Projekcja oreksynowa

Projekcja oreksynowa (hipokretynowa) nowym układem
niespecyficznym mózgowia ssaków
M arian H. Lewandowski
Pracownia N eurofizjologii i Chronobiologii, Zakład Fizjologii Zw ierząt
Uniw ersytet Jagielloński
Streszczenie
Odkrycie w okolicach podwzgórza ssaków w końcu lat 90. ubiegłego
wieku neuropeptydu oreksyny (hipokretyny) dało nowe spojrzenie na układy
niespecyficzne mózgowia. Okazało się bowiem, że neurony oreksynowe
posiadają rozsianą, dyfuzyjną projekcję do wielu bardzo ważnych obszarów
mózgowia, w tym przede wszystkim do głównych źródeł klasycznej projekcji
niespecyficznej zlokalizow anej w pniu mózgu. Dalsze badania wykazały, że
projekcja oreksynow a je s t nadrzędna i reguluje aktyw ność neuronów
cholinergicznych, noradrenergicznych, dopaminergicznych, histaminergicznych
i serotninergicznych, stając się tym samym podstaw ow ą w reakcji wzbudzenia
mózgowia
(arousal). G łów na rola, tego nowo odkrytego układu
niespecyficznego
mózgow ia
polega
na
regulacji
najważniejszego
i podstaw ow ego rytmu naszego ciała - snu i czuwania. Istnieją wstępne
doniesienia sugerujące obecność włókien neuronów oreksynowych w okolicach
jąder nadskrzyżow aniowych podwzgórza i listka ciała kolankowatego bocznego
wzgórza, dwu głównych elementach neuronalnego mechanizmu zegara
biologicznego ssaków. Odkrycie neuropeptydu oreksynow go jego kliniczne
i biologiczne znaczenie to kolejny krok milowy w neurobiologii.
W zbudzenie (arousal)
Charaktery styczną cech ą ośrodkowego układu nerw owego je st jego
wyraźny podział na dwa, anatomicznie oddzielne, choć funkcjonalnie, ściśle
wzajemnie pow iązane układy. Pierwszy, stanow ią drogi specyficzne, po których
biegną wszelkie dośrodkow e informacje sensoryczne i odśrodkow e motoryczne.
Układy te charakteryzuje selektywność przewodzonych informacji, która
oznacza, że określoną dro gą przebiegają specyficzne dla tej projekcji informacje,
np. w zrokow ą - świetlne, w ęchow ą - chemiczne, a słuchow ą - dźwiękowe.
Drugi, stanow ią drogi niespecyficzne, które nie przew odzą żadnej szczególnej
informacji sensorycznej, z konkretnej strefy recepcyjnej, czy narządu zmysłu do
określonego obszaru kory mózgowej. Anatomicznie tw orzą one projekcje bardzo
„rozsiane” - dyfuzyjne, mające zakończenia w wielu miejscach mózgowia.
Aktywność źródeł tych układów powoduje ogólne w zbudzenie mózgowia, tzw.
reakcję arousal. W zbudzenie to, którego elektrofizjologicznym obrazem jest
desynchronizacja aktywności neuronów korowych pow oduje, że informacje
płynące drogami specyficznymi są przez odpow iednie obszary mózgowia,
głównie kory mózgowej dobrze „rozumiane” . Układy niespecyficzne
przygotow ują zatem mózg do odbioru i adekwatnej reakcji na napływające
z układów specyficznych, bodźce różnej modalności. W łaściwe „w spółgranie”
tych dwu układów zapew nia praw idłow ą pracę mózgowia, nie tylko
w kontekście korowego torowania informacji sensorycznych, ale także udziału
w mechanizmie wielu ważnych procesów fizjologicznych. Jednym
z podstaw owych i niezbędnym dla prawidłowego funkcjonow ania organizmu
jest mechanizm snu i czuw ania - najważniejszy rytm naszego ciała [5]. Dlatego
też nie je st zaskoczeniem, iż projekcje niespecyficzne mózgow ia m ają swoje
zakończenia rów nież w neuronalnych elementach budujących mechanizm zegara
biologicznego ssaków.
