- 14 USNARSKA-ZUBKIEWICZ str. 215

advertisement
Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 215–225
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
LIDIA USNARSKA-ZUBKIEWICZ, JAKUB DĘBSKI, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI
Jak obecnie leczyć chorego na szpiczaka mnogiego z niewydolnością
nerek?
How currently to treat multiple myeloma patient with renal failure?
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku we Wrocławiu,
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
STRESZCZENIE
Niewydolność nerek jest powaŜnym problemem u chorych na MM. Obecnie zaleca się ocenę przewlekłej niewydolności nerek na podstawie współczynnika filtracji nerkowej, a ostrej niewydolności w oparciu o kryteria RIFLE (ryzyko, zagroŜenie, uszkodzenie, niewydolność, utrata czynności, schyłkowa choroba nerek). Przedstawiono nowe kryteria poprawy funkcji nerek. U chorych na MM z niewydolnością nerek, bortezomib z deksametazonem jest obecnie
leczeniem z wyboru. Lenalidomid jest lekiem skutecznym u chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek, zwłaszcza
ze współistniejącą polineuropatią, w zaleŜności od klirensu kreatyniny dawka leku musi być redukowana. W dobie
nowych leków szybko obniŜających stęŜenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, skuteczność plazmaferezy
i hemodializy z wysokim punktem odcięcia (HD HCO) wymaga oceny w oparciu o badania kliniczne. Megachemioterapia (melfalan 140 mg/m2) jest zalecana u chorych poniŜej 60 roku Ŝycia, w dobrym stanie biologicznym, wraŜliwych na chemioterapię.
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi – Nerka szpiczakowa – Niewydolność nerek – Talidomid – Lenalidomid –
Bortezomib – Wymiana osocza – Hemodializa – Przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych.
SUMMARY
Renal failure is an important complication of MM. Nowadays, the estimated GFR (glomerular fitration rate) as well
as RIFLE (risk, injury, failure, loss, end stage kidney disease) are recommended methods for the assessment of renal
insufficiency with stabilized serum creatinine and acute renal injury, respectively. Novel criteria of reversibility of
renal failure were shown. In MM patients with renal failure bortezomib and dexametazone are the treatment of
choice. Lenalidomide is an effective agent for the management patients with renal impairment, especially with neuropathy, but it must be administrated at reduced doses according to eGFR. Because of rapid reduction of serum free
light chains using novel regiments, the role of plasma exchange and high-cutoff haemodialysis (HD HCO) needs further evaluation in well designed clinical trials. Megatherapy (melfalan 140 mg/m2) and autologous stem cell transplantation are option for patients younger than 60 years with good performance status and chemotherapy-sensitive.
KEY WORDS: Multiple myeloma – Cast nephropathy – Renal failure – Thalidomide – Lenalidomide – Bortezomib –
Plasma exchange – Hemodialysis – Autologous stem-cell transplantation.
Uszkodzenie nerek jest jednym z najpowaŜniejszych problemów w przebiegu szpiczaka mnogiego
(multiple myeloma, MM), występuje u 20–25% chorych ze świeŜym rozpoznaniem i nawet u 50% pacjentów ze szpiczakiem nawrotowym i opornym. Zaburzenia funkcji nerek w szpiczaku mogą przebiegać jako ostra lub przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, nie-nerczycowa proteinuria lub
dysfunkcja kanalików nerkowych. Wg Torra 2–3%, a wg Johnsona nawet 12% chorych wymaga leczenia nerkozastępczego [1, 2]. Badania wieloośrodkowe dowiodły, Ŝe mediana przeŜycia chorych z dysfunkcją nerek przed zastosowaniem nowych leków była krótsza niŜ 24 miesiące i uległa istotnemu wydłuŜeniu po wprowadzeniu do terapii leków immunomodulujących i inhibitora proteasomu [3, 4]. Czas
216
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
przeŜycia chorych, u których wycofała się niewydolność nerek jest podobny do czasu przeŜycia pacjentów z wyjściowo prawidłowym stęŜeniem kreatyniny i prawidłowym przesączaniem kłębkowym. Wg
Blade [5], normalizacji funkcji nerek moŜemy oczekiwać u osób, u których stęŜenie kreatyniny jest
niŜsze od 4 mg%, wydalanie białka z moczem niŜsze niŜ 1,0g/24 godz., a stęŜenie wapnia wyŜsze niŜ
11,5 mg.
Ryc. 1. Krzywa zaleŜności przesączania kłębkowego (GFR) i stęŜenia kreatyniny w surowicy (wg. Myśliwiec M. Niewydolność nerek, Choroby Wewnętrzne pod red. A. Szczeklika Kraków 2006)
Fig. 1. Curve of dependence on glomerular filtartion rate (GFR) and serum creatinine (acc. to Myśliwiec M. Niewydolność
nerek, Choroby Wewnętrzne, A. Szczeklik, Kraków 2006)
Zgodnie z zaleceniami International Myeloma Working Group (IMWG), mimo iŜ kreatynina jest
jednym z kryteriów diagnostycznych szpiczaka objawowego, kwalifikującym do rozpoczęcia leczenia
cytostatycznego (CRAB: calcium, renal (kreatynina powyŜej 2 mg%), anemia, bone lesions), parametrem lepiej odzwierciedlającym funkcję nerek jest współczynnik przesączania. kłębkowego (glomerular
filtration rate, GFR) [6]. ZaleŜność pomiędzy GFR a stęŜeniem kreatyniny w surowicy nie jest prostoliniowa, a czułość obu metod jest porównywalna jedynie w badaniu wczesnej fazy przewlekłej niewydolności nerek. StęŜenie kreatyniny w surowicy zaleŜy, bowiem nie tylko od funkcji nerek, ale takŜe od
wieku, płci i masy mięśniowej, kreatyninemia zwiększa się dopiero wówczas, gdy zniszczona jest, co
najmniej połowa nefronów, a u chorych starszych i osób z małą masa mięśniową jeszcze później (Rycina 1). Dowiedziono, Ŝe przy stęŜeniu kreatyniny 1,49 mg%, GFR moŜe wahać się od 20 do 90
ml/min/1,73m2 [7]. GFR u osób z prawidłową funkcją nerek wynosi 90–130 ml/min/1,73m2. Zgodnie z
rekomendacją Kidney Disease Improving Global Outcomes ( KDIGO) i National Kidney FoundationKidney Disease Outcomes Quality (K/DOQI) przewlekła niewydolność nerek winna być klasyfikowana
w oparciu o GFR, wyliczony wg wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (Tabela.1) [8].
