antybiotyki przeciwgrzybowe
advertisement
ANTYBIOTYKI PRZECIWGRZYBOWE Wstęp : Antybiotyki to ważna i cenna grupa chemioterapeutyków stosowanych w leczeniu grzybic. Zakażenia grzybicze stanowią coraz częstszą przyczynę schorzeń u ludzi, u zwierząt i roślin. Ma to ścisły związek z zachwianiem równowagi biocenotycznej i osłabieniem odporności organizmów. U ludzi powodem takiego stanu rzeczy jest przede wszystkim powszechne stosowanie antybiotyków przeciwbakteryjnych o szerokim spectrum, stosowanie czynników immunosupresyjnych i leków przeciwnowotworowych . Większość schorzeń grzybiczych to grzybice powierzchniowe, często jednakże występują również grzybice narządowe, wieloogniskowe i uogólnione, bardzo niebezpieczne dla organizmu, w którym się rozwijają. Liczba antybiotyków przeciwgrzybowych jest znacznie mniejsza od liczby antybiotyków przeciwbakteryjnych. Znanych jest kilkaset antybiotyków przeciwgrzybowych, lecz tylko nieliczne spośród nich wykazują toksyczność selektywną w stosunku do komórki grzyba i komórki zwierzęcej, a kilkanaście znalazło zastosowanie w lecznictwie. Do najbardziej znanych antybiotyków przeciwgrzybowych należą: nystatyna, amfoterycyna B i gryzeofulwina. Obok nich stosowane są w lecznictwie: pimarycyna (natamycyna), polifungina, leworyna, trychomycyna i hamycyna. Od roku 1970 w chemioterapii grzybic stosowane są preparaty imidazolowe (klotrimazol, mikonazol, ekonazol, ketokonazol i inne) oraz 5-fluorocytozyna i 5-fIuorouracyl. Są to leki otrzymywane na drodze syntezy chemicznej. Niektóre z nich w skojarzeniu z antybiotykami przeciwgrzybowymi okazały się skuteczniejsze w działaniu od pojedynczych związków. Antybiotyki przeciwgrzybowe dzielą się na dwie zasadnicze grupy: 1) antybiotyki o makrocyklicznej budowie polienowej i 2) antybiotyki o budowie niepolienowej. Leki przeciwgrzybicze ze względu na ich strukturę chemiczną dzielą się na trzy grupy: - polieny: -amfoterycyna B -nystatyna -natamycyna - pochodne imidazolu: -ketokonazol -ekonazol -mikonazol -triokonazol -itrakonazol -klotrimaazol flukonazol - antyemtabolity: -5-fluorocytozyna Najważniejszym antybiotykiem w tej grupie jest amfoterycyna B, która pomimo potencjalnego toksycznego działania należy do najskuteczniejszych antybiotyków w leczeniu układowych zakażeń grzybiczych. Ten podział chemiczny ma swoje uzasadnienie nie tylko w różnicy struktur, lecz także w mechanizmie działania i właściwościach biologicznych. Makrolidowe antybiotyki polienowe. Właściwości fizykochemiczne. Mianem makrolidowych antybiotyków polienowych określa się związki biologicznie czynne, w cząsteczce których występuje wieloczłonowy pierścień z chromoforowym fragmentem polienowym, zamknięty najczęściej wiązaniem laktonowym.. Pierścień makrolidowy cząsteczek tych antybiotyków składa się ze sztywnego hydrofobowego fragmentu polienowego i bardziej elastycznego fragmentu hydrofilowego z grupami hydroksylowymi i ketonowymi. Liczba i rozmieszczenie tych grup jest charakterystyczna dla każdego antybiotyku. Hydrofilowe i hydrofobowe fragmenty cząsteczek znajdują się na przeciwległych stronach makrolidowego pierścienia. Obecność tych fragmentów cząsteczki nadaje makrolidowym antybiotykom polienowym właściwości istotne dla ich mechanizmu działania. Polienowe fragmenty cząsteczek zawierają od trzech do siedmiu sprzężonych wiązań podwójnych. W zależności od liczby tych wiązań w cząsteczce antybiotyki polienowe dzieli się na: trieny, tetraeny, pentaeny, heksaeny i heptaeny. Większość antybiotyków polienowych można zaliczyć do jednej z tych grup. Znany jest jednak także antybiotyk zawierający w cząsteczce osiem sprzężonych wiązań podwójnych — epirodyna oraz monorden, zawierający w cząsteczce tylko dwa wiązania podwójne. Każdy typ chromoforu wykazuje charakterystyczne widmo w nadfiolecie . Model jedynego antybiotyku o określonej budowie przestrzennej (amfoterycyna B) wskazuje na to, że chromofor polienowych antybiotyków makrolidowych ma konfigurację „all-trans”. Chromofor „cis-trans" występuje tylko w grupie heptaenów aromatycznych. Szkielet węglowy niektórych makrolidów heptaenowych zawiera w