Rak jelita

Postępowanie z chorymi
na raka jelita grubego
Andrzej Deptała
Oddział Kliniczny Onkologii
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii
i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna w Warszawie
Rak jelita grubego/CRC – definicja




Popularnie uważa się, że rak jelita grubego jest
synonimem raka okrężnicy  to błąd!
W rzeczywistości określenie rak jelita grubego może
oznaczać raka zlokalizowanego w okrężnicy lub w
odbytnicy lub w kanale odbytu.
Z punktu widzenia biologii nowotworów i onkologii
raki zlokalizowane w okrężnicy lub w odbytnicy są
tym samym rodzajem nowotworu – w literaturze
anglosaskiej – colorectal cancer (CRC).
Ustawa o „czystości” języka polskiego uznaje
określenie rak kolorektalny za niepoprawne i
„nakazuje” nazywać CRC rakiem jelita grubego.
Anatomia okrężnicy i odbytnicy
ZAGIĘCIE
ŚLEDZIONOWE
(2,6%)
ZAGIĘCIE
WĄTROBOWE
(2,4%)
POPRZECZNICA
(4,5%)
tętnica krezkowa górna żyła
okrężnicza żyła i tętnica krezkowa
środkowa
dolna
WSTĘPNICA
(3,4%)
KĄTNICA
(7,2%)
tętnica
okrężnicza
prawa
tętnica
tętnica
ZSTĘPNICA
krezkowa okrężnicza
(3,5%)
lewa
dolna
Aorta
Jelito
Cienkie
tętnica i żyła
odbytnicza
górna
ESICA
(17,3%)
STRONA PRAWA
T. odbytnicza środkowa
T. odbytnicza dolna
STRONA LEWA
T. sromowa wewnętrzna
Anatomia odbytnicy i odbytu
Lewa górna zastawka Houstona
cm od brzegu odbytu
górna 1/3
(23,2%)
Prawa środkowa zastawka
Houstona
15
Otrzewna
środkowa
1/3
11
Bańka
odbytnicy
+
dolna 1/3
FAŁDY POPRZECZNE
(PLICAE TRANSVERSALES)
Lewa dolna zastawka
Houstona
7
(74,9%)
2
(1,9%)
Kanał
odbytu
Brzeg odbytu
CRC – zachorowalność i
umieralność w Polsce w 2000 r.



W 2000 r. zarejestrowano 11128 nowych zachorowań (M-5837;
K-5291)
Struktura zachorowań: M-10,4% (2 miejsce); K-10,3% (2
miejsce)
Standaryzowane współczynniki zachorowalności wynoszą:





Rak okrężnicy: M-12,4; K-8,7
Rak odbytnicy: M-9,6; K-5,3
W 2000 zarejestrowano 8517 nowych zgonów (M-4373; K-4144)
Standaryzowane współczynniki umieralności wynoszą:

Rak okrężnicy: M-11,1; K-7,0

Rak odbytnicy: M-4,7; K-2,7
Przeżycia 5-letnie


Rak okrężnicy: 30,8-32,4%
Rak odbytnicy: 24-33,2%
CRC – czynniki ryzyka

Ogólne:
– Wiek  40 r.ż.
– Nowotwór w rodzinie (także piersi, jajnika, prostaty i
być może trzonu macicy)

Genetyczne:
– Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC)
• Zespół Lynch I
• Zespół Lynch II
Mutacje: hMSH2, hMLH1 oraz
hMSH6, PMS1, PMS2
– Rodzinny zespół polipowatości gruczołowej (FAP –
mutacje genu APC)
– Polipowatość młodzieńcza (mutacje genu SMAD 4)
– Zespół Peutz-Jeghersa (mutacje genu STK11/LKB1)
– Dziedziczny rak okrężnicy i odbytnicy u Żydów
Aszkenazyjskich (mutacje genu APC)