U chorych z ostrą dysfunkcją nerek zaleca się klasyfikację niewydolności wg kryteriów RIFLE (Risk,
Injury, Failure, Loss, End stage renal disease) lub AKIN (Acute Renal Injury Network) (Tabela 2) [9].
NaleŜy podkreślić, Ŝe kryteria RIFLE nie były badane w grupie chorych na szpiczaka z ostrą dysfunkcją
Jak obecnie leczyć chorego na MM z niewydolnością nerek
217
nerek, kryteria ustalono w oparciu o analizę przeszło 550 000 chorych na ostrą niewydolność nerek
spowodowaną innymi czynnikami.
W roku 2009 Dimopoulos i wsp. [10] zaproponowali nowe kryteria oceny poprawy funkcji nerek
w przebiegu leczenia szpiczaka oparte na analizie współczynnika przepływu nerkowego (Tabela 3).
Tabela 1. Stadia przewlekłej choroby nerek (PChN)
Table 1. Stages of chronic kidney disease (CKD)
Stadium
1
Charakterystyka wg K/DOQI
Uszkodzenie nerek z prawidłowym lub
zwiększonym GFR
2
Uszkodzenie nerek z niewielkim
zmniejszeniem GFR
3
Umiarkowane zmniejszenie GFR
4
DuŜe zmniejszenie GFR
5
niewydolność nerek
PNN – przewlekła niewydolność nerek
Nazwa opisowa
Choroba nerek z prawidłowym
GFR (zwykle obecna albuminuria)
PNN wczesna (utajona)
PNN umiarkowana (wyrównana)
PNN cięŜka (niewyrównana)
PNN schyłkowa (mocznica)
GFR (ml/min)
≥ 90
60–89
30–59
15–29
< 15 lub leczenie dializami
Tabela 2. Klasyfikacja RIFLE ostrej niewydolności nerek
Table 2. RIFLE classification of acute renal failure
Kategoria
Kryterium GFR
kategorie cięŜkości
Kryterium diurezy
zagroŜenie
uszkodzenie
wzrost kreatyninemii 1,5 raza
wzrost kreatyninemii 2-krotny
< 0,5 ml/kg/h przez 6 h
< 0,5 ml/kg/h przez 12 h
niewydolność
wzrost kreatyninemii 3-krotny lub kreatyninemia > 355
µmol/l, gdy nastąpił gwałtowny wzrost o > 44 µmol/l
kategorie rokownicze
przetrwała ostra niewydolność nerek – całkowita utrata
czynności nerek utrzymująca się > 4 tygodnie
schyłkowa niewydolność nerek utrzymująca się > 3 miesiące
< 0,3 ml/kg/h przez 24 h lub
bezmocz przez 12 h
utrata czynności
schyłkowa choroba nerek
Tabela 3. Kryteria poprawy funkcji nerek
Table 3. Criteria for the improvement of renal function
Poprawa
CR renal
Zmiana klirensu kreatyniny (trwająca co najmniej 2 miesiące )
< 50 ml/min na początku 60 ml/min
PR renal
< 15 ml/min na początku 30 – 59 ml/min
MR renal
< 15 ml/min na początku 15 – 29 ml/min, lub 15 – 29 ml/min na początku 30 – 59 ml/min
CR renal – całkowita remisja niewydolności nerek; PR renal – częściowa remisja niewydolności nerek; MR renal – minimalna
remisja niewydolności nerek
Etiopatogeneza niewydolności nerek u chorych na szpiczaka mnogiego
Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój niewydolności nerek jest homogenna populacja
łańcuchów lekkich immunoglobulin κ lub λ, produkowanych przez nowotworowe plazmocyty. Produkcja FLCs (Free Light Chains) wynosi około 0,5 –1,0g /dziennie a okres półtrwania 2–6 godzin. Są one
filtrowane w kłębkach nerkowych i metabolizowane w kanalikach proksymalnych nefronu. Badania
wykazały, Ŝe w nerkach jest metabolizowane nawet 10–30 g FLCs/ 24 godziny [11]. U zdrowego czło-
218
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
wieka wydalanie FLC z moczem jest niewielkie 1–10 mg/24 godz., prawdopodobnie są one wydzielane
przez śluzówkę dystalnej części nefronu oraz moczowodu i wraz z IgA stanowią system obronny przed
infekcjami. Kanaliki proksymalne nefronu są zdolne do metabolizowania duŜych ilości FLCs, co powoduje, Ŝe nawet przy wysokich stęŜeniach FLCs w surowicy, ich wydalanie w moczu moŜe być niewielkie i bardziej zaleŜne od funkcji nerek niŜ ich wydzielania np. przez nowotworowe plazmocyty.
