Wybrane zagadnienia z immunologii klinicznej

3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
:\EUDQH]DJDGQLHQLD]LPPXQRORJLLNOLQLF]QHMļQLHGRERU\
SU]HFLZFLDïLQLHGRERU\NRPöUNRZHF]ÚĂÊ,
6HOHFWHGWRSLFVIURPFOLQLFDOLPPXQRORJ\ļKXPRUDODQGFHOOXODUGHğFLHQFLHVSDUW,
%DUEDUD3LHWUXFKD(G\WD+HURSROLWDñVND3OLV]ND0DMD.ODXGHO'UHV]OHU %HDWD:ROVND.XĂQLHU]
$QQD0DWRVHN (ZD%HUQDWRZVND
3HGLDWU3RO
ļ
ŅE\3ROVNLH
7RZDU]\VWZR3HGLDWU\F]QH
2WU]\PDQR5HFHLYHG
=DDNFHSWRZDQRGR
GUXNX$FFHSWHG
2GG]LDï,PPXQRORJLL
.OLQLND*DVWURHQWHURORJLL
+HSDWRORJLLL,PPXQR
ORJLL,QVW\WXWļ3RPQLN
&HQWUXP=GURZLD']LHFND
:DUV]DZD
.LHURZQLN2GG]LDïX
SURIGUKDEQPHG
(ZD%HUQDWRZVND
=DNïDG3DWRORJLL-DP\
8VWQHM,QVW\WXWļ3RPQLN
&HQWUXP=GURZLD']LHFND
:DUV]DZD
.LHURZQLN=DNïDGX
GUQPHG
(ZD.UDVXVND6ïDZLñVND
.RQĠLNWLQWHUHVX
&RQĠLFWVRILQWHUHVW
$XWRU]\SUDF\QLH]JïDV]DMÈ
NRQĠLNWXLQWHUHVöZ
$GUHVGRNRUHVSRQGHQFML
$GGUHVVIRU
FRUUHVSRQGHQFH
'UQPHG%DUEDUD3LHWUXFKD
.OLQLND*DVWURHQWHURORJLL
+HSDWRORJLLL,PPXQRORJLL
2GG]LDï,PPXQRORJLL
,ļ3&='
$O']LHFL3ROVNLFK
:DUV]DZD
7HO
)D[
HPDLOEDUEDUDS#
URFNHWPDLOFRP
675(6=&=(1,(
3LHUZRWQHQLHGRERU\RGSRUQRĂFLVÈKHWHURJHQQÈU]DGNRZ\VWÚSXMÈFÈJUXSÈVFKRU]HñFKDUDNWHU\]XMÈFÈVLÚJïöZQLH
QDZUDFDMÈF\PL]DNDĝHQLDPLXNïDGXRGGHFKRZHJRLLQQ\FKQDU]ÈGöZDWDNĝHZLÚNV]ÈVNïRQQRĂFLÈGRVFKRU]HñDXWR
LPPXQL]DF\MQ\FKLFKRUöEQRZRWZRURZ\FK3R]QDQLHZRVWDWQLFKODWDFKSRGïRĝDJHQHW\F]QHJRZLHOX]QLFKSR]ZD
ODQDSU]HSURZDG]HQLHV]\ENLHMGLDJQRVW\NLRUD]ZGURĝHQLHOHF]HQLD:F]HĂQLHSRVWDZLRQDGLDJQR]DLRGSRZLHGQLH
OHF]HQLH FKRU\FK QLH W\ONR ]PQLHMV]D U\]\NR FLÚĝNLFK ]DNDĝHñ DOH SR]ZDOD QD QRUPDOQH ĝ\FLH 6]F]HJöOQLH PD WR
]QDF]QLHZSU]\SDGNXFLÚĝNLFK]ïRĝRQ\FKQLHGRERUöZRGSRUQRĂFL:ĂUöGSLHUZRWQ\FKQLHGRERUöZRGSRUQRĂFLQDM
F]ÚĂFLHMVSRW\NDP\QLHGRERU\SU]HFLZFLDïQDWRPLDVWQDMFLÚĝV]\SU]HELHJREVHUZXMHVLÚZPLHV]DQ\FK]DEXU]HQLDFK
RGSRUQRĂFL KXPRUDOQHM L NRPöUNRZHM 3LHUZRWQH QLHGRERU\ RGSRUQRĂFL Z\VWÚSXMÈ EDUG]R U]DGNR MHGQDN LVWQLHMÈ
ZU]HF]\ZLVWRĂFLNOLQLF]QHMLWU]HEDRQLFKSDPLÚWDÊ
6ïRZDNOXF]RZHSLHUZRWQHQLHGRERU\RGSRUQRĂFLSRVSROLW\]PLHQQ\QLHGREöURGSRUQRĂFLFLÚĝNL]ïRĝRQ\QLHGREöURGSRUQRĂFL
$%675$&7
3ULPDU\LPPXQRGHğFLHQF\GLVRUGHUVDUHUDUHKHWHURJHQHRXVJURXSRIGLVHDVHVFKDUDFWHULVHGE\UHFXUUHQWLQIHFWLRQVRI
UHVSLUDWRU\WUDFWDQGRWKHURUJDQVLQFUHDVHGVXVFHSWLELOLW\WRDXWRLPPXQHDQGQHRSODVWLFGLVRUGHUV,QUHFHQW\HDUV
JHQHWLFEDFNJURXQGRIQXPHURXVSULPDU\LPPXQRGHğFLHQFLHVZDVGLVFRYHUHGZKLFKHQDEOHVPDNLQJGLDJQRVLVDQG
LQFRUSRUDWLQJ WUHDWPHQW (DUO\ PDGH GLDJQRVLV DQG SURSHU WUHDWPHQW QRW RQO\ OHVVHQV WKH ULVN RI VHYHUH LQIHFWLRQV
EXW DOVR OHWV FKLOGUHQ OHDG QRUPDO OLIH ,W LV RI JUHDW LPSRUWDQFH HVSHFLDOO\ LQ VHYHUH FRPELQHG LPPXQRGHğFLHQFLHV
+XPRUDOGHğFLHQFLHVDUHWKHPRVWIUHTXHQWSULPDU\LPPXQRGHğFLHQFLHVKRZHYHUWKHPRVWVHYHUHFRXUVHRIGLVHDVH
LVREVHUYHGLQFRPELQHG7DQG%FHOOLPPXQRGHğFLHQFLHV3ULPDU\LPPXQRGHğFLHQF\GLVRUGHUVRFFXUUDUHO\EXWZH
VKRXOGDOZD\VNHHSWKHPLQPLQG
.H\ZRUGVSULPDU\LPPXQRGHğFLHQF\FRPPRQYDULDEOHLPPXQRGHğFLHQF\VHYHUHFRPELQHGLPPXQRGHğFLHQF\
:SURZDG]HQLH
Pierwotne niedobory odporności (PNO) stanowią grupę bardzo rzadkich wrodzonych schorzeń spowodowanych mutacjami genetycznymi. Częstość występowania zależy od rodzaju defektu odporności, średnio
1:10 000 żywych urodzeń z wyjątkiem wrodzonego
niedoboru IgA [1, 2].
Celem tej publikacji jest przybliżenie zagadnienia pierwotnych niedoborów odporności wśród pediatrów i lekarzy rodzinnych oraz wskazanie, kiedy
należy myśleć o PNO, jakie podstawowe badania należy wykonać, a w przypadku już rozpoznanych wrodzonych defektów, w jaki sposób leczyć i postępować
z chorymi.
Immunologia kliniczna jest nową dyscypliną medyczną, pierwsze opisy PNO pochodzą dopiero z lat 50.