Nabyte:
–
–
–
–
–
Zapalne nieswoiste choroby jelit
Rak jelita grubego
Nowotworowy polip w jelicie grubym
Napromienianie miednicy
Ziarniniakowe zapalenie jelita grubego
Patogeneza HNPCC – teoria
jednoczasowa
Mutacje genów MMR (mismatch repair genes):
hMSH2, hMLH1, hMSH6, PMS1, PMS2
Rak
Mutacje MMR dają charakterystyczny obraz kliniczno-patomorfologiczny:
 Krótki przebieg karcinogenezy (< 3 lat)
 Zwykle młody wiek (< 50 r.ż.)
 Częste występowanie rodzinne
 Częściej lokalizacja prawostronna i wieloogniskowa
 Szybki, miejscowy wzrost guza, z reguły o charakterze egzofitycznym
 Mniejsza skłonność do przerzutów
 Niski G, obfite nacieki limfocytarne
 Oporność na leki alkilujące
 Diploidalna zawartość DNA i brak zazwyczaj aberracji strukturalnych
 W ~ 90% przypadków niestabilność mikrosatelitarna
 U krewnych ryzyko rozwoju raka żołądka, jelita cienkiego, endometrium, jajnika
i górnych dróg moczowych (zespół Lynch II).
Patogeneza FAP – teoria
sekwencyjna
Normalny nabłonek jelitowy
APC (5q)
Dysplazja/Gruczolak klasy I
K-Ras (12p)
Gruczolak klasy II
DCC (18q)
Gruczolak klasy III
TP53 (17p)
Rak
CRC – Polip gruczołowy
uszypułowany
Gruczolakorak
Nabłonek
gruczołowy
Prawidłowa
śluzowka jelita
Błona
mięśniowa
śluzówki
Błona podśluzowa
Błona mięśniowa właściwa
Podsurowicówka
CRC – Polip gruczołowy
„siedzący”
Gruczolakorak
Nabłonek
gruczołowy
Prawidłowa
śluzowka jelita
Błona mięśniowa
śluzówki
Błona podśluzowa
Błona mięśniowa właściwa
Podsurowicówka
CRC – Czynniki predykcyjne
transformacji gruczolaka
Histologia:
Kosmkowy:
Cewkowo-kosmkowy:
+++
++
Cewkowy:
+
Morfologia:
„Siedzący” > Uszypułowany
Rozmiar:
< 1 cm: ryzyko = 1%
 1 –  2 cm: ryzyko = 5–10%
> 2 cm: ryzyko = 20–50%
Liczba:
Stopień
dysplazji:
Ryzyko wzrasta z liczbą polipów gruczołowych
Mały stopień: 6%; Duży stopień: 35%
CRC -Symptomatologia
Wczesny
Bez objawów
 Pobolewania brzucha
 Nadmierne oddawanie gazów


Późny – Lewa strona

Zaparcia lub biegunka

Kolkowy ból brzucha

Podniedrożność/niedrożność
(nudności/wymioty/bóle/brak
Zaburzenia rytmu wypróżnień
stolca)
Krwawienie utajone/jawne
 Niedokrwistość

Późny – Odbytnica
Późny – Prawa strona

Niespecyficzne bóle brzucha

Niedokrwistość mikrocytarna

Osłabienie, utrata wagi ciała

Wyczuwalny guz
Zaburzenia rytmu wypróżnień
 Uczucie pełności w odbytnicy





Konieczność wypróżnienia
Krwawienie jawne
Bolesne parcie na stolec
Ból w miednicy małej
Symptomatologia raka kanału
odbytu