Badania wykazały, Ŝe u niektórych pacjentów niewielka proteinuria powoduje cięŜką nefropatię, podczas gdy u innych, wydalanie łańcuchów lekkich z moczem powyŜej 8–9 g/dziennie współistnieje
z niewielkim uszkodzeniem nerek. Wskazuje to na róŜną nefrotoksyczność łańcuchów lekkich. U kaŜdego chorego bowiem jego klon szpiczakowy moŜe produkować łańcuchy lekkie o róŜnych właściwościach fizyko-chemicznych, zaleŜnych od specyficznej sekwencji aminokwasów, co wpływa na formowanie kompleksów czy specyficzną strukturę odpowiedzialną za tworzenie depozytów. Wykazano
m.in., Ŝe łańcuchy lekkie lambda kodowane przez gen Vλ6a uszkadzają głównie nerki, prawdopodobnie
poprzez reakcje z receptorem komórek mezangialnych. Nefrotoksyczne działanie łańcuchów lekkich
moŜe dotyczyć róŜnych części nefronu. W amyloidozie z łańcuchów lekkich (amyloidozie AL), włókna
amyloidowe są deponowne w kłębkach nerkowych, w chorobie depozytowej łańcuchów lekkich (Light
Chain Deposition Disease, LCDD) łańcuchy lekkie układają się wzdłuŜ błony podstawnej kłębka.
W zespole Fanconiego, łańcuchy lekkie oporne na proteolizę kumulują się i tworzą kryształy wewnątrz
komórek kanalików proksymalnych, co powoduje ostrą nekrozę tych kanalików. Zwiększona filtracja
FLCs prowadzi do wyczerpania zdolności metabolicznych komórek kanalików proksymalnych. Przechodzą one do kanalików dystalnych, gdzie łączą się z białkiem Tamma-Horsfalla tworząc nierozpuszczalny kompleks, który wytrąca się w cewkach dalszych i zbiorczych. Doprowadza to do zatkania cewek przez olbrzymie wałeczki białkowe, rozwija się stan zapalny w tkance śródmiąŜszowej z następowym włóknieniem, uszkodzeniem komórek nabłonkowych cewek nerkowych, ich atrofią i rozwojem
obrazu morfologicznego „nerki szpiczakowej”. Gdy cewki nerkowe są zatkane przez wałeczki białkowe, moŜliwe jest uzyskanie poprawy wydolności nerek, zniszczenie struktury i zanik cewek, zmiany
śródmiąŜszowe są stanem nieodwracalnym. Ustąpienie niewydolności nerek w przebiegu szpiczaka,
wyróŜnia tę dysfunkcję spośród nefropatii o innej etiologii, w których poprawa występuje niezwykle
rzadko.
ZaleŜność pomiędzy wydalaniem łańcuchów lekkich i niewydolnością nerek w przebiegu nerki
szpiczakowej została udokumentowana w badaniach klinicznych i eksperymentalnych Nerka szpiczakowa jest główną przyczyną, aŜ u 90% chorych, niewydolności nerek [12]. U chorych z zespołem nerczycowym, proteinurią nie-nerczycową naleŜy przeprowadzić diagnostykę w kierunku amyloidozy.
Wśród 474 chorych na AL analizowanych przez Kyle, białkomocz stwierdzono u 73% badanych,
w tym 28% spełniało kryteria zespołu nerczycowego, a u 50% rozwinęła się niewydolność nerek [13].
Podstawowym testem diagnostycznym potwierdzającym amyloidozę jest biopsja tkanki tłuszczowej
z fałdu brzusznego i wykazanie w pobranym materiale po zabarwieniu czerwienią Kongo charakterystycznego dwułomnego świecenia w świetle spolaryzowanym, lub nierozgałęzionych włóknistych
struktur o średnicy 10 nm w mikroskopie elektronowym. Jeśli wynik badania jest ujemny, proponuje się
biopsję ślinianek, błony śluzowej odbytnicy, dziąseł, szpiku, biopsję narządu, w którym przewiduje się
obecność włókien amyloidowych. W chorobie depozytowej łańcuchów lekkich barwienie czerwienią
Kongo jest ujemne.
Aktywacja osteoklastów prowadzi do hiperkalcemii, (co powoduje skurcz naczyń i zmniejszenie
GFR) hiperkalciurii i w konsekwencji do wielomoczu, odwodnienia i przednerkowej niewydolności
nerek, która moŜe przybrać charakter śródmiąŜszowego uszkodzenia nerek.
Diagnostyka niewydolności nerek u chorych na szpiczaka mnogiego
U wszystkich chorych na szpiczaka przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie wizyt kontrolnych naleŜy zbadać stęŜenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, elektrolitów w surowicy, oraz ocenić
Jak obecnie leczyć chorego na MM z niewydolnością nerek
219
GFR wyliczony w oparciu o wzór MDRD. Zaleca się takŜe elektroforezę i immunofiksację próbki moczu uzyskanej z 24 godz. kolekcji. Jeśli białkomocz jest spowodowany łańcuchami lekkimi, biopsja
nerki nie jest konieczna. Jeśli występuje białkomocz nieselektywny lub albuminuria, wskazana jest
biopsja tkanki tłuszczowej z fałdu brzusznego, w celu potwierdzenia amyloidozy. W przypadku wykluczenia amyloidozy zaleca się biopsję nerki w celu ustalenia innych przyczyn dysfunkcji nerki np.
LCDD, zapalenia kłębków nerkowych niezaleŜnego od szpiczaka lub zmian w przebiegu cukrzycy [6].
