Immunoglobuliny dożylne w leczeniu chorób

advertisement
Farmakoterapia
Immunoglobuliny dożylne w leczeniu
chorób nerwowo-mięśniowych
Immunoglobuliny są stosowane w medycynie od ponad
60 lat – od kiedy Ogden Carr Bruton opracował metodę domięśniowego podawania przeciwciał. Badania prowadzone
przez kolejną dekadę zaowocowały odkryciem przez Janewaya
i Rosena metody dożylnego podawania immunoglobulin – IVIG.
Immunoglobuliny (przeciwciała) to
rodzaj białek wydzielanych przez komórki plazmatyczne (czyli pobudzone
limfocyty B) w przebiegu odpowiedzi
odpornościowej typu humoralnego.
Charakteryzują się one zdolnością do
swoistego rozpoznawania antygenów.
Jako część układu odpornościowego
u człowieka i innych kręgowców przeciwciała odgrywają zasadniczą rolę
w obronie organizmu przed bakteriami, wirusami i pasożytami zewnątrzkomórkowymi oraz w znacznie mniejszym
stopniu – grzybami, pasożytami i bakteriami wewnątrzkomórkowymi.
Klasy
przeciwciał
Głównym zadaniem przeciwciał jest
wiązanie antygenu, co umożliwia z kolei
zachodzenie innych procesów:
• opsonizacji, w wyniku której patogen zostaje zneutralizowany i może
być łatwiej usuwany na drodze fagocytozy;
• aktywowania dopełniacza, co skutkuje zniszczeniem niektórych typów
patogenów oraz pobudzeniem odpowiedzi odpornościowej;
• cytotoksyczności komórkowej zależnej
od przeciwciał;
• neutralizowania toksyn;
• neutralizowania wirusów;
Klasy
przeciwciał
Opis, rola w organizmie
IgA
2
Immunoglobuliny wydzielnicze (składnik np. śliny, łez i in.). Odgrywają rolę w mechanizmach
odpornościowych w obrębie błon śluzowych
przewodu pokarmowego, dróg oddechowych,
układu moczowo-płciowego, zapobiegają kolonizacji patogenów.
IgD
1
Działanie niezbyt dokładnie zbadane. Odgrywają
rolę jako receptory na komórkach B dla antygenów.
IgE
1
Odpowiedzialne za reakcje alergiczne (typu natychmiastowego). Powodują uwalnianie histaminy
z mastocytów. Odgrywają rolę w zwalczaniu pasożytów.
IgG
4
Podstawowa w odporności klasa immunoglobulin.
1
Immunoglobuliny pierwszego rzutu – wydzielane we wczesnych stadiach odporności zależnej
od limfocytów B, eliminują patogeny, zanim zostaną wyprodukowane wystarczające ilości IgG.
Monomeryczna forma IgM znajdująca się na powierzchni limfocytów B pełni funkcję receptora
dla antygenów.
IgM
• oddziaływania bakteriostatycznego;
• blokowania adhezyn bakteryjnych.
Głównym celem leczniczego stosowania preparatów immunoglobulin
dożylnych w chorobach o podłożu
autoimmunologicznym i zapalnym jest
stymulacja wytwarzania przeciwciał
w surowicy chorych w takim stężeniu,
które skutecznie ochroni przed wpływem czynników patologicznych. Zamierzeniem nie jest więc zastąpienie
czy uzupełnienie niedoboru własnych
przeciwciał w surowicy, ale nasilenie
swoistej odpowiedzi immunologicznej.
Immunoglobuliny podawane dożylnie
to preparaty terapeutyczne zawierające ludzkie normalne poliklonalne immunoglobuliny. Są one otrzymywane
z plazmy od kilku–kilkudziesięciu tysięcy zdrowych dawców. Plazma podlega frakcjonowaniu z zastosowaniem
alkoholu, w celu precypitacji frakcji
białkowej zawierającej immunoglobuliny, poddawanej następnie inaktywacji. Metody frakcjonowania oraz
inaktywacji zgodnie z zaleceniami WHO
zapewniają wysokie bezpieczeństwo
stosowania tych preparatów.
Główny składnik immunoglobulin podawanych dożylnie stanowią przeciwciała IgG w stężeniu zbliżonym do fizjologicznego osób zdrowych. Proporcje
podklas są zależne od partii preparatu. Największą część stanowią IgG1
i IgG2, w większości znajduje się niewielka ilość IgG4, w niektórych brak jest
IgG3. Preparaty zawierają także śladowe ilości IgA, jak również sód i czynnik
stabilizujący zapobiegający agregacji
IgG. Podobnie jak wszystkie produkty
krwiopochodne są one sprawdzane na
występowanie antygenów: powierzchniowego HBV, p24 wirusa HIV, przeciwciał przeciwko: kile, HIV-1, HIV-2 i HCV.