Krwawienie (najczęściej klinicznie jawne)
Świąd odbytu, wydzielina śluzowopodobna, brudzenie
bielizny
Ból lub bolesne parcie
Uczucie przeszkody bądź ciała obcego
Nietrzymanie gazów i/lub stolca
Wyczuwalny lub nawet widoczny guz
Powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych
CRC – prewencja pierwotna
Jak dotąd w prospektywnych, randomizowanych
badaniach nie udowodniono, aby jakikolwiek składnik
diety był skuteczny w zapobieganiu tego raka, jednak
istnieją dane świadczące, że następujące czynniki mogą
być pomocne w prewencji:
 Niskie spożycie tłuszczu i dieta bogata we włóknik
 Suplementacja preparatami wapnia
 Zażywanie kwasu acetylosalicylowego lub innych
NLPZ (blokada COX-2 i przekazywanie sygnałów przez EGFR)
 Celekoksyb – dopuszczony przez FDA tylko w FAP
Badania przesiewowe w CRC –
przeciętne ryzyko

Wg American Cancer Society każdy dorosły 
50 r.ż. bez innych dodatkowych i znanych
czynników ryzyka powinien poddać się
następującym badaniom:




Kał na krew utajoną 1 raz na rok  sigmoidoskopia
co 5 lat lub
Sigmoidoskopia co 5 lat lub
Kolonoskopia co 10 lat lub
Wlew doodbytniczy metodą podwójnego kontrastu
co 5 lat
Badania przesiewowe w CRC –
wysokie ryzyko
 Krewny pierwszego stopnia miał rozpoznany CRC lub
polip gruczołowy
 Taka sama procedura jak w przeciętnym ryzyku ale  40 r.ż.
 FAP w wywiadach
 Testy genetyczne
 Sigmoidoskopia co 1 rok począwszy od okresu pokwitania
 HNPCC w wywiadach
 Testy genetyczne
 Kolonoskopia co 1-2 lata, zaczynając między 20-39 r.ż., i co 1 rok
od 40 r.ż.
 Od 30 r.ż. gastroskopia co 2 lata
 U kobiet > 25 r.ż. USG przezpochwowe co 1 rok
Badania przesiewowe w CRC –
wysokie ryzyko – cd
Przebycie jednego z następujących:

Polip gruczołowy


Kolonoskopia 3 lata po wykryciu polipa, jeżeli
prawidłowa to następne badania co 5 lat
Przewlekłe zapalne choroby jelit

Kolonoskopia co 1–2 lata


U pacjentów z pancolitis – począwszy od 8 roku od
wykrycia choroby zapalnej
U pacjentów ze zmianami tylko po lewej stronie –
począwszy od 15 roku od wykrycia choroby zapalnej
CRC – rozpoznanie

Wywiady


Badanie przedmiotowe




Markery: CEA ! (± CA19.9), morfologia krwi, próby czynnościowe wątroby
Badania służące rozpoznaniu


Obowiązkowo badanie per rectum !
Szczególna uwaga na powiększenie wątroby, węzłów chłonnych, puchlinę
brzuszną, guz w jamie brzusznej
U kobiet konieczne badanie piersi i badanie ginekologiczne
Badania laboratoryjne o szczególnym znaczeniu


Koniecznie wywiady rodzinne dotyczące CRC, polipów i innych nowotworów
(zwłaszcza jajnika, piersi, prostaty, endometrium, żołądka, dróg moczowych)
Endoskopia z pobraniem wycinków
Badania oceniające stopień klinicznego zaawansowania




CT spiralna z kontrastem jamy brzusznej i miednicy małej
USG endoskopowe (EUS) lub USG wewnątrzodbytnicze klasyczne
RTG KLP
Kolonoskopia – obowiązkowo zawsze !
CRC – klasyfikacja WHO

Nowotwory złośliwe nabłonkowe

Gruczolakorak (90-95%)
 Śluzotwórczy
 Z komórek sygnetowatych

Płaskonabłonkowy

Gruczołowopłaskonabłonkowy

Rdzeniasty

Drobnokomórkowy

Niezróżnicowany

Niesklasyfikowany
CRC – cecha T wg TNM
Tis
T1
T2
T3
T4
Błona śluzowa
Muscularis mucosae
Blona podśluzowa
Błona mięśniowa
właściwa
Podsurowicówka
Błona surowicza
Rozprzestrzenienie
na przyległe narządy
CRC – cechy N i M wg TNM
 Węzły
chłonne regionalne (N)

