progestagenów w antykoncepcji -> zahamowanie wydzielania FSH i LH -> zahamowanie owulacji.
N/P: zmiany gruczolakowate wątroby, depresja, trądzik, stany zakrzepowo-zatorowe, zapalenie dróg
żółciowych, żółtaczka, wzrost ryzyka ciąży ektopowej, wzrost ryzyka nowotworów estrogenozależnych,
zaburzenia węglowodanowe (zmniejszenie tolerancji glukozy), mięśniakowatość macicy.
Estrogeny więcej N/P niż progestageny. Zawsze musi być progestagen, nigdy estrogen w monoterapii.
Tabletki doustne:
➢ I-fazowe
•
21dni stała dawka hormonów,
•
potem 7 dni przerwy i krwawienie z odstawienia,
•
hamują owulację,
•
preparaty sztywne (ta sama dawka hormonów przez wszystkie dni przyjmowania) -> brak
dostosowania do zmian hormonalnych występujących w naturalnym cyklu,
•
mieszanka estrogenów i progestagenów,
•
więcej działań niepożądanych w związku z estrogenami.
➢ II-fazowe
•
21 tabletek potem 7 dni przerwy,
•
1 faza same estrogeny lub estrogeny + progestegeny w małych dawkach,
26
•
2 faza cyklu estrogeny + progestageny
➢ III-fazowe
•
estrogen + progestagen w różnych proporcjach,
•
21 tabletek potem 7 dni przerwy,
•
pierwsze 6 dni małe dawki estrogenu i małe dawki progestagenu,
•
następne 5 dni zwiększenie dawki estrogenów i zwiększenie dawki progestagenów,
•
następne 10 dni estrogeny dawka jak na początku, zwiększenie dawki progestagenów.
•
Najlepiej dostosowane do naturalnych zmian hormonalnych w cyklu. Redukcja działań
niepożądanych.
•
Sekwencjonowane 28 tabletek: 21 z substancją czynną, 7 bez (wtedy krwawienie).
➢ Antykoncepcja postkoitalna
•
do 72h po stosunku,
•
hamuje zagnieżdżanie,
•
mini pigułka progestagenowa -> bardzo wysokie dawki progestagenów.
Systemy transdermalne
zawierają mieszankę estrogenów i progestagenów,
zmieniane co 7dni do 21 dnia, potem 7 dni przerwy.
27
NIEWYDOLNOŚĆ SERCA
Niewydolność serca – rzut serca jest nieadekwatny do zapotrzebowania organizmu.
Objawy: obrzęki płuc i obwodowe, duszność, obniżona tolerancja wysiłku, niskie wartości BP,
wzrost HR.
Podział niewydolności serca: (nie ma lekow na obie na raz)
a)ostra
przyczyny: zawał serca (80%) → podstawą leczenia jest rewaskularyzacja; tamponada m.
sercowego, ostre wady zastawkowe, przełom nadciśnieniowy, zapalenie mięśnia sercowego
(głownie miokardium), zator t. płucnej.
postacie ostrej niewydolności serca: wstrząs kardiogenny (w wyniku hipotensji), obrzęk płuc
(z powodu przełomu nadciśnieniowego), zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca.
b)Przewlekła: prawo- /lewokomorowa
1) niewydolność serca skurczowa = z obniżoną frakcją wyrzutową (najczęstsza), powoduje
strukturalne uszkodzenie, martwice kardiomiocytow co skutkuje zmniejszeniem kurczliwości. W
echo (kluczowe badanie) zmniejszenie frakcji wyrzutowej (spadek EF).
Przyczyny: zawał , ostre zespoły wieńcowe, zapalenia, wady zastawkowe (nieleczone).
EF stosunek SV do EDV w procentach. Wskaźnik kurczliwości mięśniowki danej komory.
2)niewydolność serca rozkurczowa = z zachowaną frakcją wyrzutową (EF>45%) skurcz i
frakcja prawie prawidłowe, spowodowane zaburzeniami relaksacji m.sercowego (sztywna
komora). Jest trudne do leczenia.
Przyczyna: nadciśnienie tętnicze (długotrwałe, nieleczone).
Cele leczenia niewydolności serca:
1 → przedłużanie życia (spadek śmiertelności)
2 → spadek hospitalizacji (im więcej hospitalizacji tym gorsze rokowanie)
3 → poprawa komfortu życia (zmniejszenie objawow)
Leki przedłużające życie → leki pierwszego rzutu w niewydolności serca.
28
Leczenie
I ostrej niewydolności serca:
Leki o działaniu inotropowo (+):
1) Aminy katecholowe: dobutamina, dopamina, noradrenalina leki I rzutu w ostrej
niewydolności serca! (nie można doustnie bo COMT – metylotransferaza katecholaminowa).
Mechanizm dla wszystkich AK : pobudzenie rec. B1 w sercu → wzrost częstości i siły skurczow,
wzrost pobudliwości i przewodnictwa
Stosujemy krotko bo występuje zjawisko tachyfilaksii (desentetyzacja B1 głownie) →
permanentna stymulacja powoduje internalizację („down regulation”) receptorow zmniejszenie ich
gęstości i spadek efektu leczenia.
Dopamina:
• we
wlewie ciągłym,
• i.v.,
• działanie
zależne od dawki (tempa infuzji, prędkości wlewu):
➢ rec. D1 → rozszerzenie drobnych naczyń trzewnych → stymulacja przepływu nerkowego
(perfuzji nerkowej) i diurezy (nie są to leki diuretyczne!)
niskie stężenia (1-2 mikrogram/kg m.c. /min) .
➢
rec. beta 1 inotropowo (+)
średnie stęż. (2-10 mikrogram/ kg m.c. /min).
➢
rec. alfa 1 skurcz naczyń → wzrost TPR
najwyższe stęż. (powyżej 10 mikrogram/ kg m.c. /min), stosowanie przy dobrych
wartościach ciśnienia.
N/P: arytmie (wzrost HR).
Dobutamina:
• we
wlewie ciągłym, substancja syntetyczna,
• mieszanina
racemiczna izomerów prawo- (izomer (+)) (antagonista rec. alfa 1) i lewoskrętnego
(izomer (-))(agonista rec. alfa1) nie zwiększy TPR (nie wpływa na ciśnienie tętnicze) bo
działanie izomerów się znosi,
29
• i.v.,
• rec.
• nie
beta1 inotropowo(+),
działa na rec. D1,
• podajemy
gdy mamy wstrząs ze znormalizowanym ciśnieniem.
Noradrenalina:
• i.v.
wlew ciągły (bo krotki t1/2),
• rec.
beta1 → wzrost cAMP → wzrost stęż. Ca → inotropowo (+), batmotropowo (+),
chromotropowo (+),
• rec.
alfa 1 → wzrost TPR (wzrost BP, poprawia to perfuzję tkankową, ale trzeba uważać by nie
doszło do wzrostu afterload, ktory będzie niekorzystny),
• rec.
alfa2 – małe znaczenie w leczeniu niewydolności serca,
• rec.beta2
– małe działanie NE na te receptory.
N/P: przewlekłe stosowanie „down regulation” receptora – internalizacja receptorów; spadek
wrażliwości w kwasicy (wszystkie aminy katecholowe), która może występować we wstrząsie.
2)Bipirydyny: : inamrynon, milrynon, enoksymon
Mechanizm: inhibitory fosfodiesterazy 3 (PDE3) odpowiedzialnej za rozkład cAMP;
Wzrost cAMP → zahamowanie SERCA → mniej wapnia wpompowywane do ER → wzrost
Ca2+ w komórce → wzrost kurczliwości (efekt inotropowy (+)).
• rozszerzają
tętnice obwodowe co skutkuje spadkiem preload i spadkiem afterload (działanie
korzystne w 2 fazie wstrząsu gdy następuje skurcz naczyń i może dojść do kwasicy. Ochrona
przed niedokrwieniem ważnych życiowo narządów,
• inodilatatory
• i.v.
(efekt inotropowy dodatni + dylatacyjny),
w bolusie i wlewie ciągłym,
• stosujemy
jak najkrócej to możliwe bo są to leki, które skracają życie (powodują arytmie typu
migotanie komór),
• rzadko
stosowane → gdy aminy nie działają,
N/P: arytmie, hepatotoksyczność, uszkodzenie szpiku (przy długim podawaniu), nudności i
wymioty (mogą być spowodowane niewydolnością serca i wynikającym z tego powodu
niedokrwieniu przewodu pokarmowego).
30
inhibitory fosfodiesterazy typu 5 = sildenafil → zaburzenia erekcji
inhibitory fosfodiesterazy typu 4 = bronchodilatacja
teofilina- niespecyficzny inhibitor fosfodiesterazy
Leki bez działania inotropowo(+):
Nitrogliceryna:
• donor
azotu do produkcji tlenku azotu; S-transferaza glutationowa w komórkach
śródbłonka naczyniowego (nie działa gdy śródbłonek jest uszkodzony),
• forma
rozpuszczona i zakotwiczona cyklazy guanylanowej,
NO → cyklaza guanylanowa (forma rozpuszczona) → wzrost stęż. cGMP → stymulacja PKG →
rozkurcz tętnic i żył w wyniku trzech mechanizmów:
1) fosforylacja i zamknięcie kanałów wapniowych w ER co powoduje spadek wypływu jonow
Ca ER i spadek ich stężenia w cytoplazmie;
2) fosforylacja fosfatazy łańcucha lekkiego miozyny → defosforylacja miozyny → rozkurcz;
mięśni;
3) fosforylacja błonowego kanału dla potasu → zamknięcie kanału dla wapnia → spadek
stężenia wapnia w cytoplazmie;
→ spadek afterload i preload → spadek CO → spadek ciśnienia.
• forma
•w
podjęzykowa w chorobie wieńcowej;
ostrej niewydolności serca i.v.,
• wskazanie:
obrzęk płuc z powodu przełomu nadciśnieniowego, można stosować gdy stabilne
wartości SBP > 100,
• tachyfilaksja
nie działa dłużej niż wyczerpanie się mechanizmow S-transferazy glutationowej.
PW: wstrząs kardiogenny, powstaje w wyniku hipotensji i NO jeszcze bardziej obniży ciśnienie.
N/P: hipotensja, bole głowy (wzrost ciśnienia środczaszkowego).
Nitroprusydek sodu:
• podobnie
jak nitrogliceryna.
31
Lewosimendan:
• uwrażliwia
elementy białkowe włókien kurczliwych na wapń (uwrażliwia troponinę) → wzrost
siły skurczu;
• i.v.
wlew ciągły,
• stosowany
we wlewie jak najkrócej.
N/P: hipotensja, zaburzenia rytmu serca.
Nesirytyd:
• analog
• krotki
• i.v.
BNP (mózgowy peptyd natriuretyczny),
t1/2,
we wlewie ciągłym,
• aktywacja
receptorów dla BNP zwiększenie stężenia cGMP w miocytach mięśni gładkich,
rozkurcz mięśni gładkich (w tym naczyń) → spadek ciśnienia, zmniejszenie obciążenia
zwłaszcza wstępnego (preload), zmniejszenie afterload,
• zmniejsza
• zwiększa
• BNP to
ilość aldosteronu i endoteliny co zmniejsza obciążenie następcze i włoknienie serca ,
sekrecje sodu,
marker niewydolności serca,
• działanie
moczopędne (wzmożona diureza i natriureza – usuwanie wody i sodu razem z
moczem),
• ostra
niewydolność serca.
Leki moczopędne:
wskazania: w przewlekłej i ostrej niewydolności serca ze zwiększonym preloadem ,
obrzękiem. Nie przedłużają życia, likwidują objawy.
1)Diuretyki pętlowe: Furosemid, Torasemid (ma aktywny metabolit i dlatego przedłużone
działanie, antagonista rec. dla aldosteronu → oszczędzanie K+).
• hamują
NKCC 2, powierzchniowy transporter Na+/K+/2Cl- w części grubej ramienia
wstępującego pętli Henlego, co powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego Na+,
• stosowane
także przy niskim GFR, bardziej skuteczne niż tiazydy. W niewydolności serca
zwykle funkcja nerek też osłabiona,
• można
podać i.v.; p.o. (nie wchłonie się bo zastój żylny w przewodzie pokarmowym
32
podczas niewydolności serca),
•I
rzutu w przewlekłej niewydolności serca,
• powodują
wzrost Na+ i wody w moczu (zmniejszenie wchłaniania zwrotnego sodu z moczu
co powoduje utratę wody i sodu z moczem). Zmniejszenie obciążenia wstępnego.
N/P:
➢ zaburzenia elektrolitowe:
•
hiponatremia
•
hipokaliemia → arytmie, niezbędna suplementacja potasu! ( wymiana sód - potas w kanalikach
zbiorczych powoduje hipokaliemię), częściej po furosemidzie,
•
hipomagnezemia (mniej ładunków dodatnich w moczu pierwotnym, wiec magnez będzie
przenikał),
•
hipokalcemia ( też spowodowana spadkiem ładunków dodatnich w moczu pierwotnym),
➢ ototoksyczność (rzadko w monoterapii, często w połączeniu z aminoglikozydami), podobnie
➢ nefrotoksyczność,
➢ hiperurykemia.
Pętlowe-> hipokalcemia
Tiazydy ->hiperkalcemia
lub bez zmian
2)Tiazydy: Hydrochlorotiazyd, Chlorotiazyd
• hamują
wymiennik Na+/Cl- w kanalikach krętych dalszych,
• efektywne
do GFR 30 i tylko p.o.,
• zwiększone
wydalanie potasu (poprzez pobudzenie wydzielania aldosteronu),
• zwiększone
wydalania wodorowęglanów (poprzez hamowanie dehydratazy węglanowej),
N/P: hiperkalcemia (lub bez zmian), reszta działań n/p jak po diuretykach pętlowych.
3)Tiazydopodobne: indapamid
33
II przewlekła niewydolność serca:
Głownie leczymy niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową, tzw. skurczową.
Leki przedłużające życie:
1) B-blokery
BISOPROLOL, METOPROLOL (tylko połbursztynian) , NEBIWOLOL ( wazodilatator
uwalnia NO), KARWEDILOL (wazodilatator blokuje rec. alfa1, niekardioselektywny) → z badań
klinicznych wynika, że te 4 leki przedłużają życie.
Zaczynamy od małych dawek metodą miareczkowania (zmierzamy do najwyższych możliwych
dawek jakie mogą być stosowane) . Nigdy nie blokujemy wszystkich receptorow na raz.
Docelowe HR w B-blokerze to 50-60.
Efekt: batmotropowy (-), chronotropowy (-), inotropowy (-), dromotropowy (-).
Wskazania: stosowane w przewlekłej stabilnej niewydolności serca! Gdy jest zaostrzenie
przewlekłej niewydolności to wycofujemy B-bloker! W zaostrzeniu spowodują dekompensację
pacjenta. W ostrej zabiją pacjenta bo blokują aminy!
Mechanizm: w niewydolności serca działają endogenne katecholaminy co powoduje „down
regulation” receptora beta1. Po podaniu B-blokerow → zablokowanie receptorów → sygnał do
komórki żeby było ich więcej → „up regulation” receptora → więcej receptorów i mimo że część z
nich jest zablokowana przez B-blokery to mogą działać na nie endogenne katecholaminy→
inotropowo (+).
2)Inhibitory ACE (IKA): kaptopril (nie prolek), ramipril, lizynopril (nie prolek),
enalapril (prolek, forma aktywna to enalaprilat), chinapril, zofenopril.
• hamowanie
• brak
• leki
RASS, aldosteron wywołuje również przebudowę serca i naczyń,
wpływu na kurczliwość,
I rzutu,
• niewydolność
serca jest przyczyną aldosteronizmu wtórnego → przebudowa naczyń i serca,
włóknienie serca i naczyń → brak ich funkcjonalności, wzrost oporu obwodowego ze
względu na przerost naczyń,
• działają
• maja
kardio- i naczynioprotekcyjne,
korzystny profil metaboliczny → stosowane są do prewencji powikłań cukrzycy,
34
nefroprotekcyjnie (opóźniają białkomocz i niewydolność nerek).
• zaczynamy
• p.o.
od małych dawek,
, większość to proleki (poza kaptoprilem i lizynoprilem) przekształcają się w wątrobie
w prilaty (forma aktywna),
•w
niewydolności serca stosujemy min. 2 leki wpływające na układ RAAS.
Mechanizm: Hamują przekształcanie Ang1 do Ang2, co zapobiega nadciśnieniu.
Ang2 to wazokonstryktor (wzrost afterload).
Ang 2 → rec. AT1 w korze nadnerczy → uwolnienie aldosteronu → retencja sodu i wody
(retencja płynow).
ACE występuje w tkankach obwodowych, w płucach więcej ,w osoczu mniej .
Inhibitory osoczowe, hamują mniej ACE : enalapryl, lizynopryl
Inhibitory tkankowe: chinalapryl, felidopryl, laripryl, zofenopryl, ramipryl → lepiej działają.
N/P: suchy kaszel (bradykinina jest rozkładana przez ACE). Jako korzyść ze wzrostu bradykininy
można uznać wazodilatacje.
Hiperkaliemia (bo pośrednie zahamowanie wytwarzania aldosteronu).
Hipotensja ortostatyczna.
P/W: Ciąża (przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży, działanie teratogenne), zwężenie tętnicy
nerkowej → spadek perfuzji nerkowej (jedynej nerki albo obu nerek) M: Ang2 działa obkurczająco
na odprowadzające naczynia kłębuszka nerkowego. Jeśli zahamujemy jej powstawanie to mamy
gwałtowne rozszerzenie naczynia odprowadzającego, zmniejszony przepływ nerkowy i dochodzi do
ostrej niewydolności nerek → konieczne są dializy.
Hiperkaliemia ostra, wzrost Cr, obrzęk Quinckego=obrzęk naczynioruchowy (obrzęk błony
śluzowej i krtani → pacjent się dusi) bezwzględne w wywiadzie po innych lekach.
3)Sartany (ARB): losartan (dodatkowo obniża poziom kwasu moczowego), kandersartan,
walsartan, telmisartan
• selektywni
antagoniści receptora AT1 (dla angiotensyny II), leki alternatywne w stosunku do
inhibitorów ACE (przy suchym kaszlu),
• działanie
bardziej selektywne niż inhibitory ACE, ponieważ zablokowane jest działanie
każdej powstałej angiotensyny w organizmie (nie tylko ACE powoduje powstawanie
35
angiotensyny),
• mniej
• p.o.,
dowodów na przedłużanie życia w porównaniu z inhibitorami ACE,
wszystkie są substancjami aktywnymi,
• hamują
remodeling i przebudową naczyń,
• hamują
uwalnianie aldosteronu (blokują AT1 w korze nadnerczy),
• rec. AT2
nie są zahamowane → wazodilatacja.
N/P: jak w inhibitorach ACE, ale brak kaszlu (bo bradykinina jest rozkładana).
P/W: jak w inhibitorach ACE.
4) Antagoniści receptora dla aldosteronu (MRA): spironolakton, eplerenon.
• spironolakton
• eplerenon
selektywny w stosunku do receptora, p.o., i.v,
• oszczędzają
• ich
nieselektywny, działa też na receptory androgenowe i estrogenowe; p.o.,
potas, jest to efekt korzystny zwłaszcza w połączeniu z diuretykami pętlowymi,
słaby efekt diuretyczny jest obecny w dawkach dużo wyższych niż stosowanych w
niewydolności serca,
• zahamowanie
przebudowy naczyń i serca → przedłużają życie.
N/P: hirsutyzm, ginekomastia, impotencja po spironolaktonie; hiperkaliemia (antagonizm
aldosteronu), kwasica cewkowa, pogorszenie niewydolności nerek po obu.
P/W: Niewydolność nerek , marskość wątroby.
INNE:
Iwabradyna:
• hamuje
kanał If (szybki kanał sodowy) w węźle zatokowo-przedsionkowym odpowiedzialny
za powolną, spoczynkową depolaryzację, chronotropowo (-)
• stosujemy
• nie
•w
tylko gdy HR>60,
stosujemy w arytmiach bo działanie tylko na węzeł zatokowy,
przewlekłej niewydolności serca przy szybkiej akcji serca pomimo stosowania B-blokera
w max dawce,
• p.o.
N/P: Fosfeny (błyski w oczach) bo działanie na siatkówkę, w której są podobne receptory.
36
Diuretyki → działają objawowo, nie przedłużają życia. Stosujemy gdy pacjent ma obrzęki,
trzeszczenia w płucach.
Hydralazyna rozkurcza tętnice
Hydralazyny +azotany → przedłużają życie u czarnoskorych z przewlekłą niewydolnością serca,
w Polsce nie stosowane połączenie
Glikozydy naparstnicy: digoksyna (częściej), metydigoksyna
• nie
są lekiem przedłużającym życie, zmniejszają objawy, poprawia tolerancję,
• inotropowo
(+), chronotropowo (-)
Blokada ATP-azy Na+/K+ → wzrost sodu w komórce → hamowanie wymiennika
Na+/Ca2+ → wzrost wapnia w komórce → rec. RYR w siateczce sarkoplazmatycznej →
uwolnienie wapnia → wzrost kurczliwości
Ośrodkowy wzrost aktywacji n. X. (digoksyna przenika OUN) → bradykardia
• regulacja
funkcji komór w przewlekłej niewydolności serca ze współistniejącym
migotaniem przedsionków - powodującym obniżenie o 30% frakcji wyrzutowej przez
szybkie kurczenie.
Przewodnictwo między przedsionkami a komorami przenika bardzo szybko przez węzeł
przedsionkowo-komorowy → komory kurczą się szybciej więc objętość późnorozkurczowa
jest mniejsza → frakcja wyrzutowa dodatkowo się zmniejsza.
• glikozydy
• p.o.
raz na dobę lub parenteralnie,
• eliminacja
• wąski
• t1/2
kontrolują rytm komór,
głownie wydzielanie kanalikowe, przy niewydolności nerek się kumuluje,
indeks terapeutyczny → łatwo przedawkować,
= 40 h.
Przy niewydolności serca z migotaniem najlepiej przywrócić rytm zatokowy ( powrót 30% frakcji
wyrzutowej ).
N/P: zaburzenia rytmu, zaburzenia widzenia barwy żołtej, ginekomastia (struktura podobna do
estrogenu, bardzo rzadko przy przewlekłym stosowaniu w dużych dawkach), biegunka, nudności.
Przedawkowanie glikozydów naparstnicy: hiperkaliemia zmniejsza działanie glikozydów
(gdy odwodnimy pacjenta i nie damy suplementacji potasu to pacjent się zatrzyma), podajemy
atropinę lub przeciwciała ( fragmenty fab) neutralizujące. Hipokaliemia wzmacnia działanie
digoksyny.
37
Występuje bradykardia, w EKG miseczkowate obniżenie ST.
Schemat leczenia dla przedłużenia życia:
1. B-bloker + dwa leki hamujące układ RAAS, najczęściej inhibitor ACEI + bloker rec. dla
aldosteronu
2. jak alergia na inh. ACEI to sartany
3. jeśli nie ma efektu to digoksyna
Sartany i inh. ACEI zazwyczaj przeciwwskazane → silny efekt hipotensyjny → ostra niewydolność
nerek. Łączymy tylko wtedy gdy nie możemy zastosować antagonistów rec. aldosteronu.
Sakubitryl + walsartan:
Lek złożony, zawierający walsartan – antagonistę receptora angiotensyny II oraz sakubitryl, ktorego
czynny metabolit LBQ657 jest inhibitorem neprylizyny, obojętnej endopeptydazy, biorącej udział
m.in. w rozkładzie peptydów natriuretycznych, angiotensyny II i beta-amyloidu.
38
LEKI ANTYARYTMICZNE
I KLASA blokery kanałów Na
A wydłużają potencjał czynnościowy , średnio szybko dysocjują od receptora:
prokainamid, chinidyna, dizopiramid
Stosowane bardzo rzadko.
Wskazania: Arytmie nadkomorowe i komorowe.
N/P:
Prokainamid → zespól toczniopodobny, agranulocytoza, hepatotoksyczność, niespecyficzne
objawy z przewodu pokarmowego,
Chinidyna → bóle i zawroty głowy, zap. wątroby, zaburzenia hematologiczne, obrzęk Quinckego,
może odkładać się w rogowce → zaburzenia wzroku.
Dizopiramid → efekt atropinopodobny (zaparcia , suchość w ustach, zatrzymanie moczu itd.).
B skracają potencjał czynnościowy , szybko dysocjują od receptora: lidokaina, meksyletyna
Wskazania: Arytmie komorowe.
meksyletyna → p.o,
lidokaina → parenteralnie, bo pochodna amidowa i ma duży efekt I przejścia. Stosowana też w
znieczuleniach. Blokuje aktywowane i nieaktywowane kanały sodowe , lek stabilizujący błonę
komórkowa (znieczulenie miejscowe). Stosowana w RKO.
C bez wpływu na czas, powoli dysocjuje od receptora: propafenon, flekainid, enkainid
Wskazania: arytmie nadkomorowe
Propafenon najczęściej stosowany z całej grupy I, w wytycznych.
Podobny do propranololu, ma właściwości B-blokera. Stosowany przede wszystkim w migotaniu
przedsionków albo przewlekłym albo jako tzw. tabletka kieszonkowa.
N/P: metaliczny posmak w ustach.
II KLASA B-blokery
39
III KLASA blokery kanałów potasowych (ale mają też inne działanie): amiodaron, dronedaron,
sotalol.
Wskazania: arytmie komorowe i nadkomorowe.
Amiodaron:
• Mechanizm:
ma działanie wszystkich grup leków antyarytmicznych: blokuje kanały
potasowe, blokuje kanały sodowe, ma właściwości B-blokera, w mniejszym stopniu działa
na kanały wapniowe,
• p.o.
i i.v,
• t1/2
kilkadziesiąt dni → kumuluje się w tkankach,
• sprawdzenie
czy lek działa → EKG → wydłużenie QT
gdy za bardzo wydłużone QT to są za duże dawki → konieczna redukcja dawki, bo może
doprowadzić do arytmii
N/P: nadczynność tarczycy - częściej (zawiera jod) , niedoczynność tarczycy z powodu zapalenia i
uszkodzenia tarczycy, odkładanie w rogowce → fotouczulenie, środmiąższowe włóknienie płuc,
zaburzenia funkcji wątroby (wpływ na cyt P450, wchodzenie w interakcje z innymi lekami),
arytmie zagrażające życiu.
Wskazania: Arytmie komorowe i nadkomorowe, RKO, lek z wyboru w arytmii z upośledzona
kurczliwością serca
Dronedaron – analog amiodaronu bez jodu.
Sotalol
forma prawoskrętna – D-sotalol tylko ta forma działa na kanały potasowe. Forma L tylko działanie
B-blokera.
IV KLASA blokery kanałów wapniowych ( kanał L bramkowany napięciem, w błonie
kardiomiocyta, odpowiedzialne za napływ Ca do wnętrza kardiomiocyta): werapamil, diltiazem.
Wskazania: arytmie nadkomorowe, leczenie choroby wieńcowej.
• p.o.
i i.v.