Układ Siatkowaty Wstępujący W zbudzający (ARAS)
W 1949 roku M oruzzi i M agoun [15], w przypadkowo przeprow adzonym
eksperymencie, udowodnili niezbędność tworu siatkow atego pnia mózgu
w utrzymaniu korowej aktywności i behawioralnej reakcji wzbudzenia,
nazywając tę projekcje układem siatkowatym w stępującym wzbudzającym
(ascending reticular activaiting system - ARAS). W stępujące projekcje
niespecyficzne tworu siatkow atego docierają do obszarów korowych mózgu
drogą grzbietow ą przez wzgórze (thalamus), a brzuszną przez ją dra podstawne
(basal forebrain) i podw zgórze (hypothalamus). Natomiast neurony projekcji
zstępującej tworu siatkowatego dochodzą do mięśni obw odow ych poprzez
aktywację neuronów motorycznych rdzenia przedłużonego (Ryc. 1). Głównym
neurotransmiterem dyfuzyjnej projekcji wzgórzowo-korowej i niektórych
neuronów jąd er podstawnych je st glutaminian (G LU ), którego aktywność
modulowana jest poprzez takie neuromodulatory pnia mózgu jak: noradrenalina
jąd ra sinaw ego (locus coeruleus), dopamina istoty czarnej i obszaru brzusznobocznego pokryw y (substantia nigra i ventral tegmental area), serotonina jąder
szwu
(raphe),
acetylocholina
neuronów
śródmózgow o-mostowych
(pontom esencephalic)
czy
histamina
neuronów
guzowatości
jądra
suteczkowatego (tuberomammillary).
R yc . 1. Schem a t przeb iegu projekc ji siatk ow ateg o w stęp ując ego układu w zb udza jącego
(a scendin g re ticu lar ac tiv ating system - AR A S) pn ia mózgu.
BF - ją d ra p od sta w n e (basal forebra in), TH - w zgórze (thalam us), LC - ją d ro sin aw e (lo cus
co eruleus), p roje kcja n orad renergiczn a; LDT - grzb ieto w o -bo czn e ją d ro nakryw ki (la terodorsal
tegm ental nuleus), PP T - ko na row o-m ostow e jąd ro nakryw ki (p e nd u cu lop o n tin e tegm ental
nucleus), pro jekc je c ho line rgic zne ; TM N - gu zow atość ją d ra su tec zko w a tego (tub erom am m illary
nuc leus), pro jek c ja histam inerigez ana ; RN - ją d ro szw u (rap he nu cle us), pro jekc ja
' se roton ine rgic zna ; V T A /SN - ob sz a r b rz u sz n o -b o c z n y i isto ta c za rna (ventral tegm en tal area
i sub stan tia nigra), p ro jek cja dop am in oerg iczna .
Projekcja oreksynowa (hipokretynowa)
W końcu lat 90. ubiegłego wieku grupa badaczy z San Diego pod
kierunkiem G regora Sutcliffe odkryła w okolicach podw zgórza peptyd
kontrolujący apetyt i regulujący wagę ciała. W cześniejsze badania, w których
szczurom uszkadzano przyśrodkowe podwzgórze pow odowało u badanych
zwierząt otyłość, a zniszczenie bocznego podwzgórza prow adziło do anoreksji
[7]. Peptyd ten, od m iejsca jego podwzgórzowej lokalizacji (hypotalamic)
i strukturalnym podobieństw ie do hormonu jelitow ego sekretyny (secretin),
nazwano hipokretyną - Hctr (hypocretin) [4]. W tym samym czasie grupa
Yanagisawa z Teksasu poszukując ligandów receptorów orpanow ych, znalazła
w okolicach podw zgórza dw a peptydy, oreksynę A i В w iążące się z tymi
receptorami. Nazw a oreksyna - O X pochodzi od greckiego słowa określającego
apetyt i w prow adzona została, po obserwacji w zrostu apetytu po podaniu tego
peptydu do komory bocznej mózgowia szczurów. W krótce okazało się, że
hipokretyną i oreksyna to jeden i ten sam związek, biorący udział nie tylko
w regulacji pobierania pokarmu, ale także zachowań i stanów behaw ioralnych
organizmu, w tym regulacji rytmu snu i czuwania. Jej poziom zmienia się
w rytmie dnia i nocy, osiągając sw oje maksimum w czasie czuw ania i fazie snu
REM, a minimum podczas snu wolnofalow ego [13]. Zablokowanie syntezy OX
poprzez degenerację neuronów oreksynowych, czy mutacje genetyczne,
powoduje narkolepsję u zw ierząt i człow ieka [20].