XX wieku. W ostatnich latach dokonał się ogromny
postęp w diagnostyce immunologicznej i genetycznej
PNO. Spowodowało to poznanie coraz większej liczby
genów odpowiedzialnych za występowanie wrodzonych defektów odporności oraz lepsze zrozumienie
patomechanizmów chorób. Dotychczas poznano pod-
łoże genetyczne ponad 130 różnych rodzajów PNO.
Charakterystykę molekularną PNO ułatwia rozwój
nowoczesnych metod diagnostycznych opartych na
analizie ekspresji protein kodowanych przez specyficzne geny pierwotnych niedoborów odporności. Jednocześnie nastąpił duży postęp w leczeniu chorych
z PNO możliwy dzięki stosowaniu dożylnych i podskórnych immunoglobulin, przeszczepianiu macierzystych komórek krwiotwórczych (Heamatopoietic
Stem Cell Transplantation; HSCT) i terapii genowej
[1–4]. PNO mogą być spowodowane genetycznymi defektami przekazywanymi od rodziców albo nowopowstałą mutacją.
Każdy rodzaj wrodzonego niedoboru odporności
ma swój charakterystyczny obraz kliniczny zależny od defektu układu immunologicznego. Niektóre
z nich mogą mieć bardzo ciężki przebieg, podczas
gdy inne łagodny. Nawet w obrębie tej samej jednostki chorobowej obserwuje się różny stopień nasilenia
objawów klinicznych. Jedne PNO mogą ujawniać się
w pierwszych miesiącach życia dziecka inne w wieku
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
przedszkolnym, a niektóre w 2. czy 4. dekadzie życia, a nawet później. Jednak wszystkie mają wspólną
cechę: chorzy cierpią z powodu nawracających zakażeń. Infekcje nie zawsze odpowiadają dobrze na leczenie, mogą powodować powikłania i prowadzić do
uszkodzenia narządów, np. rozstrzeni oskrzeli czy
włóknienia płuc. Patogeny, które powodują łagodne
zakażenia u ludzi z prawidłowym układem odporności, u chorych z PNO mogą mieć fatalny przebieg.
Zakażenia nie są jedynym problemem chorych z PNO,
niektóre z PNO wiążą się z częstszym występowaniem
schorzeń autoimmunizacyjnych [3, 5]. W innych PNO
problemy dotyczą organów spoza układu odporności
– serca, przewodu pokarmowego, układu nerwowego.
U części chorych z PNO występuje opóźniony rozwój
fizyczny. Występowanie PNO wiąże się również ze
zwiększonym ryzykiem transformacji nowotworowej.
Nowotwory zwykle wywodzą się z układu chłonnego, najczęściej są to chłoniaki ziarnicze, nieziarnicze
i białaczki [6, 7].
Dzisiaj, dzięki szybkiemu rozwojowi nauki, większość PNO można leczyć, a niektóre nawet wyleczyć.
Bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie i wdrożenie
właściwej terapii, szczególnie w przypadku ciężkich
złożonych niedoborów odporności. Odpowiednie leczenie chorych z PNO nie tylko zmniejsza ryzyko ciężkich zakażeń, ale pozwala na normalne życie. Dzieci
mogą uczęszczać do szkoły, bawić się z rówieśnikami
i uprawiać sporty. Większość dorosłych może wieść
normalne życie, pracować, zakładać rodzinę. Jednak
sukces w leczeniu PNO zależy głównie od jak najwcześniej ustalonego rozpoznania.
Charakterystyka niedoborów odporności
Wiodącym objawem PNO są zakażenia. Diagnozowanie układu odporności bezpośrednio po urodzeniu
nie jest konieczne, chyba że jest to kolejne dziecko
w rodzinie, w której już rozpoznano PNO.
Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalają na
wykrycie PNO na podstawie analizy próbki krwi.
Obecnie w związku z ogromnym postępem medycyny
i dużymi możliwościami diagnostycznymi rozpoznanie zwykle jest ustalane wcześnie, co pozwala włączyć
odpowiednie leczenie. Wykonanie analizy molekularnej umożliwia udzielenie rodzicom porady genetycznej i/lub wykonanie badań prenatalnych.
Pomocne w rozpoznawaniu PNO jest 10 objawów
ostrzegawczych opracowanych wspólnie przez grupę
ekspertów Europejskiego Towarzystwa Niedoborów
Odporności i Jeffrey Modell Fundation [2, 8] (Tab. I).
Zakażenia
Najczęstszym problemem pacjentów z PNO jest zwiększona skłonność do zakażeń. U chorych z PNO mogą
one być: częste, ciężkie, przewlekające się i trudno
poddające się leczeniu. Należy pamiętać, że każde
zdrowe dziecko czy zdrowy dorosły ma prawo do kilku zakażeń górnych dróg oddechowych w ciągu roku.
Normą jest 6–8 łagodnych zakażeń w ciągu roku
u dzieci przedszkolnych. Zwykle w okresie pomiędzy
infekcjami dzieci są zdrowe. Z wiekiem obserwujemy
zmniejszenie częstość infekcji. U chorych z PNO zakażenia mogą przebiegać piorunująco, często jedno
po drugim, trudno poddają się standardowemu leczeniu. W okresie pomiędzy chorobami pacjenci nie
odzyskują w pełni zdrowia. Nawracające zakażenia
mogą powodować zahamowanie wzrostu i rozwoju
dziecka.
Jeżeli pomimo leczenia antybiotykami zakażenie nie ustępuje albo nawraca, mamy do czynienia
z przewlekłym procesem zapalnym. Częstym problemem u chorych z PNO jest przewlekłe zapalenie zatok
oraz przewlekłe zapalenie oskrzeli.
Dodatkowo u tych chorych zakażenia mogą mieć
ciężki przebieg i stanowić zagrożenie dla życia. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bakteryjne albo
']LHVLÚÊREMDZöZRVWU]HJDZF]\FKVXJHUXMÈF\FK312ZJ-HIIUH\0RGHOO)RXQGDWLRQZZZLQIRSLRUJ
7DEOH,7HQZDUQLQJVLJQVRISULPDU\LPPXQRGHğFLHQF\3,'DFFRUGLQJWR-HIIUH\0RGHOO)RXQGDWLRQZZZLQIRSLRUJ
&]WHU\OXEZLÚFHM]DSDOHñXV]XZFLÈJXURNX
'ZDOXEZLÚFHM]DSDOHQLD]DWRNZFLÈJXURNX
$QW\ELRW\NRWHUDSLDWUZDMÈFDPLHVLÈFHOXEGïXĝHM]QLHZLHONÈSRSUDZÈ
'ZDOXEZLÚFHM]DSDOHQLDSïXFZFLÈJXURNX
%UDNSU]\URVWXPDV\FLDïDL]DKDPRZDQLHZ]URVWX
3RZWDU]DMÈFHVLÚJïÚERNLHURSQLHVNöUQHOXEQDU]ÈGRZH
3U]HZOHNïDJU]\ELFDMDP\XVWQHMOXEVNöU\XG]LHFLSRURNXĝ\FLD
.RQLHF]QRĂÊGïXJRWUZDïHJROHF]HQLD]DNDĝHñGRĝ\OQ\PLDQW\ELRW\NDPL
'ZDOXEZLÚFHMFLÚĝNLH]DNDĝHQLDWDNLHMDN]DSDOHQLHPö]JXNRĂFLVNöU\SRVRF]QLFD
:\ZLDGURG]LQQ\ZVND]XMÈF\QDZ\VWÚSRZDQLHSLHUZRWQ\FKQLHGRERUöZRGSRUQRĂFL
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
wirusowe (np. spowodowane przez Herpes simplex)
może być przyczyną utraty świadomości, śpiączki,
a czasem nawet śmierci. Inne ciężkie zakażenia to:
psocznica, zapalenie kości, zapalnie tkanki podskórnej. Kolejny objaw stanowią ropnie, które zwykle tworzą się w skórze, węzłach chłonnych albo organach
wewnętrznych (np. wątrobie, płucach, mózgu).