NX – regionalne węzły chłonne nie mogą być określone

N0 – nie ma przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych

N1 – przerzuty w 1-3 regionalnych węzłach chłonnych

N2 – przerzuty w  4 regionalnych węzłach chłonnych
 Przerzuty
odległe (M)

MX – obecność przerzutów odległych nie może być określona

M0 – przerzuty odległe nieobecne

M1 – przerzuty odległe obecne
CRC w momencie rozpoznania
 Tis: ? (> 90% przeżyć 5-letnich)
 T1-T2 i N0 i M0: 10%-15% (85-90% przeżyć 5-letnich )
 T3-T4 i N0 i M0: 20%-30% (70-75% przeżyć 5-letnich)
 Każde T i N1-N2 i M0: 30%-40%
N1: ~60 przeżyć 5-letnich
N2: ~30% przeżyć 5-letnich
 M1: 20%-25% (< 5% przeżyć 5-letnich, ale mediana PFS
około 16 m-cy)
CRC – drogi rozprzestrzeniania
 Miejscowe naciekanie
 Rak odbytnicy: w kierunku pęcherza moczowego i

kości krzyżowej
Rak okrężnicy: perforacja żołądka, jelita cienkiego
lub sąsiedniego odcinka jelita grubego (np. rak esicy
wywołuje perforację kątnicy)
 Przerzuty drogą limfatyczną
 Rozsiew po otrzewnej
 Przerzuty drogą krwionośną, głównie przez
naczynia układu wrotnego
CRC – najczęstsze przerzuty
Wątroba
38-60%
Węzły chłonne jamy brzusznej
39%
Płuca
38%
Otrzewna
28%
Jajnik
18%
Nadnercza
14%
Opłucna
11%
Kości
10%
Mózg
8%
CRC – czynniki prognostycznie
niekorzystne
 Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i
liczba zmienionych przerzutowo węzłów
 Zajęcie naczyń chłonnych/krwionośnych przez komórki raka
 Mikro-inwazja raka wzdłuż nerwów
 Naciek guza przez całą ścianę jelita lub na tkanki
otaczające
 Stopień histologicznej złośliwości G3 lub G4
 Typ z komórek sygnetowatych lub drobnokomórkowy
 Operacja z powodu niedrożności lub perforacji
 Podwyższone stężenie CEA przed- i po operacji
CRC – zasady ogólne terapii
 Leczeniem zasadniczym jest radykalne wycięcie jelita



z guzem z limfadenektomią – operacja musi być
makroskopowo doszczętna
Leczenie adiuwantowe należy zastosować nie później
niż po 6-8 tygodniach od operacji
Leczenie adiuwantowe jest zawsze wskazane, jeżeli
obecne są niekorzystne czynniki prognostyczne
Rodzaj terapii adiuwantowej zależy od lokalizacji guza
 Okrężnica lub odbytnica powyżej załamka otrzewnej
 W adiuwancie tylko CTH
 Odbytnica poniżej załamka otrzewnej
 RTH przed operacją  w adiuwancie tylko CTH
 Bez RTH przed operacją  w adiuwancie RTH/CTH
CRC – chirurgia raka okrężnicy

Rodzaje resekcji guza (R – residual tumor)




R0 – zabieg doszczętny makroskopowo i mikroskopowo – CEL
R1 – zabieg niedoszczętny mikroskopowo
R2 – zabieg niedoszczętny makroskopowo (leczenie paliatywne)
Minimum 12 węzłów chłonnych powinno być zbadanych hist. pat.
Lokalizacja guza
Typ operacji
Zakres limfadenektomii
Kątnica / wstępnica
Hemikolektomia
prawostonna
Wzdłuż tt. krętniczo-okrężniczej +
okrężniczej prawej
Zagięcie wątrobowe / prawa
część poprzecznicy
Hemikolektomia
prawostronna rozszerzona
j.w. + t. okrężniczej środkowej; węzły
żołądkowo-sieciowe prawe
Lewa część poprzecznicy /
zagięcie śledzionowe
Hemikolektomia
lewostronna rozszerzona
Wzdłuż tt. okrężniczej środkowej +
okrężniczej lewej
Zstępnica / górna 1/3 esicy
Hemikolektomia
lewostronna
Wzdłuż t. krezkowej dolnej
Środkowa i dolna część esicy
Resekcja esicy
Wzdłuż t. okrężniczej lewej
CRC – chirurgia raka odbytnicy