• efekt
wazodilatacyjny → hipotensja,
Mechanizm: Powodują rozszerzenie naczyń obwodowych, efekt Inotropowy ujemny =>
40
przeciwwskazane w niewydolności ,
N/P: bradykardia, zatrzymanie akcji serca, hipotensja, zawroty i bóle głowy, zaburzenia
świadomości, obrzęki, zaczerwienienie twarzy.
NIEWYDOLNOŚĆ SERCA + ARYTMIA → AMIODARON!
Bo nie ma działania inotropowo(-).
Praktycznie wszystkie pozostałe leki antyarytmiczne mają działanie inotropowo(-).
Wszystkie leki antyarytmiczne mogą prowadzić do arytmii.
41
Nadciśnienie tętnicze
I rzędowy cel leczenia nadciśnienia to obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, gdyż nadciśnienie
jest czynnikiem ryzyka wystąpienia tych chorób.
Powikłania nadciśnienia:
➢ Subkliniczne:
• przerost
lewej komory serca.
➢ Kliniczne:
• niewydolność
serca rozkurczowa (z zachowaną frakcją wyrzutową),
• retinopatia,
• przewlekła
• udary
choroba nerek (PCN),
krwotoczne i niedokrwienne,
• choroba
wieńcowa.
Podział:
➢
pierwotne – większość przypadków nadciśnienia u osób dorosłych; powstaje w wyniku
niewłaściwego stylu życia (siedzący tryb życia, dieta wysoko sodowa, palenie tytoniu,
alkohol, otyłość) oraz predyspozycji genetycznych. Czynniki modyfikowalne i
niemodyfikowalne.
➢
wtórne – najczęściej z powodu hiperaldosteronizmu u dorosłych. Tu stosowani są
antagoniści receptora dla aldosteronu.
Rozpoznanie:
Mierzenie ciśnienia na tętnicy obwodowej, przynajmniej dwa razy na dwóch kolejnych wizytach.
Rozpoznanie nadciśnienia, gdy średnia z pomiarów ≥ 140/90 (wystarczy podwyższenie samego
skurczowego lub rozkurczowego). Czas drugiej wizyty jest zależny od wartości pomiaru ciśnienia
podczas pierwszej wizyty. Jeśli wartości ciśnienia są wysokie, druga wizyta odbywa się szybciej.
O izolowanym nadciśnieniu skurczowym mówimy, gdy ciśnienie skurczowe jest podwyższone, a
ciśnieniu rozkurczowe jest prawidłowe. Częste u osób starszych.
Przy mierzeniu ciśnienia należy pamiętać o zachowaniu odpowiednich warunków: pacjent w
spoczynku, odpowiednia pozycja ciała, dobranie mankietu itd.
Syndrom białego fartucha → pacjent zawsze ma wysokie ciśnienie, a u lekarza jeszcze wyższe.
Nadciśnienia białego fartucha → pacjent ma ciśnienie w normie, a u lekarza za wysokie.
W celu odróżnienia nadciśnienia białego fartucha od nadciśnienia „prawdziwego” należy zalecić
pacjentowi pomiary ciśnienia w domu lub ABPM.
42
Profile pacjentów ze względu na rytm dobowy BP:
Dipper – pacjenci, charakteryzujący się prawidłowym (10-20% w stosunku do wartości dziennych)
spadkiem ciśnienia w nocy.
Non-dipper – pacjenci ze spadkiem nocnym mniejszym niż 10%. U takich pacjentów częściej
dochodzi do wystąpienia udaru mózgu (w tym udaru krwotocznego), stwierdzono również częstsze
występowanie zmian w tętnicach wieńcowych, nerkach i przerost mięśnia sercowego.
Extreme-dipper – pacjenci ze spadkiem nocnym większym niż 20%. U tych pacjentów częściej
występuje niedokrwienny udar mózgu i nieme niedokrwienie mięśnia sercowego.
Inverse-dipper – pacjenci, u których wartości BP w trakcie snu przewyższają te z okresu czuwania.
Najgorsze rokowanie sercowo-naczyniowe zarówno pod względem występowania udaru mozgu jak
i incydentów sercowych.
W celu sprawdzenia profilu stosujemy ABPM (ambulatory blood pressure monitoring; 24-godzinny
automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego).
Nadciśnienie I stopnia → zalecenie zmiany stylu życia na 3m-ce i kontrola.
Nadciśnienia I stopnia plus współistniejąca jakaś choroba → od razu włączenie farmakoterapii.
Choroby współistniejące decydują o tym po jaki lek sięgniemy.
Monoterapia → brak ryzyka interakcji między lekowych.
Stosowanie więcej niż 1 leku → bardziej korzystne, najlepiej gdy stosujemy preparaty złożone (w
jednej tabletce więcej niż 1 substancja czynna). Zgodnie z wytycznymi stosujemy preparat złożony
w małej dawce, co jest bardziej skuteczne bo działamy na dwa rożne mechanizmy.
Grupy leków:
I Leki moczopędne:
1)Tiazydy: Hydrochlorotiazyd, Chlorotiazyd
• hamują
• utrata
wymiennik Na+/Cl- w kanalikach krętych dalszych,
Na+ powoduje spadek Ca2+ wewnątrzkomórkowego → rozkurcz mięśniówki gładkiej
naczyń,
• p.o.,
nie stosujemy gdy GFR<30,
• zwiększone
wydalanie potasu (poprzez pobudzenie wydzielania aldosteronu),
• zwiększone
wydalania wodorowęglanów (poprzez hamowanie dehydratazy węglanowej),
• działanie
metabolicznie niekorzystne → hamują wydzielanie insuliny, zwiększają
43
insulinooporność komórek→ hiperglikemia, zaostrzenie cukrzycy.
N/P:
zaburzenia elektrolitowe:
• hiponatremia
• hipokaliemia
→ arytmie, niezbędna suplementacja potasu! ( wymiana sod potas w
kanalikach zbiorczych powoduje hipokaliemię),
• hipomagnezemia
(mniej ładunkow dodatnich w moczu pierwotnym, wiec magnez będzie
przenikał),
• hiperkalcemia
(lub bez zmian, nie jest klinicznie istotna)
ototoksyczność, nefrotoksyczność, hiperurykemia.
2)Tiazydopodobne: Indapamid
• hamują
• utrata
wymiennik Na+/Cl- w kanalikach krętych dalszych,
Na+ powoduje spadek Ca2+ wewnątrzkomórkowego → rozkurcz mięśniówki gładkiej
naczyń,
• powodują
wypływ Ca2+ z komórki,
• preferowane
w porównaniu do tiazydow bo nie mają niekorzystnych działań metabolicznych.
N/P: jak w tiazydach, ale hipokaliemia, hiperkalcemia i hiperurykemia częściej po tiazydach,
tiazydopodobne nie mają niekorzystnego działania metabolicznego.
3)Diuretyki pętlowe: Furosemid, Torasemid (ma aktywny metabolit i dlatego przedłużone
działanie, antagonista rec. dla aldosteronu → oszczędzanie K+).
• hamują
NKCC 2, powierzchniowy transporter Na+/K+/2Cl- w części grubej ramienia
wstępującego pętli Henlego, co powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego Na+,
• można
•I
podać i.v.; p.o.,
rzutu w przewlekłej niewydolności serca, nadciśnieniu ze współistniejącymi obrzękami,
niewydolność nerek + nadciśnienie tętnicze,
• powodują
wzrost Na+ i wody w moczu (zmniejszenie wchłaniania zwrotnego sodu z moczu
co powoduje utratę wody i sodu z moczem).
N/P:
• zaburzenia
elektrolitowe:
→ hiponatremia
44
→ hipokaliemia → arytmie, niezbędna suplementacja potasu! ( wymiana sód - potas w
kanalikach zbiorczych powoduje hipokaliemię), częściej po furosemidzie,
→ hipomagnezemia (mniej ładunków dodatnich w moczu pierwotnym, wiec magnez
będzie przenikał),
→ hipokalcemia ( też spowodowana spadkiem ładunków dodatnich w moczu pierwotnym),
• ototoksyczność
(rzadko w monoterapii, często w połączeniu z aminoglikozydami), podobnie
nefrotoksyczność,
• hiperurykemia.
Pętlowe → hipokalcemia
Tiazydy → hiperkalcemia
lub bez zmian
II B-blokery → w zależności od chorób współistniejących.
Hybrydowe - rozszerzające naczynia:
➢ Nebiwolol:
stymulacja receptorów beta 3 (znajdują się w śródbłonku naczyń) i uwalnianie
NO,
➢ Karwedilol
➢ Labetalol:
: blokada α1,
blokada α1,
➢ Celiprolol:
stymulacja β2.
•
Hybrydowe są korzystniejsze u osób z nadciśnieniem bez innych chorob. Lepiej
•
zabezpieczają przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi.
•
B-bloker → spadek HR → wydłużenie rozkurczu → fala tętna wraca do serca w skurczu → wzrost
•
preload
•
B-blokery niehybrydowe nie obniżają ciśnienia obwodowo.
•
B-blokery wazodylatacyjne → spadek TPR → fala tętna wraca do serca później, czyli w rozkurczu
•
nie ma wzrostu preload.
P/W: Astma, POChP, pogorszenie profilu lipidowego (B-blokery bez efektu wazodylatacyjnego),
bloki, bradykardia, działania niekorzystne metabolicznie, zaburzenia erekcji (wtedy stosujemy
kardioselektywny nebiwolol → rozszerzenie naczyń NO).
45
III Blokery kanałów wapniowych (CCB)
Blokery bramkowanych napięciem kanałów wapniowych typu L.
W naczyniach powoduje ich rozkurcz poprzez blokowanie potencjałozależnych kanałów
wapniowych, hamując wypływ wapnia → spadek preload.
W sercu działają inotropowo (-), zmniejszają siłę skurczu mięśnia sercowego. Chronotropowo (-).
Rożnica w selektywności leków w stosunku do naczyń i serca wynika z tego, że łączą się w rożnych
miejscach z podjednostką alfa1 receptora. Ekspresja tego miejsca na receptorze jest rożna w sercu i
naczyniach tętniczych.
Są metabolicznie obojętne.
N/P: bradykardia, arytmie, zaparcia (głownie po werapamilu ale też innych
niedihydropirydynowych), obrzęki obwodowe w okolicach kostek (charakterystyczne dla
dihydropirydynowych (głownie amlodypiny), efekt dawko zależny → bezwzględne wskazanie do
odstawienia), tachykardia z odbicia w przypadku krotko-działającej nifedypiny, wzrost
zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen w przypadku nifedypiny.
P/W: niewydolność serca (powodują pogorszenie niewydolności serca) – niedihydropirydynowe,
Interakcje z B-blokerami → większe ryzyko bloków, nifedypina nie powinna być stosowana u
chorych z chorobą wieńcową ze względu na to, że powoduje tachykardię z odbicia (wyjątek kobiety
w ciąży ale preparat o przedłużonym uwalnianiu).
1) pochodne dihydropirydynowe: Amlodypina, Nifedypina, Nitrendypina, Nikardypina,
Lekarnidypina
• działanie
na naczynia tętnicze;
• p.o.
• Nifedypina
• Nie
może być stosowana w ciąży ale preparat o przedłużonym uwalnianiu.
wpływają na niewydolność serca.
1) pochodne niedihrydropirydynowe: Diltiazem, Werapamil
• silniejsze
• p.o
działanie na serce, ale działają też na naczynia;
i i.v,
• bezwzględnie
przeciwwskazane w niewydolności serca,
Werapamil → zmniejsza wydzielanie insuliny, wypiera leki p/nowotworowe, rozkurcza mm. gładkie dróg żółciowych.
46
IV Inhibitory ACE:
kaptopril (nie prolek), ramipril, lizynopril (nie prolek), enalapril (prolek, forma aktywna to
enalaprilat), chinapril, zofenopril.
• hamowanie
• brak
wpływu na kurczliwość,
• działają
• maja
RASS, aldosteron wywołuje rownież przebudowę serca i naczyń,
kardio- i naczynioprotekcyjne,
korzystny profil metaboliczny → stosowane są do prewencji powikłań cukrzycy,
nefroprotekcyjnie (opóźniają białkomocz i niewydolność nerek).
• p.o.,
większość to proleki (poza kaptoprilem i lizynoprilem) przekształcają się w wątrobie
w prilaty (forma aktywna).
• Kaptopril
może być podany pod językowo w stanach nagłych.
Mechanizm: Hamują przekształcanie Ang1 do Ang2, co zapobiega nadciśnieniu → obniżają opor
obwodowy.
Ang2 to wazokonstryktor (wzrost afterload).
Ang 2 → rec. AT1 w korze nadnerczy → uwolnienie aldosteronu → retencja sodu i wody
(retencja płynów) → wzrost BP.
ACE występuje w tkankach obwodowych, w płucach więcej ,w osoczu mniej .
Inhibitory osoczowe, hamują mniej ACE : enalapryl, lizynopryl
Inhibitory tkankowe: chinalapryl, felidopryl, laripryl, zofenopryl, ramipryl → lepiej działają.
N/P: suchy kaszel (bradykinina jest rozkładana przez ACE). Jako korzyść ze wzrostu bradykininy
można uznać wazodilatacje.
Hiperkaliemia (bo pośrednie zahamowanie wytwarzania aldosteronu).
Hipotensja ortostatyczna.
P/W:
•
Ciąża (przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży, działanie teratogenne w przewlekłym
stosowaniu),
•
zwężenie tętnicy nerkowej → spadek perfuzji nerkowej (jedynej nerki albo obu nerek) M: Ang2
działa obkurczająco na odprowadzające naczynia kłębuszka nerkowego. Jeśli zahamujemy jej
powstawanie to mamy gwałtowne rozszerzenie naczynia odprowadzającego, zmniejszony przepływ
nerkowy i dochodzi do ostrej niewydolności nerek → konieczne są dializy,
•
hiperkaliemia ostra,
47
•
wzrost Cr,
•
obrzęk Quinckego=obrzęk naczynioruchowy (obrzęk błony śluzowej i krtani → pacjent się dusi)
bezwzględne w wywiadzie po innych lekach. Bradykinina może mieć wpływ na wystąpienie
obrzęku naczynioruchowego,
•
astma (bradykinina może wywołać napad astmy).
V Sartany (ARB): losartan (dodatkowo obniża poziom kwasu moczowego), kandersartan,
walsartan, telmisartan
• selektywni
antagoniści receptora AT1 (dla angiotensyny II), leki alternatywne w stosunku do
inhibitorów ACE (przy suchym kaszlu),
• działanie
bardziej selektywne niż inhibitory ACE, ponieważ zablokowane jest działanie
każdej powstałej angiotensyny w organizmie (nie tylko ACE powoduje powstawanie
angiotensyny),
• p.o.,
wszystkie są substancjami aktywnymi,
• hamują
remodeling serca i przebudową naczyń,
• hamują
uwalnianie aldosteronu (blokują AT1 w korze nadnerczy),
• losartan
w dnie moczanowej bo obniża stężenie kwasu moczowego.
N/P: jak w inhibitorach ACE, ale brak kaszlu (bo bradykinina jest rozkładana).
P/W: jak w inhibitorach ACE.
VI INNE:
Agoniści ośrodkowi rec. alfa2: metyldopa, klonidyna.
Rec. alfa 2 na błonie presynaptycznej. Występują w jądrze półleżącym, następuje obniżenie
napięcia współczulnego.
N/P: ginekomastia, wyciek z brodawki sutkowej, sedacja, depresja, zaburzenia snu, toczeń
polekowy.
Metyldopa to prolek, można stosować u ciężarnych (lek I rzutu na nadciśnienie u tej grupy) → w
obserwacjach brak działania niekorzystnego na płod.
Klonidyny nie stosujemy w ciąży.
48
Antagonisty rec. alfa 1: prazosyna, terazosyna, doksazosyna.
• powodują
spadek TPR,
• korzystne
działanie metaboliczne,
• można
stosować u kobiet w ciąży,
• korzystne
działanie w rozroście gruczołu krokowego.
Nitraty: nitroprusydek sodu, nitrogliceryna.
• doraźnie,
• szybko
w obrzęku płuc,
postępująca tolerancja.
Fenoldopam
• agonista
rec. D1 → rozkurcz naczyń trzewnych,
• i.v.,
• szybka
tachyfilaksja.
Dihydralazyna
•obniża
przede wszystkim ciśnienie rozkurczowe rozszerzając bezpośrednio tętniczki obwodowe. Zwiększa
przepływ krwi oraz zmniejsza obciążenie następcze.
Minoksydyl - pochodna dihydralazyny
•otwiera
•w
kanały potasowe zależne od ATP,
nadciśnieniu praktycznie stracił zastosowanie,
•stosowany
w łysieniu → wzrost ukrwienia mieszkow włosowych.
TERAPIA ZŁOŻONA
W pierwotnym nadciśnieniu grupy I-V są tak samo preferowane, wszystkie mają to samo znaczenie.
P/W: Terapia złożona:
1) inhibitory ACEI + Sartany → ostra niewydolność nerek (bardzo silne działanie hipotensyjne, może
ustać przepływ nerkowy); można stosować to połączenie w leczeniu niewydolności serca lub w
wytycznych nerkowych możliwe połączeniu gdy ostry białkomocz.
49
2) B-bloker + blokery kanałów wapniowych niedyhydropirydynowe → większe ryzyko bloków.
3) B-bloker + tiazydy → potęgowanie niekorzystnego działania metabolicznego, w tym cukrzyca;
Można stosować B-bloker wazodylatacyjny w diuretykiem tiazdydopodobnym ewentualnie
tiazydem, ale lepiej tiazydopodobny.
Pierwsze dwa bezwzględnie przeciwwskazane, trzeci niepreferowane.
Terapię dobieramy ze względu na choroby towarzyszące:
➢
W ciąży: Metyldopa (I rzutu), B-bloker: metoprolol (bezpieczny); labetalol (i.v. doraźnie); blokery
kan. wapniowych: nifedypina o przedłużonym działaniu, werapamil.
Nadciśnienie u kobiet w ciąży → spadek przepływu przez łożysko.
➢
+ niewydolność serca: B-bloker kardioselektywny, inhibitor ACEI, sartany, diuretyki gdy retencja
płynów, nie wolno blokerów kanałów wapniowych niedyhydropirydynowych.
➢
+ dna moczanowa: losartan, nie stosujemy tiazydow bo n/p hiperurykemia.
➢
+cukrzyca: inhibitory ACEI, sartany bo zmniejszają profil metaboliczny; nie stosujemy: tiazydow,
B-blokerow niehybrydowych.
➢
+astma: nie stosujemy: B-blokerow niekardioselektywnych, inhibitorów ACEI.
➢
+jaskra: B-blokery doustnie np. timolol doustnie, metoprolol doustnie.
➢
W nadciśnieniu opornym → min. 3 leki w tym jeden diuretyk.
➢
Nadciśnienie pseudooporne wynikające z niewłaściwego stosowania leków przez pacjentów,
nieprzestrzeganie zleceń terapeutycznych.
Reguła ABCD:
➢ AB → u młodych ludzi A - ACEI inhibitory, B - B-blokery;
➢ CD → u starszych osób C - bloker kanałów wapniowych, D – diuretyki.
➢ Chronią przed udarem diuretyki zwłaszcza tiazydopodobne.
Stany nagłe:
•
Fenoldopam
•
Dihydralazyna w przełomie nadciśnieniowym
•
Urapidyl alfa1 bloker, i.v., dodatkowo wpływ na przekaźnictwo serotoninowe;
Kaptopril podjęzykowo.
50
HEMOSTAZA
 Pierwotna
→ utworzenie czopu płytkowego. Czop niestabilny.
Faza naczyniowa (→ tętnice pod wpływem serotoniny i tromboksanu kurczą się) i faza
płytkowa.
W hemostazie pierwotnej biorą udział czynniki: pozanaczyniowe = zewnątrzpochodne i
wewnątrznaczyniowe = wewnątrzpochodne.
Czynniki aktywujące płytki:
• vWF
• ADP →
receptory P2Y12
• serotonina
• TXA2
• PF4
( czynnik płytkowy 4)
 Wtórna
= osoczowa → utworzenia skrzepu stabilnego.
Tor wewnątrz- i zewnątrzpochodny.
W tworzeniu skrzepu biorą udział elementy morfotyczne oraz czynniki krzepnięcia krwi.
Czynniki krzepnięcia są produkowane w wątrobie.
Czynniki zależne od witaminy K: krzepnięcia → II, VII, IX, X; odpowiedzialne za
endogenną fibrynolizę → białko C i białko S.
 Fibrynoliza
zachodzi w tym samym czasie co krzepnięcie:
• rozpuszczanie
• aktywowana
włókien fibryny
m.in. przez tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA wydzielany przez
śródbłonek)
• może
być endogenna lub egzogenna (wywołana lekami).
51
Skazy krwotoczne :
 naczyniowe
→ zaburzony mechanizm wazokonstrykcyjny,
 płytkowe
→ zaburzona funkcja płytek krwi,
 osoczowe
→ brak/defekt osoczowych czynnikow krzepnięcia.
LEKI
I)SKAZY NACZYNIOWE:
Leki ogólnoustrojowe:
1) Etamsylat (Cyklonamina):
• p.o.,
i.m., i.v. → unikamy ze względu na ryzyko anafilaksji przy szybkim podaniu,
• uszczelnia
• wzrost
śródbłonek,
odporności naczyń włosowatych na uszkodzenie (↓ kruchości naczyń) →
zmniejszenie ryzyka krwawień,
•↑
adhezji płytek do środbłonka,
• długi
czas oczekiwania na działanie po podaniu (efekt działania jest opóźniony) → NIE
52
stosujemy w stanach nagłych celem zatrzymania krwawienia !
• stosujemy
w profilaktyce krwawień: przedłużające miesiączkowanie, nawracające
krwawienia z nosa, krwawienia z dróg rodnych po zabiegach, przed zabiegami
chirurgicznymi, plamice naczyniowe,
• lek
bezpieczny → brak szczególnych działań niepożądanych,
• dobrze
się wchłania, opóźnione działanie,
• wydalany
z moczem → ciemny kolor moczu! (bo ulega utlenieniu).
2) Rutozyd ( preparaty cerutin, rutinoscorbin)
• zmniejsza
kruchość naczyń: hamuje hialuronidazę, ↓autooksydację (RFT uszkadzają
śródbłonek),
• p.o.,
krople do oczu → w krwawieniach do worka spojówkowego, uszczelnienie naczyń i
szybki efekt.
3)Witamina C:
• niezbędna
• działanie
w syntezie kolagenu, uszczelnia naczynia, zmniejsza kruchość naczyń,
wątpliwe klinicznie.
4)Dobesylan wapnia:
• zmniejsza
przepuszczalność naczyń (uszczelnia śródbłonek) → zmniejszenie ryzyka
retinopatii (uszkodzenie nn. siatkówki w przebiegu retinopatii cukrzycowej/nadciśnieniowej
→ wylewy krwawe do siatkówki → profilaktyka pierwotna i wtórna)
• zmniejsza
lepkość krwi,
• p.o.
Leki miejscowe → w stanach ostrych:
1) Trombina:
• mechanizm
• i.v.
→ uzupełnianie osoczowych czynników krzepnięcia,
→ przy niedoborach trombiny,
• miejscowo
→ gąbki nasączone trombiną, np. krwawienie z jamy nosowej.
53
2) Epinefryna:
• wazokonstrykcja
•w
→ agonista rec. α1
długim stosowaniu powoduje anemizację → zmniejszenie ukrwienia tkanki i może dojść
do martwicy, nie stosować na dystalne części ciała ze względu na duże ryzyko martwicy bo
nie ma tam alternatywnego krążenia,
• ostrzykiwanie
•w
miejscowych krwawień,
roztworach w przypadku krwawień jamy ustnej,
3) Tanina:
• koagulacja
• opatrunki
(strącanie białka) i tworzenie ochronnej bariery mechanicznej,
z sprayu → warstwa ochronna tamującą krwawienie.
4) Woda utleniona:
• katalaza
tkanek rozkłada nadtlenek wodoru do wody i tlenu, ktory stymuluje krzepnięcie
krwi,
• pienienie
się wody utlenionej może powodować mechaniczne uszkodzenia skrzepu
pierwotnego, dlatego woda utleniona nie jest zbyt dobrym środkiem w przypadku
krwawienia.
W przypadku obfitych krwawień można zastosować inhibitory fibrynolizy:
Kwas aminokapronowy, kwas traneksanowy:
• analog
lizyny,
• hamuje
•w
aktywację plazminogenu → hamowanie fibrynolizy,
ekstrakcji zębów u hemofilików gdy nasilone krwawienie,
• nie
stosujemy ogólnoustrojowy → zakrzepica małych naczyń nerek,OUN, martwice mięśni
i miopatie,
• p.o.,
i.v.,
• N/P:
martwice mięśni i miopatie,
54
II)SKAZY PŁYTKOWE:
Małopłytkowość:
•o
nieznanej przyczynie
• polekowa
•w
→ odstawiamy lek
przebiegu innych chorób
1) GKS:
• wzrost
liczby płytek → wzrost uwalnianie płytek ze szpiku,
• małopłytkowość
często wynika z obecności p/ciał p/płytkowych a GKS działają
immunosupresyjnie.
2)Leki immunosupresyjne: Cyklofosfamid
• zmniejszają
produkcję p/ciał przeciwko płytkom.
3)Preparaty płytek
4)Trombopetyna w przypadku aplazji szpiku
III)SKAZY OSOCZOWE:
Najczęściej wynikają z przedawkowania antywitaminy K.
1) Witamina K: K1, K2 (najczęściej).
• niezbędna
do syntezy osoczowych czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X → syntetyzowane
w wątrobie,
• również
reguluje syntezę białka S i C → naturalne antykoagulanty syntetyzowane w
wątrobie,
• przy
niedoborze wit. K powstają nieaktywne czynniki krzepnięcia, tzw. PIVKA (Protein
Induced by Vitamine K Absence),
• p.o
, i.v.,
• aktywne
• bardzo
• wit.
krwawienie,
↑ wskaźnik protrombinowy (INR - znormalizowany czas protrombinowy),
K podajemy w przypadku DUŻEGO przedawkowania antykoagulantów doustnych
(badamy INR na bieżąco – normalnie wynosi 2-3, po przeszczepieniu zastawki 2,5-3,5);
55
nawet jeśli INR = 4, a pacjent nie krwawi aktywnie, to NIE podajemy wit. K → ryzyko
zakrzepicy,
• INR
•w
ok. 10 wskazanie do podania witaminy K wysokie ryzyko krwawienia,
marskości wątroby nie podajemy bo nie ma syntezy wątrobowej czynnikow krzepnięcia,
• podawana
profilaktycznie u noworodków → ryzyko choroby krwotocznej (choroba czarna)
ze względu na to, że noworodki nie mają wykształconej flory jelitowej produkującej
witaminę K.
2) Koncentraty czynników krzepnięcia.
3) Osocze świeżo-mrożone.
STANY ZAKRZEPOWO-ZATOROWE → ANTYKOAGULANTY
➔Pośrednie/
➔Doustne/
bezpośrednie
parenteralne.