Do tej pory znane są dw a peptydy oreksynowe (hipokretynow e), OX-A
(Hctr-1) i О Х -B (Hctr-2). W iążą się one z dw oma różnymi receptorami
metabotropowymi (OX -R1, OX-R2). Oreksyna A ma duże pow inowactwo do
obu receptorów , a oreksyna В posiada zdecydowanie większe powinowactwo
do receptora typu 2 [21].
Peptyd ten syntetyzowany jest głównie przez m ałą grupę wielkich
komórek tylno-bocznego obszaru podw zgórza (posterior lateral hypothalamus)
[19]). N iew ielką ilość, małych neuronów Hctr zaobserw ow ano rów nież
w innych okolicach mózgowia: bocznej części jądra migdałow atego (amygdala),
przednio bocznym obszarze jądra łożyskowego (bed nucleus) i komory bocznej
[3] jak rów nież w neuronach węchowych [2].
Aksony neuronów Hctr, głównie tych zlokalizow anych w okolicach
podwzgórza unerw iają liczne obszary mózgowia. N ajbogatsze projekcje
dochodzą do jąd ra sinaw ego i jąde r szwu, których zstępujące w łókna dochodzą
do neuronów motorycznych kontrolując napięcie mięśniowe, a w stępujące
unerw iające przodomózgow ie, biorą udział w integracji sensorycznej. Źródła
projekcji cholinergicznej pnia mózgu i jąder podstawnych, to kolejne miejsce
silnie unerwione przez w łókna oreksynowe. Projekcja cholinergiczna tych
obszarów je st odpowiedzialna za korow ą aktywację, efektem której jest
czuw ający mózg. Zadanie projekcji oreksynowej polega na koordynacji
aktyw ności tych cholinergicznych projekcji wzbudzeniowych z aktyw nością
m otoryczną organizmu. Komórki histaminergiczne tylnego i innych jąder
podw zgórza zaangażow ane w tzw. czujność przodomózgowia, także są pod silną
kontrolą układu oreksynowego [16]. Również neurony dopam inergiczne biorące
udział w procesach nagrody i mechanizmie czujności, kontroluje projekcja
oreksynowa. Słabsze projekcje unerwiają obszary grzbietowych i brzusznych
korzonków rdzenia przedłużonego, neuronów motorycznych i obszarów
limbicznych pnia mózgu, a także kory mózgowej [za 23] (Ryc. 2).
W przew ażającej większości projekcja oreksynow a je st pobudzająca,
dotyczy to także neuronów GABA-ergicznych części siatkowatej istoty czarnej
(pars reticulata substantia nigra) czy jądra przegrody (septal nucleus)
unerwiającego hipokamp (hipocampus). N iesłychanie istotne w tym
wzbudzającym działaniu projekcji oreksynowej je st to, iż nie ma ona swoich
zakończeń na neuronach dróg specyficznych w zgórza przewodzących
informacje sensoryczne do kory mózgowej [1]. Jest to kolejny dowód
klasyfikujący ten układ do niespecyficznych projekcji mózgowia.
R y c. 2. Sc hem at p rze bieg u
H c tr - hipokretyn ą.
projekcji
oreksyn ow o
(h ipo kretynow ej).
O p is sk rótów
ryc. 1,
Bezpośrednie, postsynaptyczne pobudzające działanie oreksyny, zależy
często od efektu je j równoczesnej aktywacji innych włókien, mogących mieć
swoje zakończenia na pobudzanej synapsie. Tak jest np. w wypadku komórek
serotonergicznych i noradrenergicznych, które jednocześnie otrzym ują
bezpośrednie pobudzenie oreksynowe i pośrednie hamowanie z komórek
GA BAergicznych pobudzonych także przez oreksynę. Efekt bezpośredniego
pobudzającego wpływu oreksyny, zależy zatem od modulujących wpływów
pośrednich i nie zaw sze musi być pobudzający. Takie modulujące działanie,
wzmacniające słabe sygnały i hamujące silne, jest charakterystyczne dla
układów niespecyficznych.
