Antygen - substancja chemiczna wielkocząsteczkowa, posiada

advertisement
Antygen - substancja chemiczna wielkocząsteczkowa, posiada
cechy:
immunogenność – zdolność wyzwalania odpowiedzi Ig –
produkcja pc i uczulonych komórek
antygenowość – zdolność do reagowania z produktami
odpowiedzi, reakcja Ag pc,
hapten – substancja drobnocząsteczkowa, brak
immunogenności (wywołuje odpowiedź dopiero po przyłączeniu
się do nośnika). Posiada cechę antygenowości, czyli moŜe
reagować z produktami odpowiedzi.
determinanty antygenowe – ugrupowanie aktywne na
powierzchni antygenu, rodzaje: determinanty sekwencyjne –
utworzone przez kolejne aminokwasy i determinanty
przestrzenne – utworzone przez aminokwasy znajdujące się w
sąsiedztwie, ale niekoniecznie kolejno i na jednym łańcuchu
Rodzaje antygenów:
autogeniczne – własne antygeny osobnika
syngeniczne – u bliźniąt jednojajowych
allogeniczne – u osobników jednego gatunku
ksenogeniczne – u osobników róŜnych gatunków
Przeciwciało – jest to proteina o strukturze domenowej, posiada
dwa łańcuchy cięŜkie i dwa lekkie.
FAb – w jego skład wchodzi Tl i część Th, wyodrębniamy
tutaj część zmienną – warunkuje swoistość (to z którą
determinantą antygenową się połączy) i stałą – stabilizuje
wiązanie przeciwciała z antygenem. W części zmiennej jest
antydeterminanta czyli część wiąŜąca przeciwciała poprzez siły
van der Vaalsa.
Fc – ulega krystalizacji, decyduje o klasie pc, pełni
funkcje:
•
aktywacja dopełniacza. Dopełniacz – w jego skład
wchodzą białka znajdujące się w surowicy, pełni on waŜną
funkcję w obronie przeciwzakaźnej niszczy drobnoustroje,
ale musi być uaktywniony, np. na drodze klasycznej – przez
Fc
•
cytofilność – zdolność do łączenia Fc z powierzchnią
niektórych komórek (makrofagów, granulocytów) – po to, aby
ułatwić fagocytozę
•
zdolność do przechodzenia przez łoŜysko – tylko IgG
•
odpowiada za katabolizm Ig
Rodzaje przeciwciał:
IgG – monomer, odpowiedź wtórna, wysoce swoiste o
duŜym powinowactwie do antygenu, które wzrasta z częstością
uŜycia, podklasy róŜnią się ilością mostków ss
IgE – charakterystyczne dla reakcji alergicznych – typu
anafilaktycznego
IgD – występuje na powierzchni limfocytów B we
wczesnym stadium róŜnicowania
IgA – występuje w wydzielinach zewnętrznych (łzy, ślina,
śluz), w drogach oddechowych, pp, krwi. Jest podstawową Ig
w systemie MALT, głównie dimery, mają łańcuch łączący
(pozwala przenieść Pc z jednej strony komórki na drugą),
zawiera czynnik sekrecyjny, który jest naturalnym inhibitorem
trawienia
IgM – pentamer, wytwarzane w pierwotnej odpowiedzi,
duŜa zdolność wiązania dopełniacza, a przez to działanie
lityczne na drobnoustroje, Pc receptorowe limfocytów B.
Formy róŜnicujące Pc:
izotypia – róŜnica dotyczy budowy części stałych
łańcuchów cięŜkich
allotypia – róŜnica części stałych i zmiennych
idiotypia – róŜnica części zmiennych
Główny kompleks antygenów zdolności tkankowej – MHC – naleŜą
do niego antygeny zdolności tkankowej kodowane na ramieniu
krótkim 6 chromosomu.
Funkcje:
MHCI – geny kodujące antygeny transplantacyjne,
charakterystyczne dla kaŜdej komórki somatycznej bez
erytrocytów, zbudowane z jednego łańcucha cięŜkiego
alfa i mikroglobuliny
MHCII – charakterystyczne tylko dla komórek zdolnych
do odpowiedzi Ig, łańcuch cięŜki alfa i beta (limfocyty B i
T, makrofag, komórki dendrytyczne, komórki nabłonkowe
grasicy)
MHCIII – nie spełniają funkcji immunologicznej, są to
geny kodujące składniki dopełniacza C2 i C4 oraz TNF
MALT system – zasada działania – system odpornościowy
związany ze śluzówkami, pula krąŜących limfocytów, które po
rozpoznaniu Ag osiedlają się podśluzówkowo i tam produkują IgA.
Losy IgA: część wydzielana jest przez enterocyty do światła jelita,
do wydzielania konieczny jest fragment S.C. syntetyzowany przez
enterocyty, a część wędruje do krwi, z krwią do wątroby, tu po
zsyntetyzowaniu przez hepatocyty fragmentu S.C. – do Ŝółci
i w konsekwencji do światła jelita.
KOMÓRKI BIORĄCE UDZIAŁ W R. IMMUNOLOGICZNYCH
Limfocyt B – populacja grasiczoniezaleŜna, której proces
dojrzewania u człowieka zachodzi w szpiku, są prekursorami
komórek plazmatycznych, biorą więc główną rolę w reakcjach
odpowiedzi humoralnej. KaŜdy limfocyt B rozpoznaje swoiście tylko
jedną determinantę antygenową. Poszczególne populacje
limfocytów róŜnią się ekspresją powierzchownych antygenów. Do
tych antygenów naleŜą równieŜ powierzchniowe receptory.
Na powierzchni limfocyta B znajdują się:
IgM i IgD w stanie spoczynkowym na co dzień oraz IgG i
IgA po pobudzeniu pod wpływem kontaktu z antygenem.