Minimum 12 węzłów chłonnych powinno być
zbadanych histopatologicznie
Rodzaje operacji:


Wycięcie miejscowe (np. endoskopowe): najlepiej
w Tis
Resekcja przednia (AR): możliwa, jeżeli rak  3 cm
od zwieracza wewnętrznego odbytu


Koniecznym uzupełnieniem AR jest wycięcie całkowite
mezorektum (TME)
Amputacja brzuszno-kroczowa odbytnicy i odbytu
(APR): nie powinna być wykonywana częściej niż w
20% przypadków
CRC – leczenie raka odbytnicy
Ustalony stopień klinicznego zaawansowania raka poniżej
załamka otrzewnej (EUS + CT/MRI)
T1 N0
T2 N0
T3 N0
Krótka RTH
(5 x 5 Gy)
N1-2
T4 N0
konwencjonalna RTH
(25 x 2 Gy)
CTH/RTH (25 x 2 Gy)
OPERACJA:
AR+TME lub APR+Stomia
CRC o podłożu dziedzicznym
 HNPCC z mutacjami genów MMR
 Subtotalna kolektomia + IRA
 Resekcja guza jak w standardowych operacjach (Niemcy)
 U kobiet z zespołem Lynch II poszerzenie zabiegu o
usunięcie macicy z przydatkami
 FAP z mutacjami genu APC
 Proktokolektomia z rekonstrukcją krętniczo-analną z
wytworzeniem kieszonki (pouch) typu S, J, W, H w
drugiej dekadzie życia
 Pankolektomia + IRA w drugiej dekadzie życia – tylko
w mutacjach genu APC przed kodonem 1250
CRC – leczenie adiuwantowe
 Chemioterapia systemowa (PS  2):
 Zawsze jeżeli są przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych
 Zalecana przy współistnieniu pozostałych niekorzystnych
czynników prognostycznych, bo 1-5% poprawa w przeżyciu
 „Złoty standard”: dożylne podawanie 5-fluorouracylu z


leukoworyną (5-FU/FA) przez 6 miesięcy
Obecnie w raku okrężnicy udowodniono wyższość nad
„złotym standardem” w terapii adiuwantowej w
zakresie dłuższego przeżycia:
 Kapecytabiny – doustna pochodna 5-FU
 Schematu FOLFOX (Oxaliplatyna + 5-FU/FA)
W raku odbytnicy może być dodatkowo konieczna RTH
Kliniczne skale oceny stanu
sprawności (PS-Performance
Status)

Skala WHO = ECOG = Zubroda (i Skala Karnofsky’ego)
 0: brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna





sprawność (100%)
1: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma
przeszkód w zwykłej codziennej aktywności życiowej (9080%)
2: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i
czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o
większość swoich potrzeb osobistych (70-60%)
3: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50%
dnia, i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny (5040%)
4: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku;
w znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać
szybkiej hospitalizacji (30-10%)
Śmierć (0)
CRC – choroba rozsiana
 Chemioterapia systemowa jest
podstawą terapii (PS  2 wg WHO)
 Na podstawie badań III fazy za standard
w leczeniu I rzutu można uznać
stosowanie schematów trójlekowych:
 Irinotekan + 5-FU/FA (np. FOLFIRI)
lub
 Oxaliplatyna + 5-FU/FA (np. FOLFOX)
CRC – leczenie przerzutów
Potwierdzone przerzuty poza wątrobą (CT lub MRI)
Nie
Tak
„Dobre ryzyko”
Nieresekcyjny
„Dobre ryzyko”:
• Pierwotny rak: T1 lub T2 i N0
• Liczba przerzutów 1-4
• Największy przerzut < 5 cm
• Margines resekcji > 1 cm
• Czas od pierwotnej operacji > 2 lat
• Wiek < 60 r.ż.
Resekcyjny
CTH ± Chirurgia
Liczne przerzuty w obu
płatach lub zajęcie dużych
naczyń wątrobowych
CTH
CHT ±
TACE/HAI/TRA
Resekcja
CTH
CRC – Hamowanie EGFR
CETUXIMAB
Ligand
EGF
TGF-alpha
Epi- and amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF-like growth factor
N-terminus
Zewnątrzkomórkowa
domena
Przezbłonowa
domena
Wewnątrzkomórkowa
domena
P
Domena kinazy
tyrozynowej
Wewnątrzkomórkowy sygnał proliferacyjny
(MAPK, ras, c-myc)
GEFITINIB,
ERLOTINIB
CRC – Cetuximab+Irinotekan
Time To Progression
1
N
No. events
Median
PROPORTION
0,8
0,6
Mono
Combo
111
92
1.5
218
152
4.1
HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71)
log rank p-value < 0.0001
0,4
0,2
0
0
2
4
6
8
10
12
MONTHS
Cunningham D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:1012
CRC – Hamowanie VEGF
IL-6
bFGF
Hypoxia
COX-2
NO
Onkogeny
EGF
IGF-1
PDGF
H2O2
Aktywatory
syntezy VEGF
BEVACIZUMAB
Wewnątrzkomórkowy
sygnał proliferacyjny
CRC – Bevacizumab+Irinotekan
Prawdopodobieństwo przeżycia
1.0
Hazard ratio = 0.66, p=0.00003
Średnie przeżycie
15.6 (IFL + placebo)
vs 20.3 m-cy (IFL + bevacizumab)
0.8
0.6
0.4
IFL + placebo
IFL + bevacizumab
0.2
0
0
10
20
Przeżycie (m-ce)
30
40
Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646
CRC – poprawa skuteczności
leczenia na przestrzeni lat
Badania III fazy – RR (%)
70
60
50
40
30
?
20
?
10
0
? ?
5FU
5FU/FA
I/5FU/FA
B+I
C+I/5FU/FA
C+O/5FU/FA
B+O/5FU/FA
Nowotwory podścieliskowe
GIST – GastroIntestinal Stromal Tumor
 GIST wywodzi się z mezenchymalnych komórek rozrusznikowych
nerwów zwojowych przewodu pokarmowego – komórek Cajala
 Rozwój jest następstwem mutacji genu c-KIT (4q12), co prowadzi do
syntezy i nadekspresji receptorowego białka CD117, wykazującego
aktywność kinazy tyrozynowej (KT)
 60-70% GIST występuje w ścianie żołądka, 20-30% jelita cienkiego, <
10% przełyku lub jelita grubego, sporadycznie w sieci lub krezce
 Objawy:
 Zwykle przypadkowo wykrywane, bez objawów lub niespecyficzne objawy
 Przy naciekaniu śluzówki i/lub surowicówki pp objawy krwawienia,
perforacji, niedrożności
 Zwykle wyczuwalny guz, przerzuty do otrzewnej, wątroby lub płuc, kości
 Leczenie:
 Operacja (jeżeli nie ma przeciwwskazań)  50-60% przeżyć 5-letnich
 W chorobie rozsianej, w nawrocie po operacji, przy przeciwwskazaniach do
operacji lub w leczeniu indukcyjnym  IMATINIB (Glivec) – bloker KT,
dawka 400-800 mg/d p.o. i kontynuować do czasu wystąpienia progresji 
ponad 80% odpowiedzi klinicznych w ciągu 12 miesięcy