nowe funkcje lamin - Postępy Biologii Komórki

POSTÊPY BIOLOGII KOMÓRKINOWE FUNKCJE LAMIN
507
TOM 37 2010 NR 3 (507–524)
NOWE FUNKCJE LAMIN –
STARZY ZNAJOMI W NOWYM ŒWIETLE
LAMINS – A FRESH LOOK AT OLD FRIENDS
Magdalena ZAREMBA-CZOGALLA, Magda DUBIÑSKA-MAGIERA,
Ryszard RZEPECKI
Pracownia Bia³ek J¹drowych, Wydzia³ Biotechnologii, Uniwersytet Wroc³awski
Streszczenie: J¹dro komórkowe jest wydzielone z cytoplazmy otoczk¹ j¹drow¹. Struktura ta zbudowana
jest z podwójnej b³ony lipidowo-bia³kowej, kompleksów porowych oraz blaszki j¹drowej. G³ównym
sk³adnikiem ostatniej z wymienionych s¹ laminy, bia³ka nale¿¹ce do filamentów poœrednich typu V.
Intensywne badania dotycz¹ce lamin prowadzono ju¿ w latach siedemdziesi¹tych XX wieku. Pocz¹tkowo postrzegano je jedynie jako elementy strukturalne. Wraz z rozwojem nauki odkrywano nowe ich
funkcje i zadania. Obecnie wiemy, ¿e laminy pe³ni¹ funkcje mechaniczne buduj¹c podporê dla otoczki
j¹drowej. Chroni¹ materia³ genetyczny przed dzia³aniem si³ mechanicznych, decyduj¹c o kszta³cie, wielkoœci i lokalizacji j¹dra. Wp³ywaj¹ na w³aœciwe rozlokowanie kompleksów porowych i po³¹czenie cytoszkieletu ze szkieletem j¹drowym. Wp³ywaj¹ tak¿e na podstawowe procesy zachodz¹ce na terenie
j¹dra, takie jak replikacja i transkrypcja. S¹dzi siê równie¿, i¿ mog¹ one braæ udzia³ w fizjologicznych
procesach starzenia, mitozie, ró¿nicowaniu komórki, procesach nowotworzenia, apoptozie oraz wp³ywaæ na przebieg infekcji wirusowych. Mutacje w genach koduj¹cych laminy s¹ przyczyn¹ licznych
chorób dziedzicznych, okreœlanych wspólnym mianem laminopatii.
S³owa kluczowe: laminy, otoczka j¹drowa, funkcje lamin, laminopatie.
Summary: The nuclear envelope separates the nucleoplasm from the rest of the cell. It includes two lipid
bilayers, nuclear pores and the nuclear lamina. Lamins are major protein components of the nuclear lamina
and are present in the nuclear interior as well. They are type V intermediate filament proteins. Intensive
research on lamins has been conducted since early 1970s. At first lamins were known only as major
structural components of the nucleus. As our knowledge progressed, their novel functions and roles were
revealed. Currently, it is clear that lamins are responsible not only for mechanical functions but also
organization of chromatin, DNA replication, regulation of transcription factors, epigenetics, DNA repair,
transcription, cell cycle regulation, cell development and differentiation, nuclear migration and apoptosis.
Recent studies have provided evidences in support of lamin function in virus infection, tumorogenesis,
mitosis and for linking the nucleoplasm to all major cytoskeletal networks. Mutations in nuclear lamina
genes may cause a wide range of heritable human diseases.
Praca dotowana ze œrodków Wroc³awskiego Centrum Badañ EIT+ w ramach realizacji projektu „Biotechnologie i zaawansowane technologie medyczne” – BioMed (POIG.01.01.0202-003/08) finansowanego ze œrodków Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego (Program Operacyjny Innowacyjna Gospodarka, Poddzia³anie 1.1.2).
508
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
Key words: lamins, nuclear envelope, lamin functions, laminopathies.
Skróty: CeLam – jedyna lamina wystêpuj¹ca u nicienia Caenorhabditis elegans, HGPS (ang. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) – progeria Hutchinsona-Gilforda, INM (ang. Inner Nuclear Membrane)
– wewnêtrzna b³ona j¹drowa, LAP (ang. Lamina Associated Polypeptide) – bia³ka asocjuj¹ce z chromatyn¹, LMNA – ludzki gen koduj¹cy laminy typu A/C, LMNB1 – ludzki gen koduj¹cy laminê B1, LMNB2
– ludzki gen koduj¹cy laminy B2 i B3, NLS (ang. Nuclear Leading Sequence) – sekwencja kieruj¹ca do
przedzia³u j¹drowego, NPC (ang. Nuclear Pore Complex) – kompleks porowy, PKC (ang. Protein
Kinase C) – kinaza bia³kowa C, ZMPSTE24/FACE1 (ang. Zinc MetalloProteinase STE 24 homology) –
metaloproteinaza zale¿na od jonów cynku.
LOKALIZACJA J¥DROWA I TYPY LAMIN
W komórkach eukariotycznych j¹dro komórkowe jest wydzielone z cytoplazmy
z³o¿on¹ struktur¹ nazywan¹ otoczk¹ j¹drow¹ – NE (ang. Nuclear Envelope).
Zbudowana jest ona z podwójnej b³ony lipidowo-bia³kowej rozdzielonej przestrzeni¹
perinuklearn¹, kompleksów porowych oraz blaszki j¹drowej wyœcielaj¹cej nukleoplazmatyczn¹ powierzchniê b³ony wewnêtrznej. Miejscem bezpoœredniego oddzia³ywania
cytoszkieletu i szkieletu j¹drowego jest kompleks LINC (ang. Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton), w sk³ad którego wchodz¹ bia³ka maj¹ce na C-koñcu
cz¹steczki konserwatywn¹ domenê KASH oraz oddzia³uj¹ce z nimi bia³ka z domen¹
SUN, np. Sun1 i Sun2 [83]. Wewnêtrzna b³ona otoczki j¹drowej jest wyœcielona
blaszk¹ j¹drow¹ nazywan¹ lamin¹. Jest to struktura o gruboœci od 30 do 300 nm
[2], w zale¿noœci od typu komórki i jej stanu fizjologicznego, wykazuj¹ca równie¿
ró¿nice gruboœci w obrêbie jednego j¹dra komórkowego. G³ównym jej sk³adnikiem
s¹ laminy – bia³ka nale¿¹ce do rodziny filamentów poœrednich typu V [53]. Laminy
zidentyfikowano u wielokomórkowych eukariontów, wyj¹tek stanowi¹ roœliny i grzyby
[72]. Obok lokalizacji w otoczce j¹drowej, laminy wykrywa siê tak¿e wewn¹trz
j¹dra, w nukleoplazmie. Nie wiadomo, czy wystêpuj¹ tam jako dimery, tetramery
lub oligomery, czy mo¿e formy wysokospolimeryzowane. W pojedynczym j¹drze
komórkowym mog¹ znajdowaæ siê miliony cz¹steczek lamin. Szacuje siê, i¿ w
komórce HeLa jest ok. 106 kopii [97]. Ze wzglêdu na wzór ekspresji koduj¹cych
je genów, sekwencjê aminokwasow¹, w³aœciwoœci biochemiczne i lokalizacjê
wewn¹trzkomórkow¹ laminy mo¿na podzieliæ na dwie g³ówne klasy: laminy A/C oraz
laminy B. Laminy typu B wystêpuj¹ we wszystkich rodzajach komórek organizmu,
w czasie mitozy w wiêkszoœci pozostaj¹ po³¹czone z frakcj¹ b³onow¹ (pêcherzykami
mitotycznymi), wystêpuj¹ w formie izoprenylowanej. Z kolei, ekspresja genu lamin
typu A/C jest zale¿na od stadium rozwoju (identyfikuje siê je w komórkach
ró¿nicuj¹cych siê lub zró¿nicowanych), podczas podzia³u j¹dra komórkowego
wystêpuj¹ w formie rozpuszczalnej lokalizuj¹c siê w cytoplazmie [72]. W warunkach
in vitro laminy obu typów mog¹ tworzyæ heterodimery [75], jednak wydaje siê, ¿e
w komórce oba typy formuj¹ niezale¿ne sieci, które oddzia³uj¹ ze sob¹, przy czym
laminy typu B pozostaj¹ prawdopodobnie bli¿ej b³ony [21, 78]. W toku ewolucji
wzrasta liczba genów odpowiedzialnych za kodowanie lamin, a tak¿e ró¿norodnoœæ
NOWE FUNKCJE LAMIN
509
produktów ich ekspresji [53]. Ssaki maj¹ 3 geny lamin: LMNA, LMNB1 oraz LMNB2,
które poprzez proces alternatywnego splicingu mRNA i potranslacyjnej modyfikacji
s¹ podstaw¹ do syntezy wielu ró¿nych wariantów lamin. U Homo sapiens opisano
7 izoform lamin. Laminy A, C, C2 i AD10 powstaj¹ w procesie alternatywnego
splicingu genu LMNA, który sk³ada siê z 12 egzonów. Lamina B1 jest jedynym
produktem genu LMNB1, z kolei gen LMNB2 koduje laminy B2 i B3. Lamina B2
jest obecna w komórkach somatycznych, lamina B3 – w spermatocytach [72].