Mają one zdolność łączenia się z określonym antygenem,
na powierzchni występuje zwykle jeden typ Ig i taki będzie
później produkowany przez plazmocyt., JeŜeli na raz
występują Ig naleŜące do dwóch klas to muszą mieć one
identyczną strukturę fragmentu zmiennego wiąŜącego
antygen
CD19 – marker limfocytów B
MHCII
Receptor dla fragmentu Fc kompleksu antygen –
przeciwciało
Receptor dla fragmentu C3 dopełniacza gdyŜ np. IgM
moŜe się łączyć z limfocytem B tylko przez dopełniacz.
Limfocyt T – populacja grasiczozaleŜna, wytwarzane są w szpiku,
dojrzewają w grasicy. Receptory powierzchniowe:
białko dwułańcuchowe – ma zdolność rozpoznawania Ag
konwencjonalnego, jednak powinowactwo limfocyta T
dowolnych Ag jest małe
receptor rozpoznający antygen asocjatywnie czyli łącznie
z MHCII (typ t-helper) lub MHCI (typ t-cytotoksyczny)
CD3 – marker limfocyta T
CD2
CD4 – róŜnicuje subpopulacje, naleŜą tu Tho –
niezróŜnicowany, Th1 – odpowiedzialny za indukcję typu
komórkowego, Th2 – odpowiedzialny za indukcję typu
humoralnego
CD8 – występuje na subpopulacjach limfocytów
cytotoksycznych odpowiedzialnych za niszczenie
komórek, odrzucanie przeszczepu i supresyjnych –
regulujących typ i natęŜenie odpowiedzi
RóŜnicowanie limfocytów B i T – test rozetkowy (z udziałem
krwinek barana).
Technika – inkubacja osadu limfocytów i erytrocytów barana
w temperaturze 4oC, przez kilka, kilkanaście godzin, potem
obserwacja rozetek pod mikroskopem. Limfocyt T – tworzy rozetki
spontaniczne, gdyŜ posiada receptor CD2 umoŜliwiający
bezpośrednie łączenie się krwinką barana. Limfocyt B – tworzy
rozetki tylko wtedy gdy krwinki barana są zopsonizowane
przeciwciałami IgG i IgM podłączonymi za pośrednictwem
dopełniacza.
Limfocyty zerowe – we krwi obwodowej występuje 1 do 3%
limfocytów bez markerów. Ich rola nie jest jasna, wśród nich
identyfikujemy komórki killer i natural killer.
Komórki k - killer – posiadają na swej powierzchni receptor dla
fragmentu Pc Ig. Uszkadzają komórkę na drodze ADCC, czyli
odpowiedzialne są za cytotoksyczność zaleŜną od przeciwciał.
Komórki nk – natural killer:
a)
spontaniczne niszczenie komórek zakaŜonych wirusem,
komórek młodych i niedojrzałych, a takŜe komórek
charakteryzujących się częstymi podziałami (komórki
nowotworowe). Działanie nk charakteryzuje się brakiem
swoistości. Nk wiąŜe się z powierzchnią komórki
docelowej za pomocą receptorów rozpoznawczych typu
lektyn, następnie wydziela substancję o charakterze
cytotoksycznym i doprowadza do lizy komórki. Aktywność
nk regulowana jest przez INF (wzrost) i PgE (obniŜenie
aktywności)
b)
Odpowiedzialne są za nadzór immunologiczny, regulują
proliferację i róŜnicowanie limfocytu B oraz produkcję
przeciwciał
GRANULOCYTY
Neutrofile – stanowią 60% wszystkich leukocytów, dzięki
receptorom na powierzchni posiadają zdolność fagocytozy
immunologicznej (fagocytoza cząsteczek zopsonizowanych), która
jest bardziej wydajna od fagocytozy naturalnej. Receptory:
receptor dla fragmentu Fc Ig – głównie G
dla składowej C3 dopełniacza
dla limfokin i lektyn
Powstają w szpiku – do krwi – 6 – 24h, do tkanek (pula zapasowa
przylega do śródbłonka naczyń i uwalniana jest przez fragment C3
dopełniacza). Neutrofile pierwsze pojawiają się w miejscu
uszkodzenia, giną w parę godzin po fagocytozie. Enzymy:
ziarnistości pierwotne – lizozym fosfataza kwaśna MPO
mieloperoksydaza, białka kationowe
ziarnistości wtórne – laktoferyna, lizozym, fosfataza
zasadowa, aminopeptydaza
Eozynofile – Ŝyją kilkanaście dni, w krwi obwodowej mniej niŜ 12h,
potem przechodzą do tkanki łącznej. Odgrywają duŜą rolę
w reakcjach alergicznych dzięki produkcji prostaglandyn, które
hamują uwalnianie mediatorów przez bazofile i komórki tuczne.
Enzymy - białka kationowe o duŜych zdolnościach
nicieniobójczych, nadtlenki DNA-za i kwaśna fosfataza
Bazofile – stanowią 1% leukocytów, odgrywają rolę w reakcjach
alergicznych typu 1 i 3 oraz w zapaleniach. Ziarnistości zawierają
m.in. histaminę i heparynę.
Makrofagi – szpik – monocyty krwi – makrofagi tkanki (histiocyty).
Lokalizacja histiocytów – wątroba, śledziona, mózg, błona
podstawna jelit. Funkcje:
fagocytoza, usuwanie zuŜytych i martwych komórek,
fagocytoza immunologiczna (receptory jak na neutrofilach)
wydzielanie biologiczne czynnych związków naleŜących
do monokin, które wpływają na zachowanie innych
komórek: IL-1, TNF, składniki dopełniacza
Enzymy lizosomalne: lizozym, lipaza, katepsyna, kwaśna fosfataza,
DNA-za, RNA-za. Makrofagi mogą teŜ funkcjonować jako komórki
APC. W przebiegu przewlekłych zapaleń przekształcają się
w komórki nabłonkowate, a takŜe w komórki olbrzymie.