Leczenie chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Leczenie niewydolności nerek w szpiczaku obejmuje: 1) eliminację leków nefrotoksycznych
i współistniejących zaburzeń pogarszających funkcję nerek, 2) leczenie przyczynowe szpiczaka,
3) usunięcie białka monoklonalnego i łańcuchów lekkich, 4) leczenie nerkozastępcze. W wyniku nawodnienia i leczenia hiperkalcemii, podania glikokortykosteroidów oraz wycofania leków nefrotoksycznych u większości chorych z dysfunkcją nerek róŜnego stopnia, w ciągu pierwszych 6 tygodni
moŜna uzyskać poprawę ich wydolności. U chorych, u których nie występuje oliguria lub anuria podaje
się płyny doŜylnie w ilości pozwalającej na uzyskanie diurezy, co najmniej 100 ml/godz tj. około 2,5
litra/dobę. Zaleca się równieŜ alkalizację moczu poprzez podawanie Natrium bicarbonatum i utrzymywanie jego pH > 7, co zmniejsza tworzenie kompleksów białkowych. U chorych z bezmoczem konieczne jest leczenie nerkozastępcze. W leczeniu chorych na MM z dysfunkcją nerek przeciwwskazane
są niesterydowe leki przeciwzapalne, inhibitory konwertazy i inhibitory receptora angiotensyny II, które
zmniejszają przesączanie kłębkowe. WaŜnym czynnikiem pogarszającym funkcję nerek jest stęŜenie
kwasu moczowego, który powoduje upośledzenie funkcji śródbłonka. Kwas moczowy zmniejsza biodostępność tlenku azotu (NO) w wyniku zahamowania syntetazy tlenku azotu (NOS) i zmniejsza uwalnianie NO przez VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, śródbłonkowo naczyniowy czynnik
wzrostu). Badania wykazały, Ŝe przewlekła hiperurikemia prowadzi do wystąpienia nadciśnienia tętniczego oraz dysfunkcji nerek U chorych z hyperurykemią konieczne jest stosowanie allopurinolu, naleŜy
jednak pamiętać, Ŝe jeŜeli GFR jest mniejsze od 20 ml/min, jego dawkę naleŜy zmniejszyć. Podawanie
środków kontrastujących jest przeciwwskazane, poniewaŜ mogą one 4–8 razy częściej niŜ w ogólnej
populacji, sprowokować niewydolności nerek. Jeśli procedura diagnostyczna z podaniem środka kontrastującego jest niezbędna, bezpośrednio po jej zakończeniu naleŜy chorego skierować na dializę [15].
W leczeniu infekcji przeciwwskazane są aminoglikozydy i inne antybiotyki nefrotoksyczne. Stosowanie
bisfosfonianów u chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek winno być uzaleŜnione od GFR i przeciwwskazane u chorych z GFR < 30 ml/min (Tabela 4) [15].
Tabela 4. Dawkowanie bisfosfonianów w niewydolności nerek
Table 4. The dosage of bisphosphonates in renal failure
Klirens kreatyniny (ml/min)
>60
50-60
40-49
30-39
< 30
>30
<30
Zalecana dawka kwasu zolendronowego (mg)
4,0
3,5
3,3
3,0
Nie zalecany
Zalecany czas wlewu pamidronianu (90 mg/500ml NS IV)
2–4 godzin
Nie zalecany
220
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
Leczenie przyczynowe szpiczaka mnogiego
Upośledzenie funkcji filtracyjnej nerek jest czynnikiem gorszego rokowania, nie jest jednak przeciwwskazaniem do leczenia cytostatycznego, radioterapii, izolacji komórek macierzystych z krwi
i szpiku czy megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych. Wyniki leczenia szpiczaka z
niewydolnością nerek zaleŜą od odpowiedzi złośliwych plazmocytów na leczenie cytostatyczne [6].
W terapii chorych na MM z niewydolnością nerek naleŜy uwzględnić: 1) leki immunomodulujące, 2)
inhibitory proteasomu, 3) zastosowanie plazmaferezy i hemodializy w celu szybkiego usunięcia FLCs,
4) megachemioterapię wspomaganą przeszczepieniem autologicznym.
Talidomid w leczeniu chorych na MM z niewydolnością nerek
Talidomid jest pierwszym lekiem immunomodulującym, który został zastosowany w leczeniu chorych na MM. Jego działanie polega na hamowaniu angiogenezy poprzez obniŜenie stęŜenia VEGF i
bFGF (fibroblast growth factor, zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów), powoduje on apoptozę komórek szpiczakowych, zmniejsza ekspresję cytokin stymulujących namnaŜanie złośliwych plazmocytów
(IL-6, VEGF, TNF alfa), oraz wywiera immunomodulacyjny wpływ na przeciwszpiczakową aktywność
komórek NK. Badania Erikssona [16] wykazały, Ŝe talidomid nie jest metabolizowany przez nerki,
ulega spontanicznej biotransformacji w osoczu, co oznacza, Ŝe jego dawka nie wymaga korekcji względem klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy klirensem talidomidu a funkcją nerek.
W badaniu przeprowadzonym w grupie 31 chorych na szpiczaka ze świeŜym rozpoznaniem i niewydolnością nerek, w tym 16 pacjentów z postacią cięŜką niewydolności, z GFR<30 ml/min i 6 leczonych
nerkozastępczo dializami, Tosi i wsp. [17] stosowali talidomid 200mg/dziennie z deksametazonem
(40 mg/dziennie w dniach 1–4, 9–11, 17–20) uzyskując 74% odpowiedzi leczniczych i normalizację
funkcji nerek u 17 chorych (55%). Nie wykazano istotnej róŜnicy odpowiedzi terapeutycznych pomiędzy chorymi z klirensem kreatyniny powyŜej i poniŜej 30ml/min (odpowiednio 86% i 62%). W badaniach przedstawionych przez Polską Grupę Szpiczakową obejmujących 132 chorych ze świeŜym rozpoznaniem i w nawrocie, u których stosowano małe dawki talidomidu w skojarzeniu z cyklofosfamidem i deksametazonem (program CTD) nie odnotowano nefrotoksycznego działania talidomidu [18].
Montagut i wsp. [19] przedstawili 3 chorych, u których wystąpiła cięŜka niewydolność nerek w trakcie
leczenia talidomidem i antybiotykami aminoglikozydowymi.