Doustne pośrednie →
Antywitaminy K : Warfaryna, Acenokumarol
• doustne
pośrednie antykoagulanty,
• powodują
powstawanie PIVKA – nieaktywne czynniki zależne od wit. K (antybiotyki, które
niszczą florę jelitową produkującą wit. K również powodują powstawanie PIVKA),
• blokują
reakcję redukcji wit. K → musi zostać zredukowana, aby moc się utlenić w reakcji
karboksylacji czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C i S,
• efekt
działania zależy od stęż. wit. K w organizmie i jej podaży z dietą → konieczność
stosowania stabilnej diety,
• p.o.,
• dawka
nie jest stała zależy od INR → monitorujemy czas protrombinowy (INR),
• warfaryna
ma dłuższy okres półtrwania niż acenokumarol:
acenokumarol →szybsze osiągnięcie stanu stacjonarnego, szybki efekt,
warfaryna → efekt wolniejszy ale stabilniejszy, dłuższy czas potrzebny do osiągnięcia stanu
stacjonarnego, jest wrażliwa na wahania stęż. wit. K mniej niż acenokumarol,
• stosowane
w stanach zakrzepowo-zatorowych (do stosowania przewlekłego): w migotaniu
przedsionków → zabezpieczenie przed powstaniem zakrzepów w uszku przedsionka
56
(zmniejszanie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu), po wszczepieniu sztucznych
zastawek ze względu na wykrzepianie na zastawce (mechaniczne → antykoagulanty
stosujemy do końca życia + heparynę na zakładkę przynajmniej przez kilka dni bo
nadkrzepliwość z powodu białka C i S, biologiczne → przez 3 m-ce bo ulegają
wynabłonkowaniu, zastawki te szybciej się zużywają),
• nie
w stanach ostrych ze względu na czas rozpoczęcia działania od podania leku (zwykle
2-3dni w przypadku acenokumarolu trochę dłużej w przypadku warfaryny). Dodatkowo w
pierwszej fazie działania mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy ze względu na hamowanie
syntezy białka C i S (mają one krótszy czas półtrwania niż czynniki II, VII, IX i X, więc
początkowo zostanie zablokowana fibrynoliza a czynniki krzepnięcia są dalej aktywne →
zakrzepica).
N/P:
• działanie
teratogenne → I i III trymestr ciąży są przeciwwskazane → zamieniamy na
heparynę. W II trymestrze można u pacjentek ze sztuczną zastawką w dawce poniżej 10mg.
• krwawienia
• zakrzepica
• martwica
• tzw.
→ udary krwotoczne,
w I fazie działania,
skory → wynika z zakrzepicy
zespół purpurowego palucha→ możliwość oderwania blaszki miażdżycowej i
zaczopowania małych naczyń i niedokrwienie zwłaszcza palców kończyn.
Interakcje:
• leki
nasilające działanie antywitamin K: p/grzybicze, antybiotyki (cefalosporyny), statyny,
kw. acetylosalicylowy, amiodaron. NLPZ → wypiera warfarynę z połączeń z białkami →
wzrost formy aktywnej warfaryny.
• Leki
osłabiające działanie antywitamin K: p/grzybicze, estrogeny (HTZ), barbiturany,
pokarm z wit. K (pacjent musi przestrzegać diety).
Parenteralne pośrednie → Heparyny i Fondaparynuks
1) Heparyna wielkocząsteczkowa = niefrakcjonowana = UFH (ang. unfractionated heparin)
• łączy
się nietrwale z antytrombiną III , ktora hamuje aktywność trombiny i innych
czynników krzepnięcia, katalizator reakcji antytrombina-trombina, przyspiesza tę reakcję
1000x,
57
• nie
podajemy w marskości wątroby bo brak syntezy antytrombiny III,
• i.v.,
• s.c
→ rzadko podajemy bo krotki czas działania,
• p.o.
nie stosujemy bo się nie wchłonie,
• i.m.
nie podajemy → powstają krwiaki → ropnie,
• ok
1/3 podanej dawki jest aktywna,
• podając
heparynę mierzymy czas aPTT → powinien być zwiększony 2,5-3,5 razy.
Gdy nie wzrasta, pomimo wysokiej dawki heparyny → oporność na heparynę
niefrakcjonowaną, wynikającą z niedoboru antytrombiny III → mierzymy poziom
antytrombiny III.
• przedawkowanie:
podajemy siarczan protaminy - 1mg na 100 j. heparyny
Ważne w kardiochirurgii – przy zabiegach z krążeniem pozaustrojowym → wtedy podajemy
heparynę, żeby nie dochodziło do wykrzepiania, a po zabiegu podajemy siarczan protaminy
→ żeby nie doszło do krwawienia, a w efekcie do np. tamponady serca.
• N/P:
łysienie, osteoporoza, krwawienia, HIT.
2) Heparyny drobnocząsteczkowe = frakcjonowane = LMWH (ang. Low Molecular Weight
Heparin): Enoksaparyna, Nadroparyna, Dalteparyna
• selektywna
inaktywacja czynnika Xa,
• praktycznie
nie działa na antytrombinę III,
• mniejsze
ryzyko krwawień,
• s.c.
→ dłuższy czas działania (podajemy 2x na dobę),
• i.v.
→ rzadko,
• p.o.
nie stosujemy bo się nie wchłoną,
• podając
• nie
heparynę frakcjonowaną można monitorować czynnik Xa, ale jest to kosztowne,
mierzymy aPTT,
• dawki
zależne od masy ciała,
• ostrożnie
w przypadku niewydolności nerek → modyfikujemy dawkę lub przy bardzo
niskim GFR zamieniamy na heparynę niefrakcjonowaną,
• przedawkowanie:nie
• N/P:
ma leku odwracającego działanie,
łysienie, osteoporoza, krwawienia, HIT (mniejsze ryzyko po heparynach
drobnocząsteczkowych).
58
zespół HIT (małopłytkowość indukowana heparyną):
Typu I → nieimmunogenny. Niewielka trombocytopenia, liczba płytek krwi ulega normalizacji w
trakcie terapii.
Typu II → immunogenny. Znaczna trombocytopenia.
Mechanizm: heparyna tworzy kompleksy z PF4 → dochodzi do wytworzenia p/ciał przeciwko tym
kompleksom → ↑agregacji płytek →ZAKRZEPY → fibrynoliza zakrzepów → małopłytkowość ze
zużycia płytek.
Zespół ten objawia się po 5-10 dniach przyjmowania heparyny → wtedy oznaczamy płytki.
HIT 2 podajemy lepirudynę dożylnie - bezpośredni inhibitor trombiny.
Podając oznaczamy aPTT – powinno wzrosnąć 1.5-2.5.
W przypadku wystąpienia HIT lekiem alternatywnym dla heparyn jest fondaparynuks.
Fondaparynuks:
• syntetyczny
pentasacharyd,
• hamowanie
czynnika Xa,
• s.c.,
• alternatywa
• uwaga
dla heparyn,
na choroby nerek → modyfikujemy dawkę zgodnie z GFR,
• korzyści
w porównaniu do heparyn:
nie powoduje alergii (heparyny mogą, bo są odzwierzęce), nie powoduje HIT.
Parenteralne bezpośrednie →
1)Pochodne hirudyny: Lepirudyna, Desirudyna, Biwalirudyna, Argatroban
• wiązanie
i inaktywacja trombiny,
• i.v.,
• najpierw
• nie
bolus, potem wlew ciągły,
powoduje HIT,
• dawkowanie
• rzadko
stosowane i raczej w lecznictwie szpitalnym,
• wydalane
• P/W:
względem APTT (2,5-krotny wzrost),
drogą nerkową oprócz argatrobanu,
choroby nerek.
59
Doustne bezpośrednie → przewagą tych leków jest mniej interakcji lekowych, mniejsze ryzyko
krwawień ośrodkowych, szybki i krótszy czas działania.
1)Dabigatran (Pradaxa):
• doustny
bezpośredni inhibitor trombiny,
• p.o.,
• krotki
• nie
t1/2,
oznaczamy żadnych parametrów,
• P/W:
choroby nerek; brak rejestracji → migotanie przedsionkow, wady zastawkowe, po
wymianie zastawki, ciąża.
• jest
odtrutka,
• działa
od razu po podaniu,
• profilaktyka
• po
udarów,
operacjach stawu biodrowego / kolanowego → pacjent długo unieruchomiony.
2) Riwaroxaban (Xarelto) i Apixaban:
• doustne
bezpośrednie inhibitory czynnika Xa,
• p.o.,
• nie
oznaczamy żadnych parametrów,
• P/W:
choroby nerek; brak rejestracji → migotanie przedsionków, wady zastawkowe, po
wymianie zastawki, ciąża.
• brak
odtrutki, konieczne podanie osocza,
• działają
od razu po podaniu,
• profilaktyka
• po
udarów,
operacjach stawu biodrowego / kolanowego → pacjent długo unieruchomiony.
LEKI HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK:
1) Aspiryna (kw. acetylosalicylowy)
• nieodwracalna
• ok
inhibicja COX1,
7-10 dni (tak długo jak żyje płytka),
• p.o.
, 75 – 100 mg (tzw. dawki kardiologiczne),
• ↑dawki
powoduje ↑szybkości działania (nie siły działania),
60
• profilaktyka
pierwotna i wtórna zawału mięśnia sercowego.
2) Antagonisty receptorów dla ADP = rec. P2Y12 → stosowane głownie w OZW
a) Klopidogrel:
• nieodwracalna
• ok.
inhibicja receptorów dla ADP,
7-10 dni (tak długo jak żyje płytka),
• prolek,
• p.o.,
• wzrost
• OZW
dawki → szybszy efekt,
→ zawał serca.
b) Ticagrelor:
• odwracalna
inhibicja receptorów ADP – 2-3 dni,
• bezpieczniejszy
i skuteczniejszy niż klopidogrel (zmniejsza ryzyko nawrotów zawałów),
• p.o.,
• OZW
→ zawał serca.
c) Prasugrel:
• nieodwracalna
inhibicja receptorów ADP,
• prolek,
• p.o.,
•u
pacjentow z cukrzycą,
d) Tiklopidyna → praktycznie niestosowana ze względu na -penie szpikowe.
N/P: krwawienia
w zawale musimy udrożnić naczynia wieńcowe → stenty + odsysanie skrzepliny lub by-passy.
Gdy pacjent cierpi na chorobę wieńcową (stabilną/niestabilną) do końca życia musi
przyjmować aspirynę.
Podczas zawału pacjent przyjeżdża do pracowni hemodynamicznej po podaniu klopidogrelu i
aspiryny → bardzo wysokie ryzyko krwawienia → konieczność przetaczania płytek.
Lepiej podać Ticagrelor, bo jest inhibitorem odwracalnym.
61
3) Atagonisty receptora GP IIb – IIIa:
Abcyksymab:
• monoklonalne
• i.v.
p/ciało przeciwko receptorowi IIb-IIIa,
(bolus, wlew ciągły), w pracowniach hemodynamicznych podczas koronarografii,
• OZW,
• N/P:
krwawienie.
Eptifibatyd, Tirofiban:
• heptapeptyd
• i.v.
blokujący receptor IIb/IIIa,
(bolus, wlew ciągły), w pracowniach hemodynamicznych podczas koronarografii,
• OZW
• N/P:
krwawienie
4) Inhibitory fosfodiesterazy
a) Dipirydamol:
• hamuje
aktywność fosfodiesterazy-3 → ↑cGMP,
• hamuje
wychwyt adenozyny,
• rzadko
stosowany,
•w
efekcie hamuje agregację i aktywację płytek,
• leczenie
chromania przestankowego (wydłuża dystans chromania).
b) Cilostazol:
• hamuje
•w
aktywność fosfodiesterazy-3 → ↑cGMP,
efekcie hamuje agregację płytek,
• p.o.
zawsze z innym lekiem p/płytkowym,
• leczenie
chromania przestankowego (wydłuża dystans chromania).
LEKI FIBRYNOLITYCZNE
katalizują przejście plaminogen → plazmina.
Wskazania: Zawały STEMI, udar niedokrwienny (można podać do 3h. Po 3 h może dojść
do wtórnego ukrwotocznienia → udar krwotoczny), zatorowość płucna.
62
Zwiększa ryzyko zgonow ze względu na krwawienia zwłaszcza do OUN → udar
krwotoczny.
N/P: krwawienia.
1) Streptokinaza:
• pochodzi
z paciorkowców → generują się p/ciała po pierwszym podaniu, dlatego drugie
podanie po co najmniej roku,
• możliwe
alergie,
• i.v.,
• rzadko
stosowana,
• wskazanie
powikłania zakrzepowo-zatorowe.
2) Urokinaza:
• pochodzenie
• rzadko
ludzkie,
stosowana,
• i.v.
3) Alteplaza:
• ludzki
tPa (tkankowy aktywator plazminogenu),
• wysoko
selektywny w stosunku do fibryny,
• i.v..
• często
•w
stosowana,
udarach.
63
UKŁAD ODDECHOWY
LEKI PRZECIWKASZLOWE
I) NA KASZEL PRODUKTYWNY (MOKRY)
A) Leki wykrztuśne = ekspektoranty p.o. lub wziewnie
Zwiększają zawartość wody w wydzielinie, rozcieńczają (upłynniają) wydzielinę i ułatwiają jej wydalanie,
ale nie zmieniają jej składu (w odróżnieniu od leków sekretolitycznych).
Mechanizmy działania:
➔ Odruchowo: drażnienie błony śluzowej żołądka → aktywacja (pobudzenie) nerwu błędnego →
zwiększenie uwodnienia wydzieliny w oskrzelach;
Korzeń wymiotnicy (zawiera emetynę, ale jej stężenie jest niższe niż stężenie emetyny w lekach
prowymiotnych);
Saponiny (np. korzeń lukrecji, pierwiosnek);
Benzoesan sodu (konserwant).
➔ Bezpośrednio – bezpośrednie działanie na błonę śluzową oskrzeli → pobudzają do wydzielania
wody. Wziewnie lub p.o. (po wchłonięciu wydzielane przez gruczoły oskrzelowe i działanie na błonę
śluzową oskrzeli).
Jodek potasu (ma działanie bezpośrednie i odruchowe).
N/P: nadczynność tarczycy, bolesny obrzęk ślinianek, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wyciek z
nosa.
Związki kreozotu (syrop guajazyl) – produkty destylacji smoły drzewnej z drewna bukowego np.
sulfagwajakol, gwajfenazyna (zmienia skład wydzieliny działanie sekretolityczne). Działanie
bezpośrednie i pośrednie.
Olejki eteryczne (zawierają terpeny, działanie wątpliwe – subiektywne odczucie udrożnienia
oskrzeli, słabe działanie). Bezpieczne, dlatego często u dzieci i kobiet w ciąży.
➔ Zmiana pH – poprzez zmianę pH upłynniają wydzielinę;
NaHCO3 (wodorowęglan sodu) → zwiększa pH → upłynnienie wydzieliny.
P/W: choroba wrzodowa żołądka i inne zapalenie lub uszkodzenie błony śluzowej żołądka.
NH4Cl (chlorek amonu) → zmniejsza pH → upłynnienie wydzieliny.
N/P: predyspozycja do tworzenia kamieni nerkowych.
B) Leki sekretolityczne p.o., wziewnie, niektóre wskazania dożylnie
Upłynniają wydzielinę poprzez zmianę jej składu → zmniejszają lepkość śluzu.
1) Mukolityczne- rozrywają wiązania dwusiarczkowe (mostki disiarczkowe) → upłynnienie
wydzieliny;
Pochodne cysteiny: acetylocysteina (ACC), karbocysteina, erdocysteina
Acetylocysteina (ACC)
•
stosujemy w postaci wziewnej np. nebulizacja ale z dużą ostrożnością → ma działanie
drażniące oskrzela (zwłaszcza u osób z nadwrażliwością oskrzeli, astmą) → skurcz oskrzeli,
atak astmy oskrzelowej;
•
p.o. najczęstsza forma;
64
•
i.v jako ODRUTKA, na zatrucie paracetamolem (inne pochodne cysteiny również mogą być tu
stosowane jednak acetylocysteina jest używana najczęściej).
Podczas zatrucia paracetamolem dochodzi do nagromadzenia silnie toksycznego dla wątroby NAPQI, który
jest hamowany przez glutation. Glutation się zużywa → NAPQI gromadzi się → uszkodzenie wątroby!
Acetylocysteina odnawia grupy sulfhydrylowe glutationu → hamowanie toksyczności NAPQI.
•
i.v. jako ODTRUTKA na zatrucie muchomorem sromotnikowym!
•
ma działanie nefroprotektcyjne. U osób z przewlekłą chorobą nerek czasem stosujemy
acetylocysteinę przed zabiegami związanymi z podaniem uszkadzające nerki kontrastu (przed
koronarografią czy TK).
Pochodne metioniny: erdosteina, letosteina.
Zwiększają wydzielanie śluzu o mniejszej lepkości. Poprawiają transport rzęskowy, zwiększają gęstość
powierzchniową IgA.
Mesna
•
wziewnie;
•
donosowo - zapalenie zatok, zaleganie dużej ilości gęstej wydzieliny → bardzo skuteczne
upłynnianie;
•
p.o.;
•
we wlewie i.v. – jako ODRUTKA przy leczeniu cyklofosfamidem.
Metabolit cyklofosfamidu – akroleina - uszkadza błonę śluzową pęcherza moczowego prowadząc do
krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Mesna inaktywuje akroleinę.
•
Mesna wchodzi w interakcje z wieloma substancjami i może je inaktywować, np. inaktywuje
aminoglikozydy podawane miejscowo – donosowo;
N/P: wysoki koszt, nieprzyjemny zapach mesny.
Bromheksyna (flegamina) – ma również działanie wykrztuśne;
•
p.o (tabletki i syrop), wziewnie;
•
jest metabolizowana w wątrobie do ambroksolu → wywołuje upłynnienie wydzieliny
(depolimeryzuje polisacharydy plwociny), pobudza pneumocyty typy II do wydzielania surfaktantu,
poprawia ruch rzęsek (wzrost ruchliwości).
Ambroksol- forma doustna i wziewna.
2)Detergenty: tyloksapol i surfaktant
zmniejszają napięcie powierzchniowe.
Bardzo drogie, podawane w inhalacji. Stosowane u wcześniaków często z ambroksolem.
3) Enzymy proteolityczne: dornaza alfa
Aktywność deoksyrybonukleazy, rozkładającej kwasy nukleinowe pochodzące z fragmentów komórek
zapalnych zawartych w wydzielinie zapalnej. Niszczy DNA w plwocinie. DNA znacznie utrudnia ewakuację
wydzieliny z dróg oddechowych.
Lek bardzo skuteczny, stosowany w MUKOWISCYDOZIE. Trypsyna i chymotrypsyna również mogą być
stosowane, ale dużo mniejsza skuteczność.
65
II) NA KASZEL SUCHY (nieproduktywny) - zazwyczaj w infekcji wirusowej; nie stosować w kaszlu
produktywnym, ponieważ mogą utrudnić ewakuację wydzieliny z dróg oddechowych.
A) DZIAŁAJĄCE OŚRODKOWO
1) OPIOIDOWE: Morfina, Kodeina, Dekstrometorfan
Leki narkotyczne, stymulujące receptory opioidowe mi, hamują ośrodek kaszlu. Wszystkie opioidy
mają działanie p/kaszlowe, ale nie są stosowane ze względu na duży potencjał uzależniający.
Morfina- stosujemy tylko w przypadku urazu klatki piersiowej i opłucnej z towarzyszącym dużym
bólem, zarówno jako lek p/bólowy jak i p/kaszlowy, u pacjentów terminalnych. Powoduje wzrost
ciśnienia w gałce ocznej i ciśnienia śródczaszkowego.
Kodeina – syntetyczna pochodna morfiny. Częściowy agonista receptorów μ. Metabolizowana w
wątrobie do morfiny. P.o. (tabletki, syropy, krople). W niższych stężeniach działa p/kaszlowo, w
wyższych p/bólowo.
Dekstrometorfan (Acodin) - nie ma działania p/bólowego, tylko p/kaszlowe → działanie na
ośrodek kaszlu w OUN. Nie powoduje uzależnienia. OTC. Efekt serotoninergiczny (wzrost stężenie
serotoniny w szczelinie synaptycznej). Może powodować uwolnienie histaminy → niekorzystne u
pacjentów z astmą oskrzelową. Antagonista funkcyjny NMDA w miejscu wiązania ketaminy.
2) NIEOPIOIDOWE: Butamirat → hamuje ośrodek kaszlu.
B) DZIAŁAJĄCE OBWODOWO: Lewodropropizyna
Hamuje włókna bezmielinowe C (włókna czuciowe) w drogach oddechowych. W formie syropu.
INNE: Prawoślaz → śluz roślinny, powleka uszkodzoną śluzówkę gardła i dróg oddechowych. Działanie
porównywalne z placebo.
Suplementacja żelaza, wit. B6 → obniżenie odruchu kaszlu po ACEI.
ASTMA i POChP
W obu przypadkach stany spastyczne oskrzeli i stan zapalny. Podstawowym badaniem w tych chorobach jest
badanie spirometryczne.
W POChP postępujące zmniejszanie czynności płuc, nie można odwrócić przebiegu choroby, jedynie
zatrzymać progresję (zaprzestanie palenia tytoniu). Występuję stały skurcz oskrzeli ( w odróżnieniu od
astmy gdzie mamy do czynienia z okresami bezobjawowymi i okresami zaostrzenia). POChP dotyczy także
śródmiąższu płuca. Brak podłoża alergicznego, głównymi komórkami zapalnymi są neutrofile. W
spirometrii wartość FEV1/FVC po inhalacji leku rozkurczającego oskrzela pozostaje <0,7. Stała obturacja
oskrzeli.
W astmie, w okresach między zaostrzeniami, płuca funkcjonują prawidłowo. Podłoże alergiczne (dominują
eozynofile, produkowane są przeciwciała IgE) lub niealergiczne. Można skutecznie leczyć. Podstawowymi
lekami w leczeniu astmy są leki p/zapalne (sterydy wziewne) u prawie wszystkich pacjentów powinny być
włączone sterydy, chyba że epizody zaostrzeń zdarzają się rzadko. W spirometrii odwracalność pod
wpływem leków rozkurczających oskrzela. Dzienno-nocna zmienność obturacji.
Leki kontrolujące przebieg → stosowanie przewlekle
Leki w zaostrzeniach → stosowane okresowo
66
Nie można stosować Beta2 - mimetyków w monoterapii astmy! (nie leczą zapalenia, będącego podłożem
astmy → skracają życie!). Jedyny przypadek, w którym można stosować Beta2 – mimetyk szybko
działający w monoterapii to łagodna astma z rzadkimi zaostrzeniami (celem przerwania ataku astmy). Leki
p/zapalne (GKS wziewne) podstawowe leki w astmie. Obecnie dużo preparatów łączonych GKS z Beta2 –
mimetykiem.
W POChP podstawą leczenia są leki rozkurczające oskrzela takie jak Beta2 – mimetyki.
Zespół nakładania = astma + POChP
LECZENIE
1. Beta2 – mimetyki wziewnie
Agoniści receptorów Beta2adrenergicznych → białko Gs → cyklaza adenylanowa → wzrost
cAMP → rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli
Podział ze względu na szybkość działania:
- Krótkodziałające (SABA): salbutamol = albuterol , fenoterol, terbutalina
szybki początek i krótkie działanie, stosowane do przerywania ataków astmy (w zaostrzeniach).
Salbutamol kiedyś również w syropach dla dzieci; s.c. w celu obniżenia hiperkaliemii np. u
pacjentów z niewydolnością nerek.
Fenoterol i terbutalina mają również działanie tokolityczne (zmniejszajace skurcze macicy)
→ stosowany dożylnie w celu opóźnienia porodu, można wtedy podać GKS matce i zmniejszyć
ryzyko niewydolności oddechowej noworodków.
- Długodziałające (LABA): salmeterol → powolny początek działania, stosujemy 2 razy na
dobę; formoterol → szybki początek działania, stosujemy 2 razy na dobę oraz do przerywania
ataków astmy, wygodny ponieważ pacjent ma tylko jeden inhalator zarówno do kontroli jak i
przerywania ataków astmatycznych;
- Ultradługodziałające (VLABA): indakaterol powolny początek działania, stosujemy 1 raz na
dobę.
N/P: tachykardia (w większości – w formie wziewnej nie wchłaniają się do krążenia
ogólnoustrojowego, formoterol ma relatywnie większą biodostępność i po nim częściej n/p),
drżenia mięśniowe, arytmie, hipokaliemia (pierwotny wzrost, następnie uwolnienie insuliny i
spadek potasu). Nośnik może odpowiadać za działania n/p np. suchy kaszel i suchość w jamie
ustnej po laktozie jako nośniku w inhalatorach proszkowych.
Salmeterol i inne LABA w odróżnieniu od np. salbutamolu ( i innych SABA) jest lipofilny. Gromadzi się w
błonie śluzowej i co jakiś czas wiąże się z receptorem, co wydłuża jego czas działania. Po związaniu z
receptorem nie jest od razu metabolizowany. Salbutamol po związaniu z receptorem jest od razu
metabolizowany.
Leki powyższe są stosowane w formie wziewnej – wykorzystuje się urządzenia zwane epihalerami (ze
specjalną igłą, przekłuwającą kapsułkę). Pacjent wdycha proszek. Dzięki takiemu rozwiązaniu pacjent nie
musi koordynować naciskania spustu z wdechem. U noworodków stosuje się tuby.
Indakaterol stosowany jest tylko w POChP. Pozostałe zarówno w astmie jak i w POChP.
2. Sterydy wziewnie budezonid, cyklezonid, beklometazon, flutikazon, mometazon;
ogólnoustrojowe → p.o.: hydrokortyzon, prednizon, metyloprednizon
•
•
kontrolują proces zapalny, który jest podłożem astmy;
nie nadają się do przerywania ataków astmy ze względu na jądrowy mechanizm działania;
67
•
•
•
•
•
GKS ogólnoustrojowe są stosowane tylko i wyłączenie w przypadku astmy źle kontrolowanej, a
także w okresie zaostrzeń ze względu na działania n/p. Stosujemy JAK NAJKRÓCEJ się da i
przechodzimy na GKS wziewny;
budezonid podajemy i.v. w ataku astmy u nieprzytomnych;
wziewne mała biodostępność → mało działań niepożądanych; n/p: kandydoza jamy ustnej i górnych
dróg oddechowych → należy płukać jamę ustną po każdym wziewie, chrypka → wynika z miopatii
strun głosowych (cyklezonid to prolek aktywowany w nabłonku oskrzeli przez esterazę i dlatego
mniejsze ryzyko n/p);
GKS powodują wzrost gęstości receptorów Beta;
mechanizmy:
→ hamowanie fosfolipazy A2 , która odcina kwas arachidonowy od błony komórkowej spadek
stężenia prostaglandyn, leukotrienów itd.;
→ wewnątrzkomórkowy receptor → hamowanie transkrypcji lipooksygenazy → spadek syntezy
leukotrienów;
→ działanie immunosupresyjne;
→ wzrost gęstości receptorów Beta co jest korzyścią przy jednoczesnym stosowaniu z Beta2mimetykami.