M odulujący w pływ projekcji oreksynowej na aktyw ność neuronalną,
dostarczają także wyniki badań in vitro. Pobudzenie neuronów oreksynow ych
w skrawkach podwzgórza po podaniu oreksyny, to efekt pośredni wywołany
wzrostem aktyw ności komórek glutaminergicznych sąsiadujących z komórkami
oreksynowymi, a nie bezpośredni wpływ na komórki oreksynow e [11].
M echanizm hamującego sprzężenia zwrotnego obserwow any jest także
między układem oreksynow ym, a noradrenergicznyni i serotoninergicznym.
Z jeden strony oreksyna bezpośrednio pobudza te dwie projekcje, które zwrotnie
mogą osłabić je j działanie, poprzez hamujący wpływ na obecne w okolicach
projekcji oreksynowej
neurony glutaminergiczne. Również projekcja
histaminergiczna z guzow atości jądra suteczkowatego wpływa hamująco na
neurony oreksynow e, przez wydzielany kwas GABA, bow iem sama histamina
ma mały wpływ na neurony oreksynowe [11, 24] (Ryc. 3).
PODWZGÓRZE
R y c. 3. Sch em a t do d atnieg o i ujem ne go sprzężen ia zw ro tnego prze dsta w iając ego regulację
aktyw no ści ore ksynow ej (hipo kre tyno w e j) - op is skrótów ry c .l (z m od yfikow an e za [14])
O statnie badania wykazały, że wydzielanie oreksyny ma charakter
endogenny i je st zależne od obecności głów nego generatora zegara
biologicznego ssaków - ją de r nadskrzyżowaniowych (suprachiasmatic nuclei SCN ) podwzgórza [25]. Niezwykle interesująca je st obecność oreksyny A i В
oraz receptorów OX-R1 w siatkówce ludzkiego oka [22]. M oże to sugerować jej
modulującą rolę w interakcji komórek zw ojow ych siatków ki, przewodzących
informacje św ietlne do ją der nadskrzyżowaniowych podw zgórza. Biorąc pod
uwagę obecność receptorów oreksynowych OX-R1 i włókien zaw ierających OX
w SCN [22], należy przypuszczać, że układ ten może mieć modulujący wpływ
na neuronalną aktyw ność całego mechanizmu zegara biologicznego ssaków.
Szczególnie jednak znaczenie projekcji oreksynowej wiąże się
z przekazywaniem informacji nieświetnych (non-photic) do zegara
biologicznego, które oprócz światła stanow ią drugi ważny synchronizator
mechanizmu zegara biologicznego ssaków [9]. W przekazywaniu tych
informacji do głównego generatora rytmów biologicznych (SCN), uczestniczy
listek ciała kolankowatego bocznego wzgórza (intergeniculate leaflet of the
thalamus -IG L ). Struktura ta otrzymuje bogate unerwienie w przeważającej
większości z układów niespecyficznych mózgowia, których aktywność decyduje
o stanie w zbudzenia mózgowia (arousal). W zbudzenie mózgowia wywoływane
je st także oddziaływ aniem na organizm bodźców nieświetnych, które
w mózgowiu nie mają swoich specyficznych dróg. Chemicznym przekaźnikiem,
nieśw ietlnych informacji jest neuropeptyd Y (NPY), którego neurony IGL
unerwiają SCN. Wyniki ostatnich badań wskazują na obecność zakończeń
włókien oreksynowych A (O XA) na błonie ciał neuronów z NPY. Szczególnie
na tych, które w ykazują ekspresję genu c-Fos w yw ołaną aktyw nością
lokomotoryczną, zaliczaną je st do jednego z w ażniejszych bodźców
nieświetnych [12, 17, 18].
Oreksyna moduluje także wydzielanie glutam inianu, neurotransmitera
jąder nadskrzyżow aniow ych i wpływa pobudzająco na neurony GA BAergiczne
[6]. Zarów no glutaminian, jaki i GABA to dwa główne neuroprzekaźniki
mechanizmu
zegara
biologicznego ssaków.
Pierwszy
bierze
udział
w przew odzeniu informacji świetlnej z komórek zwojowych siatkówki do SCN,
a drugi w generowaniu, izoperiodycznej aktywności neuronów IGL [8, 10].