Lenalidomid w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Lenalidomid jest doustnym lekiem immunomodulującym, strukturalnie pochodną talidomidu, wykazującym silniejsze działanie przeciwnowotworowe i korzystniejszy profil toksyczności [20]. Wykazano, Ŝe 2/3 doustnej dawki leku jest eliminowana w postaci niezmienionej przez drogi moczowe zarówno w wyniki filtracji kłębkowej jak i sekrecji kanalikowej, czas półtrwania wynosi 3–4 godz. Badania Chen i wsp. [21] przeprowadzone w grupie 30 chorych z niewydolnością nerek w wieku 39–76 lat,
w tym chorych dializowanych wykazały, Ŝe uszkodzenie nerek wpływa na nerkową eliminację lenalidomidu. U osób z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ClCr > 80 ml/min) eliminacja lenalidomidu w postaci niezmienionej wynosi średnio 84% dawki i zmniejsza się do 69%, 38% i 43% u osób
z łagodną (ClCr 50–80 ml/min,) umiarkowaną (ClCr 30–50 ml/min) i cięŜką (ClCr < 30 ml/min) niewydolnością nerek. Na podstawie tych badań Chen zaproponował modyfikacje dawki lenalidomidu ze
względu na klirens kreatyniny (Tabela 5). W badaniu III fazy MM-009 i MM-010 oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu z deksametazonem w porównaniu do deksametazonu u chorych na MM z prawidłową i zaburzoną w róŜnym stopniu funkcją nerek wykazano, Ŝe odsetek odpowiedzi leczniczych był podobny, niezaleŜnie od funkcji nerek, ponadto u 68% chorych wystąpiła poprawa wydolności nerek o jeden stopień. Wykazano ponadto, Ŝe chorzy z cięŜką niewydolnością
Jak obecnie leczyć chorego na MM z niewydolnością nerek
221
Tabela 5. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu u pacjentów z niewydolnością nerek
Table 5. The recommended starting dose of lenalidomide in patients with renal failure
Funkcja nerek
Lekka niewydolność nerek (80 > ClCR ≥ 50 ml/min)
Średnia niewydolność nerek (30 ≤ ClCR < 50 ml/min)
CięŜka niewydolność nerek (ClCR < 30 ml/min, nie wymaga dializy)
Schyłkowa niewydolność nerek (ClCR < 30 ml/min, wymaga dializy)
Szpiczak mnogi
25 mg (cała dawka), co 24 h
10 mg, co 24 h
15 mg, co 48 h
15 mg, 3 razy w tygodniu, po kaŜdej dializie
Wzór GFR wg Cockcrofta – Gaulta
gdzie:
Pkreat – stęŜenie kreatyniny w surowicy w mg/dl (stęŜenie w µmol/l : 88,4)
Wiek – w latach
U kobiet otrzymaną wartość naleŜy pomnoŜyć przez 0,85
Wzór GFR wg MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
gdzie:
C — stała: dla męŜczyzn — 1, dla kobiet — 0,762, dla Amerykanów pochodzenia afrykańskiego - 1,18
BUN (blood urea nitrogen) — azot mocznika
alb — stęŜenie albumin
istnieją 4 modyfikacje wzoru, najprostsza z nich to:
gdzie:
C – stała: dla męŜczyzn – 1, dla kobiet – 0,762, dla Amerykanów pochodzenia afrykańskiego – 1,21
Pkreat – stęŜenie kreatyniny w surowicy w mg/dl (stęŜenie w µmol/l : 88,4)
Wiek – w latach
nerek mieli istotnie krótszy całkowity czas przeŜycia w porównaniu z osobami bez niewydolności nerek
[22]. Roig i wsp. [23] przedstawili wyniki leczenia 15 chorych na MM leczonych nerkozastępczo,
u których stosowano lenalidomid w odpowiednio zredukowanej dawce. 60% chorych uzyskało odpowiedź leczniczą, w tym 27% całkowitą, a 6% bardzo dobrą częściową, mediana całkowitego czasu
przeŜycia wynosiła 20 miesięcy, a mediana czasu wolnego od progresji 15 miesięcy. U 87% chorych
wystąpiły działania niepoŜądane, 7 chorych zmarło, w tym 4 z powodu infekcji i 3 na skutek progresji
choroby. Lenalidomid w dawkach modyfikowanych ze względu na klirens kreatyniny zastosowano u 50
chorych na MM z polineuropatią powyŜej drugiego stopnia i wykazano, Ŝe odsetek odpowiedzi powyŜej remisji częściowej w grupie chorych z prawidłową funkcją nerek i pacjentów z niewydolnością
nerek był podobny (70% v 65%). Istotnym dyskryminatorem uzyskania odpowiedzi leczniczej było
stęŜenie LDH, (odpowiedź terapeutyczną uzyskano u 67,4% pacjentów z prawidłowym i 16,7% podwyŜszonym stęŜeniem tego enzymu, p=0.017). Mediana całkowitego czasu przeŜycia dla wszystkich
badanych wynosiła 16 miesięcy, dla chorych z niewydolnością nerek 14 mies. U 4/12 osób uzyskano
poprawę funkcji nerek w czasie leczenie lenalidomidem [24].
Bortezomib w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Bortezomib jest dwupeptydowym kwasem boronowym, hamującym odwracalnie aktywność proteasomu, kompleksu enzymów proteolitycznych odpowiedzialnych za wewnątrzkomórkowy rozkład ubikwitynizowanych białek, co prowadzi do nieprawidłowej kumulacji tych białek i śmierci komórki. Jest
metabolizowany przy udziale cytochromu P450, powstałe nieaktywne metabolity są wydalane z Ŝółcią
222
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
i moczem. Ponadto bortezomib powoduje szybką redukcję nefrotoksycznych łańcuchów lekkich,
zmniejsza ekspresję molekuł adhezyjnych, hamuje angiogenezę i procesy naprawy DNA, zmniejsza
procesy zapalne w kanalikach nerkowych. Oznacza to, Ŝe metabolizm bortezomibu i jego dawkowanie
są niezaleŜne od klirensu kreatyniny.