Dożylne wlewy immunoglobulin IVIG
stosuje się w leczeniu wielu chorób
układu nerwowego o podłożu immunologicznym. W licznych opracowaniach
uznawane są za leczenie pierwszego
23
Farmakoterapia
wyboru w ostrej zapalnej polineuropatii, przewlekłej zapalnej poliradikulopatii demielinizacyjnej, wieloogniskowej
neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia i zapaleniu skórno-mięśniowym
oraz wielu innych zaburzeniach neurologicznych dorosłych i dzieci.
Stosowanie IVIG związane jest z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych.
Wczesne ujawniają się już podczas podawania leku i obejmują reakcje anafilaktyczne, od objawów grypopodobnych aż do wstrząsu anafilaktycznego.
Reakcje późne związane są z powstawaniem kompleksów immunologicznych
i objawiają się pokrzywką oraz obrzękiem i bólem stawów. Innymi późnymi reakcjami mogą być: uszkodzenie
funkcji nerek, występowanie epizodów
zakrzepowo-zatorowych, neutropenia
i niedokrwistość hemolityczna.
Zespół Guillaina–Barrégo (GBS)
Zespół ten, zwany też ostrą zapalną poliradikuloneuropatią demielinizacyjną
albo porażeniem wstępującym Land­
ry’ego, charakteryzuje się uszkodzeniem nerwów ruchowych pod postacią
wiotkich niedowładów ze zniesieniem
odruchów mięśniowych. Nagłe osłabienie mięśni rozpoczyna się najczęściej
od stóp, obejmując następnie pozostałe mięśnie kończyn, tułowia, a często twarzy i oddechowe. Osłabieniu
mogą towarzyszyć nietypowe objawy
o różnym stopniu nasilenia. Ponieważ
u większości pacjentów, zwłaszcza we
wczesnej fazie choroby, dochodzi do
zaburzenia oddychania, konieczna jest
hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii i monitorowanie oddechu,
a także innych czynności organizmu.
Większość chorych powraca do zdrowia, niemniej proces ten może trwać
miesiącami, a u niektórych osób objawy częściowego uszkodzenia nerwów
obwodowych mogą się utrzymywać
przez długi czas. Choroba dotyka ludzi
niezależnie od wieku i płci. W typowej postaci zespół ma przebieg pod­
ostry jednofazowy – objawy narastają
24
Farmakoterapia
przez kilka dni do 2–3 tygodni, wyzdrowienie następuje w ciągu kilku
tygodni i charakteryzuje się ustępowaniem objawów w odwrotnej kolejności do ich pojawiania się. W takim
przypadku możemy wyróżnić cztery
okresy choroby: poprzedzająca na kilka
dni lub tygodni infekcja, okres narastania objawów chorobowych do ok.
2 tygodni, okres stabilizacji objawów
neurologicznych od 1 do 4 tygodni,
okres zdrowienia, trwający od kilku miesięcy do kilku lat. Rzadziej obserwuje
się przypadki o ostrym przebiegu lub
o przebiegu przewlekłym, nawrotnym
i zwalniającym. Niekiedy choroba przybiera postać wstępującego porażenia
typu rdzeniowego, w którym dołącza
się często zajęcie opuszki rdzenia lub
nerwów opuszkowych (postać wstępująca Landry’ego).
GBS może przebiegać jako niewielkiego stopnia upośledzenie funkcji
ruchowych aż do pełnego porażenia
wszystkich mięśni poprzecznie prążkowanych. U ok. 80% objawy wycofują
się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy,
w ostrej fazie umiera ok. 5% pacjentów,
u kolejnych 5% schorzenie może wracać. Zespół Guillaina–Barrégo nie jest
chorobą uwarunkowaną genetycznie.
Rzadkie przypadki rodzinne mogą być
związane ze wspólną ekspozycją na
czynniki wyzwalające lub z genetyczną predyspozycją do zachorowania.
Rokowanie w GBS jest gorsze u ludzi
starszych, w przypadkach o gwałtownym początku oraz w ciężkim i szybko
postępującym przebiegu choroby.
Prawdopodobnym mechanizmem działania IVIG w GBS jest współzawodnictwo z syntezą przeciwciał przeciwko
neuronom. Ponadto uzyskane po dożylnym przetoczeniu wyższe stężenie
IgG powoduje uwalnianie C3b i C4b
z komórek docelowych, a tym samym
hamuje proces aktywacji dopełniacza.
