Immunoglobuliny dożylne w leczeniu chorób
advertisement
Farmakoterapia Immunoglobuliny dożylne w leczeniu chorób nerwowo-mięśniowych Immunoglobuliny są stosowane w medycynie od ponad 60 lat – od kiedy Ogden Carr Bruton opracował metodę domięśniowego podawania przeciwciał. Badania prowadzone przez kolejną dekadę zaowocowały odkryciem przez Janewaya i Rosena metody dożylnego podawania immunoglobulin – IVIG. Immunoglobuliny (przeciwciała) to rodzaj białek wydzielanych przez komórki plazmatyczne (czyli pobudzone limfocyty B) w przebiegu odpowiedzi odpornościowej typu humoralnego. Charakteryzują się one zdolnością do swoistego rozpoznawania antygenów. Jako część układu odpornościowego u człowieka i innych kręgowców przeciwciała odgrywają zasadniczą rolę w obronie organizmu przed bakteriami, wirusami i pasożytami zewnątrzkomórkowymi oraz w znacznie mniejszym stopniu – grzybami, pasożytami i bakteriami wewnątrzkomórkowymi. Klasy przeciwciał Głównym zadaniem przeciwciał jest wiązanie antygenu, co umożliwia z kolei zachodzenie innych procesów: • opsonizacji, w wyniku której patogen zostaje zneutralizowany i może być łatwiej usuwany na drodze fagocytozy; • aktywowania dopełniacza, co skutkuje zniszczeniem niektórych typów patogenów oraz pobudzeniem odpowiedzi odpornościowej; • cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał; • neutralizowania toksyn; • neutralizowania wirusów; Klasy przeciwciał Opis, rola w organizmie IgA 2 Immunoglobuliny wydzielnicze (składnik np. śliny, łez i in.). Odgrywają rolę w mechanizmach odpornościowych w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, układu moczowo-płciowego, zapobiegają kolonizacji patogenów. IgD 1 Działanie niezbyt dokładnie zbadane. Odgrywają rolę jako receptory na komórkach B dla antygenów. IgE 1 Odpowiedzialne za reakcje alergiczne (typu natychmiastowego). Powodują uwalnianie histaminy z mastocytów. Odgrywają rolę w zwalczaniu pasożytów. IgG 4 Podstawowa w odporności klasa immunoglobulin. 1 Immunoglobuliny pierwszego rzutu – wydzielane we wczesnych stadiach odporności zależnej od limfocytów B, eliminują patogeny, zanim zostaną wyprodukowane wystarczające ilości IgG. Monomeryczna forma IgM znajdująca się na powierzchni limfocytów B pełni funkcję receptora dla antygenów. IgM • oddziaływania bakteriostatycznego; • blokowania adhezyn bakteryjnych. Głównym celem leczniczego stosowania preparatów immunoglobulin dożylnych w chorobach o podłożu autoimmunologicznym i zapalnym jest stymulacja wytwarzania przeciwciał w surowicy chorych w takim stężeniu, które skutecznie ochroni przed wpływem czynników patologicznych. Zamierzeniem nie jest więc zastąpienie czy uzupełnienie niedoboru własnych przeciwciał w surowicy, ale nasilenie swoistej odpowiedzi immunologicznej. Immunoglobuliny podawane dożylnie to preparaty terapeutyczne zawierające ludzkie normalne poliklonalne immunoglobuliny. Są one otrzymywane z plazmy od kilku–kilkudziesięciu tysięcy zdrowych dawców. Plazma podlega frakcjonowaniu z zastosowaniem alkoholu, w celu precypitacji frakcji białkowej zawierającej immunoglobuliny, poddawanej następnie inaktywacji. Metody frakcjonowania oraz inaktywacji zgodnie z zaleceniami WHO zapewniają wysokie bezpieczeństwo stosowania tych preparatów. Główny składnik immunoglobulin podawanych dożylnie stanowią przeciwciała IgG w stężeniu zbliżonym do fizjologicznego osób zdrowych. Proporcje podklas są zależne od partii preparatu. Największą część stanowią IgG1 i IgG2, w większości znajduje się niewielka ilość IgG4, w niektórych brak jest IgG3. Preparaty zawierają także śladowe ilości IgA, jak również sód i czynnik stabilizujący zapobiegający agregacji IgG. Podobnie jak wszystkie