U niektórych chorych z PNO występują infekcje
wywołane przez patogeny oportunistyczne – nieszkodliwe dla osób bez defektu odporności. Takie zakażenia często są „wskaźnikowymi” dla PNO. Przykładem
może być Pneumocystis jiroveci, który u zdrowych
osób nie powoduje choroby, natomiast u chorych
z PNO może wywołać ciężkie zapalenie płuc. Toksoplazma gondi to inny szeroko rozpowszechniony parazyt, który u pacjentów z PNO może być przyczyną
zagrażającego życiu zapalenie mózgu z drgawkami,
bólem głowy, gorączką, porażeniami, utratą świadomości i śpiączką. Inne „wskaźnikowe” patogeny to:
Aspergillus, Candida czy cytomegalowirus (CMV) [2,
6, 9].
Reakcje autoimmunologiczne
Poza różnego rodzaju zakażeniami PNO mogą powodować inne problemy, np. kiedy system immunologiczny zaczyna reagować na własne komórki i tkanki jak na obce. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu
układu odporności, defekt usuwania autoreaktywnych limfocytów T i B, zaburzenia apoptozy, nieprawidłowości w rozwoju i/lub funkcji regulatorowych
limfocytów T i stała aktywacja układu immunologicznego spowodowana przewlekającymi się zakażeniami mają ścisły związek z wystąpieniem chorób
autoimmunizacyjnych. U pacjentów z PNO stosunkowo często występują małopłytkowość i niedokrwistość autoimmunohemolityczna [5–7].
&KDUDNWHU\VW\F]Q\Z\JOÈGWZDU]\XG]LHFND]]HVSRïHP 'L*HRUJHijD&$7&+
)LJDE7\SLFDOIDFHLQDFKLOGDIIHFWHGZLWK'L*HRUJHV\QGURPH&$7&+
7HOHDQJLHNWD]MHQDVSRMöZNDFKXSDFMHQWNL]]HVSRïHPDWDNVMDWHOHDQ
JLHNWD]MD
)LJ7HODQJLHFWDVLDVORFDWHGRQFRQMXFWLYDLQDFKLOGZLWK$WD[LD7HODQJLHFWDVLD
Zmiany w jamie ustnej
Zmiany chorobowe spotykane na błonie śluzowej
jamy ustnej u pacjentów z PNO mają najczęściej
charakter infekcyjny, mogą stanowić pierwotne
źródło zakażenia ogólnoustrojowego i prowadzić do
stanów zagrażających życiu. Diagnostyka zakażeń
w tej grupie pacjentów jest trudna ze względu na
ich zmienny i nietypowy obraz kliniczny. Najczęściej
zmiany w jamie ustnej występują pod postacią zakażeń grzybiczych, opryszczkowego i bakteryjnego
zapalenia jamy ustnej, nadżerek, owrzodzeń i przerostów błony śluzowej. U pacjentów z PNO obserwujemy również zmiany w obrębie przyzębia o gwałtownym przebiegu, które nie poddają się leczeniu. Stan
zapalny w obrębie struktur przyzębia prowadzi do
niszczenia kości, a w konsekwencji nawet do utraty
uzębienia. Wszystkie zabiegi stomatologiczne, które
niosą ze sobą ryzyko przerwania ciągłości tkanek
(skaling, ekstrakcja zębów), przeprowadzane u pacjentów z PNO wymagają podania osłony antybiotykowej [10].
Niedobory odporności związane z innymi zdefiniowanymi chorobami
Niedobory odporności mogą stanowić część obrazu klinicznego dużej liczby dobrze zdefiniowanych
schorzeń. Na przykład obecność dysmorficznej
twarzy, wady serca, podniebienia gotyckiego mogą
sugerować zespół Di George’a (Ryc. 1 a, b), czyli
PNO uwarunkowany mikrodelecją w obrębie chromosomu 22, określany w piśmiennictwie anglojęzycznym akronimem CATCH22 (Cardiac defect,
Abnormal facies, Thymus atrophy, Cleft palate, Hypocalcemia) [6, 11]. Chłopcy z zespołem WiscottaAldricha poza większą predyspozycją do zakażeń
mają również małopłytkowość i skazę atopową. U
chorych z zespołem ataksja-teleangiektazja wiodącym objawem jest postępująca ataksja móżdżkowa
i teleangiektazje na spojówkach (Ryc. 2). Pacjenci
z zespołem Nijmegen mają znaczne małogłowie od
urodzenia (Ryc. 3 a, b).
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
Diagnostyka układu odporności
Przede wszystkim należy pamiętać o nieimmunologicznych przyczynach nawracających zakażeń (Tab.
II), które występują znacznie częściej. Przynajmniej
niektóre z nich warto wykluczyć przed skierowaniem
pacjenta do immunologa (np. mukowiscydozę). Występowanie nieimmunologicznych przyczyn częstych
infekcji nie wyklucza istnienia PNO [12].
W praktyce pediatrycznej 50% dzieci konsultowanych z powodu częstych zakażeń układu oddechowego ma prawidłowy układ odporności. Kolejne
30% cierpi z powodu różnego rodzaju alergii, u 10%
stwierdza się wady anatomiczne czy wrodzone błędy
metabolizmu. Tylko u 10% dzieci znajdowane są nieprawidłowości w układzie odporności [2, 6].
Kto powinien mieć badany układ immunologiczny?
Niezwykle istotne wydaje się zebranie dokładnego
wywiadu chorobowego pacjenta – ustalenie, kiedy
wystąpiły pierwsze objawy chorobowe, jakie zakażenia przebył, czy są nawracające, czy były ciężkie
lub przedłużające się, czy trudno poddawały się standardowemu leczeniu, czy były spowodowane przez
rzadkie lub oportunistyczne patogeny. Należy ustalić,
czy u dziecka występują objawy ze strony przewodu
pokarmowego, zaburzenia neurologiczne, reakcje
autoimmunizacyjne.
Dzieci immunokompetentne, cierpiące na nawracające zakażenia, w okresach pomiędzy chorobami są
zwykle całkowicie zdrowe.
A może chory cierpi z powodu wtórnego niedoboru
odporności, który także powoduje zwiększenie liczby
zakażeń? Prawidłowa funkcja układu odporności
może być upośledzona przez różne czynniki, np. niedożywienie, cukrzycę, rozległe rany (oparzenie) stress
lub niektóre leki (np. hormony sterydowe, leki przeciwdrgawkowe) (Tab. IV). Wtórne niedobory odporno-
0DïRJïRZLHLFKDUDNWHU\VW\F]Q\Z\JOÈGWZDU]\XSDFMHQWNL
]]HVSRïHP1ġPHJHQ
)LJDE0LFURFHSKDO\DQGFKDUDFWHULVWLFIDFHLQDSDWLHQW
ZLWK1ġPHJHQV\QGURPH1%6
!
"
#
ści mogą też występować w przebiegu różnych chorób,
np. białaczki, mononukleozy zakaźnej, ospy wietrznej
czy zakażenia wirusem HIV [2].
Wywiad rodzinny
Należy zapytać o zgony dzieci w rodzinie, zwłaszcza
z powodu zakażeń. Czy któryś z członków rodziny
miał rozpoznany PNO? Czy chorują tylko chłopcy?
Czy rodzice są ze sobą spokrewnieni?