FUNKCJE LAMIN JAKO ELEMENTÓW STRUKTURALNYCH
J¥DRA KOMÓRKOWEGO
Budowa cz¹steczek laminowych oraz wp³yw lamin na strukturê j¹dra
Laminy tworz¹ w³óknist¹ strukturê sieci zwan¹ blaszk¹ j¹drow¹ i byæ mo¿e
wchodz¹ w sk³ad szkieletu wewn¹trzj¹drowego. St¹d te¿ od dawna uznawano je
za wa¿ny element strukturalny j¹dra komórkowego, niezbêdny do utrzymania jego
prawid³owej architektury. Pod wzglêdem strukturalnym bia³ka te charakteryzuj¹ siê
trójczêœciow¹ budow¹ (ryc. 1).
In vitro i in vivo laminy niespolimeryzowane wystêpuj¹ w postaci dimerów i mog¹
polimeryzowaæ w struktury typu: g³owa do ogona lub przez antyrównolegle u³o¿one
dimery tworz¹ tetramery polimeryzuj¹ce w grubsze w³ókna. Filamenty laminowe s¹
zorganizowane w trójwymiarow¹ sieæ blaszki j¹drowej, zapewniaj¹c¹ mechaniczn¹
podporê dla otoczki j¹drowej i ochronê dla materia³u genetycznego. Ten tworzony przez
laminy i ich partnerów bia³kowych dynamiczny szkielet decyduje o kszta³cie, sztywnoœci
i wielkoœci j¹dra komórkowego [14, 53]. Œwiadcz¹ o tym obserwacje dotycz¹ce
obni¿enia poziomu ekspresji genów lamin powoduj¹ce wyraŸne zmiany w strukturze i
kszta³cie j¹dra komórkowego [45]. Ponadto, obecnoœæ j¹drowych filamentów poœrednich jest konieczna do w³aœciwego rozmieszczenia kompleksów porowych w obrêbie
otoczki j¹drowej. Prawid³owe umiejscowienie porów j¹drowych wi¹¿e siê z interakcjami
lamin z bia³kiem Nup153, sk³adnikiem nukleoplazmatycznego pierœcienia NPC [80] oraz
byæ mo¿e Nup53 [29]. Obie wspomniane nukleoporyny oddzia³uj¹ z laminami typu B
[29, 80].
Oddzia³ywanie cytoszkielet-szkielet j¹drowy
Dziœ wiemy ju¿, ¿e struktury cytoszkieletu i szkieletu j¹drowego oddzia³uj¹ ze sob¹
poprzez kompleks LINC, co mo¿e odgrywaæ rolê w pozycjonowaniu j¹dra w obrêbie
komórki, wi¹zaniu centrosomu do otoczki j¹drowej, lokalizacji telomerów w czasie
mejozy [81, 92, 98] oraz odpowiedzi komórki na stres mechaniczny [32, 83]. Bia³ka
z domen¹ SUN stanowi¹ce element opisywanego kompleksu s¹ w wiêkszoœci
integralnymi bia³kami wewnêtrznej b³ony j¹drowej. Oddzia³uj¹ one bezpoœrednio z
laminami typu A i B [12]. Drugim sk³adnikiem kompleksu LINC s¹ bia³ka z domen¹
KASH [82]. Nazwa tej domeny, zbudowanej z ok. 50 reszt aminokwasowych,
510
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
RYCINA 1. Porównanie budowy monomerów cytoplazmatycznych filamentów poœrednich (panel A) i
lamin (panel B). Laminy charakteryzuj¹ siê skróceniem globularnej domeny g³owowej, nietypow¹
sekwencj¹ linkerow¹ L1, wyd³u¿eniem zwoju 1B o 42 reszty aminokwasowe. W domenie C-koñcowej
j¹drowe filamenty poœrednie zawieraj¹ sygna³ kieruj¹cy do kompartymentu j¹drowego (NLS), domenê
Ig-fold oraz motyw CaaX (C – cysteina, a – aminokwas alifatyczny, X – dowolna reszta aminokwasowa),
dziêki któremu laminy podlegaj¹ potranslacyjnym modyfikacjom umo¿liwiaj¹cym ich kotwiczenie do
b³ony j¹drowej (izoprenylacja, proteoliza i karboksymetylacja). Na schemacie oznaczono cztery
a-helikalne zwoje (1A, 1B, 2A, 2B)
FIGURE 1. Comparison of the cytoplasmatic (Panel A) and nuclear intermediate filaments (Panel B).
Lamins globular head domain is short, in the alfa helical rod domain there is a 42aa extension of coil 1B. Tail
domain contains a nuclear localization signal sequence (NLS), Ig-fold domain and CaaX sequence (C –
cysteine, a – aliphatic, X – any amino acid residue) – a site of posttranslational modifications (farnesylation,
carboxyl methylation, proteolytic cleavage) and nuclear membrane association. The coiled-coil domains
are marked as 1A, 1B, 2A and 2B.
pochodzi od bia³ek, w których j¹ zidentyfikowano: Klarsicht, ANC-1 oraz SYNE1.
Mog¹ one oddzia³ywaæ z trzema podstawowymi sk³adnikami cytoszkieletu [32, 76]:
aktyn¹ [100], z filamentami poœrednimi poprzez pektynê [93] i poprzez dyneinê z
mikrotubulami, a tak¿e z centrosomami [48]. Pamiêtaæ nale¿y, ¿e bia³ka z domen¹
KASH, podobnie jak bia³ka z domen¹ SUN, nie s¹ specyficzne dla przedzia³u
j¹drowego, wystêpuj¹ one równie¿ w innych organellach komórkowych, mog¹ mieæ
tak¿e ró¿ne lokalizacje w obrêbie samego j¹dra komórkowego [82]. Poprzez
interakcje bia³ek SUN z bia³kami z domen¹ KASH, wystêpuj¹cymi w zewnêtrznej
b³onie otoczki j¹drowej, tworzy siê „most” pomiêdzy cytoszkieletem i szkieletem
j¹drowym (ryc. 2).
W komórce wystêpuje zatem z³o¿ona sieæ fizycznie po³¹czonych ze sob¹
sk³adników strukturalnych, która z kolei oddzia³uje z elementami macierzy
zewn¹trzkomórkowej. Obok roli strukturalnej, sieæ ta umo¿liwia równie¿ przekazywanie sygna³u bezpoœrednio do j¹dra komórkowego w sposób mechaniczny (przez
zmiany naprê¿enia). Umo¿liwia to komórce szybk¹ odpowiedŸ na dzia³aj¹cy
NOWE FUNKCJE LAMIN
511
RYCINA 2. Schemat budowy otoczki j¹drowej. Pokazano lokalizacjê lamin oraz interakcje z partnerami
bia³kowymi. Zaznaczone zosta³y integralne bia³ka wewnêtrznej b³ony j¹drowej oddzia³uj¹ce z laminami
(Lap1, Lap2b, emeryna, MAN 1, nespryna 1, LBR), kompleks replikacyjny (polimeraza DNA d, PCNA,
RFC), splajsosom. Pokazano równie¿ oddzia³ywanie lamin z chromatyn¹, polimeraz¹ RNA II, bia³kiem
retinoblastomy (pRB) i Lap2a. Na schemacie wskazano tak¿e kompleks stanowi¹cy miejsce
bezpoœredniego oddzia³ywania cytoszkieletu i szkieletu j¹drowego, w sk³ad którego wchodz¹ nespryna
oraz dimer bia³ka SUN. Oznaczenia: BAF – bia³ko BAF; C – cytoplazma, ER – retikulum
endoplazmatyczne, INM – wewnêtrzna b³ona j¹drowa, N – nukleoplazma, NL – blaszka j¹drowa, NPC
– kompleks porowy, ONM – zewnêtrzna b³ona j¹drowa
FIGURE 2. Schematic diagram of the nuclear envelope and the molecular linking between lamins and their
protein partners. The integral nuclear membrane proteins (Lap1, Lap2b, emerin, MAN 1, nesprin 1,
LBR), replication complex (DNA d polymerase, PCNA, RFC) and spliceosome are shown. Lamin interactions with chromatin, RNA polymerase II, pRB and Lap2a are marked. A bridge that physically
connects the nucleoskeleton to the cytoskeleton formed by nesprin and SUN-domain proteins is also
demonstrated. C – cytoplasm, ER – endoplasmic reticulum, INM – inner nuclear membrane, N – nucleoplasm, NL – nuclear lamina, NPC – nuclear pore complex, ONM – outer nuclear membrane
mechaniczny czynnik stresowy (np. przez aktywacjê niektórych genów) [32]. Brak
laminy B1, powoduj¹cy prawdopodobnie zahamowanie oddzia³ywañ szkieletu
j¹drowego z cytoszkieletem, objawia siê wzmo¿on¹ „rotacj¹” j¹der komórkowych
[37]. Potwierdzono równie¿, ¿e nieobecnoœæ lamin typu A zaburza integralnoœæ
szkieletu komórkowego jako ca³oœci. Konsekwencj¹ braku opisywanego bia³ka s¹
defekty we w³aœciwej lokalizacji j¹dra oraz centrum organizacji mikrotubul (MTOC)
[33]. S¹dzi siê, ¿e obni¿enie sztywnoœci w fibroblastach pozbawionych lamin typu
A/C [42] jest równie¿ efektem zaburzenia struktury kompleksu LINC [83]. Laminy
wp³ywaj¹ na polarnoœæ komórki i reguluj¹ pozycjê j¹dra. Na przyk³ad u muszki
owocowej (Drosophila melanogaster) laminy determinuj¹ polarnoœæ oocytu,
kontroluj¹ migracjê j¹der w czasie wyd³u¿ania i rozga³êziania tchawek [25], a tak¿e
wp³ywaj¹ na wêdrówkê j¹der w fotoreceptorowych komórkach oka [62].