3. Antagoniści fosfodiesterazy
zahamowanie PDE → zahamowanie rozkładu cAMP → wzrost cAMP → rozkurcz mięśniówki
gładkiej oskrzeli (bronchodylatacja)
Selektywni: Roflumilast – antagonista PDE4 (oskrzelowa), stosowany w POChP. Brak działanie
p/zapalnego. Tylko doustnie.
N/P: spadek masy ciała (kacheksja wskazanie do odstawienia).
Nieselektywni (metyloksantyny): Teofilina, Teobromina, Aminofilina – POChP, astma.
Przenika do OUN. Doustnie, parenteralnie - dożylnie.
Działanie na PDE3 w kardiomiocytach → wzrost cAMP → działanie dronotropowe(+) i
inotropowe (+); mogą być wykorzystywane jako leki inotropowo (+) jednak mogą powodować
arytmie.
Inne mechanizmy działania: blokowanie receptorów adenozynowych (adenozyna powoduje
skurcz i ma działanie prozapalne), hamowanie deacetylacji histonów → zahamowanie
transkrypcji genów procesu zapalnego oraz komórek procesu zapalnego. Te działania
wykorzystywane w leczeniu astmy.
N/P: wymioty, biegunki, tachykardia, bezsenność, koszmary, drżenia mięśniowe, hipokaliemia,
hiperglikemia.
Mają wąskie okno terapeutyczne! Należy uważać przede wszystkim u ludzi starszych.
4. Antagoniści szlaku leukotrienowego: zileuton, zafirlukast, montelukast, pranlukast
•
•
•
•
•
•
•
leukotrieny powodują: zwiększenie stanu zapalnego, obturacja dróg oddechowych,
zwiększenie sekrecji śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń (zwiększenie obrzęku
błony śluzowej oskrzeli);
stosowane w leczeniu podtrzymującym astmy → działanie p/zapalne i bronchodylatacyjne;
dość bezpieczne;
wspomagająco w leczeniu astmy, można wtedy obniżyć dawkę sterydów.
Zileuton - hamuje lipooksygenazę, wycofany z powodu hepatotoksyczności,
Zafirlukast, montelukast - p.o., dobra biodostępność, blokery receptorów cysteinylowych
( LTDR4) → hamowanie obturacji dróg oddechowych, zmniejszenie stanu zapalnego, itd.
Pranlukast – niedostępny w PL;
68
5. Kromony: kromoglikan sodowy, nedokromil
1. wpływają na kanały chlorkowe → zahamowanie degranulacji komórek tucznych i wydzielania
mediatorów stanu zapalnego;
2. wziewnie, krople do oczu (w schorzeniach zapalnych, w których dochodzi do gromadzenia się
mastocytów w spojówce);
3. stosowane w alergicznym nieżycie nosa;
4. p.o w mastocytozie przewodu pokarmowego (gromadzenie się komórek tucznych w błonie śluzowej
przewodu pokarmowego → wydzielanie histaminy → biegunki itp.);
5. kiedyś szeroko stosowane, obecnie głównie u dzieci. Słabo kontrolują przebieg choroby.
6. Cholinolityki: ipratropium, tiotropium, glikopironium, aklidynium
 Antagoniści receptora M3 → hamowanie skurczu mięśni gładkich oskrzeli oraz
zahamowanie sekrecji gruczołów oskrzelowych;
 SAMA: ipratropium – szybkie działanie, stosowany do przerywania ataku
astmatycznego jak i do kontroli;
 LAMA: tiotropium, glikopironium, aklidynium – powolne działanie, stosowane tylko
do kontroli przebiegu choroby.
N/P: słabo przenikają do krwi więc praktycznie brak.
7. Tlenoterapia w POChP
bardzo ostrożnie ze względu na możliwość zahamowania ośrodka oddechowego.
8. Omalizumab
• do leczenia alergicznej postaci astmy oskrzelowej, gdy mamy wysoki poziom IgE. Ciężkie
postacie astmy;
• przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko fragmentowi Fc przeciwciała IgE (IgE
powoduje degranulację mastocytów i uwolnienie histaminy oraz innych mediatorów stanu
zapalnego);
• lek kontrolujący astmę;
• s.c co kilka tygodni, dawkowanie zależne od poziomu IgE w surowicy.
9) Antagoniści IL-5 (resylizumab, mepolizumab) → spadek syntezy eozynofilii.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Receptory histaminowe:
H1- mięśnie gładkie śródbłonek, mózg, komórki tuczne; wtórny przekaźnik IP3 i DAG.
H2- żołądek, kardiomiocyty; leki hamujące wykorzystywane w chorobie wrzodowej.
H3- neurony.
H4- neutrofile, eozynofile, bazofile.
Histamina wykorzystywana jest tylko w diagnostyce astmy (próba histaminowa), alergologia;
pojawia się bąbel pokrzywkowy.
69
Antagoniści H1R
Cechy\ generacja
Działanie
sedatywne
Lipofilność
( przenikanie do
OUN)
T1/2
Selektywność
Sposób podania
I
występuje
duża
najkrótszy
Nieselektywna
p.o. , i.v., miejscowo
np. żele
II
W większości nie
występuje
mała
III
Nie występuje
dłuższy
Selektywna H1R
p.o., miejscowo
najdłuższy
Selektywna H1R
p.o., miejscowo
mała
I generacja – nieselektywna. Więcej działań n/p. Przenikają do OUN → działanie sedatywne.
Niektóre mają działanie p/wymiotne.
P/W: kierowcy, osoby wykonujące zadania precyzyjne, zaostrzają jaskrę (działanie jak cholinolityki),
rozrost prostaty, nie stosować u dzieci bo mogą wystąpić reakcje paradoksalne, nie stosować u starszych ze
względu na ryzyko hipotonii ortostatycznej.
W: choroby alergiczne, choroba lokomocyjna (prometazyna, difenhydramina), sedacja (hydroksyzyna,
difenhydramina), działanie przeciw parkinsonowskie (difenhydramina).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Klemastyna- i.v, p.o. (syrop, tabletki). W: forma dożylna we wstrząsie anafilaktycznym.
Difenhydramina - przenika do OUN oraz do ucha wewnętrznego (perylimfy). Ma dodatkowe
działanie miejscowo znieczulające. W: choroba lokomocyjna.
Dimenhydrynat (Aviomarin)- W: choroba lokomocyjna.
Prometazyna
Hydroksyzyna- także działanie cholinolityczne, działanie anksjolityczne (p/lękowe), nasenne. Lek
bezpieczny.
Ciproheptadyna – ma również działanie serotoninergiczne (zmniejsza przekaźnictwo) →
wykorzystywana w migrenie.
Antazolina- dużo działań n/p ze szpiku, granulocytopenia.
Dimetinden (Fenistil) – działanie p/świądowe; żel, krople.
Terfenadyna – wycofana ze względu na kardiotoksyczność.
Wyższe generacje – leki selektywne. Selektywnie działające na receptory H1. W dużej mierze są to
metabolity leków z generacji I. Nie przenikają do OUN.
W: choroby alergiczne (ostre lub przewlekłe), astma tylko jeśli współistnieje z alergią.
•
•
•
•
•
•
•
•
Feksofenadyna -ma działanie p/świądowe, metabolit terfenadyny, najsłabsze działanie usypiające;
Cetyryzyna - metabolit hydroksyzyny, działanie sedatywne zależy od osoby (max działanie
sedatywne z leków p/histaminowych wyższych generacji).
Loratadyna
Rupatadyna – hamuje PAF (p/zapalne). Głównie miejscowo na skórę. W: pokrzywka.
Olapatadyna – W: alergiczne zapalenie spojówek.
Terfenadyna – najszybsze działanie wśród leków leków p/histaminowych wyższych generacji.
Lewocetyryzyna – lewoskrętny izomer cetyryzyny (brak działania sedatywnego). 3X silniejsza od
cetyryzyny.
Deksloratadyna- analogicznie
Wszystkie leki p/histaminowe p/w w ciąży! ( zostają sterydy)
Hydroksyzyna → Cetyryzyna → Lewocetyryzyna ( izomer cetyryzyny)
70
Terfenadyna → Feksofenadyna
I gen. wydłużają QT
Terfenadyna, astrenizol wydłużają QT.
71
UKŁAD POKARMOWY
1.CHOROBA WRZODOWA I REFLUKS
HCl jest wydzielany przez komórki okładzinowe żołądka pod wpływem aktywacji 3 rodzajów receptorów:
M3 → stymulowane przez n.X poprzez acetylocholinę;
H2 → stymulowane przez histaminę, wydzielaną przez komórki ECL (komórki podobne do komórek
enterochromafinowych) pod wpływem acetylocholiny i gastryny ;
pompa protonowa → stymulowanie przez gastrynę, wydzielaną przez komórki G pod wpływem peptydów
zawartych w pokarmie.
Pobudzenie tych receptorów → wzrost poziomu cAMP → wydzielanie HCl.
Somatostatyna, działając na komórki G, hamuje wydzielanie gastryny. Wydzielana jest poprzez komórki D
pobudzane przez pokarm.
Gastryna działa na komórki ECL oraz bezpośrednio na komórki okładzinowe (gastryna → rec. CCK →
histamina).
Rec. M3 znajdują się zarówno na komórkach okładzinowych i komórkach ECL.
Wzrost ilości kwasu solnego prowadzi do progresji choroby wrzodowej. Główną przyczyną choroby
wrzodowej jest H. pylori (ponad 80% przypadków) → bakteria mikroaerofilna znajdująca się w śluzówce,
posiadająca enzym ureazę. Ureaza rozkłada mocznik do jonów amonowych → alkalizacja mikro
środowiska → możliwość penetracji błony śluzowej. Kwas solny dodatkowo uszkadza zajętą śluzówkę.
Blokery rec. M3, np. pirenzepina, telenzepina. Nieobecne w Polsce.
LEKI HAMUJĄCE WYDZIELANIE KWASU SOLNEGO
Leki receptorowe:
A) Inhibitory pompy protonowej (IPP): Omeprazol (mieszanina racemiczna), Esomeprazol (forma
lewoskrętna), Lanzoprazol (mieszanina racemiczna), Dexlanzoprazol (forma prawoskrętna), Rabeprazol,
Pantoprazol
•
dużo większa efektywność w podnoszeniu pH żołądka niż blokery H2. Podnoszą pH powyżej 5
(inhibitory H2 do 3-4);
•
wszystkie są prolekami, aktywowanymi przez HCl. Ulegają aktywacji w okolicach kom.
okładzinowych żołądka → powstaje forma sulfemidowa, która łączy się z pompą protonową;
•
nieodwracalnie hamują pompę protonową;
•
mają krótki okres półtrwania (1-2h), ale długi czas działania zależny od resyntezy nowych pomp
protonowych (działanie 18-20h) → wystarczy podawanie raz na dobę;
•
p.o., i.v.;
•
podawane na czczo z wyjątkiem dexlanzoprazolu, gdyż zmniejsza to ich biodostępność;
•
wchłaniane w jelicie cienkim, mają otoczkę ochronną chroniącą przed HCl powodującym aktywację
tych leków. Ulegają wchłanianiu w środowisku alkalicznym;
72
•
metabolizm wątrobowy CYP3A4 i CYP2C9 w zależności od typu leku → mogą być interakcje
farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu;
•
interakcje farmakokinetyczne na poziomie wchłaniania leków → zmniejszają wchłanianie leków,
które potrzebują środowiska kwaśnego np. żelazo, niektóre witaminy;
•
omeprazol wchodzi w interakcje z inhibitorami rec. ADP → działanie niekorzystne → zwiększone
ryzyko zawału. Pantoprazol nie działa tak samo (jest metabolizowany przez inny cytochrom
CYP3A4);
•
leki bezpieczne.
W: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (niezwiązana i związana z H.Pylori), eradykacja H.pylori →
alkaliczne środowisko powoduje, że osiągane są wyższe stężenia antybiotyków stosowanych w eradykacji
oraz ułatwia gojenie, refluks, dyspepsja, prewencja wrzodów przy stosowaniu NLPZ i GKS, gastrinoma
(nowotwór z komórek G), prewencja zachłyśnięcia u osób na intensywnej terapii, profilaktyka krwawień
(krwawienia aktywne → kwaśne środowisko niszczy czopy płytkowe → stosowanie dużych dawek IPP),
GERD.
N/P: wzrost ryzyka infekcji przewodu pokarmowego, biegunki, bóle głowy, spadek wchłaniania substancji
wchłanianych w środowisku kwaśnym, np. wit. B12 (niedokrwistość makrocytarna), Ca, Mg, Fe.
Eradykacja H.Pylori:
Amoksycylina + Tetracyklina + sól bizmutu + IPP
Metronidazol (alternatywnie do amoksycyliny), Klarytromycyna (alternatywnie do tetracykliny).
2 antybiotyki z 4 + IPP przez 14 dni. Następnie IPP/H2 bloker przez co najmniej rok.
IPP/H2 bloker ułatwia gojenie (lepsze gojenie w środowisku zasadowym) oraz zwiększa skuteczność
antybiotyku (im wyższe pH tym większa skuteczność antybiotyku).
Sól bizmutu ma działanie p/bakteryjne.
Wytyczne:
1) (standardowa) terapia potrójna: IPP oraz 2 z 3 antybiotyków – amoksycylina, klarytromycyna i
pochodna nitroimidazolu (metronidazol albo tynidazol).
2) terapie poczwórne z bizmutem: IPP, związek bizmutu i 2 antybiotyki – typowo metronidazol i
tetracyklina, ew. amoksycylina, furazolidon, ryfabutyna lub lewofloksacyna; klarytromycyny
najlepiej unikać w tym zestawieniu. W Polsce bizmut jest obecnie dostępny w postaci cytrynianu
potasowo-bizmutowego, w preparacie prostym oraz w preparacie złożonym zawierającym
dodatkowo metronidazol i tetracyklinę.
B) Antagonisty receptora H2: Cymetydyna, Ranitydyna, Famotydyna, Nizatydyna
•
kompetycyjne inhibitory rec. H2 (odwracalne blokowanie rec. H2), nadmiar histaminy powoduje
odłączenie leku od receptora;
•
t1/2= 4-5h, czas działania ok. 10h → konieczność podawania 2 razy na dobę;
•
w odróżnieniu od IPP nie są prolekami;
73
•
p.o., i.v.;
•
wydalane drogą nerkową;
•
OTC np. Ranigast (ranitydyna);
•
ranitydyna, famotydyna, nizatydyna nie wchodzą w interakcje z cyt. P450 → nie mają istotnych
interakcji międzylekowych;
•
ranitydyna i famotydyna mają intensywny efekt I przejścia;
•
cymetydyna – lek prototypowy, wycofany ze względu na dużą ilość działań niepożądanych i
interakcji międzylekowych. Metabolizowana przez cytochrom P450. Działanie antyandrogenne.
Objawy parkinsonowskie.
W: niepowikłana choroba wrzodowa, prewencja wtórna krwawienia z wrzodu, refluks żołądkowo –
przełykowy = GERD, dyspepsja niezwiązana z chorobą wrzodową, prewencja wrzodów na OIOMie.
NIE są stosowane w aktywnym krwawieniu z wrzodu ani eradykacji H.pylori!
N/P: bradykardia po podaniu i.v. ze względu na wpływ na receptory H2 w sercu, biegunki, zaparcia,
osłabienie, bóle głowy,
wzrost ryzyka infekcji związany ze wzrostem pH i osłabieniem przez to bakteriobójczych właściwości
środowiska w żołądku, intensywny efekt pierwszego przejścia – ranitydyna, famotydyna; bóle mięśni.
U kobiety w ciąży z chorobą wrzodową itd. zastosujemy omeprazol lub ranitydynę.
C) Mizoprostol
•
analog PGE1, działanie na receptory prostaglandynowe;
•
powoduje wzrost wydzielania śluzu oraz NaHCO3 → powstanie warstwy ochronnej na błonie
śluzowej żołądka;
•
poprawia ukrwienie błony śluzowej żołądka;
•
p.o.
•
rzadko stosowany - w mono terapii praktycznie brak zastosowania. Stosowany razem z NLPZ
(zwłaszcza z diklofenakiem) → zmniejszenie ryzyka powstania wrzodów po stosowaniu NLPZ.
N/P: biegunki (90% chorych przyjmujących lek, ustępuje po odstawieniu), zwiększenie kurczliwości
macicy → może dojść do poronień.
P/W: ciąża.
Leki niereceptorowe:
D) Leki zobojętniające: NaHCO3 (wodorowęglan sodu), CaCO3 (węglan wapnia), Al(OH)3
(wodorotlenek glinu), Mg(OH)3 (wodorotlenek magnezu).
•
p.o.;
•
są to związki zasadowe, które w połączeniu z HCl tworzą sole;
74
•
niska skuteczność, duży profil bezpieczeństwa;
•
OTC.
N/P:
NaHCO3 – w wyniku reakcji powstaje CO2, powodujący wzdęcia i odbijanie. Powstaje też NaCl, co
powoduje retencję płynów → ważne w niewydolności nerek, serca i nadciśnieniu. Może powodować
zasadowicę metaboliczną. P/W: nadciśnienie, niewydolność serca, niewydolność nerek.
CaCO3 - w wyniku reakcji powstaje CO2, powodujący wzdęcia i odbijanie. Może spowodować
hiperkalcemię, zasadowicę metaboliczną;
Al(OH)3 – zaparcia;
Mg(OH)3 – biegunka.
Al(OH)3 i Mg(OH)3 często stosowane w połączeniu w postaci „mleczka” → zniesienie zaprać/ biegunki
przez drugi składnik preparatu.
E) Sukralfat
•
p.o.
•
sól glinowa siarczanu sacharozy → tworzy warstwę ochronną na wrzodzie. Białka znajdujące się na
niszy wrzodowej są naładowane dodatnio, a sukralfat ujemnie (oddziaływanie elektrostatyczne).
Bariera mechaniczna;
•
brak wpływu na kwaśność żołądkową;
•
niska efektywność, stosowane dodatkowo w chorobie wrzodowej;
•
stosowany w refluksie żółciowym → wiążą żółć i hamują refluks żółciowy;
•
lek się nie wchłania, uważać u pacjentów z niewydolnością nerek. Może dojść do kumulacji glinu →
objawy z OUN.
N/P: zaparcia (jak wszystkie związki glinu).
F) Związki bizmutu: Subsalicylan bizmutu, Subcytrynian potasowo-bizmutowy
•
p.o.;
•
nie wchłaniają się;
•
uważać w niewydolności nerek;
•
tworzą powierzchnie ochronną w okolicy wrzodu, uniemożliwiają penetrację HCl w głąb śluzówki
żołądka;
•
stymuluje powstawanie prostaglandyn → działanie gastro-protekcyjne;
•
działanie przeciwbakteryjne → często stosowane w eradykacji H.Pylori jako lek dodatkowy, w
biegunkach podróżnych jako lek przeciwbakteryjny;
•
subcytrynian dostępny w Pl.
N/P: czarny język, smolisty stolec (może imitować krwawienia z p. pok.).
75
2. LEKI PRZECIWWYMIOTNE
A) Blokery H1 (leki p/histaminowe): Difenhydramina, Dimenhydrynat
•
stosowane w chorobie lokomocyjnej.
B) Metoklopramid, Domperidon
•
hamuje rec. D2 w polu najdalszym na dnie komory IV → działanie p/wymiotne;
•
i.v., p.o.;
•
dodatkowo działanie prokinetyczne (zwiększa perystaltykę p. pok.);
•
nie jest skuteczny w wymiotach w chorobie lokomocyjnej, w innych tak (włącznie z wymiotami po
chemioterapii).
P/W: bezwzględnie p/w w I trymestrze ciąży → kluczowy okres rozwoju układu nerwowego u płodu, II i III
trymestr ciąży z dużą ostrożnością, zespoły depresyjne, hiperprolaktynemia → dopamina jest
prolaktostatyną, krwawienia z p.pok., choroba Parkinsona.
N/P: biegunki, parkinsonizm polekowy, długotrwałe stosowanie → objawy hiperprolaktynemii →
mlekotok, bezpłodność, zaburzenia potencji, zaburzenia libido, ginekomastia.
C) Skopolamina
•
stosowana w chorobie lokomocyjnej – najbardziej skuteczny lek;
•
lek cholinolityczny (blokowanie rec. muskarynowego);
•
dobrze penetruje OUN;
•
brak w Pl. W Pl dostępny jest butylobromek skopolaminy, mający działanie tylko rozkurczowe (nie
przenika do OUN, nie ma działania p/wymiotnego).
D) Setrony: Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron, Palonosetron
•
blokery receptora serotoninergicznego 5HT3 w polu najdalszym, hamują też receptory obwodowe
5HT3;
•
p.o. i parenteralnie;
•
nie są prolekami, subst. aktywne;
•
brak istotnych interakcji międzylekowych, leki bezpieczne;
•
stosowane w wymiotach po chemioterapii i radioterapii (rozpad guza jest związany z wyrzutem
serotoniny → wymioty), po antydepresantach, pooperacyjnie, w przypadku rakowiaka;
•
Palonosetron – długi czas półtrwania, nawet 40 godzin;
•
Ondansetron – w niewydolności wątroby konieczna redukcja dawki.
76
N/P: zaparcia, dolasetron wydłuża QT → ryzyko arytmii, torsade de pointes (wielokształtny częstoskurcz
komorowy prowadzący zwykle do śmierci).
E) Blokery NK1R: Aprepitant, Fosaprepitant
•
blokery receptora neurokininy 1 w OUN w polu najdalszym;
•
neurokinina 1 jest uwalniania pod wpływem chemioterapii;
•
metabolizowane w wątrobie;
•
stosowane w wymiotach po chemioterapii. W monoterapii lub w połączeniu z setronami;
•
Aprepitant – p.o., normalizuje INR w leczeniu warfaryną;
•
Fosaprepitant – prolek podawany paraenterealnie.
N/P: niespecyficzne - biegunki, bóle brzucha.
F) GKS
•
zmniejszają obrzęk OUN → zmniejszenie wymiotów związanych ze wzrostem ciśnienia
śródczaszkowego;
•
stosowany w chemioterapiach (jako terapia dodatkowa), guzach OUN i przerzutach do OUN;
•
zwłaszcza deksometazon.
G) Benzodiazepiny
•
leki przeciwlękowe;
•
zmniejszają lęk, działanie antycypacyjne;
•
w wymiotach spowodowanych lękiem, np. przed chemioterapią.
H) Neuroleptyki – hamują receptory D2 np. Prometazyna
3. LEKI PRZECZYSZCZAJĄCE - zaparcia
A) Leki osmotycznie czynne: Laktuloza, Sorbitol, Glikol polietylenowy, siarczan magnezu
•
nie są wchłaniane, środki bezpieczne;
•
działają poprzez ściąganie wody do światła przewodu pokarmowego;
•
p.o. + picie dużej ilości wody;
77
Laktuloza
•
syntetyczny dwucukier;
•
można w cukrzycy;
•
metabolizowana przez bakterie do kwasów organicznych;
•
może powodować wzdęcia;
•
stosowana w marskości wątroby → kwasy organiczne powstałe w wyniku metabolizmu laktulozy
wiążą toksyczny amoniak → wydalenie amoniaku.
Sorbitol
•
metabolizowany przez bakterie do kwasów organicznych.
Glikol polietylenowy (PEG) → należy do makrogoli:
•
stosowany przed kolonoskopią;
•
upłynnia stolec, zawiera elektrolity uzupełniające;
•
wiąże wodę;
•
bezpieczny, nie powoduje wzdęć.
B) Błonnik
C) Drażniące: aloes, senes (związki antrachinowe)
•
Bezpośrednia stymulacja zakończeń nerwowych → zwiększenie perystaltyki i upłynnienie mas
kałowych.
•
Przy długim stosowaniu mogą powodować atonię, uzależnienia i zaburzenia elektrolitowe.
•
Przy przedawkowaniu może dojść melanozy okrężnicy (związki senesu).
D) Blokery opioidowego receptora μ: Metylonaltrekson
•
p.o. i s.c.;
•
działanie na receptory obwodowe;
•
bez wpływu na OUN (grupa metylowa zapobiega przenikaniu do OUN);
•
stosowane tylko w leczeniu zaparć po leczeniu opioidami.
E) Aktywujące kanały chlorkowe: Lubiproston
F) Agoniści serotoniny: Cisapryd
•
agonista receptora serotoninowego 5HT4;
•
zwiększa motorykę p.pok., zwiększa napięcie zwieracza przełyku;
•
główne wskazanie → refluks żołądkowo-przełykowy, cisapryd zwiększa napięcie zwieracza.
•
N/P: kardiotoksyczny, wydłuża QT.
78
G) Zmiękczające: Dokusat, Gliceryna i Olej parafinowy
Powodują wnikanie wody w masy kałowe (zwiększenie mas kałowych) co ułatwia ich wydalanie.
Forma doustna, czopki glicerynowe zwiększają poślizg.
H) Bisakodyl
•
stymuluje perystaltykę oraz zwiększa uwodnienie mas kałowych;
•
dostępny OTC;
•
podawany p.o. i doodbytniczo.
•
Lek podany doustnie jest resorbowany przez jelito → ulega deacetylacji i związaniu z żółcią w
wątrobie → wydzielany do krążenia wątrobowo-jelitowego. Działa dopiero po 4 godzinach
•
Po podaniu doodbytniczym działa szybciej gdyż omija krążenie wątrobowe– po 0,5 do 1 godziny.
4. LEKI PRZECIWBIEGUNKOWE
A) Opioidy: Loperamid, Difenoksylat
•
wszystkie opioidy powodują zaparcia. Stosowane są te, które nie osiągają OUN.
•
Loperamid – OTC, działa tylko obwodowo → stymulacja receptorów mi w jelicie.
•
Difenoksylat – na receptę, słabo penetruje do OUN (znikome działanie psychostymulujące).
Stosowany razem z atropiną w celu zapobiegania przedawkowania. Przy przedawkowaniu →
atropinizacja.
B) Ściągające – taniny, kora dębu
pokrywają ściany jelita i ścinają białka na śluzówce co zapobiega przenikaniu jonów itd.;
bardzo bezpieczne, bardzo skuteczne
C) Absorpcyjne – bezpieczne leki
Węgiel aktywowany
•
ma bardzo dużą powierzchnię absorpcji, szczególnie gdy rozpuścimy go w wodzie;
•
wiąże toksyny bakteryjne;
•
działa przyczynowo;
•
stosowany także w zatruciach.
Pektyny – wiążą wodę i toksyny bakteryjne.
79
Glinokrzemian = smecta
absorbuje płyny i toksyny bakteryjne. Bezpieczny u kobiet w ciąży i dzieci. Bardzo dobry środek zwłaszcza
w infekcjach bakteryjnych i wirusowych przewodu pokarmowego.
D) Żywice jonowymiennne
wiążą substancje powodujące biegunkę, również enterotoksyny bakteryjne.