produkty krwiopochodne są one sprawdzane na występowanie antygenów: powierzchniowego HBV, p24 wirusa HIV, przeciwciał przeciwko: kile, HIV-1, HIV-2 i HCV. Dożylne wlewy immunoglobulin IVIG stosuje się w leczeniu wielu chorób układu nerwowego o podłożu immunologicznym. W licznych opracowaniach uznawane są za leczenie pierwszego 23 Farmakoterapia wyboru w ostrej zapalnej polineuropatii, przewlekłej zapalnej poliradikulopatii demielinizacyjnej, wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blokiem przewodzenia i zapaleniu skórno-mięśniowym oraz wielu innych zaburzeniach neurologicznych dorosłych i dzieci. Stosowanie IVIG związane jest z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych. Wczesne ujawniają się już podczas podawania leku i obejmują reakcje anafilaktyczne, od objawów grypopodobnych aż do wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje późne związane są z powstawaniem kompleksów immunologicznych i objawiają się pokrzywką oraz obrzękiem i bólem stawów. Innymi późnymi reakcjami mogą być: uszkodzenie funkcji nerek, występowanie epizodów zakrzepowo-zatorowych, neutropenia i niedokrwistość hemolityczna. Zespół Guillaina–Barrégo (GBS) Zespół ten, zwany też ostrą zapalną poliradikuloneuropatią demielinizacyjną albo porażeniem wstępującym Land­ ry’ego, charakteryzuje się uszkodzeniem nerwów ruchowych pod postacią wiotkich niedowładów ze zniesieniem odruchów mięśniowych. Nagłe osłabienie mięśni rozpoczyna się najczęściej od stóp, obejmując następnie pozostałe mięśnie kończyn, tułowia, a często twarzy i oddechowe. Osłabieniu mogą towarzyszyć nietypowe objawy o różnym stopniu nasilenia. Ponieważ u większości pacjentów, zwłaszcza we wczesnej fazie choroby, dochodzi do zaburzenia oddychania, konieczna jest hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii i monitorowanie oddechu, a także innych czynności organizmu. Większość chorych powraca do zdrowia, niemniej proces ten może trwać miesiącami, a u niektórych osób objawy częściowego uszkodzenia nerwów obwodowych mogą się utrzymywać przez długi czas. Choroba dotyka ludzi niezależnie od wieku i płci. W typowej postaci zespół ma przebieg pod­ ostry jednofazowy – objawy narastają 24 Farmakoterapia przez kilka dni do 2–3 tygodni, wyzdrowienie następuje w ciągu kilku tygodni i charakteryzuje się ustępowaniem objawów w odwrotnej kolejności do ich pojawiania się. W takim przypadku możemy wyróżnić cztery okresy choroby: poprzedzająca na kilka dni lub tygodni infekcja, okres narastania objawów chorobowych do ok. 2 tygodni, okres stabilizacji objawów neurologicznych od 1 do 4 tygodni, okres zdrowienia, trwający od kilku miesięcy do kilku lat. Rzadziej obserwuje się przypadki o ostrym przebiegu lub o przebiegu przewlekłym, nawrotnym i zwalniającym. Niekiedy choroba przybiera postać wstępującego porażenia typu rdzeniowego, w którym dołącza się często zajęcie opuszki rdzenia lub nerwów opuszkowych (postać wstępująca Landry’ego). GBS może przebiegać jako niewielkiego stopnia upośledzenie funkcji ruchowych aż do pełnego porażenia wszystkich mięśni poprzecznie prążkowanych. U ok. 80% objawy wycofują się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy, w ostrej fazie umiera ok. 5% pacjentów, u kolejnych 5% schorzenie może wracać. Zespół Guillaina–Barrégo nie jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Rzadkie przypadki rodzinne mogą być związane ze wspólną ekspozycją na czynniki wyzwalające lub z genetyczną predyspozycją do zachorowania. Rokowanie w GBS jest gorsze u ludzi starszych, w przypadkach o gwałtownym początku oraz w ciężkim i szybko postępującym przebiegu choroby. Prawdopodobnym mechanizmem działania IVIG w GBS jest