pozycji terminalnej fragment aromatyczny - p-aminofenyl lub N-metylo-p-aminofenyl, połączony z atomem węgla grupy karbonylowej pozostającym z resztą cząsteczki w układzie aldolowym. Właściwości antybiotyków polienowych zależą nie tylko od ilości sprzężonych wiązań podwójnych w cząsteczce, lecz także od liczby atomów węgla w pierścieniu. Zależnie od wielkości pierścienia makrolidowego wprowadzono podział na : - ,,małe polieny" zawierające 25-27 atomów węgla (filipina, etruskomycyna) i - „duże polieny" zawierające 35—37 atomów węgla (nystatyna, amfoterycyna B, leworyna A2, polifungina) . Niektóre spośród antybiotyków polienowych zawierają, obok układu sprzężonych wiązań podwójnych w cząsteczce, również izolowane wiązania podwójne (np. nystatyna). W cząsteczce tetraenowego antybiotyku wirydenomycyny występują dwa układy tetraenowe w pierścieniu makrolidowym. Szczególne miejsce wśród antybiotyków polienowych zajmuje lienomycyna. Lienomycyna Jest to pentaen zawierający w cząsteczce obok pięciu sprzężonych wiązań podwójnych jedno izolowane wiązanie podwójne. Zakres działania lienomycyny jest nietypowy dla polienów. Antybiotyk ten wykazuje aktywność przeciwnowotworową, pozbawiony jest natomiast aktywności przeciwgrzybowej. Makrolidowe antybiotyki polienowe zawierają w pierścieniu różne podstawniki. Szczególny charakter nadaje cząsteczce obecność mykozaminy - aminocukru połączonego i pierścieniem wiązaniem glikozydowym lub funkcji karboksylowej albo obydwu tych podstawników. Oba znajdują się w tej samej części cząsteczki i nadają jej charakter bardziej hydrofilowy. Niekiedy w cząsteczce antybiotyku występuje obok mykozaminy druga reszta cukrowa, np. janoza (digitoksoza) w cząsteczce polifunginy A3 i B . Większość antybiotyków polienowych ma charakter amfoteryczny. Odrębną grupę stanowią antybiotyki o charakterze obojętnym, nie zawierające w cząsteczce aminocukru ani grupy karboksylowej, jak pentaeny: filipina, lagozyna i chainina oraz heksaen dermostatyna. Polieny nie zawierające w cząsteczce reszty cukrowej znane są tylko w grupie ,,małych polienów". Antybiotykiem o charakterze zasadowym jest perimycyna, w cząsteczce której nie występuje grupa karboksylowa, występują natomiast dwie funkcje o charakterze zasadowym, przy czym zamiast reszty mykozaminy (3,6-dwudezoksy-3-amino-D-man-nopiranozy) znajduje się reszta perozaminy (4,6-dwudezoksy-4-amino-D-mannozy). Najwięcej antybiotyków zastosowanych w lecznictwie w stosunku do opisanych znajduje się w grupie heptaenów i tetraenów. Antybiotyki z grupy trienów i pentaenów nie znalazły praktycznego zastosowania, spośród zaś heksaenów rokujące wydają się dermostatyna i heksafungina . Heksafungina obok aktywności przeciwgrzybowej i przeciwpierwotniakowej wykazuje również aktywność przeciwbakteryjną wobec bakterii Gram-dodatnich. Właściwości biologiczne Antybiotyki polienowe wykazują wysoką aktywność biologiczną w stosunku do większości grzybów, drożdżaków, niektórych pierwotniaków i glonów. Antybiotyki te działają grzybobójczo. Ich aktywność przeciwgrzybowa jest tym wyższa, im większy jest pierścień laktonowy oraz stopień jego nienasycenia. Wraz z aktywnością makrolidowych antybiotyków polienowych wzrasta ich toksyczność dla ludzi i zwierząt. W grupie heptaenów, związków o największym ciężarze cząsteczkowym oraz o największym stopniu nienasycenia cząsteczki, najwyższą aktywność przeciwgrzybową wykazują związki zawierające łańcuch boczny z aminą aromatyczną. Najbardziej interesujące właściwości biologiczne związane są z makrolidami polienowymi, w skład których wchodzi glikozydowo związany aminocukier. Makrolidy te mogą występować w tautomerycznej formie hemiketalowej, co prawdopodobnie ma również wpływ na ich aktywność. Zainteresowanie makrolidowymi antybiotykami polienowymi wzrosło ostatnio w związku z doniesieniami na temat ich aktywności przeciwnowotworowej oraz synergistycznego działania zarówno z cytostatykami jak też z niepolienowymi związkami przeciw-grzybowymi. Niektóre antybiotyki polienowe wykazują ponadto aktywność przeciwwirusową i larwobójczą, inne zaś, jak hamycyna i trychomycyna, mają