512
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
Laminy w mitozie jako sk³adnik macierzy wrzeciona podzia³owego
Podczas procesu mitozy laminy obu typów podlegaj¹ specyficznej fosforylacji,
która umo¿liwia demonta¿ blaszki j¹drowej. Cz¹steczki lamin uwolnione ze struktur
polimerowych s¹ rozproszone w komórce. Jednak pewna niewielka frakcja lamin
typu B, prawdopodobnie w efekcie zmiany wzoru fosforylacji i/lub uwolnienia z
kompleksu z importynami a i b przez RanGTP, wystêpuje w postaci spolimeryzowanej stanowi¹c sk³adnik macierzy wrzeciona podzia³owego [87]. Wyciszenie
ekspresji genów lamin B w komórkach HeLa oraz genu laminy CeLam u C.
elegans powoduje defekty wrzeciona, zaburzenia segregacji chromosomów oraz
opóŸnienia prometafazy [45, 87]. W tworzeniu macierzy wrzeciona podzia³owego
w sposób zale¿ny od dyneiny bierze udzia³ bia³ko Nudel (ang. NudE-like), które
oddzia³uje bezpoœrednio z laminami typu B. Brak funkcjonalnej dyneiny lub Nudel
uniemo¿liwia formowanie wrzeciona mitotycznego, podczas gdy brak laminy B
prowadzi jedynie do spowolnienia procesu [47].
INNE FUNKCJE LAMIN
Rola lamin jako bia³ek strukturalnych, stanowi¹cych mechaniczn¹ os³onê i budulec
j¹dra komórkowego, wydaje siê bezsporna. Jednak doniesienia ostatnich lat mówi¹
coraz czêœciej o innych ich funkcjach. Potwierdzono, ¿e kompleksy laminowe
wp³ywaj¹ na podstawowe procesy zachodz¹ce na obszarze j¹dra komórkowego,
takie jak replikacja i transkrypcja [24, 35, 53].
Rola lamin w procesie replikacji DNA
W badaniach nad replikacj¹ wskazuje siê na rolê lamin zlokalizowanych w
nukleoplazmie. Wchodz¹ one w sk³ad „centrów replikacyjnych” i oddzia³uj¹ z PCNA
(ang. Proliferating Cell Nuclear Antigen) [79] oraz du¿¹ podjednostk¹ RFC (ang.
Replication Factor C) wp³ywaj¹c na proces elongacji DNA. Zaburzenia struktury
lamin powoduj¹ zmienion¹ dystrybucjê wymienionych kofaktorów polimerazy DNA
delta, które tworz¹ agregaty w nukleoplazmie, co w konsekwencji blokuje wyd³u¿anie
DNA. Jednoczeœnie nie zmienia siê lokalizacja bia³ek zwi¹zanych z inicjacj¹
replikacji, która nadal zachodzi [55,79].
Wp³yw lamin na organizacjê przestrzenn¹ chromatyny oraz ekspresjê genów
Bia³ka otoczki j¹drowej uczestnicz¹ w regulacji transkrypcji na kilku poziomach,
pocz¹wszy od bezpoœrednich interakcji z czynnikami transkrypcyjnymi, poprzez
kontrolê struktury chromatyny, po indukcjê epigenetycznych modyfikacji histonów.
Laminy kontroluj¹ organizacjê przestrzenn¹ chromatyny stanowi¹c miejsce
zakotwiczenia domen chromatynowych i w ten sposób mog¹ regulowaæ ekspresjê
zawartych w niej genów [2, 77]. Wiadomo tak¿e, i¿ rozlokowanie chromosomów
w j¹drze komórkowym nie jest przypadkowe i najprawdopodobniej zale¿y od iloœci
NOWE FUNKCJE LAMIN
513
(gêstoœci) zawartych w niej genów [11]. Rejony ubogie w geny znajduj¹ siê na
peryferiach j¹dra, w pobli¿u blaszki, a rejony bogate – w jego wnêtrzu. Za w³aœciwe
rozlokowanie chromosomów odpowiada prawdopodobnie j¹drowa aktyna w kompleksie z miozyn¹, emeryn¹ i lamin¹ A [52]. Domeny chromatynowe oddzia³uj¹ce z
laminami zawieraj¹ wiêcej markerów wyciszania transkrypcji (H3K9me2, H3K27me3)
i s¹ ubogie w geny [63]. Przypuszczano, ¿e lokalizacja w pobli¿u otoczki j¹drowej
i interakcje z laminami powoduj¹ wyciszenie ekspresji genów, co potwierdza³y liczne
eksperymenty [66]. Jednak ostatnie doniesienia literaturowe dowodz¹, ¿e nie jest
to regu³¹, a w pobli¿u otoczki j¹drowej s¹ zlokalizowane zarówno nieaktywne, jak
i aktywne transkrypcyjnie geny [68]. Rola lamin w regulacji transkrypcji jest
bezsporna, jednak dok³adny mechanizm ich dzia³ania wymaga dalszych badañ.
Wystêpowanie lamin w j¹drze nie jest ograniczone jedynie do struktur blaszki
j¹drowej. Znajduj¹ siê one równie¿ w jego wnêtrzu. Mog¹ wiêc wp³ywaæ na
regulacjê ekspresji genów przez bezpoœrednie interakcje z czynnikami transkrypcyjnymi [16]. Dotyczy to zw³aszcza lamin typu A/C. Coraz czêœciej pojawiaj¹ siê
dane eksperymentalne wskazuj¹ce na udzia³ pary: lamina A-LAP2a w kompleksie
z bia³kiem retinoblastoma (pRB) w bezpoœredniej regulacji procesu ekspresji genów
przez wp³yw na czynniki transkrypcyjne z rodziny E2F [50]. Kompleks lamina
A-LAP2a mo¿e regulowaæ aktywnoœæ pRB na ró¿nych szlakach. Wiadomo, ¿e
komórki pozbawione lamin A charakteryzuj¹ siê obni¿onym poziomem bia³ka
retinoblastomy. Podobny efekt wywo³uje obni¿enie poziomu LAP2a. Laminy
stabilizuj¹ pRb chroni¹c je przed degradacj¹ proteosomaln¹ [38]. Formu³uje siê
równie¿ hipotezy zak³adaj¹ce, ¿e regulacja aktywnoœci pRB zachodzi przez rekrutacjê enzymów modyfikuj¹cych chromatynê b¹dŸ wspó³zawodnictwo z innymi
partnerami bia³kowymi pRb [16, 28]. Laminy mog¹ wp³ywaæ na poziom ufosforylowania pRB. Potwierdzono interakcje lamin A/C z fosfataz¹ PP2A (ang. Protein
Phosphatase 2A), enzymem odpowiedzialnym za indukowan¹ przez TGF-b1 (ang.
Transforming Growth Factor-b1) defosforylacjê pRb oraz SMAD2 [88].
Potwierdzono równie¿ oddzia³ywania lamin A/C z innymi czynnikami transkrypcyjnymi: bia³kiem SREBP-1 (ang. Sterol Regulatory Element Binding Protein)
reguluj¹cym procesy biosyntezy cholesterolu, lipogenezy i adipocytogenezy [46],
MOK-2 [18] oraz bia³kiem c-Fos, sk³adnikiem kompleksu czynnika transkrypcyjnego
AP1 (ang. Activating Protein 1) [36]. Przypuszcza siê, ¿e równie¿ bia³ko BAF (znany
partner lamin, zaanga¿owany w kontrolê organizacji chromatyny) bierze udzia³ w
regulacji ekspresji genów [56]. Ponadto udowodniono, i¿ sama lamina A, ekspresjonowana jako bia³ko fuzyjne z domen¹ wi¹zania DNA z dro¿d¿owego bia³ka Gal4, ³¹cz¹c
siê do sekwencji promotorowych dzia³a jak represor transkrypcji [41].
Wiadomo, ¿e ekspresja genów j¹drowych regulowana jest epigenetycznie, poprzez
modyfikacje zasad azotowych w okreœlonych sekwencjach DNA (np. sekwencje
CpG) lub poprzez specyficzne, potranslacyjne modyfikacje histonów w okreœlonym
obszarze chromatyny (tzw. epigenetyczny „kod histonów”). Pojawiaj¹ siê równie¿
dowody potwierdzaj¹ce, ¿e epigenetyczny „kod histonów” mo¿e byæ czêœciowo
zapisany w otoczce j¹drowej, a dok³adniej – w sk³adzie buduj¹cych j¹ bia³ek [77].
514
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
Na przyk³ad w komórkach pacjentki cierpi¹cej na progeriê Hutchinsona-Gilforda, u
której ekspresjonowany jest zmutowany gen laminy A, obserwowano usuniêcie z
nieaktywnego chromosomu X markera blokuj¹cego transkrypcjê (H3K27me3) oraz
obni¿enie aktywnoœci metylotransferazy EZH2, enzymu odpowiedzialnego za
wspomnian¹ modyfikacjê [22]. Podobnie w hodowlach ludzkich fibroblastów, w
których ekspresjonowana jest zmutowana wersja genu laminy A, obserwuje siê
redukcjê lub brak markera heterochromatyny (H3K9me3) [9, 74].
Laminy wp³ywaj¹ równie¿ na transkrypcjê zale¿n¹ od polimerazy RNA II [40].
Ostatnio wykazano, ¿e zaburzenie struktury szkieletu laminowego, przez wyciszenie
ekspresji genu laminy B1 w ludzkich komórkach HeLa, obni¿a kilkukrotnie poziom
syntezy RNA, co wi¹¿e siê z pojawieniem nieprawid³owoœci w budowie j¹dra
komórkowego [85].