współzawodnictwo z syntezą przeciwciał przeciwko neuronom. Ponadto uzyskane po dożylnym przetoczeniu wyższe stężenie IgG powoduje uwalnianie C3b i C4b z komórek docelowych, a tym samym hamuje proces aktywacji dopełniacza. Skuteczność dożylnych immunoglobulin w GBS może być wynikiem ograniczają- cego wpływu na proliferację limfocytów. IVIG stosowane są w umiarkowanej lub ciężkiej postaci GBS w dawce 0,4 g/kg mc. podawanej przez 5 dni (siła wskazania IA). Leczenie należy rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania, najlepiej w ciągu pierwszych 2 tygodni. Dowiedziono, że IVIG mają taką samą skuteczność jak plazmafereza w leczeniu Guillaina–Barrégo. Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) Klasyczna postać przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej cechuje się symetrycznym rozkładem zaburzeń ruchowych i czuciowych, dotyczących dalszych i bliższych części kończyn dolnych oraz górnych. Bywają także zajęte nerwy czaszkowe. Choroba przebiega powoli postępująco (>2 miesięcy) lub nawracająco; w 10% przypadków występuje u dzieci. Może także pojawić się u kobiet w ciąży lub zaraz po porodzie. Podstawą rozpoznania są obraz kliniczny i badanie elektrofizjologiczne oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego z rozszczepieniem białkowo-komórkowym. Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna u chorych na cukrzycę występuje 10-krotnie częściej niż w populacji ogólnej. W omawianych chorobach zakłada się autoimmunologiczny mechanizm uszkodzenia, co pociąga za sobą konieczność podjęcia leczenia steroidami, plazmaferezą, wlewami immunoglobulin i lekami immunosupresyjnymi. Stosowanie immunoglobulin przyczynia się do znacznej poprawy sprawności u chorych z CIDP. Wskazania do leczenia dożylnymi immunoglobulinami mają chorzy z umiarkowanym i ciężkim stopniem niepełnosprawności w przebiegu CIDP. W przypadku ruchowej lub czuciowo-ruchowej postaci choroby IVIG mogą być stosowane jako leczenie podstawowe w dawce 2 g/kg mc. w ciągu 2–5 dni, a następnie 0,5 g/kg mc. co 2 tygodnie, 1 g/kg mc. przez 3 tygodnie lub 2 g/kg mc. co mie- siąc przez 2–3 miesiące. Ważne, aby uniknąć pogorszenia, obserwowanego czasami bezpośrednio przed podaniem następnego kursu IVIG. Przerwy w leczeniu nie powinny powodować pogorszenia stanu chorego. Zazwyczaj dawka podtrzymująca podawana jest co 2–3 miesiące. W przypadku nawrotu choroby IVIG powinny być stosowane w dawce, przy której odnotowano największą poprawę. Wieloogniskowa neuropatia ruchowa Do mniej typowych form CIDP należy zespół Lewisa–Sumnera, który jest asymetryczną, wieloogniskową neuropatią z przewagą zajęcia kończyn górnych i wymaga różnicowania z wieloogniskową neuropatią ruchową z blokiem przewodzenia. Podstawowe różnice w porównaniu z wieloogniskową neuropatią ruchową z blokiem przewodzenia to zaburzenia czucia, które odzwierciedlają także badania elektrofizjologiczne, oraz praktycznie brak przeciwciał anty-GM1. Wieloogniskowa neuropatia ruchowa jest stosunkowo rzadką chorobą nerwów obwodowych, powodującą wybiórcze uszkodzenie włókien ruchowych, ale oszczędzającą włókna czuciowe. Charakterystyczną dla niej cechą elektrofizjologiczną są wieloogniskowe bloki przewodnictwa w nerwach ruchowych. Etiologia choroby jest nieznana, ale podejrzewa się, że jej przyczyną mogą być procesy o charakterze autoimmunologicznym. Przemawia za tym m.in. stwierdzane u wielu chorych zwiększone miano przeciwciał klasy IgM skierowanych przeciwko gangliozydowi GM1 (anty-GM1). Immunoglobuliny dożylne w wieloogniskowej neuropatii stosowane są jako leczenie pierwszego rzutu (siła wskazania IA) w dawce 0,4 g/kg mc. podawanej przez 5 dni. Należy rozważyć