5. PROKINETYKI
leki pobudzające perystaltykę p. pokarmowego, stosowane w refluksie w celu poprawy napięcia
zwieracza przełyku
Blokery D2: Metoklopramid i Domperidon
•
zmniejszają hamujący wpływ dopaminy na układ cholinergiczny;
•
p.o. i parenteralnie;
•
Metoklopramid przechodzi do OUN i wpływa na ośrodek wymiotny w polu najdalszym → działanie
przeciwwymiotne. Domperydon w mniejszym stopniu przechodzi przez barierę krew-mózg.
N/P: wzrost stężenia prolaktyny → ginekomastia, impotencja,parkinsonizm polekowy.
80
LEKI USPOKAJAJĄCO-NASENNE
GABAA agoniści. Receptor jonotropowy złożony z 5 podjednostek 2 alfa, 2 beta, 1 gamma. Kanał
chlorkowy. Cl- na zewnątrz → IPSP (postsynaptyczny potencjał hamujący).
Działanie na ten receptor → p/lękowe, p/drgawkowe, nasenne, amnezja około-operacyjna, antycypacja,
miorelaksacja (benzodiazepiny).
GABAB → rec. metabotropowy. Działa na niego baklofen i substancje z muchomora czerwonego.
Baklofen → lek spazmolityczny, dający ciężkie zatrucia ze względu na zatrzymanie pracy mięśni
oddechowych. Stosowany w SLA i po udarowo.
Substancje z muchomora czerwonego → nie zabijają, ale powodują halucynacje, objawy upojenia
alkoholowego.
I) BENZODIAZEPINY (BDZ)
•
zwiększają częstotliwość przepływu Cl- (modulatory allosteryczne kanału chlorkowego →
zwiększają częstotliwość otwierania kanałów chlorkowych połączonych z GABA), wzrost
częstotliwości IPSP;
•
•
•
doustnie, doodbytniczo (wlewki doodbytnicze), dożylnie, domięśniowo;
lipofilne;
mają szeroki indeks terapeutyczny. Maksymalny efekt działania jest limitowany przez endogenny
GABA;
Działanie: p/padaczkowe, nasenne, sedatywne, miorelaksacyjne, p/lękowe, powodują niepamięć
wsteczną, przeciwko wymiotom antycypacyjnym.
•
N/P:
uzależnienie, wzmożona senność, skrócenie fazy snu REM (faza odpowiedzialna za wypoczynek →
niespokojny sen bez pełnego wypoczynku), ataksje, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia orientacji,
reakcje paradoksalne (odwrotna reakcja na lek od oczekiwanej → pacjent „wariuje”, zwiększona
toksyczność po innych lekach sedatywnych,
zaburzenia koncentracji, amnezja, zjawisko tolerancji przez zjawisko down-regulation, u starszych spadek
tonusu → upadki i urazy, zaburzenia oddychania (ale nie zatrzymanie → spłycenie i spowolnienie), spadek
HR, wąskie źrenice, osłabiona reakcja na bodźce bólowe.
P/W:
choroby układu oddechowego, np. POChP, alkoholizm (zwiększenie depresyjnego działania alkoholu i BZD
na ośrodek oddechowy), ciąża, niewydolność serca, prowadzenie auta, wykonywanie czynności
precyzyjnych.
Leki z grupy Z (zolpidem, zaleplon, zopiklon) wiążą się z rec. GABAA w miejscu wiązania BDZ.
Odtrutka na BDZ i leki Z → FLUMAZENIL działa w miejscu dla BDZ.
• antagonista receptora;
• stosowany w leczeniu zatruć BDZ i lekami Z;
• tylko i.v.;
• N/P: drgawki.
81
•
Gdy flumazenil nie powoduje poprawy → u pacjenta podejrzewamy zatrucie opioidami → podajemy
nalokson.
KLASYFIKACJA:
Krótkodziałające: midazolam, triazolam, oksazepam.
•
dwie fazy metabolizmu wątrobowego:
I faza → przez CYP3A4
II faza → szybka glukuronizacja → N/P: choroby wątroby
•
działają krótko, szybko i silnie.
•
W: premedykacja przed zabiegami, intensywna terapia we wlewie ciągłym, krótkie zabiegi
stomatologiczne.
•
Wysoki potencjał uzależniający! (wszystkie substancje, które działają szybko, krótko, intensywnie
są silnie uzależniające) → długodziałające w zespołach odstawiennych.
Midazolam → 1-4h. Najkrótszy czas działania.
Triazolam → 1-6,5 h. N/P: zaburzenia zachowania.
Średniodługodziałające: lorazepam, estazolam, oksazepam, alprazolam, tenazepam.
•
bezpieczne u pacjentów z uszkodzoną wątrobą;
•
mają tylko II fazę metabolizmu → zwykła glukuronizacja;
•
mają aktywne metabolity.
•
W: p/lękowo, nasennie.
Estazolam → nasennie, ma niski potencjał uzależniający.
Długodziałające: diazepam (relanium <3), klonazepam, furazepam, flumitrazepam.
•
mają aktywne metabolity;
•
mają tylko II fazę metabolizmu → zwykła glukuronizacja;
•
•
ułatwiają zasypianie i wydłużają sen, ale skracają odpowiedzialną za wypoczynek fazę REM i
wydłużają NREM.
W: p/lękowe, p/drgawkowe, nasenne, amnezja około-operacyjna, antycypacja, miorelaksacja.
•
UWAGA: flumitrazepam → amnezja (pigułka gwałtu).
Diazepam → lek I wyboru w leczeniu alkoholowych zespołów abstynencyjnych. Jako wlewka
doodbytnicza w drgawkach gorączkowych u dzieci.
82
Klonazepam → leczenie padaczek opornych.
Metabolizm BZD średniodługo- i długo działających daje aktywne metabolity, co wydłuża ich czas
działania.
II) LEKI Z: zolpidem, zaleplon, zopiklon, S-zopiklon (lewoskrętna izoforma).
•
•
•
•
•
•
specyficzni agoniści podjednostki α1 rec.GABAA;
tylko p.o.;
powodują mniej uzależnień niż BDZ;
W: krótkodziałające leki nasenne;
N/P: podobne, ale mniej nasilone niż BZD.
P/W: prowadzenie samochodu, ciąża, karmienie piersią, mukowiscydoza i POChP (małe ryzyko
zatrzymania oddechu), ostrożnie u osób starszych.
Zaleplon → najkrótszy czas działania (1-4h), leczenie indukujące sen, np. yet lag.
Zolpidem (Nasen) → średniodługodziałający z Z. Indukcja i podtrzymanie snu. Najczęściej z tej grupy
powoduje objawy paradoksalne.
Zopiklon → najdłuższy czas działania. Działa z opóźnieniem. Stosowany głównie do potrzymania snu.
III) BARBITURANY: fenobarbital, tiopental.
•
•
•
•
•
łączą się bezpośrednio z kanałem chlorkowym (działają niezależnie od GABA, GABA nie ogranicza
efektu maksymalnego) → wąski indeks terapeutyczny;
dodatkowo mają działanie GABA-ergiczne (GABA-mimetyczne);
mniej bezpieczne ze względu na bezpośrednie działanie na kanał chlorkowy → należy uważać na
zaburzenia oddechu;
nie ma odtrutki;
p.o., dobrze się wchłaniają.
•
Wysoka objętość dystrybucji → kumulują się w mięśniach i tkance tłuszczowej przy zachowaniu
niskiego stężenia we krwi. Po czasie następuje redystrybucja barbituranów i ich wyrzut do surowicy.
Może to skutkować depresją ośrodka oddechowego.
•
Zwiększają aktywność cytochromu p450 (CYP3A4) → tolerancja na siebie, zwiększony
metabolizmem niektórych leków oraz zwiększeniem wiązania bilirubiny. Dlatego przy
nieskuteczności fototerapii w żółtaczce noworodków podaje się fenobarbital co zmniejsza ryzyko
żółtaczki jąder podkorowych.
•
Wodorowęglan sodu i.v.(alkalizacja moczu) przyspieszają eliminację barbituranów (są to słabe
kwasy).
Fenobarbital → długodziałający
Tiopental → krótkodziałający. Stosowany w anestezjologii do indukcji sedacji. Zmniejsza zużycie tlenu
przez OUN (działanie neuroprotekcyjne).
N/P: niebieskie pęcherza na skórze po barbituranach. Martwica w miejscu podania gdy nie trafimy w
naczynie żylne, martwica po podaniu dotętniczo. Porfiria przerywana spowodowana wzrostem aktywności
83
syntazy kwasu δ-aminolewulinianowego (ALA).Hipotensja (podać z aminą katecholową), hipokaliemia,
hiperalgezja (jednoczesne podanie leku przeciwbólowego). Zahamowanie perystaltyki p.pok.
W: anestezjologia (krótkie zabiegi np. ginekologiczne przy jednoczesnym podaniu leku przeciwbólowego),
żółtaczka noworodków; rzadko: p/lękowo, nasennie.
W przypadku zatrucia należy przeprowadzić płukanie żołądka i respiroterapię, ewentualnie hemoperfuzję
lub hemodializę. Płukanie żołądka można przeprowadzić po długim okresie od początku zatrucia, ponieważ
barbiturany hamują perystaltykę i wchłanianie z przewodu pokarmowego. Z powodu ryzyka zachłyśnięcia
się pacjenta płukanie stosujemy tylko u przytomnych pacjentów.
IV) MELATONINA I POCHODNE MELATONINY: ramelteon
Melatonina hormon wydzielany przez szyszynkę. Działa na receptory metabotropowe - receptory M1 i M2
(melatoninowe) w jądrze nadskrzyżowaniowym. Jest to pochodna serotoniny regulująca czas snu i
czuwania.
Ich zaletą jest indukowanie wartościowego snu.
Bardzo słaba biodostępność 1-2%
W:Zaburzenia snu przy pracy na zmiany, częstej zmianie stref czasowych.
V) HYDROKSYZYNA
•
bloker rec. histaminowych I generacji;
•
p/lękowo i nasennie.
VI) BUSPIRON
•
hamuje aktywność układu serotoninergicznego i cholinergicznego ( antagonista rec. 5HT1A, w
małym stopniu hamuje rec. cholinergiczne);
•
zwiększa aktywność swoistych szlaków noradrenergicznych i dopaminergicznych;
•
działa przeciwlękowo;
•
nie powoduje uzależnienia psychofizycznego;
•
można stosować z innymi lekami;
•
można stosować w ciąży, u osób starszych i kierowców.
VII) WODZIAN CHLORALU
•
•
•
•
lek nasenny, stosowany u dzieci w premedykacji przed endoskopią;
roztwór p.o.;
jest to prolek, którego metabolit działa na rec. GABAa;
wady: drażni skórę, nieprzyjemny smak i zapach, zaburzenia przewodu pokarmowego.
VIII) WALERIANA
• powoduje wzrost wyrzutu GABA i zmniejsza jego wychwyt zwrotny → zwiększona dostępność
GABA.
84
LEKI ZNIECZULAJĄCE
I)DOŻYLNE
Propofol, tiopental, etomidat → w formie bolusu w indukcji znieczulenia (8-10 min działania).
Propofol
•
czas działania 4-8min;
•
sedacja, indukcja znieczulenia, intubacja, szybkie procedury inwazyjne: kardiowersja;
•
agonista GABAa, anty-NMDA;
•
w skład wchodzą fosfolipidy jaja kurzego powodujące wzrost lipofilności;
•
N/P: zapalenia trzustki, obrzęki krtani, ostre reakcje na fosfolipidy jaja kurzego; ból w miejscu
wstrzyknięcia, mioklonie;
PRIS (propofol infusion syndrome) – zespół infuzji propofolu: rabdomioliza mięśnia sercowego i mięśni
szkieletowych, kwasica metaboliczna, hepatomegalia, hiperkaliemia, hiperlipidemia, uszkodzenie serca
(kardiotoksyczny) i nerek. Może prowadzić do śmierci.
Rzadki zespół chorobowy występujący u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu dużymi
dawkami propofolu (>4 mg/kg/h przez >48 h).
Fospropofol – hydrofilowa wersja propofolu. Nie powoduje bólu w miejscu wstrzyknięcia.
Ketamina
•
anestetyk zdysocjowany (jednoczesne pobudzenie i hamowanie OUN);
•
anty-NMDA;
•
Działanie:
1) korowe → halucynacje, dysocjacja;
2) wzgórzowe → p/bólowe;
•
po dużych urazach, dzieci, weterynaria;
•
stymuluje wyrzut katecholamin → pożądane we wstrząsie (wzrost BP, wzrost ciśnienia
ośrodkowego, wzrost ciśnienia w gałce ocznej), niepożądane w jaskrze;
•
dobra w astmie bo ma działanie bronchodylatacyjne (anestetyki wziewne są bronchodrażniące)
•
zastosowanie → medycyna ratunkowa, medycyna pola walki;
•
stosowany w zespołach uzależnienia od alkoholu → wykorzystanie działania dysocjacyjnego;
•
N/P: wzrost cisnień, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, wynacxzynienie krwi do nerek.
•
Pobudza układ limbiczny (wzrost dopaminy → nie stosować u pacjentów z objawami wytwórczymi,
po narkotykach).
85
Etomidat
•
agonista GABAa;
•
szybki początek działania, krótkie działanie;
•
działanie kardiostabilizujące;
•
N/P: przejściowa niewydolność nadnerczy, obniża poziom wit. C, zapalenie żył w miejscu podania.
Stosowany jako jedna z substancji w „zastrzyku śmierci” podczas kary śmierci.
BARBITURANY: fenobarbital, tiopental.
•
łączą się bezpośrednio z kanałem chlorkowym (działają niezależnie od GABA, GABA nie ogranicza
efektu maksymalnego) → wąski indeks terapeutyczny;
dodatkowo mają działanie GABA-ergiczne (GABA-mimetyczne);
•
p.o., dobrze się wchłaniają.
•
Wysoka objętość dystrybucji → kumulują się w mięśniach i tkance tłuszczowej przy zachowaniu
niskiego stężenia we krwi. Po czasie następuje redystrybucja barbituranów i ich wyrzut do surowicy.
Może to skutkować depresją ośrodka oddechowego.
•
Fenobarbital → długodziałający
Tiopental → krótkodziałający. Stosowany w anestezjologii do indukcji sedacji. Zmniejsza zużycie tlenu
przez OUN (działanie neuroprotekcyjne).
W: anestezjologia (krótkie zabiegi np. ginekologiczne przy jednoczesnym podaniu leku przeciwbólowego),
żółtaczka noworodków; rzadko: p/lękowo, nasennie.
II) WZIEWNE
W mieszaninie anestetycznej stęż. tlenu minimum 33% + gaz anestetyczny.
MAC – minimalne stężenie pęcherzykowe.
Minimalne stężenie w pęcherzyku płucnym, powodujące brak reakcji bólowej u 50% pacjentów, którym
podano dany anestetyk.
Najniższy MAC → najsilniejszy anestetyk → KSENON!
Gaz obojętny, działający obojętnie na wszystkie układy.
Wsp. krew/gaz (B/G ratio) – mówi jak chętnie anestetyk wiąże się z krążeniem. Wysoki → dobrze wiąże
się z krwią. Frakcja wolna ma efekt terapeutyczny (późna indukcja, wolno pacjent zasypia,
długi czas wybudzania). Niski → szybkie zasypianie, szybkie wybudzanie.
Podtlenek azotu
• MAC = 104%
• Nośnik dla innych gazów anestetycznych. Za słaby trzeba stosować z innymi środkami.
• Ma efekt drugiego gazu → „pociąga” drugi gaz z maszyny.
• Hipoksja dyfuzyjna → ucieka z naczynia do pęcherzyka ( wzrost N2O w pęcherzyku) i wypiera tlen
→ konieczne podanie tlenu.
86
•
•
Efekt stężenia → szybko dyfunduje do naczynia, powodując podciśnienie w pęcherzyku.
Sekwestracja powietrzna → dyfunduje do innych przestrzeni powietrznych np. miejsce odmy.
•
Obniża stęż. wit. B12 → neuropatia obwodowa, zwyrodnienie sznurów tylnych rdzenia,
niedokrwistość megaloblastyczna ( wzrost MCV), methemoglobinemia.
Halotan
• wysoki współczynnik B/G;
• obniża BP;
• stosowany w zabiegach ginekologicznych;
• hepatotoksyczny;
• bezpieczny w astmie;
• brak efektu p/bólowego;
• powoduje wyrzut katecholamin → nie stosować u pacjenta z pheochromocytomą.
Sewofuran
• stosowany w neuro- i kardioanestezji;
• nie ma efektu drażniącego;
• może wybuchać.
Izofluran
• nie stosować w kardioanestezji;
• zespół podkradania z tętnic wieńcowych (zabiera krew z naczyń w których już jest jej mało).
Enfluran
• tokolityczny (hamuje skurcze macicy);
• drażniący;
• powoduje wzrost ciśnienia śródczaszkowego.
III) MIEJSCOWE
• interakcje: inhibitory MAO , leki na nadciśnienie;
• hamowanie kanałów sodowych;
•
•
kolejność szybkości znieczulania: włókna czuciowe → sympatyczne → ruchowe;
ból → temperatura → dotyk → czucie głębokie → ruch;
•
•
Dodaje się NaHCO3 by zwiększyć dystrybucję lokalną → forma niezjonizowana.
Zakwaszenie zwiększa eliminację leku z moczem.
•
Dodaje się adrenalinę → wazokonstrykcja, anemizacja. Spada toksyczność, rośnie długość działania
leku.
ESTRY: kokaina, prokaina, chlorprokaina, benzokaina, tetrakaina.
• krótkie działanie, rozkładane przez esterazę osoczową;
• częściej niż amidowe wywołują reakcje alergiczne.
Kokaina → okulistyka. Ma działanie uzależniające (rośnie dopamina i noradrenalina).
Prokaina → ma największy potencjał alergizujący.
Benzokaina → hydrofilowa. Długie działanie. N/P: methemoglobinemia.
Tetrakaina → doodbytniczo na żylaki. Długie działanie.
U pacjentów z kwasicą rośnie toksyczność (głównie kardiotoksyczne).
87
AMIDY: lidokaina, bupiwakaina, ropikaina, mepiwakaina, prilokaina, artykaina.
•
metabolizowane w wątrobie.
Lidokaina – 1%- 2%- roztwór. Lek na komorowe zaburzenia rytmu serca. Skraca QT. Bóle migrenowe,
klasterowe głowy. N/P: gdy podawana podpajęczynówkowo lub zewnątrzoponowo → zespół ogona
końskiego.
Bupiwakaina → kardiotoksyczna. Najdłuższe działanie. „Resuscytacja lipidowa” przy zatrzymaniu akcji
serca po buwakainie.
Ropikaina, mepikaina → znieczulenie dokanałowe w porodach.
Prilokaina → duża objętość dystrybucji. N/P: methemoglobinemia.
Artykaina → jedyny amid rozkładany przez esterazę osoczową, stosowana w znieczuleniach
stomatologicznych.
88
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE, PRZECIWDEPRESYJNE,
STABILIZATORY NASTROJU
I.LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Informacje ogólne:
• Stosowane w schizofrenii. Jest to choroba psychiczna. Objawy schizofrenii dzielimy na objawy:
 pozytywne (wytwórcze): halucynacje, urojenia, omamy → działają na nie neuroleptyki klasyczne i
atypowe. Łatwiejsze do leczenia.
 negatywne: ubóstwo mowy, apatia, oderwanie od rzeczywistości, anhedonia, autyzm, oderwanie od
rzeczywistości → działają na nie tylko neuroleptyki atypowe, trudniejsze do leczenia.
Podział:
 Neuroleptyki klasyczne: pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, tioksanteny
1. przede wszystkim antagoniści receptorów D2 w OUN;
2. mogą wpływać na inne receptory: muskarynowe, alfa1, serotoninergiczne;
3. maja działanie przeciwwymiotne (pochodne fenotiazynowe);
4. działają na objawy pozytywne.

5.
6.
7.
Neuroleptyki atypowe:
działają przede wszystkim na receptory serotoninowe. Blokują głównie receptory 5HT2A;
działają na objawy pozytywne i negatywne;
odstawiamy powoli, żeby nie nastąpił nagły powrót objawów negatywnych.
 N/P neuroleptyków klasycznych → wynikają z blokady rec. D2 (deficyt działania dopaminy) i są
zależne od dawki;
➔ hiperprolaktynemia (dopamina jest prolaktostatyną). → mlekotok, bezpłodność, brak miesiączki,
ginekomastia, impotencja, obniżenie libido;
➔ Parkinsonizm polekowy: początkowo → wzrost napięcia mięśni, dyskinezy wczesne (tiki, drżenie,
niesymetryczne ruchy języka, pląsawica, dystonia).
Następnie: dyskinezy późne (ruchy hiperkinetyczne).
Ostatecznie: złośliwy zespół neuroleptyczny → hipertermia ze sztywnością mięśniową → stan
zagrażający życiu, wysoka śmiertelność (ok. 50%). Hipertermia wynika ze wzmożonego
metabolizmu mięśniowego (hipertermia pochodzenia obwodowego). Leczenie → dantrolen → lek
rozluźniający mięśnie szkieletowe (hamuje uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej z
mięśniówki poprzecznie prążkowanej → zmniejszenie wydatku energetycznego związanego z
nadmiernie pobudzonym mięśniem).
 N/P neuroleptyków atypowych
1. wzrost masy ciała, cukrzyca, hiperlipidemia, zaburzenia ciśnienia tętniczego, zaburzenia
metaboliczne → spowodowane działaniem serotoniny.
NEUROLEPTYKI KLASYCZNE:
1) Pochodne fenotiazenowe – poszczególne grupy różnią się siłą działania przeciwpsychotycznego.
Mają działanie przeciwwymiotne (stosowane w tym wskazaniu bo blokują rec. D2).
Pochodne alifatyczne: Chlorpromazyna i pochodne: Prometazyna, Lewoprometazyna – z
otwartym łańcuchem.
89
•
słabe działanie przeciwpsychotyczne;
•
dość dobre działanie: przeciwwymiotne, sedatywne, przeciwhistaminowe;
•
mają działanie hipotensyjne;
•
kardiotoksyczne!
Chlorpromazyna – najstarszy lek. Blokuje rec. D2. Ponadto blokuje receptory 5-HT2 (słabiej niż
atypowe leki przeciwpsychotyczne), receptory adrenergiczne Alfa1, receptory muskarynowe oraz receptory
histaminowe H1.
Prometazyna i lewomepromazyna → wykazują mniej działań niepożądanych.
Podanie: i.m., i.v., doustnie ulegają efektowi I przejścia w wątrobie i w jelicie (enterocytach).
pochodne piperydynowe: Pekazyna
•
pośrednie działanie przeciwpsychotyczne, sedatywne, przeciwwymiotne.
pochodne piperazynowe: Perfenazyna
•
bardzo silne działanie przeciwpsychotyczne;
•
słabe działanie sedatywne i przeciwwymiotne;
•
bardzo nasilają efekty pozapiramidowe.
2) Pochodne butyrofenonu: Haloperidol, Droperidol
•
przeciwpsychotyczny silniejszy niż chloropromazyna;
•
przeciwwymiotny;
•
słabe działanie na układ autonomiczny;
•
stosowany w tikach (Zespół Gillesa de la Tourette'a) oraz neuroleptoanalgezji
(Haloperydol/Droperydol + Fentanyl);
•
w stanach lękowych ze współistniejącą psychozą;
•
hamuje ruchy hiperkinetyczne;
•
doustnie lub parenteralnie;
•
może być stosowany doraźnie;
•
bezpieczny pod względem sercowo-naczyniowym.
90
3) Tioksanteny: Chlorprotiksen, Flupentiksol
•
oprócz działania przeciwpsychotycznego mają tez działanie anksjolityczne (zmniejszają lęk) oraz
nasenne;
•
mają też słabe działanie przeciwdepresyjne;
•
doustnie i parenteralnie;
•
wydłużają QT;
•
dobrze działają na objawy wytwórcze: omamy, urojenia.
NEUROLEPTYKI ATYPOWE: Klozapina, Olanzapina, Kwetiapina, Ariprazol
Klozapina
• lek prototypowy;
• p.o.;
• hamuje receptory 5HT2A (głównie);
• hamuje receptory dopaminergiczne (D4 (mocniej) oraz D2);
• działanie cholinolityczne → ostrożnie w jaskrze, rozroście gruczołu krokowego;
• bardzo rzadko objawy pozapiramidowe;
• wydalana z moczem;
• metabolizm przez układ cytochromów CYP1A2;
• działa 6-12h;
• ma niewielkie działanie przeciwlękowe (dobry lek w schizofrenii ze stanami lękowymi).
•
N/P: objawy metaboliczne, powoduje agranulocytozę (zaburzenia szpikowe) po długim
stosowaniu,ślinotok.
Olanzapina
• p.o.;
• dłużej działający lek niż klozapina, dłuższy t1/2;
• częściej powoduje objawy pozapiramidowe niż klozapina (ma większe powinowactwo do
receptorów D2);
• N/P: objawy pozapiramidowe, objawy metaboliczne.
Kwetiapina
•
kardiotoksyczna;
•
dodatkowo działanie przeciwdepresyjne.
Ariprazol
1. częściowy agonista rec. D2 → mniej działań n/p związanych z układem dopaminergicznym niż inne
leki na schizofrenię;
2. antagonista 5HT2A;
3. nie wpływa na receptory adrenergiczne, cholinergiczne, histaminowe → bezpieczny u osób z jaskrą,
przerostem prostaty;
4. ma aktywny metabolit → długodziałający lek;
5. metabolizm przez CYP2D6 i CYP3A4 → dużo interakcji (dwa najczęstsze cytochromy).
6. W: autyzm, objawy negatywne w schizofrenii.
91
LEKI Z POGRANICZA:
Sulpiryd
•
lek pośredni między neuroleptykami klasycznymi i atypowymi;
•
selektywny antagonista receptorów D2;
•
działa na receptory serotoninergiczne i receptory D3 (antagonista);
•
poprawia nastrój;
•
nie ma działania obniżającego lęk → wzmaga napęd;
•
działa pobudzająco,aktywizująco, wzmaga napęd → dobry lek w schizofrenii z objawami wycofania;
•
N/P: hiperprolaktynemia → mlekotok, bezpłodność, brak miesiączki, ginekomastia,
impotencja, obniżenie libido, objawy pozapiramidowe, zaburzenia metaboliczne.
Almisulpiryd
•
pochodna sulpirydu;
•
mniej metabolicznych działań n/p niż sulpiryd.
Risperidon, Ziprazidon
•
grupa pośrednia między neuroleptykami klasycznymi i atypowymi;
•
antagoniści 5HT2A oraz D2;
•
metabolizm przez CYP2D6;
•
kardiotoksyczne → powodują wydłużenie QT!
II.LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Depresja - obniżenie nastroju.
Podłożem zaburzeń depresyjnych są zaburzenia przewodnictwa: serotoninergicznego, noradrenergicznego i
dopaminergicznego.
Problem w leczeniu depresji: na efekt działania leków trzeba czekać nawet kilka miesięcy. Pacjenci się
zniechęcają.