właściwości kardiotoniczne, obniżają poziom lipidów i poziom cholesteroli we krwi (amfoterycyna B, kandycyna B, filipina), działają jako immunoadjuwanty, a także jako środki uspokajające . Zaawansowane są badania nad zastosowaniem kandycydyny do leczenia przerostu gruczołu prostaty . Antybiotyki te stosowane są również do badania różnych aspektów funkcji błony komórkowej . Aktywność biologiczna makrolidowego antybiotyku polienowego związana jest z całym układem cząsteczki. Niezbędny dla aktywności biologicznej jest nienaruszony pierścień makrolidowy i chromofor ze sprzężonymi wiązaniami podwójnymi. Wielkość pierścienia makrolidowego, jego stopień nienasycenia i obecność reszty aromatycznej jest odpowiedzialna za ilościowe różnice w mocy biologicznej tych antybiotyków. Wszelkie zmiany w cząsteczce spowodowane utlenianiem lub redukcją i prowadzące do zaniku chromoforu, a także np. hydroliza pierścienia laktonowego czy przyłączenie podstawniku do grupy aminowej mykozaminy, powodują częściową utratę aktywności biologicznej. Biosynteza Polieny to naturalne antybiotyki wytwarzane przez promieniowce. Amfoterycyna B : Streptomyces nodosus Nystatyna : Streptomyces nursei Natamycyna : Streptomyces natalensis Mechanizm działania Polieny wiążą się ze steroidami błon komórkowych, co prowadzi do zwiększenia ich przepuszczalności dla jonów potasu i aminocukrów z wnętrza komórki grzybów na zewnątrz. Efektem tego działania są zaburzenia procesów metabolicznych komórki grzyba i jej śmierć. W ten sam sposób antybiotyki polienowe mogą działać na wszystkie żywe komórki zawierające steroidy w swoich błonach komórkowych. Oprócz grzybów steroidy występują też w błonach komórkowych robaków płaskich i ssaków. Stanowi to przyczynę znacznej toksyczności tych związków dla organizmu ludzkiego. Toksyczność antybiotyków polienowych jest związana z charakterem sterolu występującego w błonie komórkowej, przy czym zależność działania tych antybiotyków od charakteru sterolu występuje w niejednakowym stopniu u wszystkich antybiotyków- w mniejszym stopniu np. u pimarycyny, filipiny i etruskomycyny, w większym stopniu u nystatyny i amfoterycyny B. Antybiotyki polienowe tworzą ze sterolami kompleksy związane przez chromofor, stabilizowane głównie przez siły hydrofobowe. Możliwe jest również tworzenie się wiązania wodorowego między polarną częścią pierścienia makrolidowego i grupą hydroksylową w pozycji 3 sterolu. Kompleksy te tworzą się w stosunku mol:mol lub 2 mole sterolu:1 mol antybiotyku. W wyniku tego następuje reorientacja cząsteczek steroli, co pociąga za sobą uszkodzenie błony plazmatycznej powodujące wypływ z komórki najpierw jonów potasu, a następnie jonów o większej średnicy, cząsteczek obojętnych i makrocząsteczek. Wywołuje to zahamowanie procesów metabolicznych komórki prowadzące do jej śmierci. W błonie plazmatycznej powstają kanały, dochodzi do całkowitego zniszczenia integralności błony. Możliwe też, że kanały w błonie plazmatycznej tworzone np. przez nystatynę czy amfoterycynę B nie stanowią bezpośredniej przyczyny śmiertelnego działania antybiotyków. Liczba moli antybiotyku powodującego powstanie jednego pora w błonie plazmatycznej nie została jednoznacznie ustalona. Stwierdzono, że dla amfoterycyny B liczba ta zawarta jest między 4 a 12 molami. Selektywność porów zależy od struktury hydrofilowej części pierścienia makrolidowego, a najbardziej od grupy karbonylowej przy C-5. Wszystkie polarne grupy obecne w pierścieniu określają charakterystyczną drogę przepuszczalności błony, lecz powinny być rozważane z uwzględnieniem struktury całej cząsteczki, w której mogą występować różnice w budowie przestrzennej. Wielkość cząsteczki ma istotny wpływ na przepuszczalność, nie ma natomiast wpływu jej jonowy lub niejonowy charakter. Znaczenie ma fakt czy grupy polarne w cząsteczce są wolne czy podstawione. Istnieje zależność między wielkością pierścienia makrolidowego i stopniem nasycenia chromoforu polienów a stopniem uszkodzenia błony plazmatycznej. Dzielą ona makrolidy polienowe na dwa typy: 1) antybiotyki wywołujące w błonie odwracalne zmiany specyficzne