Badanie przedmiotowe
Należy zbadać prawidłowość rozwoju dziecka oraz
masę ciała i wzrost. W przypadku ciężkich deficytów
odporności dzieci często mają niedowagę, niedobór
wzrostu. Lekarz powinien uważnie obejrzeć skórę,
bliznę po szczepieniu BCG, osłuchać płuca, obejrzeć jamę ustną, ocenić wielkość śledziony i wątroby,
a także zbadać stawy i węzły chłonne. U niektórych
chorych z PNO, pomimo częstych zakażeń dróg oddechowych, migdałki są bardzo małe [6, 12].
1LHLPPXQRORJLF]QHSU]\F]\Q\QDZUDFDMÈF\FK]DNDĝHñXG]LHFL
7DEOH,,1RQLPPXQRORJLFDOFDXVHVRIUHFXUUHQWLQIHFWLRQVLQFKLOGUHQ
$
%
&
'
(
&
'
)
'
&
*
+
)
Ú
,
%
&
)
*
$
%
&
'
(
&
'
)
'
+
*
+
)
Ú
,
%
&
)
*
(NVSR]\FMDQDLQIHNFMHĝïREHNSU]HGV]NROH
&KRURE\VSRZRGRZDQHQLHGRERUHPĝHOD]DLZLWDPLQ\'
:DUXQNLSV\FKRORJLF]QHVWUHV0XQFKKDXVHQE\SUR[\SURMHN
FMDURG]LFöZQDGPLHUQHMNRQFHQWUDFMLLOÚNX]SRZRGXFKRURE\
G]LHFND
0LHMVFRZHSUREOHP\ZURG]RQHQLHSUDZLGïRZRĂFL
ļ6NöUDZ\SU\VNDWRSRZ\
ļ'URJLRGGHFKRZHDVWPDRVNU]HORZDPXNRZLVF\GR]DFLDïR
REFH]DEXU]HQLDIXQNFMLU]ÚVHNZURG]RQHQLHSUDZLGïRZRĂFL
ļ8V]\SU]HURVWWU]HFLHJRPLJGDïNDDOHUJLD
ļ2SRQ\Pö]JRZHZURG]RQHQLHSUDZLGïRZRĂFL
ļ8NïDGPRF]RZ\ZURG]RQHQLHSUDZLGïRZRĂFL
ļ6HUFHZURG]RQHQLHSUDZLGïRZRĂFL
ļ7NDQNDQHUZRZRPLÚĂQLRZD]DQLNPLÚĂQL
%LHUQHSDOHQLHW\WRQLX
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N -
3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
Badania diagnostyczne
Aktualnie dysponujemy bardzo szerokim wachlarzem
badań diagnostycznych oceniających układ odporności. Oczywiście nie ma konieczności wykonywania ich wszystkich dzieci, należy stosować zasadę
stopniowania.
Podstawowymi badaniami oceniającymi układ
odporności są: morfologia krwi z rozmazem manualnym oraz (jeśli jest to możliwe) oznaczenie stężenia klas
głównych immunoglobulin IgG, IgA i IgM w osoczu.
W rozmazie krwi obwodowej należy zwrócić uwagę
na wartości bezwzględne granulocytów i limfocytów.
To proste badanie, możliwe do wykonania w każdym
laboratorium, pozwala na wykrycie np. neutropenii
lub w przypadku stwierdzenia małej liczby limfocytów u niemowląt (<2000/μl) ciężkiego złożonego niedoboru odporności. U chorych z zespołem WiscottaAldricha występuje małopłytkowość.
Stężenie immunoglobulin u dzieci zmienia się
wraz z wiekiem, dlatego bardzo ważne jest, ażeby
otrzymane wyniki odnosić do normy dla wieku oraz
pamiętać, że dzieci do 4. roku życia mogą fizjologicznie nie produkować IgA [6, 13].
Badania specjalistyczne wykonywane są w ośrodkach referencyjnych, dokładne ich omówienie przekracza ramy tego artykułu. Głównym narzędziem
służącym do diagnostyki PNO jest cytometr przepływowy, dzięki któremu możemy oceniać subpopulacje
limfocytów T i B, wykrywać markery powierzchniowe
limfocytów jak również białka wewnątrzkomórkowe.
W teście transformacji blastycznej (TTB) badamy
funkcję limfocytów w odpowiedzi na stymulację mitogenami. Do diagnozy układu odporności służy również ocena produkcji swoistych przeciwciał po szczepieniu (przeciw błonicy, tężcowi czy pneumokokom)
i stężenie grupowych ABO izohemaglutynin. Funkcję
granulocytów oceniamy w teście NBT (test błękitem
nitrotetrazolowym) i w cytometrze przepływowym
w teście z dihydrorodaminą – tzw. „wybuch tlenowy”.
Dopełnienie badań stanowi analiza molekularna
i określenie mutacji genowej. Potwierdzenie genetyczne pozwala na ustalenie pewnego rozpoznania, udzielenie rodzicom porady genetycznej i/lub wykonanie
badań prenatalnych.
Badania mikrobiologiczne
Ważne jest także zidentyfikowanie mikroorganizmów
powodujących zakażenia, ponieważ etiologia może
sugerować rodzaj deficytu [1] (Tab. III).
Najczęściej występują niedobory przeciwciał. Ocenia się, że stanowią ponad 50% wszystkich PNO.
Niedobory przeciwciał mogą być uwarunkowane genetycznie albo powstać wtórnie w przebiegu innych
chorób lub czynników jatrogennych [3] (Tab. IV).
Kolejne pod względem częstości występowania są
złożone niedobory komórkowe. Niedobór IgA (IgA deficiency; IgAD), występuje najczęściej (1:300–700 osób)
i charakteryzuje się niewykrywalnym stężeniem IgA
w surowicy (poniżej 0,06 g/l). W większości przypadków (2/3 chorych) jest bezobjawowy i nie wpływa na
długość życia [1]. Rodzinne występowanie IgAD obejmuje 20–25% pacjentów, opisywane są przypadki rozwinięcia pospolitego zmiennego niedoboru odporności. Do 4. roku życia nie rozpoznajemy wrodzonego
niedoboru IgA, gdyż dzieci w pierwszych latach fizjologicznie mogą jej nie produkować. Czasem IgAD towarzyszy niedobór podklas IgG, zwykle IgG2 i 4 i/lub
defekt produkcji swoistych przeciwciał w odpowiedzi
na antygeny polisacharydowe [3, 9].
Kliniczne objawy wrodzonego IgAD to nawracające zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych,
różnego rodzaju alergie oraz zwiększone ryzyko rozwoju chorób autoimmunizacyjnych (toczeń układowy,
zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, celiakia)
(WLRORJLD]DNDĝHñZ312
7DEOH,,,(WLRORJ\RILQIHFWLRQLQ3,'
.
/
0
1
2
3
4
5
6
3
7
1
8
1
9
:
;
:LUXV\
HQWHURZLUXV\
%DNWHULH
9
<
3
=
6
>
=
6
/
ï
6
?