Komórki dendrytyczne – pochodzą ze szpiku, ale zlokalizowane
są w grudkach chłonnych, nie posiadają zdolności fagocytarnych,
zatrzymują jedynie AG na swojej powierzchni, mają zdolność
prezentowania go limfocytom (naleŜą podobnie jak makrofagi do
grupy komórek APC).
INTERLEUKINY – funkcjonują jako przekaźniki informacji, ich
działanie przypomina działanie hormonów, mają strukturę
glikoprotein:
IL-1 – produkowana przez APC (makrofagi, komórki
dendrytyczne), rzadziej limfocyty B, T i granulocyty.
Pobudza proliferację limfocytów T, produkcję IL-2 przez T,
produkcję IL-6 przez komórki nabłonkowe i fibroblasty,
produkcję białek ostrej fazy przez wątrobę, funkcjonuje
jako endogenny pirogen (gorączka)
IL-2 – produkowana przez aktywne limfocyty T. Pobudza
wzrost limfocytów T (jest to czynnik wzrostu limfocytów T
– TCGF), pobudza syntezę IL-2 (samej siebie)
i receptorów na IL-2, warunkuje róŜnicowanie limfocytów
T do TC, pobudza syntezę INF, zwiększa cytotoksyczność
nk
IL-3 – produkowana przez aktywne limfocyty T, pobudza
dojrzewanie komórek szpiku, pobudza wzrost makrofagów
IL-4 – produkowana przez aktywne limfocyty T, czynnik
wzrostu limfocytów B, zwiększa zdolność prezentowania
AG przez APC (za pośrednictwem zwiększenia ekspresji
MHCII na monocytach i limfocytach B), wzmacnia
przyleganie limfocytów B do Th.
IL-5 – czynnik róŜnicowania limfocytów B
IL-6 – produkowana przez fibroblasty, monocyty, komórki
nabłonka, odpowiada za róŜnicowanie Tc i B, pobudza
syntezę białek ostrej fazy przez wątrobę i pobudza
tworzenie receptorów na IL-2.
Inne mediatory nie zaliczane do IL:
TNF – kahektyna, limfotoksyna produkowana przez
monocyty i limfocyty P, działa cytotoksycznie
i cytostatycznie na komórki nowotworowe, aktywuje
neutrofile i nk, pobudza proliferację i róŜnicowanie
limfocytów B i T, indukuje syntezę IL-1 przez APC,
zwiększa ekspresję MHCII na powierzchni komórek
nabłonkowych i fibroblastów.
IFN – interferom – produkowany przez T-uczulone i nk,
działa cytotoksycznie i cytostatycznie, hamuje replikację
i translację wirusa, aktywuje makrofagi Tc i nk, zwiększa
ekspresję MHCII na powierzchni monocytów,
makrofagów, limfocytów T, a takŜe ekspresję MHC
ukrytych, przez które komórki mogą być rozpoznawane
jako obce.
TGF beta – produkowany przez monocyty, limfocyty,
płytki krwi, fibroblasty, komórki zmienione wirusowo,
indukuje w komórkach normalnych zmiany fenotypowe
komórek zmienionych nowotworowo, indukuje produkcję
IL-1 i TNF przez monocyty, hamuje proliferację limfocytów
B i T.
ODPORNOŚĆ:
wrodzona - nieswoista
o
humoralna (lizozym, laktoferyna, transferyna,
IFN, dopełniacz, białka ostrej fazy)
o
komórkowa (komórki fagocytujące, nk)
nabyta – swoista
•
humoralna – przeciwciała
•
komórkowa – limfocyty
Odpowiedź wrodzona – jest to pierwsza linia obrony przed
zakaŜeniami, uczestniczą w niej czynniki takie jak:
1.
bariery anatomiczne
skóra – anatomiczna przeszkoda przy wnikaniu
drobnoustrojów, złuszczanie naskórka to
mechaniczne ich usuwanie, kwaśne substancje
bakteriobójcze: kwas mlekowy, kwas
tłuszczowe, których źródłem jest pot, łój i
mikroflora
błony śluzowe – rzęski, substancje
bakteriobójcze (kwas Ŝołądkowy, ślina, łzy),
lizozym czyli enzym wytwarzany przez neutrofile,
makrofagi, zawarty w płynach i wydzielinach
ciała, rozkłada peptydoglikany błon komórek
bakterii G+ oraz transferyna i laktoferyna
znajdujące się odpowiednio we krwi
i wydzielinach, wiąŜą Ŝelazo, które jest
konieczne do rozwoju bakterii
chorobotwórczych, tym samym pozbawiając je
dostępu do tego pierwiastka
2.
3.
4.
a.
b.
c.
5.
a.
b.
interferony – jest to tzw. układ białek aktywujących
komórkę, produkowane są pod wpływem wirusów, bakterii
i ich toksyn, typy:
alfa IFN – wytwarzany przez leukocyty
beta IFN – wytwarzany przez fibroblasty
gamma IFN – wytwarzany przez komórki
zakaŜone wirusem, Th uczulone, makrofagi.
komórki nk – ich działanie wybitnie wzrasta po
stymulacji IFN, aktywność pozbawiona jest swoistości,
skierowana na niszczenie komórek nowotworowych
i zakaŜonych wirusem
białka ostrej fazy – produkowane przez wątrobę pod
wpływem interleukin (zwłaszcza 1 i 6), wydzielane do krwi.
Przykłady:
białko c-reaktywne – CRF – aktywuje dopełniacz na
drodze klasycznej gdyŜ działa jak opsonina (kiedy nie
pojawiły się jeszcze swoiste przeciwciała), aktywuje
makrofagi, ułatwia fagocytozę, aktywuje limfocyty
białka amyloidowe A i P – alfa 1 – kwaśna glikoproteina,
alfa 1 – antytrypsyna (jest to inhibitor proteinaz
zabezpieczający przed trawieniem tkanek przez enzymy
proteolityczne), alfa 1 chymotrypsyna, haptoglobina,
fibrynogen, plazminogen, ceruloplazmina
składniki dopełniacza C3 i C4
fagocytoza – immunologiczna - dotyczy cząsteczek
zopsonizowanych (przez C3 B, CRP) + receptor, nie
immunologiczna – bez opsonizacji i bez receptorów.