Gdy hamujemy zwrotny wychwyt noradrenaliny to zwiększamy u pacjenta napęd. Jeśli hamujemy wychwyt
serotoniny to poprawiamy jego nastrój.
Jeśli chcemy odstawić te leki to lepiej zrobić to na wiosnę lub w lecie!
92
LEKI:
1) TLPD (trójcykliczne leki przeciwdepresyjne): Imipramina, Dezypramina, Amitryptylina
Doksepina, Opipramol
•
nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny;
•
blokują transportery SERT i NERT;
•
blokują receptory alfa1, rec. muskarynowych, rec. H1;
•
nie mają wpływu na receptory dopaminowe;
•
stosowane częściej niż MAO;
•
p.o.;
•
dobrze wchłanialne, lipofilne;
•
wchodzą w interakcje z alkoholem;
•
nie można nagle ostawiać → zespół odstawienny (niepokój, lęk, wymioty, bóle mięśniowe). Przy
odstawianiu konieczna sukcesywna redukcja dawki.
•
leki długodziałające ze względu na to że posiadają aktywne metabolity:
➔ Imipramina → Dezypramina
➔ Amitryptylina → Nortryptylina
➔ Doksepina → Nordoksepina
•
•
•
W: depresja, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, bóle neuropatyczne, bulimia, fobie, moczenie
nocne u dzieci.
N/P: kardiotoksyczność: duże powinowactwo do mięśnia sercowego → kumulują się w sercu i
działają kardiotoksycznie. Mogą powodować bloki w przewodzeniu (bo wpływają na kanały
sodowe.
Wzrost masy ciała, zespół serotoninowy, zaburzenia funkcji seksualnych, zaburzenia funkcji
wątroby, suchość w jamie ustnej, obniżenie ciśnienia, hipotonia (efekt atropinopodobny).
P/W: rozrost gruczołu krokowego, jaskra, zaburzenia wątroby, choroby serca.
2) Heterocykliczne leki przeciwdepresyjne: Mirtazapina, Makrotelina, Mianseryna
•
•
•
•
działanie podobne do TLPD;
leki długodziałające → mają aktywne metabolity;
W: depresje z lękiem, z pobudzeniem ruchowym, z bezsennością.
N/P: agranulocytoza, anemia aplastyczna (zwłaszcza po mianserynie), drgawki (po makrotelinie); w
mniejszym stopniu zaburzają funkcje seksualne niż TLPD, w mniejszym stopniu są kardiotoksyczne
niż TLPD.
Makrotelina
• silnie hamuje wychwyt zwrotny NA;
93
Mianseryna
• silnie hamuje presynaptyczne receptory alfa2;
Mirtazapina
• nie wpływa na wychwyt zwrotny serotoniny.
3) Inhibitory monoaminooksydazy MAO: Moklobemid
MAO jest odpowiedzialna za rozkład monoamin:
•
MAO-A- rozkłada NA;
•
MAO-B- rozkłada serotoninę i dopaminę.
Stosując inhibitory nieselektywne trzeba zachować odpowiednią dietę gdyż może dojść do akumulacji
tyraminy (w serach pleśniowych, piwie, soi itd.) Jest ona rozkładana przez MAO-B.
Wzrost tyraminy powoduje wzrost ciśnienia tętniczego (ma właściwości sympatykomimetyczne) → przełom
nadciśnieniowy.
Moklobemid
• selektywny do MAO-A (występuje głównie w OUN);
• lek najmniej selektywny ze wszystkich leków przeciwdepresyjnych;
• p.o.;
• W: depresje niereagujące na inne leki.
• N/P: zaburzenia funkcji seksualnych, myśli samobójcze, zaburzenia snu, bóle i zawroty głowy.
•
Nie łączymy z SSRI czy TLPD → nasilenie objawów niepożądanych!
Selegilina → selektywny inhibitor MAO-B stosowany w chorobie Parkinsona.
4) SNRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny: Duloksetyna,
Wenlafaksyna
•
blokują transportery SERT i NERT;
•
nie wpływają na przekaźnictwo histaminowe, cholinergiczne;
•
działają szybciej niż TLPD → mniejsze ryzyko odstawienia leku;
•
dobrze wchłaniane z p.pok..
•
wenlafaksyna → działa dłużej, ponieważ posiada aktywny metabolit.
•
duloksetyna → lek adjuwantowy z neuralgiach, moczeniu wysiłkowym.
•
W: depresja z zahamowaniem (mają wpływ aktywizujący).
•
N/P: kardiotoksyczność, bezsenność, lęk, zaburzenia seksualne.
94
5)SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: Fluoksetyna, Paroksetyna,
Sertralina, Citalopram, Escitalopram
•
najczęściej stosowana grupa leków przeciwdepresyjnych;
•
hamują SERT;
•
p.o.;
•
dość bezpieczne na serce;
•
mają efekt aktywizujący;
•
często obserwowane samobójstwa po tych lekach przez efekt aktywizujący;
•
leki dość długodziałające.
•
W: depresje z zahamowaniem, nerwice natręctw.
•
N/P: zaburzenia seksualne (najmniej w porównaniu z innymi antydepresantami), zaburzenia snu ,
zawroty głowy, zespół seroteninergiczny, spadek masy ciała,
6)NRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny: Atomoksetyna,
Reboksytyna
•
hamują NET:
•
mają wpływ aktywizujący;
•
metabolizm wątrobowy przez CYP3A4, CYP2D6;
•
p.o.
W: depresja z zahamowaniem ruchowym,
N/P: wzrost masy ciała, zaburzenia seksualne, uważać na serce, bezsenność, zawroty głowy, problemy z
oddawaniem moczu, tachykardia, nadmierna potliwość (efekty obwodowe)
Leki przecidepresyjne stosowane nie tylko w leczeniu depresji!
Amitryptylina (TLPD) i Duloksetyna (SNRI) → stosowane jako leki adjuwantowe w leczeniu bólu
związanego z zaburzeniem przewodnictwa nerwowego!
Wspomagają działanie leków przeciwbólowych w leczeniu bólu neuropatycznego np. w neuralgii nerwu
trójdzielnego, neuralgii półpaścowej. Bólach fantomowych.
INNE LEKI:
Trazodon
• hamuje wychwyt serotoniny;
• antagonista rec.5HT2A → działanie uspokajające (anksjolityczne).
•
•
W: depresja z dużym napięciem lękowym.
N/P: priapizm (bolesny, długotrwały wzwód prącia), kardiotoksyczny, hepatotoksyczny.
95
III. STABILIZATORY NASTROJU
• stosowane w chorobie afektywnej dwubiegunowej w fazie maniakalnej.
1) Sole litu
• hamują fosfatazę inozytolu;
• p.o.;
• wydalany z moczem;
• wąskie okno terapeutyczne → lit podlega terapii monitorowanej. Terapię najlepiej rozpocząć na
oddziale → monitorujemy jego stężenie i ustalamy dawkowanie na tej podstawie;
• odstawiamy powoli → przy nagłym odstawieniu → nawrót i nasilenie objawów manii.
•
N/P: zaburzenia funkcji tarczycy, moczówka prosta, arytmie, drżenia mięśniowe, retencja sodu i
wody (hamują retencję zwrotną sodu), nudności, wymioty, ataksja, arytmie (lit jest podobny do sodu
i może go imitować).
2) Kwas walproinowy
• hamuje deacetylazę histonów;
• powoduje wyczerpanie IP3 (wpływ na procesy translacyjne);
• hamuje transporter GABA;
• p.o.;
• podlega terapii monitorowanej;
•
•
W: padaczka, drgawki, manie.
N/P: hepatotoksyczność, wypadanie włosów, zaburzenia szpikowe.
3) Karbamazepina
• blokuje kanały sodowe;
• p.o.;
• ma działanie przeciwdrgawkowe;
• podlega minitorowaniu;
•
•
W: padaczka, manie.
N/P: ataksje, zaburzenia widzenia, zaburzenia szpikowe, hepatotoksyczność.
96
LECZENIE NOWOTWORÓW
Podział leków:
• fazowo specyficzne
• fazowo niespecyficzne
Fazy cyklu komórkowego:
• G1 – kilkanaście godzin, zależy od rodzaju komórki, synteza białek, faza wzrostu komórkowego →
najdłuższa faza cyklu komórkowego;
• S – kilka godzin, synteza DNA, przygotowanie do podziału;
• G2 – przygotowanie do podziału;
• M – podział komórki, dość krótka;
• G0 – stan spoczynku, podstawowy metabolizm.
Punkty kontrolne w cyklu komórkowym (punkty restrykcyjne) → dochodzi w nich do kontroli
materiału genetycznego, sprawdzeniu czy cykl przebiega prawidłowo.
• G1/S
• G2/M
Kontrola materiału genetycznego polega na :
• naprawie materiału genetycznego i przejściu do następnej fazy
• skierowaniu komórki na drogę apoptozy
Nowotwór powstaje gdy komórka przechodzi przez punkty restrykcyjne i mimo uszkodzenia DNA nie trafia
na drogę apoptozy.
Komórki nowotworowe są to komórki bardzo szybko dzielące się, ponadto nie wchodzą do fazy G0.
Fazowo swoiste
Fazowo nieswoiste
faza S: antymetabolity
działają w różnych fazach
faza M: taksamy, alkaloidy barwinka
→ klasyczne związki alkilujące
punkt G2/M: antybiotyki
→ nieklasyczne związki alkilujące
w ściśle określonej dawce →
→ antybiotyki
zwiększenie dawki nie powoduje wzrostu ilości
→ inhibitory topoizomerazy I i II
zniszczonych komórek nowotworowych
→ antracykliny
dawko zależne działanie → limitowane działaniami
niepożądanymi
Rodzaje terapii w leczeniu nowotworów:
1) chirurgia onkologiczna (nowotwory lite) → najskuteczniejsza z metod leczenia;
2) radioterapia;
3) chemioterapia → najmniej skuteczna, jest też metodą w leczeniu paliatywnym.
Rodzaje chemioterapii:
• Podstawowa → ma na celu wyleczenie z choroby.
• Paliatywna → ma na celu poprawę komfortu, jakości życia, złagodzenie dolegliwości w chorobie.
Terapia adjuwantowa → chemioterapia stosowana po zabiegu chirurgicznym w celu dobicia pozostałych
komórek nowotworowych. Usunięcie choroby resztkowej.
97
Neoadjuwantowa → chemioterapia przed zbiegiem operacyjnym, mająca na celu zmniejszenie wielkości
guza.
Terapia:
• sekwencyjna → podawanie jednego leku po drugim.
• jednoczesna → podawanie różnych leków w tym samym czasie.
Najczęściej stosowana jest polipterapia.
Ogólne działania niepożądane:
• wymioty, nie wszystkie leki mają ten sam potencjał emetogenne. Łagodzenie: antagoniści rec. 5-HT3,
NK1, D2: setrony, aprepitant, metoklopramid, promazyna.
• owrzodzenia p.pok;
• niepłodność. Ciąża jest p/w. I trymestr ciąży najbardziej newralgiczny;
• wypadanie włosów → chemioterapia niszczy wszystkie komórki szybkodzielące się nie tylko
komórki nowotworowe → niszczenie m.in. komórek mieszków włosowych;
• niedokrwistość;
• mielotoksyczność → mielosupresja: cytopenie, agranulocytoza, trombocytopenia:
• groźne: leukopenia – wzrost ryzyka infekcji szczególnie oportunistycznych, np.grzybiczych;
• nefrotoksyczność (nie wszystkie chemioterapeutyki);
• uszkodzenie wątroby;
• nowotwory wtórne;
• zespół lizy guza → hiperurykemia.
I) ANTYMETABOLITY – swoiste dla fazy S
➔ podstawiony substrat do syntezy DNA, wpływa hamująco na ten proces.
A)Antagoniści kwasu foliowego: Metotreksat, Pemetreksed
2. Metotreksat (MTX)
• hamuje reduktazę dihydrofolianową → zahamowanie syntezy puryn;
• W: głównie nowotwory hematologiczne, w niższych dawkach w RZS;
• doustnie, i.m., i.v., dooponowo (np. w mięsaku Kaposiego), dotętniczo;
• N/P: włóknienie płuc i inne j.w.
3. Pemetreksed
• hamuje syntetazę tymidylanową → zahamowanie syntezy puryn;
• W: głównie nowotwory lite;
• tylko i.v.
B) Antagoniści puryn: Kladrybina, Fludarabina, Merkaptopuryna
➔ analogi puryn zastępują puryny i terminują proces replikacji, muszą zostać ufosforylowane (proleki).
8. Kladrybina
• analog deoksyadenozyny, bardzo duża swoistość do komórek układu limfoidalnego;
• prolek;
• W: nowotwory hematologiczne;
• N/P: supresja szpiku, doprowadza do szybkiego rozpadu komórek nowotworowych →
hiperurykemia → leczenie: allopurynol → hamuje syntezę kwasu moczowego.
9. Fludarabina
• hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę DNA;
• prolek;
• W: nowotwory hematologiczne;
98
•
N/P: supresja szpiku, hiperurykemia.
10. Merkaptopuryna
• analog adeninowy;
• istnieją też preparaty p.o. → ale niska biodostępność 30-40%;
• enzym przekształcający prolek ma aktywność osobniczą (może występować nieskuteczność
pierwotna). Należy oznaczyć stężenie enzymu przed leczeniem;
• W: nowotwory hematologiczne;
• N/P: hiperurykemia; allopurynol może zwiększać toksyczność merkaptopuryny → redukcja
dawki allopurynolu czasem pozwala na jednoczesne stosowanie.
➔
➔
W przypadku podawania kladrybiny i fludrabiny można jednocześnie stosować allopurynol.
Przy stosowaniu merkaptopuryny allopurynol stosujemy przed chemioterapią.
C)Antagoniści pirymidyn: 5-fluorouracyl (prolek), Tegafur- uracyl (1:4), Kapecytabina, Cytarabina
1. 5-fluorouracyl
• antagonista uracylu, hamuje syntetazę tymidylanową, hamuje powstawanie DNA;
• prolek → musi ulec fosforylacji;
• i.v., dotętniczo np. w guzach wątroby w celu chemicznej ablacji, miejscowo;
• W: głównie nowotwory lite p. pokarmowego m.in. żołądka, wątroby, przełyku oraz układu
moczowo-płciowego: rak prostaty, nowotwory pęcherza moczowego;
• N/P: zespół ręka-stopa → obrzęk powierzchni podeszwowej stopy, ból powierzchni
dłoniowej ręki, zaczerwienienie; popromienne rogowacenie skóry.
2. Tegafur - uracyl (1:4)
• prolek;
• hamuje rozkład 5-FU (z tegafuru powstaje 5FU, uracyl hamuje rozkład 5FU);
• przedłużone działanie;
• hamuje dehydrogenazę dihydropirydyny → zwiększenie stężenia uracylu;
• N/P: jak 5-FU;
• W: nowotwory lite, typowo rak jelita grubego.
3. Kapecytabina
• prolek → 5-FU;
• N/P: jak 5FU;
• W: nowotwory lite przewodu pokarmowego.
4. Cytarabina
• prolek, musi ulec fosforylacji;
• analog cytydyny → wbudowanie w DNA jako fałszywa zasada → śmierć komórki;
• W: nowotwory hematologiczne.
II) KLASYCZNE ZWIĄZKI ALKILUJĄCE – fazowo nieswoiste
1. Cyklofosfamid
• prolek;
• ulega bioaktywacji z autoindukcją w wątrobie → każda następna dawka jest bardziej
skuteczna i napędza przekształcenie proleku do substancji aktywnej;
• podobnie jak MTX hamuje reakcje autoimmunologiczne;
• W: nowotwory hematologiczne;
• N/P: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego spowodowane przez akroleinę będącą
metaboliten cyklofosfamidu → antidotum: mesna dożylnie.
99
2. Ifosfamid
• izomer cyklofosfamidu;
• prolek;
• W: nowotwory hematologiczne;
• N/P: krwotoczne zapalenie pęcherza → mniejsze ryzyko niż po cyklofosfamidzie.
3. Pochodne nitrozomocznika : Karmustyna, Lomustyna, Semustyna
• pochodne iperydu (gaz bojowy);
• hamują aktywność polimerazy DNA;
• tworzenie trwałych wiązań między cytozyną a guaniną;
• stymulują przejście komórki na drogę apoptozy;
• są bardzo lipofilne → przenikają do OUN;
• metabolizowane przez S-transferazę glutationową;
• W: nowotwory OUN, nowotwory z przerzutami do OUN, nowotwory hematologiczne;
• N/P: zwłóknienie płuc, często opóźnione.
4. Busulfan
▪ dwufazowy związek alkilujący;
▪ działanie wybiórcze do granulocytów (hamuje wybiórczo rozplem granulocytów). Komórki
te mają powinowactwo do tego leku i go gromadzą.
III) NIEKLASYCZNE ZWIĄZKI ALKILUJĄCE – fazowo nieswoiste
1. Analogi platyny: cis-platyna, karbo-platyna, oksali-platyna
• trwałe wiązanie krzyżowe nici DNA → nie mogą być rozerwane w czasie replikacji;
• niszczą enzymy wewnątrzkomórkowe → apoptoza komórki;
• N/P: największy potencjał emetogenny ze wszystkich chemioterapeutyków,
nefrotoksyczność, obwodowa neurotoksyczność → polineuropatie, ototoksyczność;
• Nefrotoksyczność – leczenie → amifostyna będąca prolekiem → związki z grupami
tiolowymi (-SH) → inaktywacje RFT;
• W: głównie lite nowotwory ginekologiczne.
2. Karbazyny: prokarbazyna, dekarbazyna
• powodują rozpad chromatyny;
• W: mięsaki.
IV) INHIBITORY TOPOIZOMERAZY – fazowo nieswoiste
topoizomeraza I → przerywa jedną nić podwójnej helisy;
topoizomeraza II → przerywa obie nici podwójnej helisy;
Zablokowanie izomeraz komórek eukariotycznych → uniemożliwienie replikacji i podziału
komórki;
N/P: wzrost ryzyko nowotworów wtórnych.
1. Tekany: topotekan, irynotekan
• inhibitory izomerazy I;
• irynotekan jest prolekiem;
• W: nowotwory lite: topotekan stosowany w nowotworach ginekologicznych, irynotekan
w nowotworach gastroenterologicznych;
• N/P: zespół cholinergiczny (zwłaszcza po irynotekanie) → ślinotok, łzawienie, biegunka
itd. Leczenie atropiną.
2. Etopozyd, tenipozyd
• inhibitory izomerazy II;
• W: nowotwory lite i hematologiczne.
100
V)
INHIBITORY MITOZY – fazowo specyficzne, blokują wrzeciono kariokinetyczne
1. Alkaloidy barwinka: winkrystyna, winblastyna (naturalne), windezyna, winorelbina
(syntetyczne)
• hamują podział komórki na etapie metafazy;
• W: nowotwory hematologiczne;
• N/P: polineuropatie.
2. Taksany: paklitaksel, docetaksel
• otrzymywane z cisa;
• przyspieszają tworzenie mikrotubul wrzeciona podziałowego, ale wiążą jednostkę beta
tubuliny przez co nie powstaje prawidłowe wrzeciono kariokinetyczne;
• w trakcie terapii może powstać oporność na taksany → wytworzone zostają enzymy
rozkładające taksany;
• W: nowotwory ginekologiczne zwłaszcza jajnka.
• N/P: krótkotrwała, odwracalna supresja szpiku, neuropatia obwodowa.
VI) INHIBITORY ENZYMÓW
1. Imatynib (Gleevec)
• inhibitor kinazy tyrozynowej występującej w CML (białko fuzyjne BCR-ABL; t(9,22) →
chromosom Philadelfia) i c-kit;
• hamowanie wiązania ATP z kinazą tyrozynową → zahamowanie aktywności kinazy
tyrozynowej;
• W: CML, GIST.
• N/P: zespół ręka-stopa, zapalenie trzustki.
2. Sorafenib
• inhibitor kinazy tyrozynowej i kinazy serynowo-treoninowej;
• W: nowotwory lite.
• N/P: zespół ręka-stopa , uszkodzenia trzustki.
VII) ANTYBIOTYKI CYTOSTATYCZNE
➔ syntezowane przez bakterie (streptomycyny).
1. Antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna)
• wielokierunkowy mechanizm działania;
• hamują syntezę DNA i RNA, rozrywają łańcuchy DNA - podobnie jak inhibitory topoizomerazy II,
indukują tworzenie wolnych rodników → łączą się z DNA i je uszkadzają, zwiększają
przepuszczalność błony komórkowej.
• można podawać w formie liposomalnej → mniejsze ryzyko działań n/p;
• W: nowotwory hematologiczne i lite;
• N/P: kardiotoksyczność → niewydolność serca poatracyklinowa spowodowana przez wolne rodniki
tlenowe. Leczenie deksrazoksam → chelatuje wewnątrzkomórkowe Fe.
2.
•
•
•
Bleomycyna
uszkodzenie DNA przez RFT (bleomycyna wiąże DNA i Fe);
W: nowotwory narządów moczowo-płciowych;
N/P: zwłóknienie płuc, włóknienie narządów → objawy twardziny (szczególnie gdy chemioterapia a
potem radioterapia).
GKS → p/w: twardzina
101
VIII) ANTAGONIŚCI HORMONÓW
➔ wykorzystywane w nowotworach zależnych od hormonów, np. nowotwory piersi, nowotwory
prostaty.
Antyestrogeny:
1. Tamoksifen → gdy nieskuteczny to 2 i 3
• bloker receptorów estrogenowych;
• terapia adjuwantowa → tabletki doustne (chirurgia → ewentualna radioterapia →
tamoksifen);
• N/P: przerost endometrium → konieczna kontrola ginekologiczna, osteoporoza, może
powstać wtórna oporność na tamoksifen.
2. Fulwestrant
• czysty antagonista receptorów estrogenowych;
• i.m. raz w miesiącu.
Inhibitory aromatazy → hamowanie powstawania estrogenów
1. Letrozol, anastrozol
• pochodne niesteroidowe, odwracalne;
• N/P: osteoporoza, zaburzenia metaboliczne (cukrzyca), progresja chorób układu sercowonaczyniowego.
2. Eksemestan
• pochodna steroidowa, nieodwracalna;
• stosowany gdy po kilku latach stosowania tamoksifenu powstały nowe ogniska nowotworu w
piersi.
Antyandrogeny:
1. Octan cykloteronu
• pochodna steroidowa, nieodwracalna;
• i.m. raz na tydzień;
• hamuje powstawanie androgenów;
• N/P: ginekomastia, niepłodność, zaburzenia potencji.
2.
•
•
•
Flutamid
pochodna niesteroidowa, odwracalna;
doustnie codziennie;
rzadziej n/p niż po pochodnych steroidowych.
IX)
PRZECIWCIAŁA → indukują apoptozę komórek.
Rituksimab, Alemtuzumab, Trastuzumab, Cetuksimab, Bewacyzumab, Panitumumab
1. Rituksimab
• p/CD20;
• występują na limfocytach B;
• W: białaczki z limfocytów B.
2. Alemtuzumab
• p/CD52;
• Ig1 wiąże CD52 na komórkach białaczkowych;
• liza limfocytów;
• W: nowotwory hematologiczne.
102
3. Trastuzumab (herceptyna)
• p/ HER2
• antygen HER2 neu na powierzchni komórki;
• rutynowe oznaczanie tych receptorów w raku piersi;
• W: rak piersi HER2 pozytywny, rozlany rak żołądka.
4. Cetuksimab
• p/EGFR;
• inhibitor angiogenezy i angiowaskularyzacji → brak dopływu substancji odżywczych do
nowotworu → apoptoza;
• W: rak jelita grubego.
5. Bewacyzumab
• p/VEGF;
• uszczelnia naczynia krwionośne;
• W: rak jelita grubego i piersi
6. Panitumumab
• p/EGFR;
• W: rak jelita grubego.
X) INNE
1. Asparaginaza
• hamuje odżywianie nowotworów hematologicznych, same nie mogą syntezować asparaginy;
• szybko rozwija się oporność;
• W:stosowana w nowotworach hematologicznych w politerapii z innymi lekami;
• N/P: halucynacje, pobudzenie (przenika do OUN).
103
ANTYBIOTYKI CZ. I
Antybiotyk i Chemioterapeutyk – różnice:
➢ Antybiotyki mają swoje odpowiedniki w naturze, mogą być także syntetyczne, np. penicylina.
➢ Chemioterapeutyki nie mają odpowiednika w naturze, są syntetyczne, sztucznie zsyntetyzowane, np.
chloramfenikol.
➢ Są również antybiotyki półsyntetyczne - grupa pomiędzy. Powstają w wyniku modyfikacji
chemicznej substancji naturalnych (antybiotyków), np. amoksycylina, ampicylina.
Cechy idealnego antybiotyku/chemioterapeutyku:
➢
➢
➢
➢
➢
➢
➢
➢
Bezpieczny dla człowieka i bójczy dla mikroorganizmów chorobotwórczych.
Tani.
Bakterie nie rozwijają/nie mają na niego oporności.
Dobra penetracja do miejsca docelowego, w którym ma działać.
Wysoki indeks terapeutyczny i mało działań niepożądanych.
Brak interakcji z innymi lekami i płynami ustrojowymi.
Dobrze się wchłania.
Długi czas działania.
Działanie bakteriobójcze i bakteriostatyczne – różnice:
➢ Bakteriobójcze → działanie w fazie podziałowej cyklu i powodują śmierć mikroorganizmów.
Hamują namnażanie bakterii.
➢ Bakteriostatyczne → uniemożliwiają wzrost bakterii. Pozwalają na działanie bójcze układu
odpornościowego. Podawane tylko gdy infekcja nie zagraża życiu oraz gdy nie ma zaburzeń
odporności.
Niektóre antybiotyki (niektóre makrolidy, azalid) bakteriostatyczność przechodzi w bakteriobójczość w
zależności od stężenia → statyczność zależna od dawki.
Nie powinno łączyć się substancji bakteriobójczych z bakteriostatycznymi.
Są wyjątki, np.: klarytromycyna (statyczna) + amoksycylina (bójcza) w eradykacji H.Pylori;
Oporność:
➢ naturalna (pierwotna) – wynika z budowy bakterii, determinowana przez strukturę bakterii, pewne
bakterie nie mają punktu uchwytu da danego leku, np. oporność Mycoplasma na B-laktamy (nie
mają ściany komórkowej), oporność Enterokoków na Cefalosporyny (nie mają receptora, do którego
przyłączają się Cefalosporyny).
➢ nabyta (wtórna) – nabyta np. w wyniku mutacji bakterii. Przenoszona w różnych formach między
bateriami. Najczęściej poprzez koniugację, również poprzez plazmidy oraz poprzez bakteriofagi.
➢ krzyżowa – dotyczy antybiotyków z tej samej grupy chemicznej np. na wszystkie B-laktamy.
➢ równoległa – dotyczy antybiotyków mających ten sam mechanizm działania z różnych grup
chemicznych np. antybiotyki działające na podjednostkę 50S.
ESBL – oporność na penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy. Tylko wrażliwe na karbapenemy.
Stosowana jest monoterapia lub politerapia.