Úĝ
6
3
4
6
3
7
1
8
1
9
:
A
/
8
B
9
<
3
4
6
/
C
/
2
1
=
:
0
1
<
:
5
@
ZV]\VWNLH&09569
(%9JU\S\
6
3
7
1
8
1
9
:
7
1
;
3
ï
4
6
/
=
<
/
QLH
QLH
6SQHXPRQLDH
MDNZQLHGRERU]HSU]H
+LQIXHQ]DH0RUD[HOOD FLZFLDï6DOPRQHOOD
6DXUHXV1HLVVHULD
/LVWHULD
6DXUHXV
3VHXGRPRQDV
1RFDUGLD6W\SKL
MDNZQLHGRERU]HSU]HFLZ
FLDï1PHQLQJLWLGLV
0\NREDNWHULH
QLH
QLHJUXěOLF]H%&*
QLHJUXěOLF]H%&*
QLH
*U]\E\
QLH
&DQGLGD$VSHUJLOOXV
&U\SWRFFRFXV
KLVWRSOD]PR]D
&DQGLGD$VSHUJLOOXV
QLH
3LHUZRWQLDNL
*LDUGLDODPEOLD
3QHXPRF\VWLVMLRYHFL
WR[RSOD]PR]D
&U\SWRVSRULGLXP
QLH
QLH
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N D
3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
:\EUDQHSLHUZRWQHQLHGRERU\RGSRUQRĂFL
7DEOH,96HOOHFWHGSULPDU\LPPXQHGHğFLHQFLHV
E
'HILF\W\NRPöUHN%QLHGRERU\SU]HFLZFLDï
DJDPPDJOREXOLQHPLDVSU]ÚĝRQD]FKURPRVRPHP;W\SX%UXWRQD
SRVSROLW\]PLHQQ\QLHGREöURGSRUQRĂFL
QLHGRERU\SRGNODV,J*
Z\ELöUF]\QLHGREöU,J$
SU]HMĂFLRZDKLSRJDPPDJOREXOLQHPLDQLHPRZOÈW
1LHGRERU\NRPöUHN7L]ïRĝRQH7L%
NRPöUNRZH
,QQHGREU]H]GHILQLRZDQHQLHGRERU\
FLÚĝNL]ïRĝRQ\QLHGREöURGSRUQRĂFL6HYHUH&RPELQHG,PPXQRGHILFLHQF\6&,'
]HVSöïKLSHU,J0+,*0
]HVSöï:LVFRWWD$OGULFKD
]HVSöï'L*HRUJHijD&$7&+
GHIHNWUHFHSWRUDGOD,/L,1)J
SU]HZOHNïDNDQG\GR]DVNöUQRĂOX]öZNRZD
1LHGRERU\SU]HELHJDMÈFH]]DEXU]HQLDQDSUDZ\ ]HVSöïDWDNVMDWHOHDQJLHNWD]MD
'1$
]HVSöï1LMPHJHQ
]HVSöï%ORRPD
1LHGRERU\SU]HELHJDMÈFH]]DEXU]HQLDPLUHJX
ODFML
]HVSöïOLPIRSUROLIHUDF\MQ\]ZLÈ]DQ\]FKURPRVRPHP;]HVSöï'XQFDQD
DXWRLPPXQRORJLF]Q\]HVSöïOLPIRSUROLIHUDF\MQ\$/36
DXWRLPPXQRORJLF]Q\]HVSöïZLHORJUXF]RïRZ\$36$3(&'
=DEXU]HQLDIDJRF\WR]\
FLÚĝNDZURG]RQDQHXWURSHQLD]HVSöï.RVWPDQD
F\NOLF]QDQHXWURSHQLD
SU]HZOHNïDFKRURED]LHUQLQLDNRZDFKURQLFJUDQXORPDWRXVGLVHDVH&*'
]HVSöïKLSHU,J(
1LHGRERU\XNïDGXGRSHïQLDF]D
QDF]\QLRUXFKRZ\REU]ÚNQLHGREöU&HVWHUD]\
QLHGREöUOHNW\Q\ZLÈĝÈFHMPDQQR]Ú
i chorób nowotworowych [14]. Patogeneza IgAD nie
jest znana. W niektórych przypadkach IgAD i CVID
wykryto mutację w cząsteczce TACI należącej do rodziny receptorów przekazujących sygnał komórkom B
[15].
Pospolity zmienny niedobór odporności (Common
Variable ImmunoDeficiency; CVID) występuje z częstością 1:10 000–50 000 i charakteryzuje się dużą zmiennością obrazu klinicznego i badań immunologicznych
[3, 7]. W większości przypadków, pomimo wcześnie
występujących objawów, rozpoznanie ustalane jest pomiędzy 2. a 4. dekadą życia, a nawet później. W ponad
20% przypadków stwierdza się rodzinne występowanie CVID, wrodzonego niedoboru IgA i przemijającej
hipogammaglobulinemii niemowląt [7, 9]. Podobnie
jak w przypadku wrodzonego niedoboru IgA nie jest
znane podłoże genetyczne CVID. W ostatnich latach
u 10% chorych znaleziono mutacje w genach związanych z CVID, np. mutację w cząsteczce kostymulującej
(ICOS) czy, u kilku rodzin z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia CVID, mutację proteiny na
powierzchni komórek B (CD19). Podobnie jak w IgAD
znaleziono mutację receptora TACI dla dwóch czynników (BAFF lub APRIL) niezbędnych do normalnego
rozwoju limfocytów B. Znaczenie odkrytych mutacji
nadal wymaga badań, ponieważ występują one również u osobników z prawidłowym stężeniem immunoglobulin [15, 16]. Pacjenci z CVID cierpią na nawracające zakażenia bakteryjne górnych i dolnych dróg
oddechowych, głównie występują u nich zapalenia
oskrzeli i płuc. U tych chorych szybko dochodzi do
rozwoju rozstrzeni oskrzeli. Pacjenci z CVID cierpią
na różnego rodzaju choroby autoimmunizacyjne, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie stawów czy
choroby tarczycy. U 20% chorych z CVID pierwszym
objawem może być ostra małopłytkowość lub niedokrwistość autoimmunohemolityczna [5, 7]. U niektórych chorych mogą tworzyć się ziarniniaki, a u ok. 1/3
obserwuje się hiperplazję układu chłonnego i splenomegalię. Charakterystyczny bywa przewlekły stan
zapalny jelit, który może powodować zahamowanie
rozwoju dziecka, a także prowadzić do utraty masy
ciała. Chorzy z CVID mają większą skłonność do nowotworzenia, zwykle nowotwory wywodzą się z ukła-
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
du chłonnego lub przewodu pokarmowego. Liczba komórek B może być zmienna, prawidłowa lub obniżona,
a stężenie co najmniej 2 klas głównych immunoglobulin poniżej 2SD normy dla wieku. Niektórzy pacjenci wykazują defekt w zakresie limfocytów T, co może
tłumaczyć skłonność do zakażeń wirusowych i grzybiczych. Obserwuje się upośledzoną produkcję swoistych
przeciwciał po szczepieniu oraz niskie miano izohemaglutynin grupowych (w układzie ABO). Z uwagi na to,
że w większości przypadków CVID patogeneza nie jest
znana, zawsze należy wykluczyć inne przyczyny hipoi agammaglobulinemii [5, 7, 9] (Tab. V).
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (X-Linked Agammaglobulinemia; XLA) opisana została w 1952 roku przez Brutona, jako jeden
z pierwszych wrodzonych niedoborów odporności.
Charakteryzuje się niedoborem lub niskimi stężeniami wszystkich klas głównych immunoglobulin oraz
brakiem komórek B we krwi obwodowej. XLA spowodowana jest mutacją w genie Btk, kodującym kinazę
tyrozynową niezbędną do prawidłowego dojrzewania
limfocytów B w szpiku. Blok dojrzewania występuje
na etapie różnicowania się limfocytów pro-B w pre-B,
w związku z czym niedojrzałe limfocyty B nie opuszczają szpiku i brak jest produkcji immunoglobulin.
Chłopcy z XLA zaczynają chorować zwykle po 6. miesiącu życia, wcześniej przeciwciała otrzymane od
matki drogą przezłożyskową pełnią rolę ochronną.
Nawracające infekcje dotyczą uszu, nosa, spojówek,
zatok i płuc, czasem może dochodzić do ich uogólnienia. Często obserwuje się zakażenia przewodu pokarmowego Giardia lamblia, powodujące bóle brzucha,
biegunkę, utratę masy ciała czy zahamowanie wzrostu. Zakażenia mogą również dotyczyć kości, stawów
i skóry. W badaniu fizykalnym pacjenci prezentują
bardzo małe migdałki podniebienne i niepowiększone
węzły chłonne, pomimo nawracających zakażeń.