Rola lamin w procesie starzenia
Wyniki prac zespo³u Scaffidi i Misteli sugeruj¹ udzia³ lamin typu A/C w fizjologicznym procesie starzenia [73], pokazuj¹c fenotypowy efekt mutacji polegaj¹cych
na konstytutywnym uaktywnieniu miejsca splicingowego w egzonie 11. Powoduje
to produkcjê krótszej o 50 reszt aminokwasowych wersji bia³ka zwanej progeryn¹
lub LAD50 [22, 67], która nie jest trawiona przez proteazê ZMPSTE24/FACE1.
Lamina przez utratê sekwencji rozpoznawanej przez proteazê ZMPSTE24 ma na
karboksylowym koñcu farnezylowan¹ cysteinê i w zwi¹zku z tym wykazuje
zmienion¹ lokalizacjê (do wewnêtrznej b³ony otoczki j¹drowej), co jak siê przypuszcza
jest g³ówn¹ przyczyn¹ wykszta³cenia progerii typu Hutchinsona-Gilforda (HGPS)
[96]. Jednak podobne zmiany wystêpuj¹ spontanicznie równie¿ w zdrowych
komórkach (tu miejsce splicingowe uaktywniane jest sporadycznie), a poziom
ekspresji krótszej wersji laminy A jest pozytywnie skorelowany z wiekiem. Ponadto,
j¹dra komórkowe osób starszych charakteryzuje wystêpowanie zmian fenotypowych
podobnych do obserwowanych u pacjentów z HGPS: zmiany poziomu modyfikacji
histonów, zwiêkszenie iloœci uszkodzeñ DNA [67, 73] czy skorelowane pozytywnie
z wiekiem obni¿enie tempa importu bia³ek do przedzia³u j¹drowego [65]. Na poziomie
komórkowym HGPS wi¹¿e siê ze zmianami w organizacji chromatyny, opóŸnieniem
odtwarzania otoczki j¹drowej po podziale komórkowym oraz defektami segregacji
chromosomów [15] i hamowaniem importu bia³ek do j¹dra komórkowego [3]. Obni¿enie iloœci progeryny w takich komórkach przywraca fenotyp dziki [74]. Podwy¿szona synteza zmienionej wersji laminy A, jak równie¿ zwiêkszenie poziomu
normalnego bia³ka, skorelowana jest z szybszym tempem skracania telomerów i
deformacjami j¹dra [34]. U doros³ych osobników C. elegans w czasie starzenia
obserwuje siê deformacje j¹der, przemieszczenia heterochromatyny oraz zmniejszenie
poziomu laminy CeLam w blaszce j¹drowej, przy jednoczesnym zwiêkszeniu puli
laminy wewn¹trzj¹drowej. W przypadku wyciszenia ekspresji genu CeLam proces
starzenia siê nicienia zachodzi szybciej, skracaj¹c okres ¿ycia zwierzêcia [26].
Do dziœ brak pe³nej odpowiedzi na pytanie o molekularne pod³o¿a efektu
fenotypowego wywo³ywanego pojawieniem siê w ludzkich komórkach laminy
NOWE FUNKCJE LAMIN
515
LAD50. Wyniki eksperymentów sugeruj¹, ¿e mog¹ to byæ zmiany we w³aœciwoœciach mechanicznych blaszki j¹drowej [13]. W hodowlach fibroblastów zaobserwowano, ¿e synteza progeryny lub konstytutywnie farnezylowanego bia³ka laminy A
(L647R) powoduje zaburzenie proliferacji transdukowanych komórek i pojawienie
siê zmian morfologicznych podobnych jak w przypadku j¹der komórek pobranych
od pacjentów z HGPS. Zmiany w proliferacji (nie morfologii) mog¹ zostaæ zniesione
przez inaktywacjê p53 lub stabiln¹ ekspresjê genu katalitycznej podjednostki ludzkiej
telomerazy hTERT (ang. human Telomerase Reverse Transcriptase). Wskazuje
to, ¿e pod³o¿em molekularnego mechanizmu odpowiedzialnego za wykszta³cenie
progerii mog¹ byæ zmiany w dynamice lub strukturze telomerów [39]. Bior¹c pod
uwagê efekt fenotypowy wywo³any obecnoœci¹ laminy L647R (w pozycji 647 bia³ka
w miejscu reszty aminokwasowej leucyny wystêpuje reszta argininy) mo¿na
przypuszczaæ, i¿ mechanizm pojawienia siê blokady proliferacji wynika z b³êdnej
lokalizacji laminy A. Nastêpuje wtedy przeniesienie oddzia³ywañ charakterystycznych
dla wewn¹trzj¹drowej laminy A do obszaru blaszki i otoczki j¹drowej, gdzie zmieniona
lamina A jest „kotwiczona” przez farnezylacjê.
Laminy w komórkach nowotworowych
Ostatnio dyskutowana jest równie¿ funkcja lamin w procesie nowotworzenia.
Wiadomo, i¿ laminy typu A/C wraz z ich partnerami bia³kowymi mog¹ wp³ywaæ na
szlaki regulacji wzrostu komórki: laminy A w kompleksie z LAP2a kontroluj¹
aktywnoœæ supresora wzrostu pRb [17], natomiast w kompleksie z emeryn¹ wp³ywaj¹ na aktywnoœæ b-kateniny [86]. Ponadto kompleks lamina A-MAN1 oddzia³uje
ze SMAD jako antagonist¹ TGF-b [44]. Wykazano, ¿e komórki LMNA -/- s¹
niewra¿liwe na czynniki bia³kowe zatrzymuj¹ce cykl komórkowy (p16ink4a oraz
p14arf) [58].
Zmiany poziomu laminy mog¹ byæ skorelowane ze zmianami w poziomie ekspresji
genów w komórkach nowotworowych. W komórkach raka piersi obserwowano
zmiany w wi¹zaniu siê lamin do chromatyny i rearan¿acje domen chromatynowych
[30]. W pewnych typach nowotworów obserwuje siê zmiany w poziomie lamin typu
B. Na przyk³ad w komórkach nowotworu prostaty dochodzi do podwy¿szenia poziomu laminy B [10]. Podobnie w przypadku nowotworu w¹troby – HCC (ang.
HepatoCellular Carcinoma) poziom laminy B1 koreluje pozytywnie z postêpem
rozwoju i wielkoœci¹ guza. Cechy te czyni¹ laminê B1 potencjalnym biomarkerem
w badaniach klinicznych [84]. Laminy B s¹ obecne we wszystkich ludzkich
komórkach, dlatego wystêpuj¹ te¿ w komórkach po transformacji nowotworowej.
Obecnoœæ lamin typu A/C charakteryzuje komórki ró¿nicuj¹ce siê i zró¿nicowane,
st¹d te¿ brak lamin tego typu mo¿e byæ charakterystyczny dla komórek nowotworowych. W wielu typach nowotworów obserwowano obni¿enie poziomu lamin typu
A/C, jednak nie jest to regu³¹ i zale¿y od typu nowotworu, jego stopnia rozwoju i
z³oœliwoœci oraz mo¿e byæ modyfikowane przez dzia³anie ró¿nych substancji [64].
Obecnoœci lamin A i/lub C nie wykrywa siê w pewnych typach nowotworów skóry,
gdzie obserwuje siê korelacje pomiêdzy rodzajem laminy a tempem proliferacji
516
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
komórek nowotworowych. Brak laminy A koreluje z szybkim rozwojem guza,
podczas gdy odwrotna zale¿noœæ zachodzi dla laminy C [59, 98]. Odnotowano, ¿e
ekspresja genu lamin typu A/C mo¿e byæ biomarkerem zwiêkszonego ryzyka i
stanowiæ z³¹ prognozê dla pacjentów cierpi¹cych na raka okrê¿nicy. Œmiertelnoœæ
wœród osób, u których zanotowano obecnoœæ lamin A/C, wzrasta³a dwukrotnie w
stosunku do pacjentów, u których bia³ko to nie by³o obecne w komórkach nowotworowych. Ekspresjê genu laminy powi¹zano ze zwiêkszon¹ inwazyjnoœci¹, która jest
efektem wp³ywu bia³ka na reorganizacjê szkieletu aktynowego przez podwy¿szenie
poziomu T-plastyny. Prowadzi to do obni¿enia w komórce poziomu adhezyjnego
bia³ka E-kadheryny i w konsekwencji zmniejszenia adhezyjnoœci takiej komórki [94,
95]. W przypadku niektórych tkanek ekspresja genu laminy mo¿e byæ markerem
stopnia zró¿nicowania nowotworu. Potwierdzono to dla jednego z typów raka jajnika
– OSC (ang. Ovarian Serous Carcinoma), gdzie podwy¿szony poziom lamin typu
A/C wi¹¿e siê z bardziej zaawansowanym stadium rozwoju nowotworu [91].
Zastosowanie spektrometrii masowej w badaniach proteomu komórek nowotworowych pokaza³o, ¿e linie komórkowe A549 (raka p³uc) charakteryzuje wy¿sza
zawartoœæ ufosforylowanych lamin A/C [69]. Przedstawione powy¿ej i opisane w
literaturze badania kliniczne daj¹ nadziejê na powi¹zanie poziomu lamin z tempem
proliferacji nowotworu, jego stopniem zró¿nicowania czy inwazyjnoœci¹, co mo¿e
uczyniæ te bia³ka u¿ytecznymi markerami diagnostycznymi.