bez względu na stężenie i czas działania antybiotyku; do tej grupy należą antybiotyki o dużym pierścieniu makrolidowym i wysokim stopniu nienasycenia chromoforu, czyli heptaeny (amfoterycyna B), 2) antybiotyki wywołujące nieodwracalne zmiany w przepuszczalności błony, pogłębiające się z upływem czasu i wzrostem stężenia antybiotyku. Tę grupę dzielą na dwie podgrupy, z których jedna to antybiotyki o małym pierścieniu makrolidowym (filipina), powodujące natychmiastowe głębokie uszkodzenie błony plazmatycznej, a druga to antybiotyki o dużym pierścieniu makrolidowym z czterema sprzężonymi wiązaniami, powodujące powolne zmiany w przepuszczalności błony (nystatyna). Dodatkowo antybiotyki polienowe dzielone są na dwie grupy: 1) antybiotyki powodujące w tym samym stężeniu wypływ jonów potasu, śmierć komórki i hemolizę erytrocytów, co oznacza, że w tej grupie nie rozróżnia się poziomu stężeń grzybostatycznych od grzybobójczych (primarycyna, natarnycyna, filipina, dermostatyna), 2) antybiotyki powodujące znaczny wypływ jonów potasu z komórek przy niskich stężeniach i śmierć komórek lub hemolizę erytrocytów przy wysokich stężeniach. W tej grupie poziomy stężeń grzybostatycznych różnią się w sposób zasadniczy od stężeń grzybobójczych (amfoterycyna B, nystatyna i ich półsyntetyczne pochodne). Charakterystyka antybiotyków polienowych Antybiotyki trienowe Antybiotyki o budowie trienów stanowią nieliczną grupę. Na uwagę zasługuje opisana w roku 1975 rapamycyna, C56H89NO14 . Rapamycyna - jest to biała krystaliczna substancja rozpuszczalna w większości rozpuszczalników organicznych, praktycznie nierozpuszczalna w wodzie. Rapamycyna działa na drożdże i grzyby, przy czym jej aktywność wobec niektórych szczepów jest wyższa niż amfoterycyny B.. Do grupy antybiotyków trienowych należą ponadto: mykotrienina, chromotrienina i ro-bigocydyna. Antybiotyki te nie znalazły dotychczas zastosowania w lecznictwie. OCH, Rapamycyna Antybiotyki tetraenowe Najważniejszymi antybiotykami z tej grupy są. stosowane w lecznictwie: nystatyna, polifungina i pimarycyna (natamycyna). Nystatyna (Polifungina ) Nystatyna R1 R2 R3 H OH Polifungina A1(Nystatyna A1) OH Polifungina A3(Nystatyna A3) H Polifungina adamus jak A1 jak A1 jak A1 - jest kompleksem antybiotycznym trzech antybiotyków makrolidowych: nystatyny A1, C47H75NO17 (składnik główny), nystatyny A2 (bliskiej strukturalnie nystatynie A1 i nystatyny A3, C53H85NO20. Preparaty kompleksu nystatyny są barwy kremowej do jasnożółtej. Antybiotyk wykazuje aktywność przeciwgrzybową, nie działa na bakterie. Jest skuteczny w miejsowym leczeniu drożdżyc skóry, a także przewodu pokarmowego i pochwy. Stosowany jest również profilaktycznie w leczeniu antybiotykami przeciwbakteryjnymi. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego ani z błon śluzowych. Zewnętrzne leczenie miejscowe wspomagane jest podawaniem nystatyny doustnie. Nystatyna produkowana jest przez wiele firm farmaceutycznych i znana jest pod nazwami: Mycostatin, Nilstat, Nystan, Nistatin, Nystatin, Biofanel, Moronal, Fungicidin, Nystatyna, w różnych postaciach jak: drażetki, tabletki dopochwowe, maści, zawiesiny, puder, zasypka, krople, kremy i żele. Stosowana jest również w maści w połączeniu z neomycyną i gramicydyną oraz triamcynolonem pod nazwą „Moronal S". Polifungina - (rysunek powyżej) jest oryginalnym polskim antybiotykiem przeciwgrzybowym. Jest jak nystatyna kompleksem kilku antybiotyków tetraenowych: polifunginy A1, A3 (identyczne odpowiednio z nystatynami A1 i A2), A2 i B. Obecność polifunginy B w kompleksie decyduje o tym, że moc biologiczna tego kompleksu jest wyższa od mocy biologicznej kompleksu nystatyny. Polifungina ma zakres działania taki jak nystatyna, z tym, że działa również na niektóre szczepy oporne na nystatynę. W badaniach stwierdzono, że szczepy grzybów drożdżopodobnych izolowane z materiału klinicznego wykazują wyższą wrażliwość na polifunginę niż na nystatynę. Polifungina, podobnie jak nystatyna, nie wchłania się z przewodu pokarmowego ani z błon śluzowych. Jest rozkładana przez sok żołądkowy w mniejszym stopniu niż