W szystkie te dane potw ierdzają hipotezę, iż układ oreksynowy stanowi
sprzężenie zw rotne między mechanizmem zegara biologicznego ssaków,
wyznaczającym rytmy okołodobow e, a stanem aktywności organizmu.
Piśmiennictwo
1.
B ayer L., Eg germ ann E., Sa in t-M ieu x В., M ach ard D., Jone s В .E. (2 002 ) Selectiv e action of
orexin (hyp oc retin ) on n on sp ec ific thala m ocortical p roje ctio n neu rons. J. N eurosc i. 22: 78 357839.
2.
C aillol M ., A ioun J., Baly C., Persuy M .A ., Salesse R. (200 3) Lo ca lization o f ore xin and their
re cep to rs in the ra t olfac tory system: possible m odu latio n o f olfac tory pe rce ption by
n eu ro pe ptide sy nth etize d c entrally o r locally. Brain Res. 960: 48-61.
C irie llo J., R osas-A re llan o M .P., Solano-Flo res L.P., de O liv eira C .V . (2 003 ) Ide ntification o f
ne uron s c on ta in ing orex in-B (h ypo cretin -2) im m un oreactivity in lim bic structure s. Brain Res.
967: 123-131.
De Lecea L., K ild uff T., Pey ron C., G ao X .B ., Foye PE., D a nie lson P.E., Fu k uh ara C.,
B attenb erg E.L., G a utvik V .T., B artlett F.S.H., Frankel W .N., van de n Pol A .n., B lo om F.E.,
G a utvik K .M ., S utc liffe J.G. (1 998 ) The hypoc retins: H ypo tha lam us-sep cific pe ptide s with
ne uroex citatory activity. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95: 322-3 27.
Jon es В .E. (2 005 ) Fro m w alking to sleeping: neuronal and chem ical sub strates. Trends
Ph arm ac ol. Sei. 26: 578-589.
3.
4.
5.
6.
K orotkov a T.M ., Se rge eva O.A ., Eriksso n K .S., H aas H.L., Brow n R.E. (2 00 3) Ex citation o f
ventral tegm ental a rea do pa m in ergic and no ndo pa m ine rgic ne uron s by ore xin /h yp oc retin , ./.
N e urosci 23: 7-11.
7.
Levitt D.R ., Te itelba um P. (1 975 ) Som nolenc e, akinesia, and se nsory a ctiv atio n o f m otivated
b e hav io r in the lateral hy pothalam ic syndrom e. Proc. Natl. Acad. S e i USA 72: 281 9-2 823 .
8. Lew ando w ski M .H ., B łasiak T., D onioslawski J., W olkow ska A. (2 000 ) U ltrad ian rhythmic
n euro nal o scilla tio n in the in terg enic ula te leaflet. N eu rore po rt 1 1 :3 1 7 -3 2 1 .
9. Lew andow ski M .H . (2 0 01 ) W pływ uk ładó w niesp ecyficz nych m óz go w ia na m echaniz m
ze gara b iolog ic zn eg o ssaków . Kol. Psychol. 9: 30-43.
10. Lew ando w ski M .H ., B łasia k T. (2 004 ) Slo w oscilla tion c ircu it o f the inte rg enic ulate leaflet.
Ac ta N eurob iol. Exp. 64: 277 -288.
11. Li Y., G ao X .B ., Sak urai T., van den Pol A.N. (2002) H y po cre tin/o rex in e x cites hypoc retin
ne uro ns via a local glutam a te n eurons - a po tential m ec hanism for o rch estrin g the
hy po th ala m ic arousal system . N e uro n 36: 1169-1181.
12. M cG ran aghan P.A ., P iggins H .D . (2001). O rexin А -like im m u no re activity in the
hy po th ala m u s an d th ala m u s o f the Syrian ham ster (M esocric etu s a u ra tu s) and Sibe rian
h am ste r (P h od op u s sun go rus), w ith special reference to c ircad ian struc ture s. Brain Res. 904:
234 -24 4.
13. M ileyko vskiy B .Y ., K iyash chen ko L.I., Siegel J.M . (2 005) B eh avioral c orrelate s o f activity in
id entifie d h yp oc re tin /o re xin neurons. N euron 46:787 -798 .
