biuletyn nr 10_06 (kor) 05.indd

Jelita jako główny narząd układu odpornościowego
doc. dr hab. n. med. Bożena Cukrowska
Kierownik Pracowni Immunologii
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
W skład układu odpornościowego wchodzi wiele
organów limfatycznych, m.in. śledziona, grasica,
węzły chłonne, ale to w błonach śluzowych jelit
znajduje się większość komórek układu odpornościowego. Tkanka limfatyczna związana z błonami
śluzowymi przewodu pokarmowego zawiera ponad
70% limfocytów całego organizmu i tworzy skomplikowany system odpornościowy zwany układem
GALT (ang. gut associated lymphoid tissue). System
GALT składa się ze zorganizowanych kompleksów
komórkowych (kępki Peyera i samotne grudki chłonne) oraz rozproszonych komórek zlokalizowanych
w blaszce właściwej jelita (limfocyty T i B, makrofagi,
komórki dendrytyczne) i w nabłonkach pokrywających kosmki jelitowe (limfocyty śródnabłonkowe).
Cechą charakterystyczną układu GALT, znaną
od wielu lat, jest produkcja przeciwciał w klasie
IgA. Przeciwciała te, nazywane wydzielniczymi lub
sekrecyjnymi, produkowane są przez limfocyty B
i wydzielane na powierzchnię zewnętrzną błon śluzowych. IgA sekrecyjne reagują z szerokim spektrum antygenów zewnętrznych, przez co uniemożliwiają patogenom i alergenom penetrację przez
śluzówki do wnętrza organizmu. Wydzielnicze
przeciwciała IgA pokrywające nabłonki stanowią więc pierwszą linię obrony przed szkodliwymi czynnikami. Liczba limfocytów B produkujących IgA w jelicie dorosłego człowieka wynosi ok.
7x1011 (700 000 000 000), a codzienna produkcja
IgA w przewodzie pokarmowym sięga 2–5 g w porównaniu do produkcji w innych organach limfatycznych rzędu 1–2 g.
Funkcja układu odpornościowego jelit nie ogranicza
się tylko do produkcji wydzielniczej IgA (tabela 1).
Obecnie wiemy, że jelita są głównym źródłem przeciwzapalnych limfocytów T oraz limfocytów T regulujących odpowiedź immunologiczną (tzw. limfocytów
Treg.). Limfocyty Treg., aktywowane w przewodzie pokarmowym, odgrywają znaczącą rolę
w rozwoju chorób o podłożu immunologicznym,
w tym alergii, chorób autoimmunologicznych
i przewlekłych schorzeń zapalnych (np. nieswoistych zapaleń jelit). Limfocyty Treg., wydzielają
czynniki, m.in. czynnik transformujący wzrost (TGF-beta1) i interleukinę (IL)-10, które hamują zarówno
pomocnicze limfocyty prozapalne Th1, jak i limfocyty
proalergiczne Th2. Limfocyty Treg. pochodzenia jelitowego regulują produkcję cytokin przez limfocyty
8
Żywność dla zdrowia
T i odpowiadają za równowagę cytokinową Th1/Th2
oraz rozwój tolerancji immunologicznej na antygeny
zewnętrzne, w tym alergeny.
W rozwoju systemu GALT podstawowe znaczenie mają bakterie jelitowe, zasiedlające przewód pokarmowy. Bakterie jelitowe są pierwszym antygenem zewnętrznym, aktywującym
odporność po narodzeniu.
Układ odpornościowy zdrowego noworodka,
pomimo wykształcenia organów limfatycznych,
jest niedojrzały i „dziewiczy”, a limfocyty określane są jako komórki „naiwne”, tzn. pozbawione wcześniejszego kontaktu z antygenami zewnętrznymi. Sterylny przewód pokarmowy noworodka już w kilka godzin po porodzie zasiedlany jest
bakteriami pochodzenia matczynego, wśród których w pierwszej fazie dominują bakterie Escherichia
coli, mające możność rozwoju w bogatym w tlen
środowisku jelitowym noworodka, a w następnej
kolejności bakterie z rodzaju Lactobacillus. U dzieci
karmionych piersią zaczynają dominować bakterie
Bifidobacterium. Dopiero ok. 2 roku życia mikroflora jelitowa jest ukształtowana podobnie
jak u osoby dorosłej, z przewagą bakterii bezwzględnie beztlenowych z rodzaju Bacteroides.