W politerapii wykorzystywanych jest kilka mechanizmów/zależności między antybiotykami:
➢ synergizm – gdy stosujemy dwa antybiotyki naraz, ich efekt jest większy niż suma efektu każdego z
nich („1+1=3”). Stosowane.
104
➢ indyferencja – przy stosowaniu dwóch antybiotyków siła ich działania jest równa sile działania
jednego („1+1=1”). Niestosowane.
➢ addycja – przy stosowaniu dwóch antybiotyków, ich efekt jest równy sumie efektów („1+1=2”).
Dzięki takiemu połączeniu, można podać mniejsze dawki danych antybiotyków, co powoduje
zmniejszenie toksyczności (im wyższa dawka tym wyższa toksyczność) i objawów niepożądanych.
Stosowane.
➢ potencjalizacja – „1+0=2”, np. amoksycylina + kwas klawulanowy. Stosowane.
Działanie antybiotyku jest zależne od dawki oraz od czasu. Przy zależności od dawki można zwiększyć
dawkę leku dzięki czemu skracamy czas stosowania leku, np. aminoglikozydy, makrolidy. Przy zależności
od czasu konieczny jest określony czas ekspozycji na dany lek, np. B-laktamy.
➢ Tdk (time dependent killing)
➢ Cdk (concentration dependent killing)
105
➢ Ctdk (concentration-time dependent killing)
Spektrum:
➢
Szerokie
➢
Wąskie
Terapie:
➢ empiryczna – bazujemy na objawach klinicznych, nie mamy antybiogramu.
➢ celowana – konkretna bakteria, bazujemy na antybiogramie.
➢ deeskalacyjna – początkowe stosowanie antybiotyku szerokospektralnego, a następnie po
wykonaniu antybiogramu zmiana leczenia na wąskie spektrum obejmujące wyhodowany
drobnoustrój.
➢ sekwencyjna – w ciężkich schorzeniach (np. zapalenie płuc). Początkowo podajemy antybiotyk
parenteralnie do uzyskania stanu stacjonarnego, wysokiego stężenia. Następnie zamieniamy na
podanie doustne celem utrzymania stężenia terapeutycznego.
Aktywność antybiotyku jest mierzona dwoma parametrami:
➢ MBC – minimalne stężenia bakteriobójcze. Najmniejsze stężenie, przy którym ginie 99,9%
drobnoustrojów.
➢ MIC – minimalne stężenie hamujące. Zatrzymanie wzrostu bakterii. Określone w antybiogramach.
Im niższy tym silniejszy antybiotyk. Określa się po 24-28 h. Dawka optymalna to taka która
zahamuje wzrost co najmniej 90% kolonii.
➢ PAE (post-antibiotic efect) – stężenie w miejscu działania jest wyższe niż ogólnoustrojowe.
Dotyczy aminoglikozydów, części makrolidów.
B-laktamy:
Budowa: mają pierścień laktamowy:
➢ heterocykliczny w Penicylinach, Cefalosporynach, Karbapenemach,
➢ monocykliczny w Monobaktamach.
Działanie: Hamują syntezę ściany komórkowej → bakteriobójcze. Hamują enzymy: transpeptydazę i
karboksypeptydazę (są to PBP – białka wiążące penicylinę), biorące udział w sieciowaniu peptydoglikanu.
Siła działania zależy od czasu działania (skracanie czasu działania wpływa niekorzystnie na terapię oraz
zwiększa ryzyko powstania oporności).
Mechanizmy oporności na B-laktamy:
➢ Wytworzenia B-laktamaz – enzymy rozkładające B-laktamy (pierścień B-laktamowy
antybiotyków), np. penicylinazy, cefalosporynazy.
➢ Zmodyfikowane białko PBP o mniejszym powinowactwie/braku powinowactwa do
B-laktamów.
➢ Naturalna oporność, np. brak ściany komórkowej u Mycoplasma.
106
➢ Zmiany struktury w błonie komórkowej uniemożliwiającej wnikanie/ zmniejszającej wnikanie
antybiotyku do wnętrza bakterii.
➢ Najczęściej pierwsze dwa mechanizmy.
N/P: reakcje anafilaktyczne (w przypadku rozwoju anafilaksji na penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy
można podać monobaktamy bo mają pierścień monocykliczny), nadkażenia p.pok., zmiany proporcji flory
bakteryjnej, nietolerancje, zakażenia wtórne (np. infekcje grzybicze gardła, pochwy).
Leki bezpieczne w ciąży: Amoksycylina (kat. B), Penicylina, Cefuroksym.
PENICYLINY
I) Penicyliny Naturalne: Penicylina G, Penicylina prokainowa, Penicylina benzatynowa,
Penicylina V
•
•
•
Wszystkie rozkładane przez B-laktamazy.
Wąskospektralne: głównie Gram (+) (ziarniaki: Streptococcus sp., Streptococcus Pneumoniae,
pałeczki, beztlenowce).
Przed podaniem penicylin robimy próbę penicylinową, w celu sprawdzenia czy pacjent nie ma
uczulenia. Wstrzykujemy Testarpen (antygen syntetyczny) domięśniowo i jeśli po godzinie bąbel
większy niż 1cm, stwierdzamy uczulenie na penicylinę. Można też podać penicylinę śródskórnie.
Odróżnienie nietolerancji od anafilaksji na penicyliny: w anafilaksji po pierwszej dawce nie
występują objawy.
1) Penicylina G (penicylina benzylowa, penicylina krystaliczna):
•
•
•
•
•
•
podawana dożylnie → jedyna penicylina naturalna podawana dożylnie, można też domięśniowo,
dawki w j.m.,
nie można doustnie bo jest rozkłada przez kwas solny,
wydalanie głównie droga nerkową (sekrecja kanalikowa),
podawana co 6h,
podczas terapii zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych,
N/P: nefrotoksyczna, ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył,
W: kiła, ZOMR (penicylina G i V), gorączka reumatyczna, zapalenie migdałków, zapalenie ucha.
•
Probenecyd przedłuża czas działania penicyliny G. Obecnie niestosowany.
•
2) Penicylina Prokainowa:
•
powstaje poprzez połączenie penicyliny G z białkiem zasadowym prokainą co wydłuża czas
działania,
107
•
•
•
•
•
ma dłuższy czas działania niż penicylina G,
podajemy tylko domięśniowo,
nie podajemy dożylnie ze względu na reakcje anafilaktyczne,
nie podajemy doustnie bo jest rozkładana przez HCl,
N/P: zespół Hoigné wynikający z prokainy powodującej skurcz mikronaczyń mózgowych (zespół
objawów neurologicznych; lęk, niepokój, wzrost ciśnienia, halucynacje złożone, parestezje, brak
poczucia czasu).
3) Penicylina Benzatynowa:
•
•
•
•
•
•
•
•
powstaje poprzez połączenie penicyliny G z białkiem zasadowym benzatyną co wydłuża czas
działania, stosujemy w przewlekłych zakażeniach m.in. kiła i rzeżączka,
dłuższy czas działania niż penicylina G,
podawana raz na tydzień (ale mniejsze stężenie utrzymujące się w organizmie),
nie stosujemy w ciężkich infekcjach,
stosujemy na „doleczenie” pacjenta,
podajemy tylko domięśniowo,
nie podajemy dożylnie ze względu na reakcje anafilaktyczne,
nie podajemy doustnie bo jest rozkładana przez HCl.
4) Penicylina V (V-cylina, penicylina fenoksymetylowa):
•
•
•
•
jedyna podawana doustnie (oporna na HCl), pokarm zmniejsza biodostępność dlatego należy
zachować odstęp między dawkowaniem a posiłkami,
osiąga niskie stężenia w surowicy,
najmniej skuteczna z penicylin naturalnych,
stosujemy np. w anginie paciorkowcowej.
II) Penicyliny Półsyntetyczne: Aminopenicyliny (amidopenicyliny), Ureidopenicyliny,
Karboksypenicyliny, Przeciwgronkowcowe
1) Penicyliny przeciwgronkowcowe: Kloksacylina, Oksacylina, Dikloksacylina, Nafcylina, Metycylina
(nie stosowana, nefrotoksyczna)
•
•
•
•
•
•
•
•
Penicyliny Izoksazolilowe: Kloksacylina, Oksacylina, Dikloksacylina.
wąskie spektrum działania,
penicyliny izoksazolilowe podanie p.o. (oporne na HCl, ale pokarm zmniejsza
biodostępność) lub parenetralne,
Nafcylina stosowana tylko parenteralnie (rozkładana przez HCl),
wydalanie głównie drogą nerkową, także z żółcią.
oporne na B-laktamazy gronkowcowe: wynika ze struktury przestrzennej, w której pierścień Blaktamowy jest chroniony przez pozostałą część cząsteczki (ekranowanie pierścienia). Uniemożliwia
to B-laktamazom gronkowcowym przyłączenie się do tego pierścienia i jego zniszczenie.
Niektóre gronkowce mają zmienione PBP, np. MRSA – metycylinooporny S. Aureus.
N/P: Oksacylina → hepatotoksyczna (wzrost poziomu enzymów wątrobowych),
Metycylina → nefrotoksyczna.
2) Aminopenicyliny (amidopenicyliny): Amoksycylina, Ampicylina
•
podawane p.o. (oporne na HCl) lub parenteralnie,
108
•
•
•
•
Amoksycylina może być podawana z pokarmem (pokarm nie zmniejsza biodostępności),
Ampicylina ma bardzo szerokie spektrum działania, także na naturalną florę. Nie powinna być
stosowana doustnie → biegunki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zakażenia C. difficile, kolonizacja
p.pok przez florę patologiczną.
Wrażliwe na B-laktamazy.
Wydalanie drogą nerkową.
3) Karboksypenicyliny: Karbenicylina, Tykarcylina, Karfecylina
•
•
•
•
•
skuteczne przeciw P. Aeruginosa,
podawanie tylko parenteralnie (rozkładane przez HCl),
wydalanie drogą nerkową,
wrażliwe na B-laktamazy.
N/P: Karbenicylina → małopłytkowość, zaburzenia krzepnięcia.
4) Ureidopenicyliny: Pipercylina, Mezlocylina, Azlocylina
•
•
•
•
skuteczne przeciw P. Aeruginosa,
podawanie tylko parenteralnie (rozkładane przez HCl),
wrażliwe na B-laktamazy.
Piperacylina + tazobaktam → tazocin → jedyna penicylina wykazująca aktywność na ESBL!
Inhbitory B-laktamaz: Kwas Klawulanowy, Sulbaktam, Tazobaktam
•
•
nie mają lub mają bardzo małe właściwości przeciwbakteryjne,
tzw. inhibitory samobójcze → zawierają pierścień B-laktamowy, który jest rozkładany przez
B-laktamazę, co zapobiega rozkładowi antybiotyków. Działanie nieodwracalne.
➢ Kwas Klawulanowy → Amoksycylina lub Tykarcylina
➢ Sulbaktam → Ampicylina
➢ Tazobaktam → Piperacylina
CEFALOSPORYNY
I generacja: Cefazolina, Cefaleksyna, Cefadroksyl
II generacja: Cefaklor, Cefuroksym, Cefamandol, (Cefoksytyna, Cefprozyl, Cefotetan)
III generacja: Ceftriakson, Cefotaksym, Ceftazydym, Cefoperazon → od III gen. penetrują OUN
IV generacja: Cefepim, Cefpirom
•
•
•
Budowa: mają pierścień cefalosporynowy.
Jak wszystkie B-laktamy są bakteriobójcze.
Wraz z generacją wzrasta skuteczność wobec bakterii Gram (-), a zmniejsza się skuteczność wobec
bakterii Gram (+).
109
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Podawanie I generacja: doustnie i parenteralnie, II generacja: doustnie i parenteralnie w zależności
od preparatu, III i IV generacja: tylko parenteralnie. Unikamy podawania domięśniowego, bo mogą
powstać ropnie.
Wrażliwe na B-laktamazy.
Wydalane drogą nerkową w postaci niezmienionej.
W ZOMR→ Cefuroksym (II), Ceftriakson (III), Cefotaksym (III).
W zapaleniu dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego → Ceftriakson (III), Cefoperazon (III), bo
osiągają wysokie stężenie w żółci.
MRSA → Ceftarolina.
IV generacja jest skuteczna wobec Pseudomonas i bakterii z grupy Enterobacteriacea.
Cefotaksym → najsilniej z III gen. działa na G(+).
N/P: zaburzenia krzepnięcia po Cefoperazonie (zawiera grupę metylotiotetrazolową powoduje
spadek stężenia protrombiny i reakcje disulfiramowe (inhibicja dehydrogenazy aldehydowej, reakcje
z alkoholem)), nefrotoksyczność po Cefazolinie.
MONOBAKTAMY
Aztreonam:
• posiada pierścień monocykliczny,
• skuteczny wobec Gram(-),
• nieskuteczny wobec bakterii Gram (+) i beztlenowców,
• podawany w formie dożylnej, można też wziewnie,
• nie wchodzi w reakcje krzyżowe z innymi B-laktamami (brak reakcji krzyżowej nadwrażliwości) →
alternatywa dla uczulonych na penicyliny,
• stosowany zwykle z politerapii, nie z cefalosporynami ze względu na wzrost ryzyka uszkodzenia
nerek,
• osiąga wysokie stężenia w żółci, w płynach opłucnowym, osierdziowym itp.,
• oporny na działanie wielu B-laktamaz.
KARBAPENEMY
Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Najszersze spektrum działania ze wszystkich antybiotyków: Gram (+), Gram (-), beztlenowce,
mają powinowactwo do różnych PBP,
podawane i.v., rzadziej i.m.
nietrwałe w roztworze wodnym, należy podać od razu po przygotowaniu,
zarezerwowane do ciężkich zakażeń,
dobrze penetrują tkanki,
wydalanie drogą nerkową → aktywne wydalanie przez nerki,
słaby metabolizm w organizmie,
N/P: drgawki (głównie imipenem, blokowanie receptorów GABA).
•
Wykazują efekt poantybiotykowy (PAE): gdy stężenie w surowicy spada poniżej poziomu
terapetycznego, to stężenie w tkankach dalej jest utrzymywane na poziomie terapeutycznym.
•
Imipenem jest rokładany przez dehydropeptydazę typu I (DHP-I) – enzym nerkowy, który skraca
czas działania Imipenemu. Inhibitorem jest Cilastatyna, podajemy w celu przedłużenia działania
antybiotyku.
110
111
ANTYBIOTYKI CZ. II
1. Aminoglikozydy: streptomycyna, gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, neomycyna,
spektinomycyna, kanamycyna, paromycyna
•
bakteriobójcze,
•
Mechanizm:
→ przyłączają się do podjednostki 30S rybosomu i hamują syntezę białek: zahamowanie powstania
kompleksu inicjującego, zahamowanie elongacji, błędny odczyt mRNA → powstają białka
nonsensowne, toksyczne;
→ powodują wytworzenie polisomów.
•
p.o. bezpieczne, niewchłaniane → neomycyna w formie doustnej stosowana miejscowo w celu
wyjałowienia przewodu pokarmowego przed zabiegami na jamie brzusznej
•
i.v., i.m., dostawowo, dooponowo, dokanałowo, miejscowo: na skórę w maściach, krople do oczu,
wziewnie (tobramycyna stosowana w zakażeniu dróg oddechowych u osób z mukowiscydozą), gąbki
z gentamycyną do leczenie, np. odleżyn
•
starsze – wąskospektralne (np. streptomycyna, neomycyna, kanamycyna)
•
nowsze – szerokospektralne (np. gentamycyna, tobramycyna, amikacyna)
112
•
spektrum G (-), Pseudomonas, prątki gruźlicy (streptomycyna),
•
nieskuteczne na G (+) bo nie przechodzą przez ścianę komórkową, nieskuteczne na beztlenowce bo
potrzebują tlenu do działania (nie są efektywnie transportowane do komórki bakterii gdy nie ma
tlenu),
•
niskie pH inaktywuje (transport aminoglikozydów w niskim pH jest zmniejszony) → słabo
skuteczne w ropniach, ropniakach itd.
•
działanie zależne od dawki (stężenia),
•
wąski indeks terapeutyczny,
•
występuje efekt poantybiotykowy (PAE),
•
oporność HLAR,
•
synergizm z B-laktamami → B-laktam niszczy ścianę dzięki czemu aminoglikozyd łatwiej przenika
do wnętrza bakterii.
•
Interakcje: diuretyki pętlowe, amfoterycyna B, polimyksyny, wankomycyna (ogólnie glikopeptydy
ale najbardziej wankomycyna).
N/P: ototoksyczność (uszkodzenie n.VIII - uszkodzenie słuchu, równowagi; najbardziej neomycyna),
nefrotoksyczność (inicjują powstawanie wolnych rodników, a one niszczą kanaliki proksymalne w nerce
oraz ototoksyczność; toksyczność zależna od dawki i czasu ekspozycji: w I fazie jest odwracalna, natomiast
stosowana długo i w dużych dawkach nieodwracalna), efekt kuraropodobny (zahamowanie płytki nerwowomięśniowej).
P/W: dzieci, ciąża, ostrożnie u osób starszych, miastenia.
2. Makrolidy: erytromycyna, klarytromycyna, spiramycyna, roksytromycyna (klasyczne makrolidy),
azytromycyna (azalid), telitromycyna (ketolid)
•
klasyczne są statyczne, nowsze w zależności od dawki,
•
bójczość zależna od dawki: w wysokich stężeniach bakteriobójcze (powstawanie toksycznych
białek), w niższych bakteriostatyczne (zahamowanie elongacji),
•
Mechanizm: blokują podjednostkę 50S rybosomu i hamują syntezę białek.
•
p.o., parenteralnie, miejscowo (np. maści na trądzik z klarytromycyną),
•
alternatywa dla B-laktamów,
•
szerokie spektrum działania: G (+), G (-), beztenowce, atypowe, wewnątrzkomórkowe,
•
w ciąży kategoria B (spiramycyna → toksoplazmoza, Chlamydia, Listeria; spiramycyna nie przenika
przez łożysko) lub C,
•
PAE,
•
mechanizm oporności: MLSb (oporność równoległa na makrolidy, linkozamidy, streptograminę B),
113
•
metabolizm wątrobowy cytochrom P450 cyp 3A4,
•
wydalanie drogą żółci, 12-15% wydalanie z moczem,
•
wskazania: infekcje dróg oddechowych, klarytromycyna – eradykacja H.pylori, azytromycyna
infekcje dróg moczowych (w wysokich dawkach), można w gruźlicy, I rzutu w leczeniu Chlamydii,
•
dobrze penetrują do tkanek,
•
mają wysoką objętość dystrybucji, kumulują się w tkance mięśniowej i tłuszczowej. Gdy stężenie w
surowicy spada poniżej poziomu terapeutycznego to uwalnia się z tkanek. Dlatego można stosować
przez krótki czas w dużych dawkach.
N/P: biegunki, wydłużenie QT (interakcje z lekami antyarytmicznymi z gr 1 i 3), zwiększają stężenie leków
metabolizowanych przez cyp3A4, ostre cholestatyczne zapalenie wątroby, możliwe uszkodzenie mięśni jeśli
stosujemy je ze statynami (same w sobie nie powodują rabdomiolizy),
blokada płytki nerwowo-mięśniowej (P/W: miastenia).
3. Linkozamidy: klindamycyna, linkomycyna
•
bakteriostatyczne,
•
Mechanizm: blokują podjednostkę 50S rybosomu i hamują syntezę białek.
•
p.o. (dobrze wchłanialne w p.pok.) i parenteralnie, systemowo i miejscowo,
•
szerokie spektrum działania: G (+), G (-), beztenowce, atypowe, wewnątrzkomórkowe,
•
mechanizm oporności: MLSb (oporność równoległa na makrolidy, linkozamidy, streptograminę B),
•
osiągają wysokie stężenia w tkankach miękkich i kościach,
•
często stosowane w stomatologii,
•
stosowane po B-laktamach i makrolidach,
•
wydalane głównie drogą nerkową (korekta dawki w niewydolności nerek), niewielka ilość z żółcią.
N/P: hepatotoksyczne, rzekomobłoniaste zap.jelit, uszkodzenie wątroby, blokada płytki nerwowomięśniowej (P/W: miastenia), leukopenia, wydłużają QT.
4. Tetracykliny: tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, doksycyklina, minocyklina,
tigecyklina
•
bakteriostatyczne,
•
Mechanizm: hamują podjednostkę 30S rybosomu i hamują syntezę białek.
•
p.o. i i.v., miejscowo i ogólnoustrojowo,
•
zależne od czasu działania,
•
szerokie spektrum działania: G (+), G (-), beztenowce, atypowe, wewnątrzkomórkowe, malaria,
•
eradykacja H.Pylori (tetracyklina),
114
•
mechanizm oporności: pompy wyrzucające lek z komórki,
•
wydalane z żółcią (ulegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu).
N/P: osteotoksyczne (interakcje z nabiałem → tworzą kompleks z jonami Ca, co zmniejsza wchłanianie Ca;
odkładanie się w zębach i w kościach → hamowanie wzrostu), aplazja szliwa (u dzieci), fotouczulenie,
hepatotoksyczne, moczówka prosta nerkopochodna (rec. V2).
P/W: ciąża, dzieci.
My → Mycoplasma
Pink → Propionibacterium Acnes, Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa
R → Riketsje
B → Borelia, Brucella
C → Chlamydia, Vibrio cholerae
5. Chloramfenikol
•
chemioterapeutyk,
•
bakteriostatyczny,
•
Mechanizm: hamowanie podjednostki 50S rybosomu i hamowanie syntezy białek.
•
p.o. w bardzo ciężkich ZOMR, parenteralnie,
•
miejscowo (maść detromycyna na zakażenia skóry), systemowo bardzo rzadko,
•
hamuje cytochrom P450 → interakcje z wieloma lekami,
•
praktycznie niestosowany ze względu na uszkodzenia szpiku (bardzo mielotoksyczny).
N/P: zespół szarego dziecka (może się kumulować i powodować szare zabarwienie skóry), uszkodzenie
szpiku.
6. Glikopeptydy: wankomycyna, teikoplanina
•
bakteriobójcze,
•
Mechanizm: hamowanie syntezy ściany komórkowej: przyłączają się do reszt alaninowych
peptydoglikanu (mureiny).
•
p.o. (niewchłaniane, natomiast działają wtedy miejscowo → zastosowanie w rzekomobłoniastym
zapaleniu jelit),
•
i.v. → ciężkie zakażenia,
•
stosowane w leczeniu zakażeń gronkowcami opornymi na B-laktamy (MRSA),
•
mechanizm oporności: VRE (Enterokoki),
•
między wankomycyną a teikoplaniną występuje częściowa oporność krzyżowa, zatem przy
oporności na wankomycynę można zastosować teikoplaninę.
115
N/P: zespół czerwonego człowieka (uwolnienie histaminy → rozszerzenie naczyń → zaczerwienienie),
ototoksyczność, nefrotoksyczność.
P/W: ciąża, niewydolność nerek (modyfikujemy dawkę).
7. Pochodne nitroimidazolu: metronidazol, timidazol
•
bakteriobócze,
•
chemioterapeutyki,
•
Mechanizm: wytwarzają wolne rodniki tlenowe uszkadzające DNA bakterii.
•
p.o., i.v., miejscowo → maść na skórę w trądziku różowawym; globulki dopochwowe →
T.vaginalis,
•
spektrum: beztlenowe, mikroaerofile, pierwotniaki: Trichomonas vaginalis, pełzaki, Giardia lamblia,
w eradykacji H. Pylori,
•
metabolizm wątrobowy, sprzęgane z glukuronianem,
•
wydalane z moczem.
N/P: metaliczny posmak w ustach, reakcje disulfiramowe, polineuropatie, zawroty głowy, rzadko
uszkodzenie szpiku.
P/W: ciąża (wolne rodniki mogą uszkadzać płód).
8. Chinolony
I generacja: kwas nalidyksowy, kwas oksolinowy,
II generacja: kwas pipemidowy,
III generacja – fluorochinolony: ciprofloksacyna, norfloksacyna,
IV generacja: lewofloksacyna, moksyfloksacyna.
•
bakteriobójcze,
•
chemioterapeutyki,
•
Mechanizm działania: inhibitory topoizomerazy II (gyraza) (skręca DNA) i IV (rozwija skręty
DNA), co powoduje chaos w strukturze DNA i uniemożliwia replikację oraz transkrypcję.
Ostatecznie prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej.
•
I, II, III generacja skuteczna wobec G (-). IV ma szersze spektrum i działa na G (-) i G (+).
•
III generacja stosowana na infekcje dróg moczowych.
•
p.o., parenteralnie, miejscowo (np. krople do oczu)
116
•
metabolizm wątrobowy,
•
wydalanie nerkowe,
•
synergizm z B-laktamami,
•
działanie zależne od stężenia.
N/P: zapalenie ścięgien (tendopatie), niszczą chrząstki (P/W u dzieci), fotouczulenie, wydłużają QT (po
moksyfloksacynie).
P/W: ciąża, u dzieci.
9. Sulfonamidy: sulfametoksazol, sulfadiazyna
•
bakteriostatyczne,
•
Mechanizm: są antymetabolitami hamują syntezę kwasu foliowego (hamowanie syntetazy
dihydrofolianową).
•
p.o., parenteralnie, ogólnoustrojowo i miejscowo,
•
sulfametoksazol – ogólnoustrojowo, sulfadiazyna – miejscowo (argosulfan, stosowany np. w
oparzeniach),
•
szerokie spektrum: G (-), G (+), pierwotniaki, malaria
•
krótkotrwałe stosowanie nie powodują niedoboru kwasu foliowego,
•
przy stosowaniu długotrwałym konieczna suplementacja kwasu foliowego,
•
interakcje: leki p/cukrzycowe (nasilają hipoglikemię), leki p/krzepliwe, leki nefrotoksyczne.
N/P: alergie, uszkodzenie nerek w przebiegu śródmiąższowego zapalenia nerek (krystalizuja się w drogach
moczowych), agranulocytoza, zaburzenia szpiku, anemia makrocytarna (przy długotrwałym stosowaniu ze
względu na niedobór kwasu foliowego), fotouczulenie.
P/W: ciąża (hamuje protrombinę i może powodować krwawienia, zmniejsza ilość witaminy K), karmienie
piersią, noworodki (wypierają bilirubinę z połączeń z albuminami co może doprowadzić do żółtaczki jąder
podkorowych mózgu).
10. Trimetoprim
•
bakteriostatyczny,
•
Mechanizm: hamuje syntezę kwasy foliowego, hamuje reduktazę kwasu dihydrofoliowego.
•
synergizm z sulfonamidami,
•
stosowany w infekcjach dróg moczowych,
•
w połączeniu z sulfametoksazolem tworzy kotrimoksazol (Biseptol).
11. Oksazolidynony: linezolid
117
•
bakteriostatyczne,
•
Mechanizm: hamują podjednostkę 50S rybosomu.
•
Antybiotyki "z górnej półki". W leczeniu szczepów wielolekoopornych.