Komórki fagocytujące: makrofagi (pochłaniają głównie
pasoŜyty wewnątrzkomórkowe, wirusy) i mikrofagi
(neutrofile, eozynofile – pochłaniają drobnoustroje
namnaŜające się pozakomórkowo). Fazy fagocytozy:
chemotaksja – jest to ukierunkowany ruch komórki w
gradiencie chemotoksyny (w komórkach są receptory dla
chemotoksyn). Chemotoksyny: egzogenne (substancje
wytwarzane przez drobnoustroje) i endogenne (limfokiny
wytwarzane przez uczulone limfocyty oraz składniki
dopełniacze C3a oraz C4a) – nie tylko przyciągają fagocyt
do miejsca reakcji, ale takŜe stymulują wytwarzanie przez
niego zwiększonej ilośi enzymów lizosomalnych
endocytoza:
faza przylegania zaleŜna od właściwości
powierzchniowych cząsteczki
(hydrofobowość, obecność lektyn) oraz
receptorów: na Fc gdy cząsteczka jest
zopsonizowana przeciwciałami oraz na C3
dopełniacza
faza pochłonięcia – mechanizm zamka
polega na kolejnym łączeniu się receptorów
błony fagocyta z receptorami na powierzchni
elementu pochłanianego i stopniowym
zagłębianiu błony. Zagłębianie następuje na
skutek aktywacji białek kurczliwych pod
wpływem zetknięcia się obcego elementu
z powierzchnią błony. Proces prowadzi do
tworzenia fagosomu.
c.
trawienie – fagosom + lizosom = fagolizosom. We
wnętrzu fagolizosomu zachodzi:
degradacja metaboliczna
procesy bakteriobójcze – niezaleŜne od tlenu
(działanie białek kationowych, lizozymu,
kwasu i obojętnych enzymów
hydrolitycznych) oraz zaleŜne od tlenu –
eksplozja tlenowa (aniony nadtlenkowe,
nadtlenek wodoru, rodniki wodorotlenowe,
tlen syngletowy).
Czynniki modyfikujące odpowiedź wrodzoną:
dieta – wpływa na odporność nieswoistą, np.
głód białkowy powoduje spadek aktywności
limfocytów T i granulocytów oraz wzrost
podatności na zakaŜenie, a otyłość – wczesny
zanik grasicy (wytworzenie zamostkowego ciała
tłuszczowego, co w przyszłości prowadzi
do upośledzenia odpowiedzi typu
komórkowego), zwiększenie ilości lipidów
w ustroju (powoduje wzrost ilości PGE i
leukotrienów).
czynniki genetyczne – róŜna wraŜliwość na
zakaŜenia (biała rasa jest mniej wraŜliwa na
zakaŜenie prątkiem gruźlicy), zmienna zdolność
do fagocytozy obserwowana u makrofagów.
ODPOWIEDŹ HUMORALNA
Komórka wiodąca to limfocyt B, który ulega przekształceniu
w plazmocyt produkujący przeciwciała. Fazy odpowiedzi
humoralnej:
a) indukcja – rozpoznanie i przygotowanie Ag przez APC,
prezentacja Ag limfocytowi Th
Prezentacja antygenu: sposób rozpoznawania Ag jest odmienny w
przypadku limfocytów B i T
Limfocyt B – rozpoznaje Ag bezpośrednio za pomocą
zakotwiczonych na powierzchni immunoglobulin.
Limfocyt T – nie ma zdolności bezpośredniego rozpoznawania
antygenu, rozpoznaje antygen w kontekście MHCII na powierzchni
APC, przy czym musi mieć osobne receptory dla MHCII i dla Ag,
lub wspólny receptor dla obu komponent
APC = komórka prezentująca antygen.
Funkcje APC mogą pełnić: makrofagi o niewielkiej zdolności
fagocytozy, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne i niektóre
limfocyty B. Pochłonięty antygen zostaje częściowo strawiony (na
kilkunastoaminokwasowe fragmenty) – tzw. processing –
i przyłączony do swoistego białka układu zgodności tkankowej.
Prezentacja antygenu jest moŜliwa tylko pod 3 warunkami:
-
prezentowania antygenu konwencjonalnego w kontekście
układu zgodności tkankowej klasy 2 przez komórkę
prezentującą limfocytowi pomocniczemu Th, a dokładnie
jego receptorowi
o
Komórka Th – TCR ----- MHCII – komórka B
o
Komórka B - CD28 / CD86 ----- CD28 –
komórka Th
-
udział molekuł adhezyjnych (czynniki przylegania) – CD
cytokiny – czynniki wydzielnicze – pochodzą od komórki
prezentującej (monokiny) lub limfocytów (limfokiny)
Receptory na komórkach prezentujących:
TLR – tool like receptor – są w stanie ocenić, czy pochłaniany
element jest patogenny czy nie – umoŜliwiają pojawienie się
molekuły CD80 / CD86 w komórce prezentowanej
b)
faza centralna – związanie APC i Th zaleŜy od
związania e sobą kilku receptorów, które tworzą zgrupowanie
na błonie – CD2 z LFA3, receptor CD4 stabilizuje przylegające
Th i APC, przyleganie jest równocześnie sygnałem do aktywacji
limfocytów T. Transdukcja sygnałów do wnętrza limfocytów T
odbywa się dzięki systemowi przekaźników typa DAG i IP3. W
efekcie dochodzi do proliferacji limfocytów T i produkcji przez
nie interleukin.