Bortezomib zastosowano zarówno w leczeniu pierwszoliniowym jak i w terapii chorych opornych
i z nawrotem szpiczaka, w skojarzeniu z Dx i innymi cytostatykami (np. bortezomib + adriamycyna +
Dx, lub bortezomib + talidomid + Dx) uzyskując się 80–90% odpowiedzi leczniczych w przypadku
świeŜych zachorowań i 35% u chorych opornych i z nawrotem.
Dimopoulos i wsp. [25] oceniali skuteczność, bezpieczeństwo i odpowiedź leczniczą u chorych na
szpiczaka świeŜo rozpoznanych z łagodną, umiarkowaną i cięŜką niewydolnością nerek leczonych bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) versus melfalan i prednizon (MP). Odsetek odpowiedzi
leczniczych był istotnie wyŜszy w grupie z bortezomibem (70% v 43%), w tym odsetek odpowiedzi
całkowitych 28% v 4%, całkowity czas przeŜycia w grupie chorych z niewydolnością nerek leczonych
VMP i MP był dłuŜszy w grupie VMP, poprawę wydolności nerek uzyskano odpowiednio u 44% i 34%
chorych leczonych VMP i MP. Wykazano, Ŝe wiek poniŜej 75 lat i GFR powyŜej 30 ml/min są najsilniejszymi dyskryminatorami poprawy funkcji nerek.
W badaniach SUMMIT i CREST obejmujących 256 chorych na szpiczaka opornego lub nawrotowego, w tym 10 pacjentów z cięŜką niewydolnością nerek, uzyskano 45% i 30% odpowiedzi w grupie
pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio powyŜej 80ml/min i poniŜej 30ml/min. Odsetek działań
niepoŜądanych był porównywalny w obu grupach, podczas gdy liczba cięŜkich zdarzeń niepoŜądanych
zwiększała się proporcjonalnie do obniŜenia klirensu kreatyniny. Obserwacje te dowiodły, Ŝe u osób
z nawrotem szpiczaka lub szpiczakiem opornym leczonych bortezomibem, niewydolność nerek nie
wpływała na uzyskanie odpowiedzi leczniczej i stopień toksyczności [26]. W badaniu APEX porównano chorych leczonych bortezomibem i pacjentów poddanych terapii duŜymi dawkami sterydów. We
wszystkich punktach końcowych badania, takich jak odsetek odpowiedzi leczniczych, mediana przeŜycia, czas do progresji, uzyskane wyniki wskazywały na większą skuteczność bortezomibu, niezaleŜnie
od klirensu kreatyniny [27]. Spośród 68 pacjentów z MM, 18 wcześniej leczonych i 50 ze świeŜym
rozpoznaniem, z ostrą niewydolnością nerek leczonych bortezomibem, doxorubicyną i dexametazonem
(BDD) poprawę funkcji nerek odnotowano u 62% chorych [28]. Doświadczenia grupy włoskiej przedstawił Morabito [29] analizując 117 chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek w tym 14 dializowanych, leczonych bortezomibem w monoterapii lub w skojarzeniu z talidomidem, deksametazonem,
doksorubicyną, cyklofosfamidem. Odpowiedź, co najmniej częściową uzyskano u 83/113 (73%) chorych (4 chorych wyłączono z badania), w tym odpowiedź całkowitą lub prawie całkowitą u 27%. Poprawę wydolności nerek obserwowano u 41% chorych, u 3/14 pacjentów odstąpiono od leczenia nerkozastępczego. Chanan-Khan i wsp. [30] wykazali, Ŝe spośród 24 dializowanych chorych na MM leczonych bortezomibem 75% uzyskało odpowiedź leczniczą, a u 4 chorych moŜliwe było odstąpienie od
dializ. Analiza 32 chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek świeŜo rozpoznanych leczonych konwencjonalnie, 47 otrzymujących leki immunomodulujące i 17 bortezomib dowiodła, Ŝe poprawa funkcji
nerek istotnie częściej występowała u chorych leczonych nowymi lekami, a bortezomib i klirens kreatyniny powyŜej 30ml/min były niezaleŜnymi czynnikami korelującymi z uzyskaniem przynajmniej
częściowej odpowiedzi nerkowej. Na tej podstawie autorzy rekomendowali bortezomib w leczeniu
szpiczaka z niewydolnością nerek [31].
Hemodializy i plazmaferezy
Badania na modelu zwierzęcym wykazały, Ŝe zatkanie kanalików nerkowych przez kompleksy łańcuchów lekkich, utrzymujące się przez miesiąc, powoduje nieodwracalne uszkodzenie nefronów.
Wskazuje to na konieczność szybkiej redukcji stęŜenia wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, co
moŜe ułatwić poprawę wydolności nerek. W latach osiemdziesiątych wprowadzono do leczenia cho-
Jak obecnie leczyć chorego na MM z niewydolnością nerek
223
rych na MM z zespołem nadlepkości i niewydolnością nerek wymianę osocza (Plasma Exchange, PE).