Pacjenci z XLA nie powinni być szczepieni doustną szczepionką przeciwko polio, która zawiera żywe
atenuowane wirusy [3, 9].
'LDJQRVW\NDUöĝQLFRZDKLSRJDPPDJOREXOLQHPLLLDJDPPDJOREXOLQHPLL
7DEOH9'LIIHUHQWLDO'LDJQRVLVRI+\SRJDPPDJOREXOLQHPLD
E
,QGXNRZDQDOHNDPL
DQW\PDODU\F]QH
FDSWRSULO
FDUEDPD]HSLQD
JOXNRNRUW\NRVWHU\G\
VROH]ïRWD
SHQLF\ODPLQD
VXOIDVDOD]\QD
=HVSRï\JHQHW\F]QH
DWDNVMDWHOHDQJLHNWD]MD
6&,'
]HVSöïKLSHU,J0
DJDPPDJOREXOLQHPLDVSU]ÚĝRQD]FKURPRVRPHP;;/$
]HVSöïOLPIRSUROLIHUDF\MQ\VSU]ÚĝRQ\]FKURPRVRPHP;;/3
QLHNWöUHFKRURE\PHWDEROLF]QH
DEHUUDFMHFKURPRVRPRZHPRQRVRPLDWULVRPLDL
&KRURE\]DNDěQH
]DNDĝHQLHZLUXVHP+,9
ZURG]RQDUöĝ\F]ND&09LWR[RSOD]PR]D
]DNDĝHQLHZLUXVHP(SVWHLQ%DUU(%9
&KRURE\QRZRWZRURZH
3U]HZOHNïDELDïDF]NDOLPIDW\F]QD
QLHGRERU\RGSRUQRĂFL]JUDVLF]DNLHP
FKïRQLDNLQLH]LDUQLF]H1+/
LQQHFKïRQLDNL%NRPöUNRZH
&KRURE\XNïDGRZH
QLHGRERU\RGSRUQRĂFLVSRZRGRZDQHKLSHUNDWDEROL]PHPLPPXQRJOREXOLQ
QLHGRERU\RGSRUQRĂFLVSRZRGRZDQHQDGPLHUQÈXWUDWÈLPPXQRJOREXOLQ]HVSöïQHUF]\FRZ\FLÚĝNLH
RSDU]HQLDOLPIDQJLHNWD]MHFLÚĝNDELHJXQND
=JRGQLH]ZZZHVLGRUJ
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt
(Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy; THI)
ujawnia się w 1. roku życia. Wartości IgG są poniżej 2SD normy dla wieku. Należy pamiętać, że dzieci
urodzone przedwcześnie będą miały obniżone stężenie IgG w niemowlęctwie. Poza tym w pierwszych
miesiącach życia (2–4) obserwujemy tzw. fizjologiczną
hipogammaglobulinemię związaną z rozpadem matczynych IgG. W tym przypadku stwierdzane wartości
IgG rzadko są poniżej 2g/l. Zwykle THI przebiega bezobjawowo, czasem obserwujemy nawracające zakażenia układu oddechowego. Pod koniec 2.–3. roku życia
dochodzi do samowyleczenia. Rozpoznanie THI możemy definitywnie ustalić dopiero retrospektywnie, kiedy stężenie IgG wróci do normy, ponieważ w tej grupie
chorych mogą znajdować się pacjenci z XLA, HIGM
czy CVID [6, 9].
Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency; SCID) jest to grupa najcięższych wrodzonych defektów odporności. W przebiegu
naturalnym choroby pacjenci umierają w ciągu pierwszych 2 lat życia z powodu zakażeń i powikłań infekcyjnych. Częstość występowania SCID szacuje się na
1:70 000–100 000 żywych urodzeń. Obraz kliniczny
wszystkich SCID spowodowany jest głębokimi zaburzeniami odporności komórkowej i humoralnej [6, 11,
17] (Tab. VI).
Do tej pory opisano wiele mutacji, w obrębie 10
genów, wywołujących fenotyp SCID. Dziedziczenie
choroby może być sprzężone z płcią – dotyczy 50–60%
chorych, u których doszło do mutacji w genie kodującym podjednostkę J, wspólną dla receptora IL-2, 4,
7, 9, 15 i 21 (tzw. common J chain) – lub autosomalne
recesywne. Pacjenci z SCID od pierwszych miesięcy
życia cierpią z powodu nawracających zakażeń górnych i, przede wszystkim, dolnych dróg oddechowych,
uporczywej pleśniawicy jamy ustnej i ciężkiego pieluszkowego zapalenia skóry. Przewlekła lub nawracająca biegunka prowadzi do zaburzeń odżywienia
i wzrastania, obserwowanych już w 1. roku życia [6,
11, 17]. Wśród licznych patogenów (Tab. III), wywo-
łujących nawracające i/lub ciężkie zagrażające życiu
zakażenia u chorych ze SCID przeważają drożdżaki z rodzaju Candida, adenowirusy, wirusy Herpes,
a zwłaszcza wirusy cytomegalii, Epsteina-Barr i paragrypy. Przyczyną ciężkich powikłań infekcyjnych
może być prątek szczepionkowy BCG, jak również
oportunistyczne grzyby, takie jak Pneumocystis jiroveci i Aspergillus spp., odpowiedzialne za przewlekłe
śródmiąższowe zapalenie płuc, włóknienie płuc i rozstrzenia oskrzeli.
Najgroźniejszą postacią zakażenia grzybami oportunistycznymi, charakteryzującą się wysoką (>90%)
śmiertelnością, jest aspergiloza OUN. Jej wyleczenie
za pomocą nowoczesnych leków przeciwgrzybicznych
nie jest wykonalne bez pełnej rekonstytucji układu
odporności, możliwej dzięki przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (Heamatopoietic
Stem Cell Transplantation; HSCT) [6, 11]. Dlatego bardzo ważne dla przyszłych losów chorego dziecka jest
przeprowadzenie szybkiej diagnostyki w ośrodku specjalistyczym. Należy możliwie jak najwcześniej rozpocząć poszukiwanie dawcy macierzystych komórek
krwiotwórczych pośród członków rodziny chorego lub
w rejestrach dawców niespokrewnionych, a także leczyć zakażenia oportunistyczne i ich powikłania, do
których może dojść pomimo stosowania leków przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych i przeciwprątkowych oraz przestrzegania
zasad ścisłego reżimu sanitarnego. Nieprawidłowości
w badaniach laboratoryjnych sugerujące SCID mogą
być widoczne już w tak podstawowych badaniach, jak
morfologia krwi obwodowej z rozmazem manualnym
(u około 50% chorych niemowląt występuje limfopenia
<2000/μl) i proteinogram (znacznie obniżona frakcja gammaglobulin) [1–3, 5]. U chłopców z XL-SCID
w rozkładzie subpopulacji limfocytów charakterystyczny jest głęboki niedobór limfocytów T i komórek
NK (choć obecność tzw. chimeryzmu matczyno-płodowego i pochodzących od matki limfocytów CD3+ może
utrudnić diagnostykę), przy jednoczesnej obecności
prawidłowej lub zwiększonej liczby limfocytów B [6,
&KDUDNWHU\VW\F]QHFHFK\FLÚĝNLFKZURG]RQ\FKQLHGRERUöZNRPöUNRZ\FK
7DEOH9,7KHFKDUDFWHULVWLFIHDWXUHVRIVHYHUHFRPELQHGLPPXQHGHğFLHQFLHV6&,'
E
3OHĂQLDZLFDMDP\XVWQHMSU]HZOHNïDELHJXQNDL]DKDPRZDQLHSUDZLGïRZHJRUR]ZRMXG]LHFNDZSLHUZV]\FKPLHVLÈFDFKĝ\FLD
1DZUDFDMÈFH]DNDĝHQLDļEDNWHU\MQHRSRUWXQLVW\F]QH3QHXPRF\VWLVMLRYHFL&DQGLGDDOELFDQVF\WRPHJDORZLUXVLZLUXVRZH
WDNLHMDNRVSDZLHWU]QDDGHQRZLUXVZLUXV(SVWHLQD%DUU(%9LSDUDJU\S\
3U]HZOHNDMÈFHVLÚ]DSDOHQLHSïXF3&3569&09LSDUDJU\S\
(U\WURGHUPLD]ïXV]F]DMÈFDQLHSRGGDMÈFDVLÚOHF]HQLX
+HSDWRVSOHQRPHJDOLDOLPIDGHQRSDWLD
'RGDWQLZ\ZLDGURG]LQQ\]JRQ\QLHPRZOÈWSRQLĝHMPLHVLÈFDĝ\FLD
/LPIRSHQLDŝOEUDNOLPIRF\WöZ7NRPöUNL%PRJÈE\ÊREHFQHDOHEUDNMHVWWZRU]HQLDVZRLVW\FKSU]HFLZFLDï
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N F
3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
11, 18]. Niedobór limfocytów T o fenotypie CD4+ wydaje się być główną przyczyną zaburzonej współpracy
między nimi a limfocytami B, czego następstwem jest
brak przełączania klas immunoglobulin z IgM na IgG,
IgA i IgE, prowadzący do głębokiej hipogammaglobulinemii, z obecną u niektórych chorych niewielką produkcją IgM [1].