nystatyna, Wprowadzona do lecznictwa w Polsce w postaci drażetek, tabletek dopochwowych i zawiesiny została skreślona ze spisu leków w wyniku zaprzestania produkcji w kraju. Pimarycyna (natamycyna), C33H47NO13 Pimarycyna - jest preparatem rozpuszczalnym w polarnych rozpuszczalnikach organicznych, praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Działa na drożdże i grzyby, w tym również na dermatofity Stosowana jest pod nazwą Pimafucin w wielu formach farmaceutycznych i jako Pima-fucort - maść lub lotion, zawierające oprócz pimarycyny również hydrokortizon i siarczan neomycyny. Antybiotyki pentaenowe Spośród kilkunastu antybiotyków o budowie pentaenowej, do których należą m.in. flawomykoina (roflamykoina), flawofungina, eurocydyna, filipina, lagozyna i chainina, zastosowanie w lecznictwie znalazła tylko flawofungina. Flawofungina A, Flawofungina B R H CH3 Flawofugina A Flawofugina B Eurocydyna A, Eurocydyna B R CH3 H Eurocydyna A Eurocydyna B Antybiotyki heksaenowe Antybiotyki o budowie heksaenowej stanowią nieliczną grupę. Na podstawie widma w nadfiolecie i aktywności biologicznej podzielono je na: 1) antybiotyki o wysokiej aktywności przeciwgrzybowej i umiarkowanej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, 2) antybiotyki wykazujące umiarkowaną aktywność przeciwgrzybową i umiarkowaną aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, 3) antybiotyki o niskiej aktywności przeciwgrzybowej i niskiej aktywności wobec bakterii Gramdodatnich. Najbardziej interesującym antybiotykiem heksaenowym jest dermostatyna, zaliczana do grupy 2. Po podaniu dootrzewnowe i doustnie okazała się podobnie skuteczna jak amfoterycyna B w leczeniu zakażeń.Pozytywne wyniki uzyskano również w badaniach klinicznych w leczeniu dermostatyna grzybic skóry . Heksafungina - antybiotyk należący do tej samej grupy co dermostatyna, wykazuje oprócz aktywności przeciwgrzybowej działanie przeciwpierwotniakowe, a także aktywność przeciwbakteryjną wobec bakterii Gram-dodatnich . Dermostatyna A, Dermostatyna B R H CH3 Antybiotyki heptaenowe Dermostatyna A Dermostatyna B Najważniejszym antybiotykiem z tej grupy jest amfoterycyna B, C46H73NC20. Amfoterycyna B, Mykoheptyna, Kandydyna R1 OH, H =OH OH, H R2 H, H OH, H =O R3 OH H H R4 OH H H R5 H OH OH Amfoterycyna Mykopeheptyna Kandydyna jest to preparat barwy żółtej, nierozpuszczalny w wodzie. Strukturę amfoterycyny B ustalono w roku 1970, w tym samym roku ustalono również budową przestrzenną cząsteczki tego antybiotyku, a następnie podjęto próby syntezy chemicznej, uzyskując fragment C1 – C12 aglikonowej części cząsteczki. Amfoterycyna B wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybowego. Zapobiega skutecznie przerostowi gruczołu prostaty i hypercholesterolemii. Produkowana jest w wielu formach farmaceutycznych przez liczne firmy i znana jest pod nazwą: Fungillin, Amphotericin B, Amphozone, AmphoMoronal, Wypicil, Ampho-Moronal V i in. ,,Ampho-Moronal V” zawiera oprócz amfoterycyny B również acetonid triamcynolonu, siarczan neomycyny i gramicydynę. Amfoterycyna B w połączeniu z dezoksycholanem sodu znalazła zastosowanie jako preparat ,,Fungizone" w leczeniu głębokich grzybic uogólnionych. Podawana jest wyłącznie w warunkach klinicznych ze względu na wysoką toksyczność. Fungizon nie wchłania się z przewodu pokarmowego i w bardzo małym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego w przypadku zakażeń ośrodkowego układu nerwowego konieczne jest podawanie dokanałowe. Fungizon wykazuje działanie nefrotoksyczne, stąd też przy ostrej niewydolności nerek preparat podaje się tylko w przypadkach zagrożenia życia. Inne niepożądane działanie to hepatotoksyczność, przy wyższych dawkach neurotoksyczność i anemia. Działanie uboczne fungizonu zmniejsza się przez podawanie salicylanów, leków przeciwhistaminowych i przeciwwymiotnych oraz dożylnie mannitolu. W dużych dawkach wzmaga fungizon toksyczność glikozydów nasercowych. Mykoheptyna (rysunek powyżej) - jest antybiotykiem bliskim strukturalnie amfoterycynie B i ma podobne do niej właściwości fizykochemiczne i biologiczne . Występujące niekiedy w czasie