AKTYWACJA LIMFOCYTA B – sygnałem do aktywacji jest
związanie Ag przez Ig na powierzchni limfocyta B, do aktywacji
konieczne są limfokiny (IL) produkowane przez limfocyty. Limfocyty
Th łączą się z B przez mostek antygenowy lub przez MHC, dzięki
temu działanie wydzielanych przez Th interleukin jest skuteczne
c)
faza efektorowa – obejmuje reakcje antygen –
przeciwciało, ze wszystkimi skutkami. RozróŜniamy 2 typy
odpowiedzi immunologicznej:
1)
odpowiedź pierwotna – w jej toku powstają plazmocyty,
odpowiedzialne za produkcję przeciwciał (głównie IgM),
one pojawiają się pierwsze i w szybkim tempie osiągają
wysoki poziom. Powstają równieŜ B i T memory – komórki
pamięci – mają swoistość, ale nie biorą udziału w
przebiegającej odpowiedzi, czas Ŝycia komórek pamięci
moŜe dochodzić nawet do kilkudziesięciu lat
2)
odporność wtórna – po raz drugi szybciej i skuteczniej,
przy czym główną rolę odgrywają tu IgG (pojawiają się
szybko i w duŜej ilości). Odpowiedź wtórna moŜe mieć
charakter mieszany – część plazmocytów powstaje z Bmemory, część komórek rozpoznaje antygen po raz
pierwszy i równieŜ pojawia się IgM.
WaŜna rola interleukin.
ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA
W fazie efektorowej uczestniczą limfocyty T. Ten typ odpowiedzi
obejmuje dwa rodzaje reakcji – nadwraŜliwość typu późnego i
reakcje z udziałem limfocytów cytotoksycznych.
1. NadwraŜliwość typu późnego – komórki efektorowe w tym
typie to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja
miejscowa ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz
ograniczone zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna
czwartego typu.
Alergizację wywołują:
-
bakterie – prątek gruźlicy, trądu, krętek blady
wirusy – herpes
Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwraŜliwość
kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie
odrzucenia przeszczepu.
Mechanizm – jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego
0)
komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2,
które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy
komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która
warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje
wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie
białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym
pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki
nabłonka
1)
dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz
produkują limfokiny
2)
limfokiny – wywołują stan zapalny z naciekiem
komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko
„gniewnego makrofaga”. Limfokiny:
a.
MCF – czynnik chemotaktyczny makrofagów
– przyciąga makrofagi do miejsca reakcji,
podobnie działa czynnik chemotaktyczny
granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile)
MAF – czynnik aktywujący makrofagi –
zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne
c.
MIF – czynnik hamujący migrację
makrofagów
d.
LTF – czynnik transformujący limfocyty,
odpowiada za transformację blastyczną nie
uczulonych limfocytów zwiększając tym
samym liczbę komórek efektorowych w
miejscu reakcji
e.
LT – limfotoksyna – TNF – o działaniu
cytotoksycznym i chemotaktycznym na
makrofagi i leukocyty
Regulacja nadwraŜliwości typu późnego:
b.
-
Ts – czynnik hamujący generację i aktywność
PAF – czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez
granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje
proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz
hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC
2. Reakcje z udziałem Tc – np. zwalczanie zakaŜeń wirusowych,
odrzucanie przeszczepu
Mechanizm:
-
-
prezentacja Ag przez APC – aktywacja TH1 – produkcja
IL-2 koniecznego do aktywacji i proliferacji Tc (gdy brak
IL-2 do aktywacji dochodzi jedynie w sporadycznych
przypadkach)
aktywacja Tc poprzez rozpoznanie Tc w kontekście MHCI
na powierzchni wirusowo lub nowotworowo zmienionej
komórki – rozpoznanie asocjatywne jest w tym przypadku
konieczne. Bo gdyby Tc rozpoznał wolne Ag, to ich
receptory uległyby zablokowaniu i w ten sposób nigdy nie
odnalazłyby komórki, z której uwalnia się wirus
cytotoksyczne uszkodzenie zmienionej komórki:
o
połączenie Tc i komórki zmienionej za
pomocą CD3
o
programowanie lizy – aparat Golgiego
limfocytu Tc przemieszcza się w sąsiedztwo
styku obu komórek, dochodzi do uwalniania
substancji cytotoksycznych – esterazy
serynowe, proteoglikany, porfiryna; sam fakt
związania się komórki zakaŜonej z Tc
prowadzi do zablokowania pompy jonowej
i utraty półprzepuszczalności błony
o
liza (Tc moŜe się juŜ odłączyć) Tc sam nie
ulega uszkodzeniu, bo uwalnianie substancji
jest ukierunkowane, a na powierzchni ma
polipeptydy neutralizujące te substancje
AUTOIMMUNIZACJA
WiąŜe się z powstawaniem przeciwciał lub uczulonych limfocytów
reagujących ze składnikami własnych tkanek. Przyczyny
przełamania stanu tolerancji na własne antygeny:
-
-
uwalnianie antygenów sekwestracyjnych – antygeny te
oddzielane barierami anatomicznymi w normalnych
warunkach nie stykają się z układem immunologicznym,
nie został więc na nie wytworzony stan tolerancji. Przy
uszkodzeniu dochodzi do odpowiedzi na te antygeny.
Przykładem antygenów sekwestrowanych są: białka
soczewki oka, plemniki, tkanka nerwowa
antygeny zmienione – przez zakaŜenie bakteryjne,
wirusowe lub w drodze tworzenia kompleksów z lekami
przeciwciała reagujące krzyŜowo
naruszenia regulacji immunologicznej – niedobór
limfocytów T supresyjnych prowadzi do nadmiernej
stymulacji limfocytów B i produkcji przeciwciał (teŜ
autoprzeciwciał)
-
ekspresja ukrytych antygenów HLA np. po stymulacji
interferonem – prowadzi do reakcji z udziałem limfocytów
Tc
Reakcje autoimmunizacyjne naleŜą najczęściej do nadwraŜliwości
typu cytotoksycznego 2 typu i reakcji z udziałem kompleksów
immunologicznych 3 typu.