Za SCID przemawia brak cienia grasicy w badaniu RTG klatki piersiowej i mała jej objętość w badaniu ultrasonograficznym [6, 11]. Hipotrofii obwodowych narządów limfatycznych nie stwierdzamy
jedynie u chorych z zespołem Omenna (Ryc. 4) (T+BNK+SCID), który swym odmiennym, na tle reszty
SCID, przebiegiem klinicznym przypomina chorobę
przeszczep-przeciw-gospodarzowi. Chorzy z tym zespołem wykazują uogólnioną erytrodermię złuszczającą, hepatosplenomegalię, a obok hipogammaglobulinemii w zakresie IgG, IgA i IgM, podwyższone
stężenie IgE i wysoką eozynofilię. Ta niezwykła konstelacja objawów i zaburzeń laboratoryjnych jest następstwem oligoklonalnej proliferacji limfocytów Th2
[6, 11, 14].
Leczenie chorych z PNO polega głównie na leczeniu występujących zakażeń. Zwykle pacjenci wymagają stosowania wielu różnych antybiotyków, leków
przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych. Stosuje
się przedłużone leczenie, niejednokrotnie przez wiele
tygodni, nawet miesięcy. Wielokrotnie chorzy z PNO
3DFMHQW]]HVSRïHP2PHQQD
)LJ2PHQQV\QGURPSDWLHQW
G
wymagają leczenia w warunkach szpitalnych i stosowania leków drogą dożylną.
Drugim bardzo ważnym, a może najważniejszym
postępowaniem u chorych z PNO jest profilaktyka
zakażeń. Przede wszystkim należy pamiętać o przestrzeganiu zasad higieny, toalecie jamy ustnej, odpowiednim odżywieniu i suplementacji witaminami.
Każdy pacjent z PNO powinien unikać niepotrzebnego kontaktu ze źródłami zakażenia. Zaleca się unikanie kontaktu z osobami chorym. Nie należy pić ze
wspólnych naczyń, wodę – tylko butelkowaną. W niektórych przypadkach wskazane będzie indywidualne
nauczanie.
W uzasadnionych przypadkach lekarz może zlecić profilaktykę antybiotykową – zwykle stosuje się
amoxycylinę w dawce 20 mg/kg m.c./dzień lub azitromycynę 1/2 dawki leczniczej 3x w tygodniu [19]. U
chorych z deficytem limfocytów T i wysokim ryzykiem
zakażenia Pneumocystis jiroveci zaleca się profilaktyczne przyjmowanie kotrimoksazolu w dawce 18–20
mg/kg m.c./dzień.
Substytucja immunoglobulinami.
Leczeniem z wyboru u pacjentów z niedoborem przeciwciał jest substytucja immunoglobulinami (Ig).
Pierwsze preparaty Ig podawane były domięśniowo, następnie dożylnie, a w ostatnich latach rozpowszechnia się droga podawania podskórnego. Leczenie preparatami podskórnymi ma wiele zalet, jest
stosowane w domu pacjenta, pozwala na utrzymanie
wyższych stężeń IgG przy takiej samej sumarycznej
dawce miesięcznej, a koszty takiego leczenia są niższe niż preparatów dożylnych. Chorzy z niedoborem
przeciwciał IgG wymagają leczenia przez całe życie.
Ig wytwarzane są z osocza tysięcy zdrowych dawców,
dlatego zawierają IgG skierowane przeciwko różnym
typom mikroorganizmów. Preparaty Ig składają się
głównie z cząsteczki IgG. W związku z okresem półtrwania IgG, który wynosi ok. 3–4 tyg. preparaty dożylne immunoglobulin powinny być podawane co 4 tyg.,
natomiast podskórne raz w tygodniu. Średnia dawka
Ig podawana dożylnie wynosi od 0,4–0,8 g/kg m.c./
miesiąc, preparatów podskórnych odpowiednio 0,1–
0,2 g/kg m.c./tydzień. Leczenie powinno zapewnić
stężenie IgG w granicach 5– 8 g/l.
Przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych – HSCT
Leczeniem z wyboru chorych ze SCID jest HSCT. W
naturalnym przebiegu choroby pacjenci z SCID umierają w pierwszym roku życia. W 1968 roku wykonano pierwszy przeszczep szpiku kostnego u chorego
z PNO, od tego czasu zabieg ten wykonano u ponad
1000 chorych, głównie u pacjentów ze SCID, ale też
u chorych z zespołem Wiscotta-Aldricha, zespołem
hiper-IgM, przewlekłej chorobie ziarniniakowej i in-
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N H
3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
nych. Powodzenie terapii przeszczepowej u chorych
z SCID zależy głównie od tego, jak wcześnie zostanie
ona przeprowadzona. Dane z piśmiennictwa mówią
nawet o 95% wyleczeń, jeśli HSCT przeprowadzono
w pierwszym miesiącu życia, ale już tylko 75%, jeśli
HSCT odbyło się po 3. miesiącu życia [6].
Terapia genowa polega na wprowadzeniu „zdrowego” genu do organizmu z użyciem komórek własnych
szpiku zainfekowanych wirusem, który zawiera prawidłowy gen. Leczenie takie może być alternatywą dla
chorych, u których nie można znaleźć dawcy macierzystych komórek krwiotwórczych. Należy pamiętać,
że terapia genowa jest ciągle leczeniem eksperymentalnym. Dotychczas stosowano ją w SCID spowodowanym niedoborem ADA (deaminazy adenozyny) i SCID
sprzężonym z chromosomem X oraz w przewlekłej
chorobie ziarniniakowej [4, 6].
2.
Christensen HO, Fandrup S. Inborn immune deficiency. A
handbook for parents, patients, nurses and doctors. Immun Defekt Foreningen, Denmark 2006.
3.
Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL. i wsp.
Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin
Immunol. International Union of Immunological Societies
Expert Committee on Primary Immunodeficiencies. 2009;
124(6): 1161–1178.
4.
Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, Puck JM. i wsp.
Workshop Participants. Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis,
and management. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(6):
1152–1160.
5.
Cunningham-Rundles C. Autoimmune Manifestation in
Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol.
2008; 28(Suppl 1): 42–45.
6.