kolejne przetoczenia IVIG w odstępach 4–8 tygodni. Wielu chorych wymaga wydłużonego czasu leczenia – należy wówczas podjąć próbę zmniejszenia dawki preparatu (dawka 0,2 g/kg mc.). Miastenia Choroba ta występuje kilka razy częściej u kobiet niż u mężczyzn. Wiek zachorowania u kobiet jest z reguły niższy (najczęściej trzecia dekada życia) niż u mężczyzn (szósta dekada życia). Głównym objawem miastenii jest nadmierna nużliwość mięśni. Osłabienie narasta w czasie ich pracy, a ustępuje w spoczynku. Przyczyna tej męczliwości leży w nieprawidłowym przekaźnictwie nerwowym na styku nerwowo-mięśniowym. Pierwsze objawy mogą ujawnić się albo w mięśniach gałek ocznych (miastenia oczna), albo mniej więcej jednakowo we wszystkich mięśniach (miastenia uogólniona). Rzadko mogą to być tylko niektóre mięśnie kończyn lub odpowiedzialne za mówienie i połykanie mięśnie podniebienia, gardła i krtani. Przebieg choroby jest postępujący. Jedynie u części osób z miastenią oczną jej objawy nie przechodzą na inne mięśnie. Postęp schorzenia jest zwykle powolny, wieloletni. Zdarzają się jednak przypadki szybkiego, dramatycznego pogorszenia. Uważa się obecnie, że przyczyną objawów miastenii jest powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko białkom styku nerwowo-mięśniowego, a więc własnym białkom ustroju. Dowodem na to jest wykrywanie tych i wielu innych przeciwciał we krwi u chorych oraz dobry wynik leczenia zaostrzeń choroby za pomocą usuwania tych przeciwciał z osocza (plazmafereza). Wykazano również związek występowania miastenii z obecnością przetrwałej lub zmienionej grasicy. Usunięcie resztek grasicy albo grasiczaka jest obecnie powszechnym postępowaniem w tej chorobie. Miastenia oczna zaczyna się najczęściej od opadania powiek i podwójnego widzenia. Objawy te nasilają się wyraźnie wieczorem, szczególnie podczas czytania. W przypadku miastenii uogólnionej pierwsze objawy są mało charakterystyczne. Chorzy skarżą się na ogólne zmęczenie i osłabienie nasilające się w ciągu dnia. W badaniu neurologicznym nie stwierdza się wtedy zwykle żadnych zmian. Dopiero nasilenie się choroby, występowanie typowej męczliwości mięśni w tzw. teście apokamnozy (wielokrotne powtarzanie ruchu powoduje szybkie narastanie osłabienia mięśni, które go wykonują), wyczerpywanie się odruchów oraz inne objawy pozwalają na postawienie poprawnej diagnozy. W ciągu lat objawy narastają, prowadząc czasem do niewydolności oddechowej przez osłabienie mięśni oddechowych. Rozpoznanie miastenii można potwierdzić w badaniu elektromiograficznym (EMG) oraz testami farmakologicznymi. Po podaniu specjalnych leków z grupy przeciwcholinesterazowych następuje przejściowe ustąpienie objawów. Leki te stosuje się także w objawowym leczeniu miastenii. W pierwszym okresie choroby są one z reguły bardzo skuteczne, ale potem ich działanie wyraźnie słabnie. Nasiloną miastenię leczy się również przez podawanie leków steroidowych, a przypadki z bardzo szybko narastającymi objawami próbuje się też leczyć za pomocą wymiany osocza. Mechanizm działania IVIG w miastenii przypuszczalnie polega na hamowaniu syntezy patogennych przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholinergicznym za pomocą przeciwciał antyidiotypowych i na bezpośrednim wpływie na wiązanie przeciwciał antyAchR na płytce nerwowo-mięśniowej oraz blokowaniu receptora Fc komórek immunokompetentnych. Dożylne immunoglobuliny są skutecznym leczeniem ostrych postaci myasthenia gravis (siła wskazania IA) w dawce 0,4 g/kg mc. podawanej przez 2–5 dni. Mogą być bezpiecznie stosowane u dzieci, osób starszych i kobiet w ciąży. IVIG nie są zalecane w przewlekłym leczeniu miastenii. dr n. med. Kinga Burda-Malarz 25