Rola lamin w apoptozie i ró¿nicowaniu siê komórek
Sugeruje siê, ¿e laminy w pewnym stopniu wp³ywaj¹ na apoptozê komórki. W
czasie programowanej œmierci komórki dekondensacja chromosomów, fragmentacja
DNA oraz pakowanie materia³u j¹drowego do cia³ek apoptotycznych jest poprzedzone
proteoliz¹ lamin przy udziale kaspazy 6 [8]. Wydaje siê, ¿e proteoliza lamin A
umo¿liwia kondensacjê chromatyny [70], a zwiêkszony poziom bia³ka przed³u¿a
proces proteolizy. Natomiast wyciszenie ekspresji genów lamin B1 i B2 indukuje
apoptozê [27]. Stwierdzono, ¿e apoptotyczna fragmentacja lamin skorelowana jest
pozytywnie z podwy¿szonym poziomem ich fosforylacji, co prawdopodobnie
odpowiada za rozluŸnienie zwartej struktury blaszki j¹drowej i zwiêkszenie
dostêpnoœci dla proteaz [7].
Charakterystyczny wzór syntezy lamin typu A/C (obecne s¹ w komórkach
ró¿nicuj¹cych siê i zró¿nicowanych) sugeruje, i¿ bior¹ one udzia³ w ró¿nicowaniu
komórki. Zauwa¿ono, ¿e mysie fibroblasty LMNA-/- proliferuj¹ szybciej ni¿ komórki
typu dzikiego [45]. Mysie mioblasty C2C12 w wyniku syntezy nieprawid³owej laminy
A (R453W) znacznie wolniej siê ró¿nicuj¹ [20].
Badania ostatnich lat pokazuj¹ korelacje pomiêdzy poziomem lamin typu A/C a
oty³oœci¹ i wystêpowaniem cukrzycy typu drugiego. W podskórnej tkance t³uszczowej
pacjentów dotkniêtych tymi schorzeniami obserwuje siê postêpuj¹ce podwy¿szenie
poziomu mRNA dla genu LMNA [54]. Wiadomo, ¿e poziom lamin wzrasta w czasie
ró¿nicowania adipocytu [43]. Oddzia³uj¹ one z czynnikami transkrypcyjnymi
zaanga¿owanymi w procesie adipogenezy [97]. Ich bezpoœrednia rola nie jest w pe³ni
NOWE FUNKCJE LAMIN
517
poznana. Ostatnie dane sugeruj¹, ¿e kluczowym elementem ³¹cznikowym pomiêdzy
laminami i lipodystrofi¹ oraz potencjalnie cukrzyc¹ typu II mo¿e byæ modulacja szlaku
sygnalizacyjnego Wnt/b-katenina przez emerynê i laminy A/C. Odbywa siê to albo
w kierunku szlaku PPARg, albo szlaku poprzez b-kateninê i zale¿n¹ od kinazy
GSK3b degradacjê b-kateniny [86]. Jednak molekularny mechanizm i bezpoœrednia
rola lamin nie jest jeszcze w pe³ni poznana. Wiadomo, ¿e laminy oddzia³uj¹ z
cz¹steczkami sygnalnymi mog¹c w ten sposób wp³ywaæ na ró¿ne szlaki przekazywania sygna³u w komórce. Partnerami bia³kowymi lamin typu A/C s¹: kinaza
PKCa, fosfatazy PP1 oraz PP2, a tak¿e kinaza MAPK (Erk) [51].
Modyfikacje lamin
Laminy w komórce podlegaj¹ licznym potranslacyjnym modyfikacjom. Modyfikowany jest motyw CaaX (C – cysteina, a – aminokwas alifatyczny, X – dowolna
reszta aminokwasowa) zlokalizowany na C-koñcu bia³ka [71]. Laminy podlegaj¹
fosforylacji. Wiadomo, ¿e specyficzna fosforylacja lamin jest konieczna do pe³nej
depolimeryzacji otoczki j¹drowej w czasie podzia³u j¹dra komórkowego [49]. Kolejn¹
potranslacyjn¹ modyfikacj¹ lamin jest SUMOylacja zachodz¹ca na reszcie lizyny w
pozycji 201 w obrêbie domeny centralnej bia³ka [99].
Zdarza siê, ¿e zaburzenia prawid³owych modyfikacji lamin powi¹zane s¹ z
wystêpowaniem fenotypu chorobowego, np. nieprawid³owa obróbka C-koñca bia³ka
wi¹¿e siê z fenotypem progerii typu Hutchinsona-Gilforda [19], ni¿szy poziom
fosforylacji N-terminalnej czêœci laminy A/C – z dystrofiami miêœniowymi [6],
SUMOylacja – z kardiomiopati¹ [99]. Wiadomo, ¿e odwracalna fosforylacja lamin
kontroluje stopieñ polimeryzacji blaszki j¹drowej. Umiejêtnoœæ depolimeryzacji blaszki
j¹drowej i otoczki j¹drowej komórek gospodarza zosta³a „nabyta” w procesie ewolucji
wirusów z rodziny Herpeswirus. Powodem tego jest zapewne wielkoœæ nukleokapsydów wirusowych uniemo¿liwiaj¹ca ich transport przez kompleksy porowe, co zmusza
wirusy do pokonania bariery otoczki j¹drowej [4]. Wykorzystuj¹ one w tym celu
mo¿liwoœæ destabilizacji struktury blaszki j¹drowej poprzez fosforylacjê lamin i bia³ek
integralnych b³ony, takich jak emeryna. Aby przedostaæ siê przez barierê otoczki
j¹drowej, kapsydy wirusowe musz¹ punktowo destabilizowaæ jej zwart¹ strukturê,
nie dopuszczaj¹ jednoczeœnie do pe³nej dysocjacji [61]. Prawid³owa otoczka jest
potrzebna do rozwoju wirusa, co potwierdzaj¹ badania komórek pozbawionych laminy
B1, w których utrudniona jest replikacja wirusa opryszczki pospolitej HSV (ang.
Herpes Simplex Virus) [57].
Choroby wynikaj¹ce z mutacji genów koduj¹cych bia³ka j¹drowe
O znaczeniu lamin dla prawid³owego funkcjonowania organizmu cz³owieka
œwiadcz¹ konsekwencje mutacji w genach koduj¹cych te bia³ka. Efektem takich
zmian s¹ liczne choroby dziedziczne nazywane ogólnie laminopatiami. W ludzkich
genach LMNA, LMNB1 oraz LMNB2 zlokalizowano ponad 200 mutacji powi¹zanych z co najmniej 13 typami chorób. Nale¿¹ do nich schorzenia zwi¹zane z
mutacjami w genie koduj¹cym laminy typu A/C: autosomalna dominuj¹ca dystrofia
518
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
miêœniowa typu Emery-Dreifussa (AD-EDMD), autosomalna recesywna dystrofia
miêœniowa typu Emery-Dreifussa (AR-EDMD), obrêczowo-koñczynowa dystrofia
typu B1 (LGMD1B), dysplazja ¿uchwowo-obojczykowa (MAD), rodzinna dystrofia
typu Dunningana (FPLD), choroba Charcot-Marie-Tooth 2B1 (CMT2B1), idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM1A), progeria Hutchinsona-Gilforda
(HGPS), ogólna lipodystrofia (LDHCP), atypowy syndrom Wernera (AWS),
dermopatia restryktywna (RD) [1, 5]. Mutacje chorobowe w genie LMNA maj¹
zazwyczaj fenotypowy efekt substytucji pojedynczych aminokwasów, czasami zmian
ramki odczytu, delecji lub wprowadzenia kodonu STOP. Mog¹ równie¿ powodowaæ
aktywacjê miejsc splicingowych (ryc. 3).
RYCINA 3. Zmiany w laminach typu A/C zwi¹zane z laminopatiami. Rycina zawiera przyk³adowe
mutacje chorobowe. Ró¿ne typy laminopatii zaznaczone s¹ odmiennymi kolorami. Zastosowane skróty:
EDMD – dystrofia miêœniowa typu Emery-Dreifussa (czarny), DCM – idiopatyczna kardiomiopatia
rozstrzeniowa (czerwony), LGMD1B – obrêczowo-koñczynowa dystrofia typu B1 (fioletowy), FPLD
– rodzinna dystrofia typu Dunningana (ciemnozielony), CMT2B1 – choroba Charcot-Marie-Tooth
2B1(¿ó³ty), MAD – dysplazja ¿uchwowa (niebieski), HGPS – progeria Hutchisona-Gilforda
(pomarañczowy), AWS – atypowy syndrom Wernera (szaro-zielony), RD – dermopatia restryktywna
(br¹zowy)
FIGURE 3. Schematic representation of the mutations in A/C lamins. Mutations causing autosomal
dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) are colored black, dilated cardiomyopathy
(DCM) are shown in red, limb girdle muscular dystrophy 1B (LGMD1B) in violet, Duningan-type
partial lipodystrophy (FPLD) in green. Mutation connected with Charcot-Marie-Tooth disorder
(CMT2B1) are marked in yellow, mandibuloacral dysplasia (MAD) in blue, Hutchinson-Gilford progeria
syndrome (HGPS) in orange. Mutations associated with atypical Werner syndrome (AWS) and restrictive dermopathy (RD) are shown light green and brown respectively
NOWE FUNKCJE LAMIN
519
Zdecydowanie rzadziej laminopatie s¹ spowodowane zmianami w genach koduj¹cych laminy typu B. Prawdopodobnie dlatego, i¿ konsekwencje wynikaj¹ce z braku
prawid³owo funkcjonuj¹cych form lamin tego typu s¹ powa¿niejsze – efektem braku
laminy B jest œmieræ komórki [27]. Myszy, u których laminy B1 pozbawione s¹
wa¿nych domen funkcjonalnych (miêdzy innymi sekwencji NLS, motywu CaaX),
umieraj¹ w trakcie porodu [90]. Pierwszym opisanym typem choroby powi¹zanym
z genem LMNB1 jest leukodystrofia – ADLD (ang. Adult-onset Autosomal
Dominant LeukoDystrophy), charakteryzuj¹ca siê fenotypem podobnym do objawów stwardnienia rozsianego. Pacjenci dotkniêci tym schorzeniem maj¹ dodatkow¹
kopiê genu koduj¹cego laminê B1, co powoduje podwy¿szenie poziomu bia³ka [60].