stosowania mykoheptyny zaburzenia funkcji nerek lub objawy zaburzeń przewodu pokarmowego ustępują po odstawieniu leku. Trychomycyna (rysunek poniżej) - znana pod nazwą Trichonet i Cabimicin, wykazuje, podobnie jak inne antybiotyki heptaenowe, szeroki zakres działania przeciwgrzybowego . Leworyna (rysunek poniżej) - jest kompleksem związków biologicznie czynnych. Leworyna A2 nie różni się od kandycydyny, a nawet jest identyczna z kandycydyną i trychomycyną. Wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybowego, jest mniej toksyczna od trychomycyny. Działa na pierwotniaki, nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej. Podawana jest doustnie. Zapobiega przerostowi gruczołu prostaty . Hamycyna (primamycyna) (rysunek poniżej) Trychomycyna B, Leworyna A3, Hamycyna R X1 X2 X3 H =0 H, H =0 CH3 =0 H, H H, OH Leworyna A3 H H, OH Trychomycyna B H, OH H, OH Hamacyna Ma właściwości podobne do właściwości amfoterycyny B.Stosowana jest w lecznictwie w Indiach jako lek z wyboru w zakażeniach. W przypadku blastomykoz jest skuteczna po podaniu doustnie. Wykazuje ponadto właściwości przeciwzapalne i przeciwrzęsistkowe Partrycyna - wykazuje silne działanie przeciwgrzybowe i przeciwpierwotniako-we,. Partrycyna nie znalazła szerokiego zastosowania w lecznictwie, natomiast wprowadzono do lecznictwa jej ester metylowy pod nazwą mepartrycyny. PartrycynA, Partrycyna B, Mepartrycyna A, Mepartrycyna B R1 R2 CH3 H Partrycyna A H H Partrycyna B CH3 CH3 Mepartrycyna A H CH3 Mepartrycyna B Pochodne makrolidowych antybiotyków polienowych. Jedną z niekorzystnych właściwości makrolidowych antybiotyków polienowych jest ich nierozpuszczalność w wodzie, co ogranicza możliwość stosowania tych związków i wymaga przygotowywania wielorakich form farmaceutycznych, przy czym niektóre z nich należy stosować równocześnie dla uzyskania pożądanego efektu leczniczego. Poszukiwania nowych antybiotyków przeciwgrzybowych, które zachowując działanie znanych wykazywałyby korzystniejsze właściwości, nie dały oczekiwanych wyników w grupie związków naturalnych. Drogą rokującą otrzymanie takich związków, z uwzględnieniem obniżenia również toksyczności, stały się chemiczne modyfikacje. Pierwszym i jak dotąd jedynym zastosowanym w lecznictwie preparatem pozwalającym na rozszerzenie stosowania nierozpuszczalnej w wodzie amfoterycyny B, było połączenie tego antybiotyku z dezoksycholanem sodu (Fungizon). Preparat ten cechuje się jednak wysoką toksycznością i silnym działaniem ubocznym. Próby uzyskania pochodnych na drodze chemicznej modyfikacji cząsteczki antybiotyku naturalnego prowadzone były w różnych ośrodkach na świecie. Uzyskano pochodne z aldehydami, pochodne Ńacylowe, estry i sole estrów, a także N-glikozylowe pochodne i ich sole oraz amidy. Spośród bardziej znanych pochodnych należy wymienić estry metylowe amfoterycyny B i partrycyny oraz otrzymane w Polsce sole N-glikozylowych pochodnych amfoterycyny B, nystatyny. Estry amfoterycyny B charakteryzują się toksycznością niższą niż amfoterycyna B, nie rozpuszczają się jednak w wodzie. Rozpuszczalne są ich sole, lecz ze względu na działanie uboczne nie znalazły one dotychczas zastosowania w lecznictwie. Ester metylowy amfoterycyny B powoduje mniejsze niż amfoterycyna B uszkodzenie błony eukariotycznych komórek hodowli tkankowych, skutecznie zapobiega zakażeniom hodowli tkanek normalnych i nowotworowych, działa jako czynnik selekcyjny w procesie izolacji hybrydów komórek somatycznych. Otrzymanie N-aminoacylowych pochodnych estru metylowego amfoterycyny B, spośród których ester metylowy D-ornityloamfoterycyny B okazał się najkorzystniejszy, uznano również za osiągnięcie w dziedzinie poszukiwania półsyntetycznych pochodnych. Do lecznictwa wprowadzono mepartrycynę— ester metylowy partrycyny, który pod nazwą tricandil produkowany jest przez firmę SPA w Mediolanie i przez firmę G.D. w Stanach Zjednoczonych. Ester ten jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, zachowuje zakres działania antybiotyku macierzystego, jest znacznie mniej toksyczny od partrycyny. Stosowany jest jako lek przeciwgrzybiczy i