Skuteczność dożylnych immunoglobulin
w GBS może być wynikiem ograniczają-
cego wpływu na proliferację limfocytów.
IVIG stosowane są w umiarkowanej lub
ciężkiej postaci GBS w dawce 0,4 g/kg
mc. podawanej przez 5 dni (siła wskazania IA). Leczenie należy rozpocząć
niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania,
najlepiej w ciągu pierwszych 2 tygodni.
Dowiedziono, że IVIG mają taką samą
skuteczność jak plazmafereza w leczeniu Guillaina–Barrégo.
Przewlekła zapalna polineuropatia
demielinizacyjna (CIDP)
Klasyczna postać przewlekłej zapalnej
polineuropatii demielinizacyjnej cechuje
się symetrycznym rozkładem zaburzeń
ruchowych i czuciowych, dotyczących
dalszych i bliższych części kończyn dolnych oraz górnych. Bywają także zajęte
nerwy czaszkowe. Choroba przebiega
powoli postępująco (>2 miesięcy) lub
nawracająco; w 10% przypadków występuje u dzieci. Może także pojawić się
u kobiet w ciąży lub zaraz po porodzie.
Podstawą rozpoznania są obraz kliniczny i badanie elektrofizjologiczne oraz
badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
z rozszczepieniem białkowo-komórkowym. Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna u chorych na
cukrzycę występuje 10-krotnie częściej
niż w populacji ogólnej. W omawianych
chorobach zakłada się autoimmunologiczny mechanizm uszkodzenia, co
pociąga za sobą konieczność podjęcia leczenia steroidami, plazmaferezą,
wlewami immunoglobulin i lekami immunosupresyjnymi.
Stosowanie immunoglobulin przyczynia się do znacznej poprawy sprawności u chorych z CIDP. Wskazania do
leczenia dożylnymi immunoglobulinami mają chorzy z umiarkowanym
i ciężkim stopniem niepełnosprawności w przebiegu CIDP. W przypadku ruchowej lub czuciowo-ruchowej postaci choroby IVIG mogą być stosowane
jako leczenie podstawowe w dawce
2 g/kg mc. w ciągu 2–5 dni, a następnie
0,5 g/kg mc. co 2 tygodnie, 1 g/kg mc.
przez 3 tygodnie lub 2 g/kg mc. co mie-
siąc przez 2–3 miesiące. Ważne, aby
uniknąć pogorszenia, obserwowanego
czasami bezpośrednio przed podaniem następnego kursu IVIG. Przerwy
w leczeniu nie powinny powodować
pogorszenia stanu chorego. Zazwyczaj
dawka podtrzymująca podawana jest
co 2–3 miesiące. W przypadku nawrotu
choroby IVIG powinny być stosowane
w dawce, przy której odnotowano największą poprawę.
Wieloogniskowa neuropatia
ruchowa
Do mniej typowych form CIDP należy
zespół Lewisa–Sumnera, który jest asymetryczną, wieloogniskową neuropatią
z przewagą zajęcia kończyn górnych
i wymaga różnicowania z wieloogniskową neuropatią ruchową z blokiem
przewodzenia. Podstawowe różnice
w porównaniu z wieloogniskową neuropatią ruchową z blokiem przewodzenia
to zaburzenia czucia, które odzwierciedlają także badania elektrofizjologiczne, oraz praktycznie brak przeciwciał
anty-GM1. Wieloogniskowa neuropatia
ruchowa jest stosunkowo rzadką chorobą nerwów obwodowych, powodującą wybiórcze uszkodzenie włókien
ruchowych, ale oszczędzającą włókna
czuciowe. Charakterystyczną dla niej
cechą elektrofizjologiczną są wieloogniskowe bloki przewodnictwa w nerwach
ruchowych. Etiologia choroby jest nieznana, ale podejrzewa się, że jej przyczyną mogą być procesy o charakterze
autoimmunologicznym. Przemawia za
tym m.in. stwierdzane u wielu chorych
zwiększone miano przeciwciał klasy IgM
skierowanych przeciwko gangliozydowi GM1 (anty-GM1). Immunoglobuliny
dożylne w wieloogniskowej neuropatii
stosowane są jako leczenie pierwszego rzutu (siła wskazania IA) w dawce
0,4 g/kg mc. podawanej przez 5 dni.