Ostatnio uda³o siê powi¹zaæ fenotyp syndromu Barraquera-Simonsa – APL (ang.
acquired partial lipodystrophy) z mutacjami w drugim ludzkim genie koduj¹cym
laminy typu B – LMNB2 [31].
Objawy defektu laminowego, chocia¿ najczêœciej s¹ efektem zmiany pojedynczej reszty
aminokwasowej w bia³ku, s¹ bardzo powa¿ne i ró¿norodne. Symptomy chorobowe dotykaj¹
ró¿nych typów tkanek i funkcjonowania ca³ego organizmu. Jedn¹ z charakterystycznych
cech laminopatii jest niejednolity poziom manifestacji danego genotypu w ró¿nych organach
i tkankach. Geny laminy ekspresjonowane s¹ we wszystkich komórkach organizmu, a
defekty w genach je koduj¹cych powoduj¹ szerokie spektrum objawów, które w zale¿noœci
od rodzaju mutacji odnosz¹ siê tylko do wybranego typu tkanki. Powsta³o kilka hipotez
wyjaœniaj¹cych opisywane zjawisko [23].
PODSUMOWANIE
Dane literaturowe ostatnich lat ukazuj¹ laminy w nowym œwietle. Bia³ka postrzegane pocz¹tkowo jedynie jako elementy strukturalne buduj¹ce j¹dro komórkowe,
okaza³y siê wa¿nym elementem wp³ywaj¹cym na ró¿norodne procesy komórkowe.
Wci¹¿ wzrasta liczba i ró¿norodnoœæ znanych partnerów bia³kowych lamin.
Potwierdzono istnienie interakcji lamin z wieloma integralnymi bia³kami wewnêtrznej
b³ony j¹drowej (emeryna, MAN1, LBR, otefina, YA, bia³ka z rodziny LAP1 oraz
LAP2, nespryna-1a, bia³ka kompleksu porowego i kompleksu LINC) oraz bia³kami
nukleoplazmatycznymi pe³ni¹cymi ró¿norakie funkcje w komórce, takimi jak: dimer
histonów H2A i H2B, jak równie¿ LAP2a, pRB, MOK2, c-Fos, ERK-1/2, SREBP1, aktyna j¹drowa, kinaza PKCa, sk³adniki kompleksu polimerazy RNA II oraz
antygen proliferacyjny PCNA i czynnik replikacyjny RFC [72, 97].
PIŒMIENNICTWO
[1] BILIÑSKA ZT, FIDZIAÑSKA A. Laminopatie-problem multidyscyplinarny. Kardiologia Polska 2008:
335–339.
[2] BRIDGER JM, FOEGER N, KILL IR, HERRMANN H. The nuclear lamina. Both a structural framework
and a platform for genome organization. Febs J 2007; 274: 1354–1361.
520
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
[3] BUSCH A, KIEL T, HEUPEL WM, WEHNERT M, HÜBNER S. Nuclear protein import is reduced in cells
expressing nuclear envelopathy-causing lamin A mutants. Exp Cell Res 2009; 315: 2373–2385.
[4] CANO-MONREAL GL, WYLIE KM, CAO F, TAVIS JE, MORRISON LA. Herpes simplex virus 2 UL13
protein kinase disrupts nuclear lamins. Virology 2009; 392: 37–47.
[5] CAPELL BC, COLLINS FS. Human laminopathies: nuclei gone genetically awry. Nat Rev Genet 2006; 7:
940–952.
[6] CENNI V, SABATELLI P, MATTIOLI E, MARMIROLI S, CAPANNI C, OGNIBENE A, SQUARZONI S,
MARALDI NM, BONNE G, COLUMBARO M, MERLINI L, LATTANZI G. Lamin A N-terminal
phosphorylation is associated with myoblast activation: impairment in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J Med Genet 2005; 42: 214–220.
[7] CHIARINI A, WHITFIELD JF, ARMATO U, DAL PRA I. Protein kinase C-beta II is an apoptotic lamin
kinase in polyomavirus-transformed, etoposide-treated pyF111 rat fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277:
18827–18839.
[8] COHEN M, LEE KK, WILSON KL, GRUENBAUM Y. Transcriptional repression, apoptosis, human
disease and the functional evolution of the nuclear lamina. Trends Biochem Sci 2001; 26: 41–47.
[ 9] COLUMBARO M, CAPANNI C, MATTIOLI E, NOVELLI G, PARNAIK VK, SQUARZONI S,
MARALDI NM, LATTANZI G. Rescue of heterochromatin organization in Hutchinson-Gilford progeria by drug treatment. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 2669–2678.
[10] CORADEGHINI R, BARBORO P, RUBAGOTTI A, BOCCARDO F, PARODI S, CARMIGNANI G,
D'ARRIGO C, PATRONE E, BALBI C. Differential expression of nuclear lamins in normal and
cancerous prostate tissues. Oncol Rep 2006; 15: 609–613.
[11] CREMER T, CREMER M, DIETZEL S, MULLER S, SOLOVEI I, FAKAN S. Chromosome territories –
A functional nuclear landscape. Curr Opin Cell Biol 2006; 18: 307–316.
[12] CRISP M, LIU Q, K. R, RATTNER JB, SHANAHAN C, BURKE B, STAHL PD, HODZIC D. Coupling
of the nucleus and cytoplasm: role of the LINC complex. J Cell Biology 2006; 172: 41–53.
[13] DAHL KN, SCAFFIDI P, ISLAM MF, YODH AG, WILSON KL, MISTELI T. Distinct structural and
mechanical properties of the nuclear lamina in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad
Sci USA 2006; 103: 10271–10276.
[14] DECHAT T, PFLEGHAAR K, SENGUPTA K, SHIMI T, SHUMAKER DK, SOLIMANDO L, GOLDMAN RD. Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and
chromatin. Genes Dev 2008; 22: 832–853.
[15] DECHAT T, SHIMI T, ADAM SA, RUSINOL AE, ANDRES DA, SPIELMANN HP, SINENSKY MS,
GOLDMAN RD. Alterations in mitosis and cell cycle progression caused by a mutant lamin A known to
accelerate human aging. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 4955–4960.
[16] DORNER D, GOTZMANN J, FOISNER R. Nucleoplasmic lamins and their interaction partners, LAP2alpha, Rb, and BAF, in transcriptional regulation. Febs J 2007; 274: 1362–1373.
[17] DORNER D, VLCEK S, FOEGER N, GAJEWSKI A, MAKOLM C, GOTZMANN J, HUTCHISON CJ,
FOISNER R. Lamina-associated polypeptide 2alpha regulates cell cycle progression and differentiation
via the retinoblastoma-E2F pathway. J Cell Biol 2006; 173: 83–93.
[18] DREUILLET C, HARPER M, TILLIT J, KRESS M, ERNOULT-LANGE M. Mislocalization of human
transcription factor MOK2 in the presence of pathogenic mutations of lamin A/C. Biol Cell 2007; 100:
51–61.
[19] ERIKSSON M, AL. E. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria
syndrome. Nature 2003; 423: 293–298.
[20] FAVREAU C, HIGUET D, COURVALIN JC, BUENDIA B. Expression of a mutant lamin A that causes
Emery-Dreifuss muscular dystrophy inhibits in vitro differentiation of C2C12 myoblasts. Mol Cell Biol
2004; 24: 1481–1492.
[21] GOLDBERG MW, HUTTENLAUCH I, HUTCHISON CJ, STICK R. Filaments made from A- and B-type
lamins differ in structure and organization. J Cell Sci 2008; 121: 215–225.
[22] GOLDMAN RD, SHUMAKER DK, ERDOS MR, ERIKSSON M, GOLDMAN AE, GORDON LB, GRUENBAUM Y, KHUON S, MENDEZ M, VARGA R, COLLINS FS. Accumulation of mutant lamin A causes
progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad
Sci USA 2004; 101: 8963–8968.
[23] GOTZMANN J, FOISNER R. A-type lamin complexes and regenerative potential: a step towards understanding laminopathic diseases? Histochem Cell Biol 2006; 125: 33–41.
[24] GRUENBAUM Y, MARGALIT A, GOLDMAN RD, SHUMAKER DK, WILSON KL. The nuclear lamina
comes of age. Nat Rev Mol Cell Biol 2005; 6: 21–31.
NOWE FUNKCJE LAMIN
521
[25] GUILLEMIN K, WILLIAMS T, KRASNOW MA. A nuclear lamin is required for cytoplasmic organization and egg polarity in Drosophila. Nat Cell Biol 2001; 3: 848–851.
[26] HAITHCOCK E, DAYANI Y, NEUFELD E, ZAHAND AJ, FEINSTEIN N, MATTOUT N, GRUENBAUM Y, LIU J. Age-related changes of nuclear architecture in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad
Sci USA 2005; 102: 16690–16695.
[27] HARBORTH J, ELBASHIR SM, BECHERT K, TUSCHL T, WEBER K. Identification of essential genes
in cultured mammalian cells using small interfering RNAs. J Cell Sci 2001; 114: 4557–4565.