przeciwrzęsistkowy. Na uwagę zasługują rozpuszczalne w wodzie sole N-glikozylowych pochodnych makrolidowych antybiotyków polienowych m.in. polifunginy, nystatyny i amfoterycyny B , głównie zaś sól Nmetyloglukaminowa N-glukozylopolifunginy przewidziana dla medycyny ludzkiej i sól cholinowa przewidziana dla lecznictwa weterynaryjnego. Sól N-metyloglukaminowa N-glukozylopolifunginy - jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie, zachowuje zakres działania macierzystego antybiotyku, tj. polifunginy.. Podobnie jak fungizon hamuje rozwój masy grzybni i stężenie aflatoksyny B 1. Sól Nmetyloglukaminowa N-glukozylopolifunginy działa na szczepy wyizolowane od chorych leczonych bezskutecznie polifunginą i nystatyną. Wykazuje silniejszą niż polifungina aktywność rzęstistkobójczą, Nie stwierdzono ujemnego działania soli N- metyloglukaminowej N-glukozylopolifunginy na tkanki ani na błony śluzowe, dzięki czemu antybiotyk ten może być stosowany w stomatologii i w chirurgii jako środek wyjaławiający od grzybów, łącznie ze środkami przeciwbakteryjnymi. Po pierwszym etapie badań antybiotyk ten został dopuszczony do badań klinicznych jako preparat do stosowania zewnętrznego. Sól cholinowa N-glukozylopolifunginy -przewidziana jest jako preparat „Ascocidin" do zwalczania grzybicy wapiennej czerwia pszczoły miodnej. Sól ta jest skuteczna w leczeniu drożdżycy gruczołu mlecznego krów oraz saprolegnii ryb. Sól cholinowa N-glukozylopolifunginy Atnybiotyki przeciwgrzybowe o budowie niepolienowej Antybiotyki o budowie niepolienowej nie stanowią jednolitej grupy strukturalnej. Ich jedyną wspólną cechą jest aktywność przeciwgrzybowa i to o zróżnicowanym zakresie działania. Do grupy przeciwgrzybowych antybiotyków niepolienowych należą m.in.: gryzeofulwina, pecylocyna (wariotyna), nifimycyna, stosowane w lecznictwie oraz: aktydion, streptymidon, kasugamycyna, antymycyny, polioksyny, stosowane głównie w ochronie roślin. Do tej grupy antybiotyków należy również trychostatyna C i pierycydyny, wykazujące oprócz działania przeciwgrzybowego także działanie insektobójcze oraz neononaktyna, antybiotyk przeciwgrzybowy, stymulujący aktywność przeciwmiażdżycową antybiotyków polienowych.Do najważniejszych niepolienowych antybiotyków przeciwgrzybowych należy gryzeofulwina odkryta w roku 1939. Gryzeofulwina - jest jednym z nielicznych związków naturalnych zawierających w cząsteczce chlor. Stosowana j est w leczeniu schorzeń wywołanych przez dermatofity, a także grzybic strzygących i mikrosporoz. Jest skuteczna w leczeniu owłosionych części skóry, paznokci i wałów paznokciowych, jest dobrze tolerowana, może jednak działać hepatotoksycznie i fotouczulająco. Podawana jest miejscowo i doustnie. Resorpcja po podaniu doustnie wykazuje indywidualne zróżnicowanie. Gryzeofulwina podawana z fenotiazynami prowadzi do porfirii. Antybiotyk ten znany jest pod wieloma nazwami: Fulcin, Fulvicin, Gricin, Griseofulvin-Forte, Grifulvin, Grisovin, Lamoryl, Seofulvin . Pecylocyna (Yariotin, Supral) - powoduje uczulenia, co stanowi jej cechę ujemną w porównaniu z antybiotykami polienowymi, które takich właściwości nie wykazują. Pecylocyna Nifimycyna Wprowadzona do lecznictwa nifimycyna działa nie tylko na grzyby i drożdże, lecz wykazuje także aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich Sporiofungina - jest antybiotykiem o szerokim zakresie działania na drożdżaki i grzyby nitkowate. Jest kompleksem trzech składników: A, B i C. Sporiofungina A jest cyklicznym polipeptydem, charakteryzuje się niską toksycznością. R1 R2 CH3 H Sporiofungina A H CH3 H CH3 Sporiofungina B Sporiofungina C Sporiofungina A, Sporiofungina B, Sporiofungina C Kopiamycyna - działa na większość grzybów chorobotwórczych, lecz podobnie jak np. ketokonazol wykazuje aktywność grzybostatyczną a nie grzybobójczą. W cząsteczce kopiamycyny występuje 32-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, nie zawierający jednakże, w odróżnieniu od antybiotyków polienowych, sprzężonych wiązań podwójnych. Kopiamycyna Wirustomycyna - jest antybiotykiem o silnym działaniu in vitro wobec grzybów i pierwotniaków. Wykazuje