Choroby autoimmunologiczne:
-
narządowo swoiste - atak na określony narząd – choroba
Hashimoto, niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość
mieszana
narządowo nieswoiste – atak na róŜne narządy – toczeń
układowy, niektóre choroby tkanki łącznej
PRZESZCZEPY
-
komórkowej (polisacharydy, lipopolisacharydy), endotoksyny
bakteryjne, enzymy lizosomalne, spadek pH (zakwaszenie
środowiska), agregaty Ig, kompleksy Ag-Pc zawierające IgA, IgE,
IgG4.
Rola dopełniacza w procesie zapalnym:
autologiczne – w obrębie tego samego osobnika
-
synergiczne – pochodzą od osobników identycznych
genetycznie np. bliźnięta jednojajowe
właściwości cytotoksyczne prowadzące do uszkodzenia
bakterii
-
anafilatoksyny warunkujące degranulację bazofilów
i komórek tucznych, a w konsekwencji uwolnienie
histaminy (wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk,
ułatwienie dotarcia komórek efektorowych do miejsca
uszkodzenia)
allogeniczne – osobnika tego samego gatunku róŜne
genetycznie
-
ksenogeniczne – osobniki róŜnych gatunków
Odrzucenie przeszczepu: dochodzi do niego gdy są róŜnice w
zakresie antygenów transplantacyjnych (MHCI, II). Im większe te
róŜnice między B i D, tym szanse przeszczepu są mniejsze.
Rozpoznanie przez limfocyty T antygenu B – MHC B i D róŜni się
ilością aminokwasów.
1.
Allo-MHC-dawca-limfocyty biorcy rozpoznają to jako obcy
antygen
2.
limfocyty biorcy rozpoznają antygen dawcy, który jest
wyłapywany przez APC w kontekście własnego MHC
3.
komórki biorcy rozpoznają antygen dawcy w kontekście
allo-MHC (prezentowane przez komórki pasaŜerski APC
dawcy)
4.
antygen biorcy przeszczepu jest prezentowany na
komórki na komórki pasaŜerski APC dawcy przeszczepu
W odrzuceniu biorą udział: limfocyt CD4, CD8, B i nk.
Typy odrzucenia przeszczepu:
-
-
nadostre – przy pierwszym przeszczepie gdy istnieją
róŜnice w zakresie głównych grup krwi między D i B, gdy
dokonuje się po raz drugi przeszczepu temu samemu
osobnikowi, związane to jest z tym, Ŝe w organizmie B są
juŜ gotowe przeciwciała skierowane przeciwko antygenom
przeszczepu lub antygenom śródbłonka naczyń;
przeciwciało rozpoznaje natychmiast antygen, powstają
kompleksy AP, które aktywuję dopełniacz, powstają
anafilatoksyny, które przyciągają granulocyty, w tym
neutrofile, które fagocytują te kompleksy uwalniając
enzymy
ostre – odrzucane w ciągu 7 – 10 dni, tworzą się nacieki,
w jego odrzucaniu biorą udział wszystkie komórki. Tu są
stosowane leki immunosupresyjne, które mogą przedłuŜyć
odrzucenie przeszczepu na lata
-
przewlekłe – mechanizm odrzucania zachodzi bardzo
wolno, nie biorą tu udziału limfocyty cytotoksyczne i nk.
Nacieki zapalne nienasilone. W wyniku proliferacji śmierć
po kilkunastu latach.
Przeszczep wątroby, a nerki – wątroba ma większe szanse, bo są
w niej makrofagi, które wydzielają czynnik supresyjny TGF
Reakcja GvH – przeszczep przeciw biorcy – polega na tym, Ŝe
limfocyty T dawcy zwalczają komórki gospodarza, gdyŜ w
przeszczepie znajdują się komórki immunokompetycyjne, lub gdy
brak reakcji ze strony układu immunologicznego. MoŜe nastąpić
równieŜ po naświetlaniu promieniami X.
Efekt allogeniczny – polega na tym, Ŝe limf. CD 4 D rozpoznaje Ag
MHC II na limfocytach B biorcy, i to prowadzi do nieswoistej
poliklonalnej stymulacji limf.B , w wyniku tego powstają pc o róŜnej
swoistości – autoprzeciwciała. Dochodzi do powiększania naządów
śledziony, wątroby. Reakcja jest tym cięŜsza im mwiększe róŜnice
MHC II. Reakcja czasami jest wyhamowana w wyniku pojawienia
się limf. Supresyjnych ; pc blokujące skierowane przeciwko MHC I i
MHC II ułatwiają przetrwanie przeszczepu.
UKŁAD DOPEŁNIACZA – jest to układ ponad 20 białek
enzymatycznych występujących w krąŜeniu w postaci proenzymów,
których biologiczne właściwości ujawniają się po aktywacji na
drodze klasycznej lub alternatywnej. Reakcja przebiega
kaskadowo, tzn. Ŝe aktywne składowe aktywują następne składniki
układu. W toku reakcji powstają fragmenty o określonych
właściwościach.
Synteza składników dopełniacza – odbywa się w wątrobie,
nabłonku przewodu pokarmowego, narządach moczowo-płciowych,
uczestniczą w niej takŜe limfocyty i makrofagi. W wyniku aktywacji
dopełniacza dochodzi do reakcji, które nasilają zapalenie:
uwalnianie kinin, histaminy, wytwarzanie czynników
chemotaktycznych, pobudzenie do wydzielania leukotrienów.