[28] HARPER M, TILLIT J, KRESS M, ERNOULT-LANGE M. Phosphorylation-dependent binding of
human transcription factor MOK2 to lamin A/C. FEBS J 2009; 276: 3137–3147.
[29] HAWRYLUK-GARA LA, SHIBUYA EK, WOZNIAK RW. Vertebrate Nup53 interacts with the nuclear
lamina and is required for the assembly of a Nup93-containing complex. Mol Biol Cell 2005; 16: 2382–
2394.
[30] HE S, DUNN KL, ESPINO PS, DROBIC B, LI L, YU J, SUN JM, CHEN HY, PRITCHARD S, DAVIE JR.
Chromatin organization and nuclear microenvironments in cancer cells. J Cell Biochem 2007; 104:
2004–2015.
[31] HEGELE RA, CAO H, LIU DM, COSTAIN GA, CHARLTON-MENYS V, RODGER NW, DURRINGTON
PN. Sequencing of the reannotated LMNB2 gene reveals novel mutations in patients with acquired
partial lipodystrophy. Am J Hum Genet 2006; 79: 383–389.
[32] HOUBEN F, RAMAEKERS FC, SNOECKX LH, BROERS JL. Role of nuclear lamina-cytoskeleton
interactions in the maintenance of cellular strength. Biochim Biophys Acta 2007; 1773: 675–686.
[33] HOUBEN F, WILLEMS CH, DECLERCQ IL, HOCHSTENBACH K, KAMPS MA, SNOECKX LH,
RAMAEKERS FC, BROERS JL. Disturbed nuclear orientation and cellular migration in A-type lamin
deficient cells. Biochim Biophys Acta 2009; 1793: 312–324.
[34] HUANG S, RISQUES RA, MARTIN GM, RABINOVITCH PS, OSHIMA J. Accelerated telomere shortening and replicative senescence in human fibroblasts overexpressing mutant and wild-type lamin A. Exp
Cell Res 2007; 314: 82-89.
[35] HUTCHISON CJ, WORMAN HJ. A-type lamins: Guardians of the soma? Nat Cell Biol 2004; 6: 1062–
1067.
[36] IVORRA C, KUBICEK M, GONZALEZ JM, SANZ-GONZALEZ SM, ALVAREZ-BARRIENTOS A,
O'CONNOR JE, BURKE B, ANDRES V. A mechanism of AP-1 suppression through interaction of c-Fos
with lamin A/C. Genes Dev 2006; 20: 307–320.
[37] JI JY, LEE RT, VERGNES L, FONG LG, STEWART CL, REUE K, YOUNG SG, ZHANG Q, SHANAHAN
CM, LAMMERDING J. Cell nuclei spin in the absence of lamin b1. J Biol Chem 2007; 282: 20015–
20026.
[38] JOHNSON BR, AL E. A-type lamins regulate retinoblastoma protein function by promoting subnuclear
localization and preventing proteosomal degradation. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 9677–9682.
[39] KUDLOW BA, STANFEL MN, BURTNER CR, JOHNSTON ED, KENNEDY BK. Suppression of
proliferative defects associated with processing-defective lamin A mutants by hTERT or inactivation of
p53. Mol Biol Cell 2008; 19: 5238–5248.
[40] KUMARAN RI, MURALIKRISHNA B, PARNAIK VK. Lamin A/C speckles mediate spatial organization
of splicing factor compartments and RNA polymerase II transcription. J Cell Biol 2002; 159: 783–793.
[41] LEE DC, WELTON KL, SMITH ED, KENNEDY BK. A-type nuclear lamins act as transcriptional
repressors when targeted to promoters. Exp Cell Res 2009; 315: 996–1007.
[42] LEE JS, HALE CM, PANORCHAN P, KHATAU SB, GEORGE JP, TSENG Y, STEWART CL, HODZIC
D, WIRTZ D. Nuclear lamin A/C deficiency induces defects in cell mechanics, polarization, and migration. Biophys J 2007; 93: 2542–2552.
[43] LELLIOTT CJ, LOGIE L, SEWTER CP, BERGER D, JANI P, BLOWS F, O'RAHILLY S, VIDAL-PUIG
A. Lamin expression in human adipose cells in relation to anatomical site and differentiation state. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 728–734.
[44] LIN F, MORRISON JM, WU W, WORMAN HJ. MAN1, an integral protein of the inner nuclear
membrane, binds Smad2 and Smad3 and antagonizes transforming growth factor-(beta) signaling. Hum
Mol Genet 2005; 14: 437–445.
[45] LIU J, BEN-SHAHAR TR, RIEMER D, TREININ M, SPANN P, WEBER K, FIRE A, GRUENBAUM Y.
Essential roles for Caenorhabditis elegans lamin gene in nuclear organization, cell cycle progression, and
spatial organization of nuclear pore complexes. Mol Biol Cell 2000; 11: 3937–3947.
[46] LLOYD DJ, TREMBATH RC, SHACKLETON S. A novel interaction between lamin A and SREBP1:
implications for partial lipodystrophy and other laminopathies. Hum Mol Genet 2002; 11: 769–777.
522
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
[47] MA L, TSAI MY, WANG S, LU B, CHEN R, III JR, ZHU X, ZHENG Y. Requirement for Nudel and dynein
for assembly of the lamin B spindle matrix. Nat Cell Biol 2009; 11: 247–256.
[48] MALONE CJ, MISNER L, LE BOT N, TSAI MC, CAMPBELL JM, AHRINGER J, WHITE JG. The C.
elegans hook protein, ZYG-12, mediates the essential attachment between the centrosome and nucleus.
Cell 2003; 115: 825–836.
[49] MARGALIT A, VLCEK S, GRUENBAUM Y, FOISNER R. Breaking and making of the nuclear envelope.
J Cell Biochem 2005; 95: 454–465.
[50] MARKIEWICZ E, DECHAT T, FOISNER R, QUINLAN RA, HUTCHISON CJ. Lamin A/C binding
protein LAP2 alpha is required for nuclear anchorage of retinoblastoma protein. Mol Biol Cell 2002; 13:
4401–4413.
[51] MARMIROLI S, BERTACCHINI J, BERETTI F, CENNI V, GUIDA M., DE POL A, MARALDI NM,
LATTANZI G. A-type lamins and signaling: the PI 3-kinase/Akt pathway moves forward. J Cell Physiol
2009; 220: 553–561.
[52] MEHTA IS, ELCOCK LS, AMIRA M, KILL IR, BRIDGER JM. Nuclear motors and nuclear structures
containing A-type lamins and emerin: is there a functional link? Biochem Soc Trans 2008; 36: 1384–
1388.
[53] MELCER S, GRUENBAUM Y, KROHNE G. Invertebrate lamins. Exp Cell Res 2007; 313: 2157–2166.
[54] MIRANDA M, CHACÓN MR, GUTIÉRREZ C, VILARRASA N, GÓMEZ JM, CAUBET E, MEGÍA A,
VENDRELL J. LMNA mRNA expression is altered in human obesity and type 2 diabetes. Obesity (Silver
Spring) 2008; 16: 1742–1748.
[55] MOIR RD, SPANN TP, HERRMANN H, GOLDMAN RD. Disruption of nuclear lamin organization
blocks the elongation phase of DNA replication. J Cell Biol 2000; 149: 1179–1191.
[56] MONTES DE OCA R, SHOEMAKER CJ, GUCEK M, COLE RN, WILSON KL. Barrier-to-autointegration factor proteome reveals chromatin-regulatory partners. PLoS One 2009; 4: e7050.
[57] MOU F, WILLS EG, PARK R, BAINES JD. Effects of lamin A/C, lamin B1, and viral Us3 kinase activity
on viral infectivity, virion egress and the targeting of Herpes Simplex Virus Ul34-encoded protein to the
inner nuclear membrane. J Virol 2008; 82: 8094–8104.
[58] NITTA RT, JAMESON SA, KUDLOW BA, CONLAN LA, KENNEDY BK. Stabilization of the retinoblastoma protein by A-type nuclear lamins is required for INK4A-mediated cell cycle arrest. Mol Cell Biol
2006; 26: 5360–5372.
[59] OGUCHI M, MATSUMOTO K. Expression of lamins depends on epidermal differentiation and transformation. Br J Dermatol 2002; 147: 853-858.
[60] PADIATH QS, SAIGOH K, SCHIFFMANN R, ASAHARA H, YAMADA T, KOEPPEN A, HOGAN K,
PTACEK LJ, FU YH. Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy. Nat Genet
2006; 38: 1114–1123.
[61] PARK R, BAINES JD. Herpes Simplex Virus type 1 infection induces activation and recruitment of
protein kinase C to the nuclear membrane and increased phosphorylation of lamin B. J Virol 2006; 80:
494–504.
[62] PATTERSON K, MOLOFSKY AB, ROBINSON C, ACOSTA S, CATER C, FISCHER JA. The functions of
klarsicht and nuclear lamin in developmentally regulated nuclear migrations of photoreceptor cells in the
Drosophila eye. Mol Biol Cell 2004; 15: 600–610.
[63] PICKERSGILL H, KALVERDA B, DE WIT E, TALHOUT W, FORNEROD M, VAN STEENSEL B.
Characterization of the Drosophila melanogaster genome at the nuclear lamina. Nat Genet 2006; 38:
1005–1014.
[64] PROKOCIMER M, MARGALIT A, GRUENBAUM Y. The nuclear lamina and its proposed roles in
tumorigenesis: projection on the hematologic malignancies and future targeted therapy. J Struct Biol
2006; 155: 351–360.