też aktywność wobec wirusów RNA i DNA. Mechanizm działania tego antybiotyku polega na ingerowaniu w tworzenie się układu ATP. W cząsteczce wirustomycyny A występuje 18-członowy aglikon i reszta kwasu flawensomycynowego . Nitrozotungina - wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybowego, daje szybko wysoki poziom we krwi zarówno po podaniu podskórnie jak i doustnie. Ma strukturo; 2-nitrozohydroksyloamino-l-propanolu zbliżona, do struktury alanozyny : CH3-CH-CH2OH O=N-N-CH2-CH-COOH O=N-N-OH OH Nitrozotungina NH2 Alanozyna Bacylomycyna F - wykazuje silną aktywność wobec drożdżaków i grzybów, w tym również wobec grzybów chorobotwórczych dla roślin. Jest antybiotykiem o budowie peptydolipidowej, należy do grupy ituryny. Mykotrieniny - działają na grzyby i drożdże, wykazują słabą aktywność przeciwnowotworową wobec raka wysiękowego P388, są nieaktywne wobec bakterii. Stanowią nową klasę antybiotyków ansamycynowych. Są podobne strukturalnie do makbecyn, jednakże różnią się, od nich tym, że zawierają w cząsteczce 21 -członowy makrocykliczny pierścień laktonowy, w którym po raz pierwszy w grupie antybiotyków ansamycynowych wykryto obecność ugrupowania cykloheksanokarbonylowego. Mykotrienina I jest identyczna z ansatrieniną A. Ansatrienina A ( Mykotrienina I ) Makbecyny - działają na grzyby i pierwotniaki, w tym również na bakterie Gram-dodatnie. Wykazują aktywność przeciwnowotworową wobec białaczki P-388 myszy i wobec melanoma B-16. Należą do grupy ansamycyn. Nifitrycyna - wykazuje działanie na grzyby i drożdże. Powoduje liżę sferoblastów. Jest kompleksem dwóch składników A i B, przy czym nifitrycyna A jest prawdopodobnie identyczna z kopiamycyną. Skopafungina - działa na grzyby chorobotwórcze oraz na bakterie Gram-dodatnie. Jest głównym składnikiem kompleksu endomycyny. Przypisano jej strukturę bliską strukturom azalomycyn, nifimycyny, nifitrycyny i kopiamycyny. 29-Desmetoksyrapamycyna - jest wytwarzana przez szczep Streptomyces hygroscopius razem z rapamycyną. Guanidylofungina - wykazuje aktywność przeciwgrzybową oraz wobec bakterii Gram-ujemnych. Zawierają w cząsteczce 36członowy pierścień polihydroksylaktonowy, resztę guanidyny i monoestru kwasu malonowego . R1 CH3 R2 H Guanidylofungina A H H Guanidylofungina B Guanidylofungina A, Guanidylofungina B 43 Spośród nowszych antybiotyków przeciwgrzybowych zastosowanie w rolnictwie znalazła kasugamycyna, działająca na bakterie chorobotwórcze dla roślin i na grzyby. Podobne działanie wykazują antymycyny i polioksyny. Trychostatyna C i pierycydyny wykazują obok działania przeciwgrzybowego także insektobójcze, zaś neononaktyna — szeroki zakres działania przeciwgrzybowego. Wachlarz antybiotyków o aktywności przeciwgrzybiczej i jednocześnie nietoksycznych jest jeszcze niewielki niestety. Dziedzina ta, ze względu na wzrost liczby zakażeń grzybiczych, wymaga intensyfikacji celem uzyskania nowych, skutecznych i nietoksycznych leków o aktywności grzybobójczej. Faktem jest, że w ostatnich latach zanotowano spory postęp w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Wciąż jednak, w wielu przypadkach nie wiemy w jaki sposób walczyć z najgroźniejszymi z naszych wrogów – bakteriami. W walce z nimi– niejednokrotnie na śmierć i życie - Nam – ludziom XXI wieku wciąż zdarza się przegrywać... LITERATURA 1. „ ANTYBIOTYKI – współczesny stan wiedzy ”, pod redakcją doc. dr Zuzanny Kowczyk-Gindifer i dr Wojciecha Sobiczewskiego,Wydanie Przedsiębiorstwo Wydawnictw i Wystaw Przemysłu Chemicznego Chemicznego Lekkiego „Chemii” , Warszawa 1990. 2. R. Gryglewski, E.Kostka-Trąbka, J.Spławiński, J.Robak: „ FARMAKOLOGIA”, Akademia Medyczna im.Mikołaja Kopernika w Krakowie, Wydanie V , Kraków 1990. 3. Danuta Dzierżanowska: „Antybiotykoterapia praktyczna”, -medica press, Bielsko-Biała 1994. 4. Tadeusz Tkaczyński, Danuta Tkaczyńska, „SYNTEZA I TECHNOLOGIA CHEMICZNA LEKÓW”, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1984. 5. strona internetowa: www.medycyna.linia.pl/antybiotyki.html 6. strona internetowa: www.wiem.onet.pl/wiem/007cb5.html 7. strona internetowa: www.resmedica.pl/zdart8999.html