Należy rozważyć kolejne przetoczenia
IVIG w odstępach 4–8 tygodni. Wielu
chorych wymaga wydłużonego czasu
leczenia – należy wówczas podjąć próbę
zmniejszenia dawki preparatu (dawka
0,2 g/kg mc.).
Miastenia
Choroba ta występuje kilka razy częściej u kobiet niż u mężczyzn. Wiek zachorowania u kobiet jest z reguły niższy
(najczęściej trzecia dekada życia) niż
u mężczyzn (szósta dekada życia). Głównym objawem miastenii jest nadmierna
nużliwość mięśni. Osłabienie narasta
w czasie ich pracy, a ustępuje w spoczynku. Przyczyna tej męczliwości leży
w nieprawidłowym przekaźnictwie nerwowym na styku nerwowo-mięśniowym.
Pierwsze objawy mogą ujawnić się albo
w mięśniach gałek ocznych (miastenia
oczna), albo mniej więcej jednakowo
we wszystkich mięśniach (miastenia
uogólniona). Rzadko mogą to być tylko niektóre mięśnie kończyn lub odpowiedzialne za mówienie i połykanie
mięśnie podniebienia, gardła i krtani. Przebieg choroby jest postępujący. Jedynie u części osób z miastenią
oczną jej objawy nie przechodzą na
inne mięśnie. Postęp schorzenia jest
zwykle powolny, wieloletni. Zdarzają
się jednak przypadki szybkiego, dramatycznego pogorszenia.
Uważa się obecnie, że przyczyną objawów miastenii jest powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko białkom
styku nerwowo-mięśniowego, a więc
własnym białkom ustroju. Dowodem na
to jest wykrywanie tych i wielu innych
przeciwciał we krwi u chorych oraz dobry wynik leczenia zaostrzeń choroby
za pomocą usuwania tych przeciwciał
z osocza (plazmafereza). Wykazano również związek występowania miastenii
z obecnością przetrwałej lub zmienionej
grasicy. Usunięcie resztek grasicy albo
grasiczaka jest obecnie powszechnym
postępowaniem w tej chorobie.
Miastenia oczna zaczyna się najczęściej od opadania powiek i podwójnego widzenia. Objawy te nasilają się
wyraźnie wieczorem, szczególnie podczas czytania. W przypadku miastenii
uogólnionej pierwsze objawy są mało charakterystyczne. Chorzy skarżą
się na ogólne zmęczenie i osłabienie
nasilające się w ciągu dnia. W badaniu neurologicznym nie stwierdza się
wtedy zwykle żadnych zmian. Dopiero
nasilenie się choroby, występowanie typowej męczliwości mięśni w tzw. teście
apokamnozy (wielokrotne powtarzanie
ruchu powoduje szybkie narastanie
osłabienia mięśni, które go wykonują),
wyczerpywanie się odruchów oraz inne
objawy pozwalają na postawienie poprawnej diagnozy. W ciągu lat objawy
narastają, prowadząc czasem do niewydolności oddechowej przez osłabienie
mięśni oddechowych.
Rozpoznanie miastenii można potwierdzić w badaniu elektromiograficznym
(EMG) oraz testami farmakologicznymi.
Po podaniu specjalnych leków z grupy
przeciwcholinesterazowych następuje
przejściowe ustąpienie objawów. Leki te
stosuje się także w objawowym leczeniu
miastenii. W pierwszym okresie choroby
są one z reguły bardzo skuteczne, ale
potem ich działanie wyraźnie słabnie.
Nasiloną miastenię leczy się również
przez podawanie leków steroidowych,
a przypadki z bardzo szybko narastającymi objawami próbuje się też leczyć
za pomocą wymiany osocza.
Mechanizm działania IVIG w miastenii
przypuszczalnie polega na hamowaniu syntezy patogennych przeciwciał
przeciwko receptorom acetylocholinergicznym za pomocą przeciwciał
antyidiotypowych i na bezpośrednim
wpływie na wiązanie przeciwciał antyAchR na płytce nerwowo-mięśniowej
oraz blokowaniu receptora Fc komórek
immunokompetentnych. Dożylne immunoglobuliny są skutecznym leczeniem
ostrych postaci myasthenia gravis (siła
wskazania IA) w dawce 0,4 g/kg mc.
podawanej przez 2–5 dni. Mogą być
bezpiecznie stosowane u dzieci, osób
starszych i kobiet w ciąży. IVIG nie są zalecane w przewlekłym leczeniu miastenii.
dr n. med. Kinga Burda-Malarz
25
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

bvbzbx

2 Cards oauth2_google_e1804830-50f6-410f-8885-745c7a100970

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

Create flashcards