N/P: neuropatie obwodowe, kwasica metaboliczna mleczanowa, zapalenie nerwu wzrokowego, supresja
szpiku, trombocytopenia.
12. Polipeptydy
Bacytracyna
•
bakteriostatyczna,
•
tylko miejscowo,
•
po podaniu p.o. i i.v. uszkadza nerki,
•
detergent,
•
hamuje lipidowy transporter, umożliwiający dostarczenie elementu do budowy ściany na
zewnątrz.
Polimyksyny B i A
•
bakteriobójcze,
•
Mechanizm: obniżają napięcie powierzchniowe i uszkodzają błonę komórkową, inaktywują toksyny
bakteryjne.
•
parenteralnie, miejscowo, wziewnie w mukowiscydozie,
•
G (-), Pseudomonas, ciężkie lekooporne infekcje,
•
nie łączyć z aminoglikozydami (bo wzrost nefrotoksyczności).
Mupirocyna
•
bakteriostatyczny,
•
skuteczny na gronkowce stosowany do eliminacji nosicielstwa w jamie nosowej.
13. Fosfomycyna
•
hamuje dostarczenie PEP do produkcji części cukrowej ściany komórkowej.
118
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
I Antybiotyki
1) Amfoterycyna B
• grzybobójcza,
• wiąże się z ergosterolem w błonie komórkowej grzyba i tworzy pory, przez które wypływa zawartość
komórki. Przez kanały napływają jony i woda → komórka pęcznieje i pęka → wypływa zawartość.
• jest amfipatyczna (ma część hydrofilowa i hydrofobową, dzięki czemu destabilizuje błonę
komórkową i tworzy pory),
•
p.o. (nie wchłania się z p. pok. działa miejscowo), i.v., dokanałowo, miejscowo w kroplach do oczu,
119
•
szerokie spektrum: Candida, Aspergillus (nie jest lekiem I rzutu), Cryptococcus, Histoplasma,
Blastomyces (najszersze mają azole)
•
•
•
•
duża objętość dystrybucji,
wiąże się w 90% z białkami,
bardzo słabo przenika do OUN,
bardzo powoli metabolizowana w wątrobie (zmniejszyć dawkę lub nie stosować w niewydolności
wątroby),
aby zmniejszyć działania niepożądane podaje się amfoterycynę B w formie liposomalnej,
podanie systemowe jest zarezerwowane dla ciężkich, zagrażających życiu infekcji grzybiczych.
•
•
N/P: nefrotoksyczna (przed podaniem amfoterycyny B należy pacjenta nawodnić)
I faza: odwracalna → dochodzi tylko do spadku perfuzji nerkowej,
II faza: nieodwracalna → dochodzi do uszkodzenia cewek nerkowych;
gorączka (często podawanie leków przeciwgorączkowych jako wspomaganie leczenia i zapobieganiu
działań n/p), dreszcze, nudności, wymioty, spadki ciśnienia (dlatego podajemy we wlewie powolnym),
po podaniu dokanałowo mogą wystąpić drgawki; niedokrwistość, ból w miejscu podania.
2) Nystatyna
• grzybobójcza,
• bardziej toksyczna po podaniu systemowym niż amfoterycyna B,
• mechanizm działania jak amfoterycyna B,
• spektrum Candida,
• obecnie tylko do leczenia infekcji miejscowych (jama ustna – zawiesiny do płukania, pochwa –
globulki dopochwowe),
• nie można stosować parenteralnie ze względu na dużą toksyczność,
• można u kobiet w ciąży i dzieci, bezpieczna w podaniu miejscowym,
• nie wchłania się z p.pok.
3) Gryzeofulwina
• grzybostatyczna,
•
•
•
hamuje polimeryzację kwasów nukleinowych,
upośledza funkcje mikrotubul – nie tworzą się wrzeciona podziałowe i zahamowane są podziały
komórek,
wiąże się z keratyną, ma duże powinowactwo do keratyny → gromadzi w nowo powstałych
komórkach skóry, dzięki czemu są one oporne na działanie grzyba,
•
•
stosowana w dermatofitozach – grzybice skóry, grzybice paznokci,
stary lek, zwykle stosuje się inne nowsze (np. terbinafina),
•
•
•
tylko p.o.,
nie penetruje przez naskórek → nie jest aktywna po podaniu miejscowym,
niedostępna w Pl,
•
wchodzi w interakcje z niektórymi lekami m.in. fenobarbitalem i warfaryną (na poziomie
cytochromu).
N/P: reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, zaburzenia funkcji wątroby nadwrażliwość na promienie
słoneczne (fotouczulenie).
II Chemioterapeutyki
120
1) Azole
• hamują syntezę ergosterolu poprzez hamowanie cytochromu P450 grzyba,
• szerokie spektrum: Candida, Cryptococcus, Aspergilus - worikonazol, itrakonazol i pozakonazol,
Histoplazma (najszersze spektrum),
• dobrze wchłanialne z przewodu pokarmowego.
A) Pochodne imidazolowe: ketokonazol, mikonazol, klotrimazol
• starsze leki,
• mniejszy profil bezpieczeństwa,
• stosowane głównie miejscowo (oprócz ketokonazolu który jest też w formie p.o.).
Ketokonazol → stosowany głównie miejscowo, w formie doustnej w chorobie Cushinga ze względu na
hamowanie syntezy GKS, dermatofitozy, kandydozy.
Klotrimazol → stosowany miejscowo głównie w drożdżycach, w formie kremów, maści, globulek
dopochwowych.
Mikonazol tak jak klotrimazol.
B) Pochodne triazolowe: itrakonazol, flukonazol, worikonazol, pozakonazol
• zarówno miejscowo jak i p.o.,
• nowsze, większy profil bezpieczeństwa niż pochodne imidazolowe.
Itrakonazol
• p.o. lepsza absorpcja gdy stosowane z pokarmem zwłaszcza bogato tłuszczowym co zwiększa
wchłanianie,
• niskie pH również stymuluje wchłanianie,
• w odróżnieniu z innymi z tej grupy nie ingeruje z ludzkim cytochromem P450 (nie ma działań
związanych z hamowaniem syntezy GKS),
• słabo penetruje do OUN → nie można stosować w leczeniu grzybic OUN,
• aktywny w stosunku do drożdżaków, dermatofitów, Aspergillus → nie jest lekiem I rzutu, nie jest tak
efektywny jak worikonazol (I rzut, najmniejsza oporność na ten lek).
Flukonazol
6. stosowany przede wszystkim w infekcjach drożdżakowych,
7. nie wykazuje aktywności wobec Aspergillus,
8. bardzo dobra biodostępność i wchłanianie,
9. dobrze rozpuszczalny w wodzie, posiada też resztę lipofilową,
10. dobrze penetruje do OUN → lek I rzutu w systemowym leczenie grzybiczego ZOMR,
11. lek I rzutu w systemowym leczeniu grzybic przewodu pokarmowego,
12. stosowany również w profilaktyce zakażeń grzybiczych u chorych po przeszczepach,
13. mało interakcji między lekowych.
Worikonazol
14. bardzo dobrze się wchłania,
15. p.o., parenteralnie,
16. aktywny w stosunku do drożdżaków, dermatofitów, Aspergillus → lek I rzutu (II rzut amfoterycyna
B),
17. nie ingeruje w ludzki cytochrom P450.
N/P: wysypka, fotouczulenie, zaburzenia widzenia → rozmyty obraz i zaburzenie widzenia barw,
kardiotoksyczny, wydłuża QT.
121
Pozakonazol
• dobrze się wchłania,
• bardzo szybko ulega dystrybucji,
• stosowany głównie w infekcjach zagrażających życiu, np. stosowany w ciężkiej aspergillozie, gdy
nie działają leki I i II rzutu,
• jedyny aktywny w stosunku do nietypowych grzybów .
2) Flucytozyna
• grzybobójcza,
• jest antymetabolitem, wbudowuje się do DNA i RNA i zaburza syntezę kwasów nukleinowych,
•
•
jej aktywna forma – 5-fluorodeoksyurydyna,
enzym odpowiedzialny za przekształcanie się flucytozyny do formy aktywnej znajduje się tylko w
komórkach grzyba (mała toksyczność w stosunku do ludzkich komórek)
•
•
•
wąskie spektrum: Candida, Cryptococcus,
stosowana głównie w drożdżycach,
nie powinna być stosowana w monoterapii ze względu na szybko narastającą oporność, stosujemy
np. z amfoterycyną B,
p.o.
dobrze penetruje do tkanek, w tym do OUN,
eliminacja drogą nerkową (konieczność modyfikacji dawki w niewydolności nerek).
•
•
•
N/P: supresja szpiku (konieczne monitorowanie morfologii) , toksyczne działanie na przewód pokarmowy,
zapalenia jelit.
3) Echinokandyny: kaspofungina, mykafungina, anidulafungina (ani- ma najdłuższy okres półtrwania
nawet 2 doby).
•
•
grzybobójcze,
hamują syntezę β-glukanu → zahamowanie syntezy ściany komórkowej grzyba,
•
wąskie spektrum: Candida (rozszerzone spektrum na Candida, działa tez na inne niż C.albicans),
Aspergillus,
•
•
•
tylko i.v.,
metabolizm wątrobowy,
wydalane drogą nerkową i drogą żółci,
•
•
leki ostatniego rzutu: grzybicza gorączka neutropeniczna, u osób po przeszczepach,
ciężkie kandydozy przewodu pokarmowego.
N/P: niewielkie z przewodu pokarmowego, podwyższenie enzymów wątrobowych.
4) Terbinafina
• grzybobójcza,
• hamuje syntezę ergosterolu poprzez hamowanie enzymu – epoksydazy skwalenowa,
• gromadzi się toksyczny dla grzyba skwalen,
•
•
•
p.o. i miejscowo na skórę (forma miejscowa jest mniej skuteczna, np. lakiery do paznokci, żele),
łączy się z keratyną w nowo powstałych komórkach skóry podobnie jak gryzeufulwina,
dermatofitozy → grzybice skórne, grzybice paznokci.
122
N/P: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, hepatotoksyczna, zespół Stevensa-Johnsona (pękające
pęcherze na błonach śluzowych).
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Jest wywoływana przez Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum. Wyróżnia się także
Mycobacterium leprae (trąd) i mycobakteriozy atypowe.
Trudności w leczeniu:
• Prątki gruźlicy mają dobrą penetrację do tkanek.
• Jest to patogen wewnątrzkomórkowy.
• Długi okres utajenia i powolny przebieg choroby (długo się rozwija, objawy zaczynają się, gdy
występują już uszkodzenia narządowe).
• Występowanie oporności.
• Tworzenie przetrwalników.
• Leczenie jest długotrwałe (standardowo gruźlicę układu oddechowego leczymy 6 m-cy, II fazy
leczenia).
Leczenie: DOT (Directly Observed Treatment - bezpośrednio nadzorowane leczenie)
• leczenie gruźlicy jest obowiązkowe,
• monitorowanie parametrów nerkowych i wątrobowych,
• leków nie dołączamy, tylko zamieniamy,
• standardowa terapia trwa 6 miesięcy:
➢ I faza wczesna (intensywna): trwa 2 miesiące, stosowane są 4 leki → zabicie żyjących prątków,
leki stosowane raz dziennie,
➢ II faza podtrzymująca (kontynuacyjna): trwa 4miesiące, stosowane są 2 leki → eradykacja
form przetrwalnikowych, leki stosowane różnie np. 3 razy w tygodniu.
•
•
•
9 miesięcy → gruźlica kości,
12 miesięcy → gruźlica OUN,
przedłużamy terapię kontynuacyjną.
Wykrywanie: test tuberkulinowy → nieskuteczny (fałszywie ujemny - u osób z HIV), posiew
bakteriologiczny, badanie mikroskopowe, test IGRA (testy wydzielania interferonu gamma - prątki
stymulują jego wydzielanie, umożliwiając wykrycie zakażenia w fazie utajonej), 1 badanie po 6 tygodniach.
Leki:
I rzutu: streptomycyna, izoniazyd, etambutol, ryfampicyna, pirazynamid
123
•
•
•
•
etambutol jest bakteriostyczny,
reszta bakteriobójcze,
leki stosowane w fazie wczesnej - 4 leki: izoniazyd, ryfampicyna, etambutol (lub streptomycyna,
najbardziej szkodzi w ciąży; u osób ze skrajną niewydolnością nerek stosujemy strepttmycynę.
Pierwszym wyborem jest etambutol (streptomycynę trzeba podać parenterlanie),
leki stosowane w fazie podtrzymujacej – 2 leki: izoniazyd i ryfampicyna.
Izoniazyd (INH)
• bakteriobójczy,
• hamuje syntezę kwasu mykolowego,
• strukturalnie podobny do wit. B6,
• jest przekształcany w komórce bakteryjnej (bakteryjne peroksydazy, katalazy),
• oporność brak lub mutacje enzymów przekształacającyh etambutol wewnątrzz komórki bakteryjnej,
• działa na prątki zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe, najbardziej aktywny na prątki szybkodzielące się,
•
•
•
p.o. dobra biodostępność, dobre wchłanianie,
stosowany także w profilaktyce gruźlicy,
wchodzi w interakcje międzylekowe, zwłaszcza te które są hepatotoksyczne (zwiększa ich
hepatotoksyczność).
N/P: hepatotoksyczność; niedobór wit.B6: neuropatia obwodowa, drżenia, pieczenie, zapalenie nerwów,
zawroty głowy, splątanie → w profilaktyce stosujemy pirydoksynę; zaburzenia hematologiczne:
agranulocytoza, małopłytkowość, anemia, neutropenia; ginekomastia, zespół toczniopodobny.
P/W: ostre stany wątroby, padaczka, zaburzenia z OUN.
Pirazynamid (PZA)
• bakteriobójczy,
• podobny strukturalnie do izoniazydu,
• hamuje wczesną fazę syntezy kwasu mykolowego,
• działa na prątki wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, wolnodzielące się,
• metabolizowany do aktywnego metabolitu, długi czas działania,
• wydalany drogą nerkową,
•
•
działa w środowisku kwaśnym → dobra penetracja do ognisk serowaciejąch,
eliminuje przetrwalniki → zmniejsza ilość nawrotów,
•
•
p.o. dobrze wchłanialny,
osiąga duże stężenia w płynach ustrojowych i płucach.
N/P: hepatotoksyczność, hiperurykemia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia hematopoezy,
fotouczulenie, brunatne zabarwienie skóry.
Ryfampicyna (RMP)
• bakteriobójcza,
• hamuje polimerazę RNA i DNA, uniemożliwia powstanie kompeksu inicjującego,
• oporność bakterii: modyfikacja enzymu,
• ma szerokie spektrum: działa na prątki typowe i atypowe (również na trąd),
• działa na prątki zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe,
•
p.o.,
124
dobrze penetruje do tkanek, do OUN,
metabolizowana w wątrobie,
wchodzi w wiele interakcji międzylekowych, indukuje cyt. P450 (osłabia działanie środków
antykoncepcyjnych, leków antyarytmicznych, leków przeciwwirusowych).
N/P: zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiana zabarwienia łez, śliny, potu na
pomarańczowo, anemia,.
•
•
•
Etambutol (EMB)
• bakteriostatyczny,
• inhibitor transferazy arabinozylowej, biorącej udział w biosyntezie ściany komórkowej, co powoduje
hamowanie namnażania prątków,
• działa na prątki zewnątrzkomórkowe,
•
•
p.o. dobrze się wchłania,
penetruje do OUN,
•
odtrutka witamina B 12,
•
•
wydalany drogą nerkową w postaci niezmienionej,
skuteczny wobec prątków atypowych.
N/P: pozagałkowe zapalenie CN II – pierwsze objawy to zaburzenia percepcji barwy czerwonej i zielonej,
przy długim stosowaniu - nieodwracalna ślepota.
P/W: dzieci poniżej 10 roku życia.
Streptomycyna (SM)
• bakteriobójcza,
• parenteralnie,
• aminoglikozyd.
Toksyczne dla nerek: ryfampicyna, streptomycyna.
Toksyczne dla wątroby: izoniazyd, pirazynamid.
II rzutu: fluorochinolony, klarytromycyna, amikacyna (aminoglikozyd), kapreomycyna, etionamid,
cykloseryna, kwas paraminosalicylowy, linezolid
Leki bakteriobójcze:
➢ aminoglikozydy (kanamycyna, amikacyna),
➢ fluorochinolony (III gen. chinolonów),
➢ Kapreomycyna (CAP)
➢ Etionamid (ETA)
• podobny do izoniazydu,
• hamuje tworzenie kwasu mykolowego (hamuje enolazę)
• działa na typowe i atypowe prątki,
• nie ma oporności krzyżowej z izoniazydem.
N/P: zaburzenia żołądkowo – jelitowe, hepatotoksyczność, polineuropatie obwodowe (niedobór
wit. B6).
Leki bakteriostatyczne:
➢ Cykloseryna (CS)
• analog alaniny,
• hamuje syntezę ściany komórkowej,
•
125
•
•
•
•
p.o.,
przenika do OUN,
szerokie spektrum.
N/P: niedobór wit. B6 (suplementacja pirydoksyny), neuropatie.
➢ PAS - kwas paraaminosalicylowy
• pochodna sulfonamidowa,
• antymetabolit (hamuje synt. kw. foliowego),
• wąskie spektrum,
• p.o.,
• przenika do OUN,
• metabolizowany w wątrobie, wydalany drogą nerkową,
• N/P: przy niewydolności wątroby może krystalizować się w nerkach i prowadzić do ostrej
niewydolność nerek, objawy żołądkowo-jelitow, alergie, hepatotoksyczność, hypotyreoza.
➢ Linezolid
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
LECZENIE HIV/AIDS
Wirus HIV to retrowirus, zawiera odwrotną trankryptazę. Atakuje limfocyty Th (CD4+).
Wirus szybko wytwarza oporność, dlatego stosujemy terapię złożoną.
NRTI i NNRTI można stosować razem – synergizm.
Stosujemy leki przeciwretowirusowe:
I) Antymetabolity:
➢ NRTI - nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Zydowudyna, Lamiwudyna,
Stawudyna, Didanozyna, Zalcytabina
•
•
•
•
•
działają na HIV1,
analogi nukleozydów, powodują zakończenie transkrypcji,
wymagają fosforylacji,
blokują enzym kompetycyjnie,
nie indukują enzymów mikrosomalnych.
•
N/P: miopatie, neuropatie, kwasica meczanowa.
•
•
Interakcje: zydowudyna + stawudyna - inhibicja kompetycyjna.
Zydowudyna i Lamiwudyna są stosowane w ciąży celem ograniczenia transmisji HIV na płód.
➢ Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Tenofowir
•
•
•
•
musi ulec fosforylacji,
fragment rybozy,
blokują enzym kompetycyjnie,
działa też na HBV.
126
➢ NNRTI - nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: Efawirenz, Newirapina,
Etrawiryna
•
•
•
•
•
•
nie wymagają fosforylacji,
p.o.,
blokują enzym w sposób allosteryczny,
eliminowane w wątrobie,
Newirapina zapobiega transmisji z matki na płód, przenika OUN.
N/P: alergie, hepatotoksyczność, indukcja cytochromu P450.
II) PI - inhibitory proteazy: Sakwinawir, Nelfinawir, Indynawir, Ritonawir
•
•
blokują proteazę, enzym odpowiedzialny za potranslacyjne cięcie białek niezbędnych do powstania
następnych wirionów, nie mogą powstać nowe molekuły wirusa,
nie wymagają fosforylacji,
działają na HIV1 i HIV2,
•
•
dobra biodostępność,
metabolizm wątrobowy.
•
N/P: zaburzenia z OUN (neuropatie), zaburzenia metaboliczne: gospodarki węglowodanowej
(insulinooporność, cukrzyca), zaburzenia gospodarki lipidowej (wzrost ilości LDL, TAG),
lipodystrofia, objawy cushingoidalne (centralna otyłość, bawoli kark, powiększenie piersi), wydłużenie QT
(sakwinawir, ritonawir).
III) Inhibitory wejścia: Enfuwirtyd, Marawirok
• działają na HIV1,
• hamują fuzję wirusa z komórką gospodarza – wejście wirusa do komórki gospodarza,
• rzadko stosowane.
Enfuwirtyd
• wiąże się z glikoproteiną 41 otoczki wirusa, zmienia konformację GP41 i hamuje połączenie wirusa
z otoczką limfocyta,
• parenteralnie (s.c.),
• wiąże sięz białkami.
N/P: ból w miejscu podania (bóle mięśniowe), zaburzenia z OUN, odczyny miejscowe.
Marawirok
• wiąże się z białkiem CCR5 gospodarza (limfocyt), koreceptor dla chemokin,
• dobrze wchłanialny z p.pok.,
• penetruje OUN.
N/P: bóle mięśniowe, hepatotoksyczność.
HAART (highly active antiretroviral therapy):
2 NRTI + 1 NNRTI lub 2 NRTI + 1 PI
LECZENIE GRYPY
127
Inhibitory neuraminidazy: Oseltamiwir, Zanamiwir
•
•
•
skuteczne wobec grypy B,
hamują wejście wirusa,
bardzo bezpieczne, nie mają objawów n/p.
Neuraminidaza (sjalaza) – enzym, który odszczepia końcowe grupy kwasu sjalowego na powierzchni
komórek i dzięki temu wirus grypy może wniknąć do komórek nabłonka. Z tego wynika, że leki te są
skuteczne na początku choroby, na początku objawów.
Oseltamiwir
• p.o.,
• zarejestrowany u małych dzieci.
Zanamiwir
• podawany w formie inhalacji.
Inhibitory białka M: Amantadyna, Rimantadyna
•
•
zahamowanie kanału jonowego na osłonce wirusa, przez co hamują uwalnianie materiału
genetycznego,
skuteczne tylko wobec grypy A.
N/P: bezsenność po amantadynie.
LECZENIE WZWC: Interferon α, inhibitory proteazy NS3, inhibitory polimerazy NS5B, inhibitory
polimerazy NS5A
➢ Inhibitory proteazy NS3: Boceprewir
➢ Inhibitory polimerazy NS5B: Dasabuvir
➢ Inhibitory polimerazy NS5A: Ombitasvir
• bardzo bezpiecze w porównaniu z interferonami,
128
•
•
•
•
leki te są bardzo selektywne w stosunku do tego wirusa,
stosowane tylko u dorosłych,
stosowane w politerapii,
w terapii ważne określenie genotypu wirusa, na tej podstawie określa się rodzaj i czas terapii.
Interferon α
• powoduje wzrost niszczenia RNA wirusowego,
• hamuje syntezę białek wirusowych,
• powoduje wyrzut dużej ilości cytokin prozapalnych.
Rybawiryna - stosowana w inhalacjach razem z interferonem α
LEKI PRZECIWKO WIRUSOM DNA: Acyklowir, Walacyklowir, Gancyklowir, Foskarnet
Acyklowir, Walacyklowir
• pochodne guanozyny,
• muszą ulec fosforylacji (pierwszy etap przy udziale enzymu wirusa, kolejne przy udziale enzymów
gospodarza),
• aktywne tylko w komórkach zainfekowanych,
• p.o., i.v., miejscowo (maści),
• bardzo bezpieczne,
• największa skuteczność w leczeniu HSV,
• leczenie HSV (opryszczka), VZV (ospa, półpasiec), wirusowe zapalenie płuc.
N/P: zaburzenia żołądkowo- jelitowe, zaburzenia funkcji nerek (u pacjentów odwodnionych mogą
krystalizować w nerkach)
Gancyklowir
• głównie w leczeniu CMV, HPV,
• pochodna guanozyny,
• musi ulec fosforylacji (pierwszy etap przy udziale enzymu wirusa, kolejne przy udziale enzymów
gospodarza),
• aktywny tylko w komórkach zainfekowanych,
• p.o., i.v., miejscowo (maści), krążki do oczu (hamuje rozwój zapalenia siatkówki u osób z HIV),
• bardzo bezpieczny.
N/P: zaburzenia szpikowe: trombocytopenia, neutropenia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe.
P/W: ciąża (jest teratogenny).
Foskarnet
• hamuje polimerazy DNA i RNA, odwrotną transkryptazę HIV,
• nie wymaga fosforylacji,
• parenteralnie (i.v.),
• CMV zagrażająca życiu, zaburzenia wzroku po zakażeniu CMV,
• HSV, VZV, CMV, HIV, EBV.
N/P: nefrotoksyczny, hipomagnezemia, hiper-/hipokalcemia, hiper-/hipofosfatemia, hipokaliemia, , anemia.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
129
Hipnozoity → odpowiadają za nawrotność malarii, stadium utajone w wątrobie.
Chlorochina
• hamuje krystalizacje hemoglobiny (hamuje hemopolimerazę przez co hamuje syntezę hemozoiny –
produkt krystalizacji hemu). Dochodzi do nagromadzenia toksycznego dla zarodźca malarii hemu,
• Plasmodium falciparum i Plasmodium vivax są często oporne na chlorochinę
•
•
•
•
•
•
•
nie działa na formy w wątrobie, skuteczna tylko wobec form erytrocytarnych,
p.o.,
stosowana w prewencji (profilaktyce),
można stosować u dzieci i kobiet w ciąży,
lek ratujący życie,
metabolizowana bardzo wolno,
wydalana drogą nerkową.
N/P: reakcje alergiczne, bóle brzucha, nudności, hemoliza (u osób z niedoborem dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej), ototoksyczność, zaburzenia wzroku (może odkładać się w siatkówce), obwodowe
polineuropatie, wydłuża QT, spadek ciśnienia, hipoglikemia (powoduje wyrzut insuliny), cynchonizm
(szumy uszne, zawroty głowy, dzwonienie w uszach).
P/W: porfirie.
Atowakwon
• hamuje mitochondrialny transport elektronów w Plasmodium (ingerencja w proces oddychania
komórkowego Plasmodium),
• stosowany zarówno w leczeniu jak i prewencji malarii,
• p.o.,
• lepsza absorpcja z pokarmem tłuszczowym,
• działa zarówno na formy wątrobowe jak i erytrocytarne,
N/P: zaburzenia gastryczne, bezsenność.
Proguanil (prokwanil)
• antagonista kwasu foliowego (hamuje reduktazę dihydrofolianową w Plasmodium), ingeruje w
syntezę materiału genetycznego,
130
•
•
•
•
•
•
stosowany zarówno w leczeniu jak i prewencji malarii,
p.o.,
długo się wchłania, długi okres półtrwania,
aktywny wobec form erytrocytarnych i wątrobowych,
można stosować w ciąży,
często podawany razem z atowakwonem.
Prymachina
• mechanizm nieznany,
• leczenie z wyboru form wątrobowych, działanie też na gametocyty,
• p.o.,
• dobrze się wchłania,
• wydalana z moczem.
Tetracykliny (głównie doksycyklina, też tetracyklina)
• aktywne wobec form erytrocytarnych.
Grupa artemizyny: Dihydroartemizyna, Artesunad
• najszybsze, najkrótsze i najsilniejsze działanie,
• 2 lek ratujący życie,
• powodują tworzenie RFT.
P/W: ciąża (bezwzględnie P/W w I trymestrze, II i III można rozważyć bo korzyść większa niż działanie
N/P).
131