14. M ochizuki T., Scam m e ll T.E. (20 03) O rexin/hy pocretin: W ired for w a kefu lness. Си/т. Biol.
13: R 5 63-R 56 4.
15. M oruz zi G ., M agoun H .W . (1949) B rain stem re tic ular form ation and a ctivatio n o f the EEG.
Ele ctro en ceph . Clin. N e uro phy sio l. 1: 455-4 73.
16. N am bu T., Sakura i T., M izuk am i K., H osoya Y., Y a nagisa w a M., G oto K. (1 999) D istrib utio n
o f orex in ne uron s in the adu lt ra t brain. Brain Res. 827: 243-2 60.
17. N ixon J.P., Sm a le L. (2 004 ) Individu al d ifferen ces in w he ll-run ning rhthm s are rela ted to
tem poral an d spatial p attern s o f activation o f o rexin A n ad В c ells in a diurnal rodent
(A rvic an th is n ilotic us). N euroscienc e 127: 25-34.
18. N ixon J.P., Sm ale L. (2 005 ) O rexin fibers from a ppo sitio ns w ith Fos e xp re ssing ne uro pep tide Y c ells in th e g rass rat inte rge noc ulate leaflet. Brain Res. 1053: 33-37.
19. Peyron C., T igh e D.K., van d en Pol A .N., de Lecea L., H e ller H .C., S utcliffe J.G ., K ild u ff T.S.
(1 998) N e uron s c on ta in ing hyp ocretin (orexin) projec t to m ultip le ne uron al system s. J.
N eurosci. 1 8 :9 9 96 -10 0 1 5.
20. R ipley B., O veree m S., Fujiki N., N e vsim alova S., U chino M., Y esavage J., Di M onto D.,
D ohi k., M elb erg A., Lam m ers G.J., e t al. (20 01) C SF hy poc retin/ore xin levels in narco lepsy
and o th er n eu rolo gica l c on dition s. N e urolog y 57: 2253 -22 58.
21. Sakura i T., Am em iy a A., Ishii M ., M atsuzaki 1., Chem elli R.M ., T ana ka H., W illiam s S.C.,
R ichardson J.A ., K ozło w ski G .P., W ilson S., Arch J.R., B u ckingha m R .E., H aynes A.C., C arr
S.A ., A nnan R.S., M cN ulty D.E., Liu W .S., Terre tt J.A ., Elsh ourbagy N.A ., B ergsam a D.J.,
Y a nagisaw a M. (1 998 ) O re xin s and orexin rece ptors: a fam ily o f hy potha la m ic ne uropep tide s
and G p rotein -c ou pled re cep tors that regulate feeding behavior. C ell 92: 573-5 85.
22. Savask an E., M ü ller-S pah n F., M eier F., W irz -Justice A., M e yer P. (2 004 ) O rex in and the ir
re cep tors in the hum an retina. Pathobiol. 7 1 :2 1 1 -2 1 6 .
23. Siegel J.M . (2 004 ) H y poc retin (orexin): Role in norm al b eh av io r and neu ro patho log y . Annu.
Rev. Psychol. 55: 125-148.
24. Y a m a nak a A., M uraki Y., T sujin o N.. G oto K., Sam urai T. (2 003 ) R eg ula tio n o f orexin
ne uro ns by the m on oam ine rgic and cho linerg ic system s. Biochem . Biophys. Res. C om m un.
3 03:1 20-129 .
25. Z han g S., Z e itz e r J.M ., Y o shid a Y., W isor J.P., N ish ino S., Ed gar D .M ., M igno t E. (2004)
Le sions o f the sup ra ch iasm atic nu cle us elim in ate the da ily rh yth m o f hypoc retin-1 release.
Sleep 27: 619 -627 .
A dres do korespon denc ji:
M a r ia n II. L e w an d o w sk i
Pra cow nia N e urofizjo logii i C hron obiolog ii
Zakład Fizjo log ii Z w ierz ąt, In stytu t Zoolog ii
U n iw ersyte t Ja giello ński
R. Ing arden a 6,
3 0-0 60 Kraków
e-m ail: L EW @ zu k .iż.uj.edu.pl