1. Aktywacja dopełniacza na drodze klasycznej – swoiście –
rozpoczyna się od fragmentu C1 i moŜe być zapoczątkowana przez
kompleksy antygen – przeciwciało, w których składzie znajdują się
IgG123, IgM lub białko c-reaktywne, kardiolipiny, plazminę,
kalikreinę i złogi cholesterolu. Do aktywacji dopełniacza na drodze
klasycznej dochodzi najczęściej pod wpływem kompleksów Ag-Pc
przy czym reakcja fragmentu C1 z fragmentem Fc Ig jest moŜliwa
dopiero po związaniu antygenu, gdyŜ wtedy Ig ulega zmianom
konformacyjnym.
2. Aktywacja dopełniacza na drodze alternatywnej – nieswoiście
– rozpoczyna się od składowej C3 i odgrywa istotną rolę we
wczesnych stadiach zakaŜenia bakteryjnego, gdy poziom
przeciwciał jest jeszcze niski. Zapoczątkowana jest najczęściej
przez: interakcję składników dopełniacza ze składnikami błony
-
leukocytopoeza spowodowana mobilizacją leukocytów ze
szpiku
liza bakterii opłaszczonych przeciwciałami
-
fagocytoza ułatwiona przez zjawisko adherencji
immunologicznej
-
działanie kininopodobne
chemotaksja (dotyczy głównie leukocytów)
-
Rola poszczególnych składników dopełniacza:
-
C3a, C4a, C5a – anafilatoksyny, warunkują degranulację
bazofilów i komórek tucznych, a w konsekwencji
uwalnianie mediatorów, głównie histaminy
-
C5a – agregacja komórek Ŝernych
C3a, C5a, C5b67 – odpowiedzialne za chemotaksję
(szczególnie silnie chemotaktycznie działają produkty ich
degranulacji)
-
C3b – odpowiada za adherencję immunologiczną, działa
w ten sposób, Ŝe przylega do komórki, a do tego
kompleksu łatwo przyłącza się komórka Ŝerna
-
C4a, C2b – działanie kininopodobne
C5b67 – ma zdolność wiązania się z błoną komórki
bakterii (odpowiada za fazę ataku), działa
chemotaktycznie na neutrofile
C5b6789 – tunelizacja
REAKCJE ALERGICZNE
NadwraŜliwość – zmieniona odczynowość ustroju objawiająca się
nadmierną reakcją prowadzącą do uszkodzenia własnych tkanek.
Do powstania zmian alergicznych konieczny jest dwukrotny kontakt
z antygenem.
1.
Uczulenie organizmu, powstanie swoistych przeciwciał i
limfocytów
2.
Reakcja alergenu z Pc i limfocytami, powstanie
mediatorów, uczulenie komórek prowadzące do
uszkodzenia tkanek (zmiany chorobowe)
Podział nadwraŜliwości:
wczesna
późna
-typ 1,2,3
-reakcje Ag-przeciwciało
-odczyn po kilku
- typ 4
- reakcja antygen + T
- odczyn po kilku godziach
minutach
(maks. 48h)
ntp
-duŜa dawka antygenu -mała dawka antygenu wywołuje
wywołuje odczyn
odczyn
O tym, jaki będzie typ reakcji alergicznej, decyduje uczulający
alergen.
Gdy uczula limfocyt B – odpowiedź humoralna, reakcja
natychmiastowa, typ 1,2,3.
Gdy uczula limfocyt T – odpowiedź komórkowa, reakcja NTP, typ 4.
Rodzaje alergenów:
-
odczyn miejscowy – występuje gdy nie rozprzestrzenia
się, jest ograniczony do narządu, nieŜyt spojówek, astma
oskrzelowa, pokrzywka
odczyn ogólny – wstrząs anafilaktyczny – występuje gdy
alergen dostaje się do krwi i rozprzestrzenia się po całym
organizmie. Objawy: zatrzymanie akcji serca, skurcz
oskrzeli prowadzący do uduszenia.
MoŜe to być genetycznie uwarunkowana skłonność poprzez wzrost
produkcji IgE lub zachwianie równowagi cyklicznych
nukleopeptydów, bądź teŜ nadmierną przepuszczalność błon
śluzowych.
Mechanizm:
-
-
I TYP – reakcje anafilaktyczne z udziałem IgE. Obejmują dwa
rodzaje reakcji: odczyn miejscowy i ogólny, w zaleŜności od drogi
wniknięcia alergenu.
wziewne – kurz, pyłki, pleśń, sierść
pokarmowe – które przenikają przez błonę śluzową jelit w
stanie nierozłoŜonym (mleko, jaja, czekolada, poziomki,
cytryny)
-
kontaktowe – przenikają do ustroju przez skórę, błony
śluzowe (maści, kosmetyki, futra, biŜuteria, Cr, Co)
-
zakaźne – pochodzenia bakteryjnego, wirusowego,
grzybicznego
lekowe – penicylina, sulfonamidy, szczepionki, surowice
odpornościowe
Alergeny mogą mieć postać pełnych antygenów albo haptenów.