[65] PUJOL G, SÖDERQVIST H, RADU A. Age-associated reduction of nuclear protein import in human
fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 2002; 294: 354–358.
[66] REDDY KL, ZULLO JM, BERTOLINO E, SINGH H. Transcriptional repression mediated by repositioning of genes to the nuclear lamina. Nature 2008; 452: 243–247.
[67] RODRIGUEZ S, COPPEDÉ F, SAGELIUS H, ERIKSSON M. Increased expression of the HutchinsonGilford progeria syndrome truncated lamin A transcript during cell aging. Eur J Hum Genet 2009; 17:
928–937.
[68] RUAULT M, DUBARRY M, TADDEI A. Re-positioning genes to the nuclear envelope in mammalian
cells: impact on transcription. Trends Genet 2008; 24: 574–581.
NOWE FUNKCJE LAMIN
523
[69] RUBPORN A, SRISOMSAP C, SUBHASITANONT P, CHOKCHAICHCAMNANKIT D, CHIABLAEM
K, SVASTI J, SANGVANICH P. Comparative proteomic analysis of lung cancer cell line and lung
fibroblast cell line. Cancer Genomics Proteomics 2009; 6: 229–237.
[70] RUCHAUD S, KORFALI N, VILLA P, KOTTKE TJ, DINGWALL C, KAUFMANN SH, EARNSHAW
WC. Caspase-6 gene disruption reveals a requirement for lamin A cleavage in apoptotic chromatin
condensation. EMBO J 2002; 21: 1967–1977.
[71] RUSINOL AE, SINENSKY MS. Farnesylated lamins, progeroid syndromes and farnesyl transferase
inhibitors. J Cell Sci 2006; 119: 3265–3272.
[72] RZEPECKI R. The nuclear lamins and nuclear envelope. Cell Mol Biol Lett 2002; 7: 1019–1035.
[73] SCAFFIDI P, MISTELI T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Science 2006; 312: 1059–
1063.
[74] SCAFFIDI P, MISTELI T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease HutchinsonGilford progeria syndrome. Nat Med 2005; 11: 440–445.
[75] SCHIRMER EC, GUAN T, GERACE L. Involvement of the lamin rod domain in heterotypic lamin
interactions important for nuclear organization. J Cell Biol 2001; 153: 479–489.
[76] SCHNEIDER M, NOEGEL AA, KARAKESISOGLOU I. KASH-domain proteins and the cytoskeletal
landscapes of the nuclear envelope. Biochem Soc Trans 2008; 36: 1368–1372.
[77] SHAKLAI S, AMARIGLIO N, RECHAVI G, SIMON AJ. Gene silencing at the nuclear periphery. FEBS J
2007; 274: 1383–1392.
[78] SHIMI T, PFLEGHAAR K, KOJIMA S, PACK CG, SOLOVEI I, GOLDMAN AE, ADAM SA, SHUMAKER DK, KINJO M, CREMER T, GOLDMAN RD. The A- and B-type nuclear lamin networks: microdomains involved in chromatin organization and transcription. Genes Dev 2008; 22: 3409–3421.
[79] SHUMAKER DK, SOLIMANDO L, SENGUPTA K, SHIMI T, ADAM SA, GRUNWALD A, STRELKOV
SV, AEBI U, CARDOSO MC, GOLDMAN RD. The highly conserved nuclear lamin Ig-fold binds to
PCNA: its role in DNA replication. J Cell Biol 2008; 181: 269–280.
[80] SMYTHE C, JENKINS HE, HUTCHISON CJ. Incorporation of the nuclear pore basket protein Nup153
into nuclear pore structures is dependent upon lamina assembly: evidence from cell-free extracts of
Xenopus eggs. EMBO J 2000; 19: 3918–3931.
[81] STARR DA. A nuclear-envelope bridge positions nuclei and moves chromosomes. J Cell Sci 2009; 122:
577–586.
[82] STARR DA, FISCHER JA. KASH 'n Karry: The KASH domain family of cargo-specific cytoskeletal
adaptor proteins. Bioessays 2005; 27: 1136–1146.
[83] STEWART-HUTCHINSON PJ, HALE CM, WIRTZ D, HODZIC D. Structural requirements for the
assembly of LINC complexes and their function in cellular mechanical stiffness. Exp Cell Res 2008; 314:
1892–905.
[84] SUN S, XU MZ, POON RT, DAY PJ, LUK JM. Circulating Lamin B1 (LMNB1) Biomarker Detects Early
Stages of Liver Cancer in Patients. J Proteome Res 2010; 9: 70–78.
[85] TANG CW, MAYA-MENDOZA A, MARTIN C, ZENG K, CHEN S, FERET D, WILSON SA, JACKSON
DA. The integrity of a lamin-B1-dependent nucleoskeleton is a fundamental determinant of RNA
synthesis In human cells. J Cell Sci 2008; 121: 1014–1024.
[86] TILGNER K, WOJCIECHOWICZ K, JAHODA C, HUTCHISON C, MARKIEWICZ E. Dynamic complexes of A-type lamins and emerin influence adipogenic capacity of the cell via nucleocytoplasmic
distribution of {beta}-catenin. J Cell Sci 2009; 122: 401–413.
[87] TSAI MY, WANG S, HEIDINGER JM, SHUMAKER DK, ADAM SA, GOLDMAN RD, ZHENG Y. A
mitotic lamin B matrix induced by RanGTP required for spindle assembly. Science 2006; 311: 1887–
1893.
[88] VAN BERLO JH, VONCKEN JW, KUBBEN N, BROERS JL, DUISTERS R, VAN LEEUWEN RE, CRIJNS
HJ, RAMAEKERS FC, HUTCHISON CJ, PINTO YM. A-type lamins are essential for TGF-{beta}1
induced PP2A to dephosphorylate transcription factors. Hum Mol Genet 2005; 14: 2839–2849.
[89] VENABLES RS, MCLEAN S, LUNY D, MOTELEB E, MORLEY S, QUINLAN RA, LANE EB. Expression of individual lamins in basal cell carcinoma of the skin. Br J Cancer 2001; 84: 512–519.
[90] VERGNES L, PETERFY M, BERGO MO, YOUNG SG, REUE K. Lamin B1 is required for mouse
development and nuclear integrity. The Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2004;
101: 10428–10433.
[91] WANG Y, WU R, CHO KR, THOMAS DG, GOSSNER G, LIU JR, GIORDANO TJ, SHEDDEN KA,
MISEK DE, LUBMAN DM. Differential Protein Mapping of Ovarian Serous Adenocarcinomas: Identification of Potential Markers for Distinct Tumor Stage. J Proteome Res 2009; 8: 1452–1463.
524
M. ZAREMBA-CZOGALLA, M. DUBIÑSKA-MAGIERA, R. RZEPECKI
[92] WILHELMSEN K, KETEMA M, TRUONG H, SONNENBERG A. KASH-domain proteins in nuclear
migration, anchorage and other processes. J Cell Sci 2006; 119: 5021–5029.
[93] WILHELMSEN K, LITJENS SH, KUIKMAN I, TSHIMBALANGA N, JANSSEN H, VAN DEN BOUT I,
RAYMOND K, SONNENBERG A. Nesprin-3, a novel outer nuclear membrane protein, associates with
the cytoskeletal linker protein plectin. J Cell Biol 2005; 171: 799–810.
[94] WILLIS ND, COX TR, RAHMAN-CASAÒS SF, SMITS K, PRZYBORSKI SA, VAN DEN BRANDT P,
VAN ENGELAND M, WEIJENBERG M, WILSON RG, DE BRUINE A, HUTCHISON CJ. Lamin A/C is
a risk biomarker in colorectal cancer. PLoS One 2008; 3: e2988.
[95] WILLIS ND, WILSON RG, HUTCHISON CJ. Lamin A: a putative colonic epithelial stem cell biomarker
which identifies colorectal tumours with a more aggressive phenotype. Biochem Soc Trans 2008; 36:
1350–1353.
[96] YANG SH, META M, QIAO X, FROST D, BAUCH J, COFFINIER C, MAJUMDAR S, BERGO MO,
YOUNG SG, FONG LG. A farnesyltransferase inhibitor improves disease phenotypes in mice with a
Hutchinson-Gilford progeria syndrome mutation. J Clin Invest 2006; 116: 2115–2121.
[97] ZASTROW MS, VLCEK S, WILSON KL. Proteins that bind A-type lamins: integrating isolated clues.
J Cell Sci 2004; 117: 979–987.
[98] ZHANG X, XU R, ZHU B, YANG X, DING X, DUAN S, XU T, ZHUANG Y, HAN M. Syne-1 and Syne2 play crucial roles in myonuclear anchorage and motor neuron innervation. Development 2007; 134:
901–908.
[99] ZHANG YQ, SARGE KD. Sumoylation regulates lamin A function and is lost in lamin A mutants
associated with familial cardiomyopathies. J Cell Biol 2008; 182: 35–39.
[100] ZHEN Y-Y, LIBOTTE T, MUNCK M, NOEGAL AA, KORENBAUM E. Nuance: a giant protein
connecting the nucleus and actin cytoskeleton. J Cell Sci 2002; 115: 3207–3222.
Redaktor prowadz¹cy – J. Kubrakiewicz
Otrzymano:18.11. 2009 r.
Przyjêto: 19.03. 2010 r.
Ryszard Rzepecki,
Pracownia Bia³ek J¹drowych, Wydzia³ Biotechnologii, Uniwersytet Wroc³awski,
ul. Przybyszewskiego 63/77, 51-148 Wroc³aw
e-mail: [email protected]