Rich R, Fleisher A, Shearer T, Kotzin L. i wsp. Clinical Immunology – principles and practice. Mosby, London 2001,
Szczepienia ochronne
Generalnie szczepienia z użyciem szczepionek zawierających żywe atenuowane (osłabione) drobnoustroje
są przeciwwskazane u chorych z PNO. W przypadku
niektórych deficytów lekarz immunolog może zezwolić
na szczepienie tymi szczepionkami [2, 20].
Szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce
znajduje się w polskim programie szczepień ochronnych. Przeciwwskazana jest u chorych z ciężkim
złożonym niedoborem odporności, u chorych z chorobami nowotworowymi oraz u dzieci z niską liczbą
limfocytów, poniżej 1000 kom/mm3. Dzieci zakażone
wirusem HIV mogą być szczepione, pod warunkiem
że jeszcze nie rozwinęły AIDS i nie mają limfopenii.
Szczepionka BCG jest przeciwwskazana u chorych z ciężkim złożonym niedoborem odporności,
w przewlekłej chorobie ziarniniakowej i defekcie receptora dla IL12 oraz interferonu gamma.
Doustna szczepionka przeciwko poliomielitis przeciwwskazana jest przede wszystkim w agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X.
Szczepionki „zabite” są wskazane lub wręcz zalecane u niektórych chorych z PNO, natomiast u pacjentów, którzy w ogóle nie produkują przeciwciał, użycie
tych szczepionek nie ma sensu. Szczepienie przeciwko S. pneumoniae, H. influenzae typ B i N. menigitigis
zalecane jest u chorych z THI, IgAD i CVID.
Chorzy z PNO wymagają kompleksowej i długotrwałej opieki. Wczesne prawidłowe rozpoznanie ma
decydujące znaczenie dla optymalnego leczenia i jakości życia chorego oraz zapobiega uszkodzeniu narządów. PNO występują bardzo rzadko, jednak istnieją
w rzeczywistości klinicznej i trzeba o nich pamiętać.
Vol 1.
7.
Chapel H, Cunningham-Rundles C. Update in understanding common variable immunodeficiency disorders
(CVIDs) and the management of patients with these conditions. British J Haematol. 2009; 145: 709–727.
8.
Glocker E, Ehl S, Grimbacher B. Common variable immunodeficiency in children. Curr Opin Pediatr. 2007; 19:
685–692.
9.
Fried AJ, Bonilla FA. Pathogenesis, diagnosis, and management of primary antibody deficiencies and infections.
Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 396–414.
10. Olczak-Kowalczyk D, Matosek A, Wrześniewska D. Kliniczna manifestacja pierwotnych niedoborów odporności
na błonie śluzowej jamy ustnej. Stand Med. 2006; 3(4):
447–453.
11. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia.
Wydawnictwo naukowe PWN, Warszawa 2007.
12. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK. i wsp. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. American Academy of Allergy,
Asthma and Immunology; American College of Allergy,
Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;
94(5 Suppl 1): 1–63.
13. Wolska-Kuśnierz B, Gregorek H, Zapaśnik A, Syczewska
M. i wsp.Wartości referencyjne stężeń immunoglobulin
G, A, M i D w surowicy zdrowych dzieci i osób dorosłych,
mieszkańców województwa mazowieckiego. Stand Med.
2010; 7(3): 524–532.
14. Ballow M, Notarangelo L, Grimbacher B, CunninghamRundles C. i wsp. Clin Exp Immunol Immunodef. 2009;
158 (Suppl): 14–22.
15. Rachid R, Castigli E, Geha RS, Bonilla FA. TACI mutation
in common variable immunodeficiency and IgA deficiency.
Curr Allergy Asthma Rep. 2006; 6(5): 357–362.
3LĂPLHQQLFWZR
1.
16. Castigli E, Geha R. Molecular basis of common variable
Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy
immunodeficiency. J Allergy Clin Immnuol. 2006; 117(4):
Clin Immunol. 2010; 125(2 Suppl 2): 182–194.
740–746.
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N 3 2 '<3 /2 0 2 :$ 6 = .2 ’ $ 3 7 3 3 2 6 7 * 5 $ ' 8$7( 6 & + 2 2 / 2 ) 3$ ( ' , $7 5 , & 6
17. Chapel H, Haencey M, Misbak S, Snowdon N. Essentials of
clinical Immunology. Blackwell Publishing Ltd, 2006.
18. Noordzij JG. Genotypic and Phenotypic Aspects of Primary
Immudeficiency Diseases of the Lymphoid System. Part 4:
Severe Combined Immunodeficiency Diseases, Rotterdam
19. Serisier DJ, Martin ML. Long-term, low-dose erythromycin
in bronchiectasis subjects with frequent infective exacerbations. Respir Med. 2011; 105(6): 946–9.
20. Magdzik W, Naruszewicz-Lesiuk D, Zieliński A. Wakcynologia. Alfa Medica Press, Bielsko-Biała 2007.
2002.
7HVWVSUDZG]DMÈF\ļS\WDQLD
Pytanie I
Objawy kliniczne pierwotnych niedoborów odporności ujawniają się:
a. zawsze przed ukończeniem 2. roku życia
b. mogą się ujawnić w każdym okresie życia
c. najpóźniej do końca 2. dekady życia
d. najczęściej w okresie pierwszych 3 miesięcy życia
e. prawdziwe a i d
Pytanie II
Do tzw. objawów ostrzegawczych pierwotnych
niedoborów odporności u dzieci należą:
1. trzy zapalenia zatok w ciągu roku
2. jeden epizod zapalenia płuc w ciągu roku
3. pięć infekcji górnych dróg oddechowych w ciągu
roku
4. jeden epizod zapalenia opon mózgowordzeniowych
5. przewlekła grzybica jamy ustnej lub skóry u dzieci
po 1. roku życia
Proszę wybrać prawidłowe odpowiedzi:
a. prawdziwe 1 i 5
b. prawdziwe 1, 3 i 4
c. wszystkie powyższe prawdziwe
d. wszystkie fałszywe
e. prawdziwe tylko 4
Pytanie III
Niedobór IgA:
a. rozpoznajemy najczęściej u dzieci do 4. roku życia
b. predysponuje do występowania schorzeń
alergicznych
c. predysponuje do występowania zakażeń
oportunistycznych
d. u większości chorych występują nawracające zakażenia układu oddechowego
e. prawdziwe b i d
Pytanie IV
U 6-miesięcznego dziecka objawami klinicznymi
sugerującymi ciężki złożony niedobór odporności
mogą być:
1. przewlekła biegunka
2. zakażenia o etiologii wirusowej, bakteryjnej
i grzybiczej
3. niegojący się naciek zapalny po szczepieniu BCG
4. przewlekła pleśniawica jamy ustnej
5. zahamowanie rozwoju fizycznego
Proszę wybrać prawidłowe odpowiedzi:
a. tylko 1
b. 1 i 2
c. 1, 2 i 3
d. 1, 2, 3 i 4
e. wszystkie prawdziwe
Pytanie V
Szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce
jest przeciwwskazane u pacjentów z:
a. niedoborem IgA
b. ciężkim złożonym niedoborem odporności
c. agammaglobulinemią
d. prawdziwe b i c
e. wszystkie prawdziwe
7HVWVSUDZG]DMÈF\ļRGSRZLHG]L
Pytanie I
b. mogą się ujawnić w każdym okresie życia
Pytanie II
a. prawdziwe 1 i 5
Pytanie III
b. predysponuje do występowania schorzeń
alergicznych
Pytanie IV
e. wszystkie prawdziwe
Pytanie V
d. prawdziwe b i c
3 H G L D W U L D 3 R O V N D W R P Q U Z U ] H V L H ñ ļ S D ě G ] L H U Q L N