Badania Clarka i wsp. [32] nie wykazało korzyści wynikających z leczenia PE chorych z ostrą niewydolnością nerek, którzy w leczeniu przyczynowym otrzymywali MP lub VAD. Analizy przeprowadzone przez innych autorów wykazały, Ŝe u chorych z zespołem nadlepkości i gwałtownie postępującą
niewydolnością nerek, w wyniku PE uzyskuje się zmniejszenie stęŜenia mIg, mocznika i kreatyniny w
surowicy, u części chorych moŜliwe jest odstąpienie od leczenia nerkozastepczego, poprawa funkcji
nerek zachodzi częściej niŜ u chorych leczonych tylko cytostatycznie [33, 34]. Aktualnie leczenie wymianą osocza nie jest rekomendowane jako standardowa terapia u wszystkich chorych na szpiczaka
z niewydolnością nerek, takie postępowanie jest zalecane u pacjentów z udowodnionym lub mocno
podejrzanym uszkodzeniem nerek w przebiegu nerki szpiczakowej [6]. Przełomem okazało się wprowadzenie na rynek specjalnych dializatorów high cut-off (HCO) z membranami o wysokim punkcie
odcięcia dla przepuszczalnych cząsteczek, które juŜ w dolnym przedziale swojej charakterystyki przepuszczają łańcuchy lekkie, cytokiny prozapalne w tym Il-6, a w górnym nawet albuminy. Hutchison
i wsp. [35] przedstawili 19 chorych na szpiczaka z udowodnioną na podstawie biopsji nerką szpiczakową, leczonych przy uŜyciu dializatora HCO i standardową chemioterapią (cyklofosfamid, talidomid,
winkrystyna/doksorubicyna, deksametazon). U 13 chorych uzyskano szybką redukcję wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (od 50 do 97% wartości wyjściowej), a pacjenci ci stali się niezaleŜni od leczenia nerkozastępczego. Istotne znaczenia kliniczne moŜe mieć wynik badania EuLITE, w którym
chorzy z niewydolnością nerek w przebiegu nerki szpiczakowej, leczeni bortezomibem, są dializowani
przy uŜyciu dializatorów HCO.
Megachemioterapia i przeszczep autologiczny u chorych na MM z niewydolnością nerek
Gertz i wsp. [36] przeanalizowali wyniki 677 chorych na szpiczaka, w tym 40 ze stęŜeniem kreatyniny powyŜej 2 mg%, poddanych w Mayo Clinic megachemioterapii i autotransplantacji komórek macierzystych. Uwarunkowaniem przeszczepienia był melfalan 100–200 mg/m2. U chorych z niewydolnością nerek w porównaniu do tych z prawidłowym stęŜeniem kreatyniny odnotowano większą śmiertelność okołoprzeszczepową, krótszy całkowity czas przeŜycia (31 v 47 miesięcy), odnowa układu płytkotwórczego trwała istotnie dłuŜej. W podsumowaniu autorzy podkreślili, Ŝe megachemioterapia moŜe
być zaproponowana tylko wybranym pacjentom z niewydolnością nerek. Parikh i wsp. [37] przedstawili wyniki megachemioterapii 46 chorych w wieku 29–72 lata, z niewydolnością nerek w przebiegu szpiczaka, w tym 10 wymagających leczenia nerkozastępczego. Remisję całkowitą uzyskano u 9 (22%),
częściową u 22 (53%) chorych, śmiertelność około przeszczepowa wystąpiła u 2 (4%) osób, niehematologiczne zdarzenia niepoŜądane (zaburzenia rytmu, obrzęk płuc, Ŝółtaczka) u 18 (39%) pacjentów, a
istotna poprawa funkcji nerek (oceniana na podstawie zwiększenia GFR o 25%) u 15 (32%) analizowanych. Wyniki megachemioterapii wspomaganej przeszczepieniem autologicznym u 31 świeŜo rozpoznanych chorych z niewydolnością nerek, u których jako indukcję remisji zastosowano talidomid
z deksametazonem przedstawił Tosi i wsp. [38]. Po 4 miesiącach leczenia orzeczono remisję przynajmniej częściową u 23 chorych (74%) i w tej grupie istotnie częściej odnotowano poprawę funkcji nerek
(82% v 37%). Megachemioterapię przeprowadzono u 22 chorych (u 15 – przeszczepienie tandemowe, 7
– pojedyncze). Po 32 mies. obserwacji mediana całkowitego czasu przeŜycia nie została osiągnięta.
Biorąc pod uwagę przedstawione wyniki badań u chorych z niewydolnością nerek w przebiegu nerki
szpiczakowej International Myeloma Working Group (IMWG) rekomenduje megachemioterapię u pacjentów poniŜej 60 roku Ŝycia, którzy odpowiedzieli na leczenie indukujące remisję. Jako leczenie kondycjonujące u osób z klirensem kreatyniny poniŜej 60 ml/min i pacjentów leczonych nerkozastępczo
zaleca się zastosowanie melfalanu w dawce 140 mg/m2.
Podsumowując naleŜy zwrócić uwagę, Ŝe u chorych na szpiczaka, IMWG rekomenduje ocenę
przewlekłej niewydolności nerek na podstawie współczynnika filtracji nerkowej, ostrej niewydolności
w oparciu o kryteria RIFLE, a poprawę funkcji nerek w oparciu o zmianę klirensu kreatyniny. U cho-
224
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
rych na MM z niewydolnością nerek, bortezomib z deksametazonem jest obecnie leczeniem z wyboru.
Lenalidomid jest lekiem skutecznym zwłaszcza u chorych ze współistniejąca polineuropatią, ale w zaleŜności od klirensu kreatyniny, dawka leku musi być redukowana. W dobie nowych leków szybko
obniŜających stęŜenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, skuteczność plazmaferezy i hemodializy z wysokim punktem odcięcia (HD HCO) wymaga oceny w oparciu o badania kliniczne. Megachemioterapia (melfalan 140 mg/m2) jest zalecana u chorych poniŜej 60 roku Ŝycia, w dobrym stanie biologicznym, wraŜliwych na chemioterapię.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Torra R, Blade J, Cases A, et al. Patients with multiple myeloma requiring long term dialysis: presenting features, response to therapy, an outcome on a series of 20 cases. Br J Haem 1995; 91: 854-859.
Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA,O’Brien PC, Holley KE. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.
Arch Intern Med 1990; 150: 863-869.
Augustson BM, Begum G, Dunn JA et al. Early mortality after diagnosis of multiple myeloma: Analysis of patients entered into the United Kingdom Medical Research Council trials between 1980 and 2002 – Medical Research Council
Adult Leukemia Working Party. J Clin Oncol 2005; 23: 9219-9226.