pierwszy kontakt z antygenem – wytworzenie przeciwciał
przez plazmocyty błon śluzowych, wiązanie IgE z błoną
komórek tucznych i bazofilów za pomocą fragmentu FC
domeny C3 i C4 (cytofilność IgE)
powtórny kontakt z antygenem – wiązanie antygenu z
fragmentem Fab dwóch sąsiednich IgE, agregacja
receptorów FC na mastocytach i degranulacja komórek
tucznych i bazofilów, uwalnianie mediatorów. Mediatory:
o
histamina – powoduje skurcz mięśni
gładkich, oskrzeli, Ŝołądka, jelit, obrzęk
śluzówki oskrzeli, rozszerzenie kapilar i
wzrost ich przepuszczalności, draŜnienie
zakończeń bólowych
o
serotonina – skurcz mięśni gładkich, wzrost
przepuszczalności naczyń
o
SRSA – wolnodziałająca substancja
anafilaktyczna – przedłuŜa działanie
histaminy
o
ECF – czynnik działający chemotaktycznie
na eozynofile, jest to element mechanizmu
samoregulującego, gdyŜ eozynofile hamują
degranulację, fagocytują uwolnione
ziarnistości i uaktywniają enzymatycznie
uwolnione mediatory
o
NCF – czynnik chemotaktyczny dla
neutrofilów
o
PAF – czynnik agregujący płytki
o
kininy – bradykinina – działa jak histamina,
ale 10 – 20 razy silniejsza
o
pochodne kwasy arachidonowego – LTB4,
LTD4, TXA2, PG
o
acetylocholina – skurcz mięśni gładkich,
wzmoŜone wydzielanie śluzu w oskrzelach,
wzmoŜona degranulacja mastocytów, spadek
ciśnienia krwi
o
heparyna – działanie przeciwkrzepliwe
II TYP – reakcje cytotoksyczne – mechanizm – antygeny na
powierzchni komórki wiąŜą przeciwciała (najczęściej IgG i IgM), tak,
Ŝe fragment FAB przeciwciała łączy się z antygenem, a fragment
FC sterczy na zewnątrz i:
-
przyłącza dopełniacz, co prowadzi do: fagocytozy przez
komórki Ŝerne, gdzie duŜą rolę odgrywają fragmenty C3dopełniacza (warunkuje adherencję immunologiczną, czyli
lepi się do komórki, a do całości lepi się komórka Ŝerna) i
fragment C5b67, który działa chemotaktycznie na
neutrofile; i do cytolizy zaleŜnej od fragmentu C5b6789,
który odpowiada za tunelizację i lizę osmotyczną komórki.
zapalenie tętnic), ogólna (kompleksy tworzą się w całym układzie
krąŜenia i odkładają się w ścianie kapilar, w splocie
naczyniówkowym, w kłębuszkach nerkowych, w aorcie
i zastawkach, np. KZN i guzkowe zapalenie tętnic)
IV TYP
NadwraŜliwość typu późnego – komórki efektorowe w tym typie
to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja miejscowa
ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz ograniczone
zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna czwartego
typu. Alergizację wywołują:
-
Mechanizm – jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego
-
komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2,
które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy
komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która
warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje
wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie
białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym
pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki
nabłonka
-
dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz
produkują limfokiny
-
limfokiny – wywołują stan zapalny z naciekiem
komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko
„gniewnego makrofaga”. Limfokiny:
o
MCF – czynnik chemotaktyczny makrofagów
– przyciąga makrofagi do miejsca reakcji,
podobnie działa czynnik chemotaktyczny
granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile)
o
MAF – czynnik aktywujący makrofagi –
zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne
o
MIF – czynnik hamujący migrację
makrofagów
o
LTF – czynnik transformujący limfocyty,
odpowiada za transformację blastyczną nie
uczulonych limfocytów zwiększając tym
samym liczbę komórek efektorowych w
miejscu reakcji
o
LT – limfotoksyna – TNF – o działaniu
cytotoksycznym i chemotaktycznym na
makrofagi i leukocyty
Regulacja nadwraŜliwości typu późnego:
-
-
reakcja potransfuzyjna
choroba hemolityczna noworodków
trombocytopenia
niedokrwistość chemolityczna spowodowana przez
penicylinę
wole Hashimoto
postać młodzieńcza cukrzycy
III TYP – reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych
Ag – przeciwciało IgG, IgM – kompleksy immunologiczne:
a)
duŜe – łatwo eliminowane przez fagocyty jednojądrowe
b)
średnie – duŜa patogenność
c)
małe – eliminowane przez nerki
Reakcja – miejscowa (kompleks tworzy się miejscowo w ścianie
naczyń krwionośnych, w miejscu wniknięcia antygenu do ustroju,
np. zjawisko Arthus, płuco farmera, płuco hodowcy gołębi,
Ts – czynnik hamujący generację i aktywność
PAF – czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez
granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje
proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz
hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC
Mechanizm parodontozy – wywołana przez drobnoustroje, 3 etapy:
-
zasiedlanie bakterii, stymulują one przeciwciała przeciw
tym bakteriom, tworzą się kompleksy antygen –
przeciwciało, następuje aktywacja dopełniacza, jego
składniki powodują naciek granulocytów – proces moŜna
jeszcze zahamować.
-
bardzo duŜy naciek limfatyczny, lokalnie bardzo duŜa
ilość przeciwciał, następuje odsłonięcie tkanki (m.in.
odsłonięty zostaje kolagen i powstają autoprzeciwciała),
niszczenie tkanki łącznej
-
przyłącza komórkę cytotoksyczną, co prowadzi do
niszczenia komórki z antygenem na drodze mechanizmu
ADCC.
Choroby przebiegające wg powyŜszego mechanizmu:
bakterie – prątek gruźlicy, trądu, krętek blady
wirusy – herpes
Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwraŜliwość
kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie
odrzucenia przeszczepu.
-
bardzo duŜy naciek makrofagowy (ściągane są
chemotaktycznie m.in. poprzez martwe komórki),
wydzielają one IL-1, który pobudza osteoklasty i dochodzi
do niszczenia kości
Mechanizm obronny śliny:
-
mechaniczne usuwanie drobnoustrojów ze śliną
w ślinie znajdują się przeciwciała klasy A (są to dimery
neutralizujące drobnoustroje i ich toksyny, i wirusy)
-
w ślinie jest lizozym (działa na mukopolipeptydy
wchodzące w skład ścian komórkowych G+) i laktoferyna
– wychwytuje Ŝelazo ze środowiska potrzebna do rozwoju
drobnoustrojom
-
flora jamy ustnej – zasiedlenie przez bakterie
występujące u nas fizjologicznie, antybiotyki niszczą tą
naszą mikroflorę
Download