Bakterie jelitowe aktywują niedojrzały układ
odpornościowy noworodka poprzez tkankę
limfatyczną jelit. Miejscem indukcji odpowiedzi
immunologicznej są kępki Peyera. W nabłonku jelitowym pokrywającym kępki Peyera znajdują się
wyspecjalizowane komórki, tzw. komórki M, które
wychwytują antygeny bakteryjne. Bakterie jelitowe mogą być również bezpośrednio wychwytywane przez komórki dendrytyczne tworzące wypustki
do światła jelita. Makrofagi i komórki dendrytyczne prezentują antygeny bakteryjne limfocytom,
co powoduje namnażanie się limfocytów T i B.
Pobudzone w przewodzie pokarmowym komórki
migrują naczyniami chłonnymi do węzłów chłonnych krezki i przez przewód piersiowy dostają się
do obiegu krwi, skąd transportowane są z powrotem do struktur limfatycznych, związanych z przewodem pokarmowym. Limfocyty, pobudzone
w jelicie, osiedlają się nie tylko w przewodzie
pokarmowym, ale transportowane są również
do błon śluzowych innych układów (układu oddechowego, moczowo-płciowego, gruczołów
endokrynnych). Schemat aktywacji i osiedlania
komórek systemu GALT przedstawia rycina 1.
Mikroflora jelitowa, poprzez aktywację różnych
komórek układu GALT, stanowi więc podstawowy czynnik regulujący funkcje układu odpornościowego. W odróżnieniu od bakterii patogennych,
bakterie zasiedlające przewód pokarmowy nie aktywują swoistej reakcji immunologicznej skierowanej
przeciwko sobie, ale wpływają na rozwój i dojrzewanie układu odpornościowego, kontrolując jego
funkcje przez całe życie.
Podsumowując, jelita są głównym źródłem komórek odpornościowych, które chronią organizm
przed czynnikami szkodliwymi i kontrolują (regulują) odpowiedź immunologiczną organizmu.
Rycina 1. Schemat aktywacji układu GALT przez bakterie jelitowe
Komórki aktywowane przez bakterie jelitowe
w przewodzie pokarmowym stają się wyspecjalizowanymi komórkami efektorowymi i pełnią określone funkcje w organizmie. Pod wpływem bakterii
jelitowych dochodzi do:
• dojrzewania limfocytów B w plazmocyty produkujące przeciwciała sekrecyjne w klasie IgA,
jak i krążące w krwi w klasie IgM i IgG,
• powstania limfocytów T, regulujących odpowiedź immunologiczną,
• powstania cytotoksycznych limfocytów T zlokalizowanych śródnabłonkowo, odpowiedzialnych za bezpośrednie niszczenie patogenów,
• powstawania limfocytów T prozapalnych (Th1),
produkujących mediatory reakcji zapalnej (cytokiny prozapalne), w tym interferon-gamma,
• hamowania limfocytów T proalergicznych
(Th2), tj. limfocytów odpowiedzialnych za powstanie alergii.
Bakterie jelitowe pobudzają również makrofagi,
komórki NK zlokalizowane w jelicie oraz enterocyty do produkcji mediatorów przeciwzapalnych. Na rycinie 2 przedstawiono rodzaje komórek
efektorowych, aktywowanych przez bakterie zasiedlające przewód pokarmowy.
Rycina 2. Rodzaje komórek aktywowanych przez bakterie jelitowe
Rola systemu GALT
• tworzy pierwszą linię obrony
organizmu przed szkodliwymi
czynnikami
• ma podstawowe znaczenie
w rozwoju prawidłowej odpowiedzi
immunologicznej na antygeny
zewnętrzne
• jest miejscem pierwszego
kontaktu niedojrzałego układu
odpornościowego noworodka
z antygenami zewnętrznymi
Tabela 1. Funkcja układu odpornościowego jelit.
Piśmiennictwo:
1. Cukrowska B. The role of the intestinal microflora in the development of allergies: the modulation of the immune system by probiotics. Ann Diag
Paediatr Pathol 2002, 6: 89-96.
2. Tlaskalova-Hogenova H, Stepankova R, Hudcovic T, i wsp. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory
and autoimmune diseases. Immunol Lett 2004, 93: 97-108
3. Cukrowska B, Czarnowska E. Wpływ probiotyków na układ immunologiczny. Zakażenia 2006, 6: 2-6
4. Ivanov II, Diehl GE, Littman DR. Lymphoid tissue inducer cells in intestinal immunity. Curr Top Microbiol Immunol. 2006, 308: 59-82.
5. Kelly D, Conway S, Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation.Trends Immunol. 2005, 26(6): 326-333.
Żywność dla zdrowia
9