Kastritis E, Zervas K, Symeonidis A et al. Improved survival of patients with multiple myeloma after the introduction of
novel agents and the applicability of the International Staging System ( ISS): An analysis of the Greek Myeloma Study
Group. Leukemia 2009; 23: 1152-1157.
Blade J, Fernandez-Larma P, Bosch F et al. Renal failure in multiple myeloma: Presenting features and predictors of
outcome in series of 94 patients. Arch Intern Med 1998; 158: 1889-1893.
Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma; a consensus
statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2010; 28: 4976-4984.
Kooman JP. Estimation of renal function in patients with chronic kidney disease. J Magn Reson Imaging 2009; 30: 13411346.
Levey AS, Eckard KU, Tsukamoto Y et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement
from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 57: 2089-2100.
Srisawat N, Hoste EE, Kellum JA: Modern classification of acute kidney injury. Blood Purif 2010; 29: 300-307.
Dimopoulos MA, Roussou M, Gaviantopoulou M et al. Reversibility of renal impairment in patients with multiple myeloma treated with bortezomib based regiments, identification of predictive factors. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9:
302-306.
Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP. Highly sensitive automated immunoassay for immunoglobulin free light chains
in serum and urine. Clin Chem 2001; 47: 673-680.
Herrera GA, Senders PW. Paraproteinemic renal diseases that involve the tabulo-interstitium. Contrib Nephrol 2007; 153:
105-115.
Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;
32: 45-59.
Karbowska A, Boratyńska M, Klinger M et al. Hyperuricemia is a mediator of endothelial dysfunction and inflammation
in renal allograft recipients. Transplant Proc 2008; 41: 3052-3055.
Terpos E, Cibeira MT, Blade J, Ludwig H. Management of complications in multiple myeloma. Semin Hematol 2009; 46:
176-189.
Eriksson T, Hoglund P, Tuesson I, Waage A, Don BR, Vu J, Scheffler M: Pharmacokinetics of thalidomide in patients
with impaired renal function and while on and off dialysis. J Pharm Pharmacol 2003; 55: 1701-1706.
Tosi P, Tacchetti P, Zamagni E et al. Thalidomide/Dexamethasone induction therapy in newly diagnosed myeloma patients with renal failure. Clin Lymph Myeloma 2009; 9(l2): S3-S95.
Dmoszyńska A, Walter-Croneck A, Hus I et al.: The efficacy and safety of the low-thalidomide dose CTD (cyclophosphamide, thalidomide, dexamethasone) regimen in patients with multiple myeloma - A report by the Polish Myeloma
Study Group. Leuk Res 2010; 34: 1330-1335.
Montagut C, Bosch F, Villea L, Rosinol L, Bladé J. Aminoglycoside associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1711-1712.
Kastritis E, Dimopoulos MA. The evolving role of lenalidomide in the treatment of hematologic malignancies. Expert
Opin Pharmacother 2007; 8: 497-509.
Chen N, Lau H, Kong L et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and
in subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol 2007; 47: 1466-1475.
Jak obecnie leczyć chorego na MM z niewydolnością nerek
225
22. Dimopoulos MA, Alegree A, Stadtmauer EA et al. The efficacy and safety of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients with impaired renal function. Cancer 2010; 116: 3807-3814.
23. Roig M, Ibañez A, García JA et al. Activity and safety of lenalidomide and dexamethasone in multiple myeloma patients
with advanced renal failure: a Spanish Multicenter Retrospective Study. Blood 2009; 114: 749.
24. Dimopoulos MA, Christoulas D, Roussou M et al. Lenalidomide and dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory Multiple Myeloma; Dosing of lenalidomide according to renal function and effect on renal impairment.
Eur J Haematol 2010; 85: 1-5.
25. Dimopoulos MA, Richardson PG, Schlag R et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) is active and well tolerated in newly diagnosed patients with Multiple Myeloma with moderately impaired renal function, and results in reversal
of renal impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009; 27: 6086-6093.
26. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR et al. Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma. Initial clinical
experience in patients with impaired renal function. Cancer 2005; 103: 1195-1200.
27. San Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P et al. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment:
results from the APEX phase 3 study. Leukemia 2008; 22: 842-849.
28. Ludwig H, Adam Z, Hajek R et al. Light chain induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicindexamethason in multiple myeloma: Results of a phase II study. J Clin Oncol 2010; 28: 4635-464.
29. Morabito F, Gentile M, Ciolli S et al. Safety and efficacy of bortezomib-based regimens for multiple myeloma patients
with renal impairment: a retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA. Eur J Haemat 2010; 84: 223–228.
30. Chanan-Khan A, Kaufman JL, Mehta J et al. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study. Blood 2007; 109: 2604-2606.
31. Roussou M, Kastritis E, Migkou M et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed patients with multiple myeloma
and the role of novel agents. Leukemia Res 2010; 34: 1395-1397.
32. Clark WF, Stewart AK, Rock GA et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomised,
controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 777-784.
33. Leung N, Gertz MA, Zeldenrust SR et al. Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney Int 2008; 73: 1282-1288.
34. Usnarska-Zubkiewicz L, Gola A. Leczenie zespołu nadlepkości krwi ciągłą wymianą osocza w separatorze Fenval CS 300
u chorych na szpiczaka plazmocytowego Pol Tyg Lek 1993; 48: 123-125.
35. Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extender high cut-off hemodialysis, Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 745-754.
36. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A et al. Impact of age and serum creatinine value on outcome after autologous blood
stem cell transplantation for patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 605-611.
37. Parikh GC, Amjad AL, Saliba RM et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in
patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 812-816.
38. Tosi P, Zamagni E, Tacchetti P et al. Thalidomide- dexamethasone as induction therapy before autologous stem cell
transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma and renal insufficiency. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 1115-1121.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres do korespondencji:
Lidia Usnarska-Zubkiewicz
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi
i Transplantacji Szpiku
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław
e-mail: lidia[email protected] wp.pl
Download