Antygen - substancja chemiczna wielkocząsteczkowa, posiada
advertisement
Antygen - substancja chemiczna wielkocząsteczkowa, posiada cechy: immunogenność – zdolność wyzwalania odpowiedzi Ig – produkcja pc i uczulonych komórek antygenowość – zdolność do reagowania z produktami odpowiedzi, reakcja Ag pc, hapten – substancja drobnocząsteczkowa, brak immunogenności (wywołuje odpowiedź dopiero po przyłączeniu się do nośnika). Posiada cechę antygenowości, czyli moŜe reagować z produktami odpowiedzi. determinanty antygenowe – ugrupowanie aktywne na powierzchni antygenu, rodzaje: determinanty sekwencyjne – utworzone przez kolejne aminokwasy i determinanty przestrzenne – utworzone przez aminokwasy znajdujące się w sąsiedztwie, ale niekoniecznie kolejno i na jednym łańcuchu Rodzaje antygenów: autogeniczne – własne antygeny osobnika syngeniczne – u bliźniąt jednojajowych allogeniczne – u osobników jednego gatunku ksenogeniczne – u osobników róŜnych gatunków Przeciwciało – jest to proteina o strukturze domenowej, posiada dwa łańcuchy cięŜkie i dwa lekkie. FAb – w jego skład wchodzi Tl i część Th, wyodrębniamy tutaj część zmienną – warunkuje swoistość (to z którą determinantą antygenową się połączy) i stałą – stabilizuje wiązanie przeciwciała z antygenem. W części zmiennej jest antydeterminanta czyli część wiąŜąca przeciwciała poprzez siły van der Vaalsa. Fc – ulega krystalizacji, decyduje o klasie pc, pełni funkcje: • aktywacja dopełniacza. Dopełniacz – w jego skład wchodzą białka znajdujące się w surowicy, pełni on waŜną funkcję w obronie przeciwzakaźnej niszczy drobnoustroje, ale musi być uaktywniony, np. na drodze klasycznej – przez Fc • cytofilność – zdolność do łączenia Fc z powierzchnią niektórych komórek (makrofagów, granulocytów) – po to, aby ułatwić fagocytozę • zdolność do przechodzenia przez łoŜysko – tylko IgG • odpowiada za katabolizm Ig Rodzaje przeciwciał: IgG – monomer, odpowiedź wtórna, wysoce swoiste o duŜym powinowactwie do antygenu, które wzrasta z częstością uŜycia, podklasy róŜnią się ilością mostków ss IgE – charakterystyczne dla reakcji alergicznych – typu anafilaktycznego IgD – występuje na powierzchni limfocytów B we wczesnym stadium róŜnicowania IgA – występuje w wydzielinach zewnętrznych (łzy, ślina, śluz), w drogach oddechowych, pp, krwi. Jest podstawową Ig w systemie MALT, głównie dimery, mają łańcuch łączący (pozwala przenieść Pc z jednej strony komórki na drugą), zawiera czynnik sekrecyjny, który jest naturalnym inhibitorem trawienia IgM – pentamer, wytwarzane w pierwotnej odpowiedzi, duŜa zdolność wiązania dopełniacza, a przez to działanie lityczne na drobnoustroje, Pc receptorowe limfocytów B. Formy róŜnicujące Pc: izotypia – róŜnica dotyczy budowy części stałych łańcuchów cięŜkich allotypia – róŜnica części stałych i zmiennych idiotypia – róŜnica części zmiennych Główny kompleks antygenów zdolności tkankowej – MHC – naleŜą do niego antygeny zdolności tkankowej kodowane na ramieniu krótkim 6 chromosomu. Funkcje: MHCI – geny kodujące antygeny transplantacyjne, charakterystyczne dla kaŜdej komórki somatycznej bez erytrocytów, zbudowane z jednego łańcucha cięŜkiego alfa i mikroglobuliny MHCII – charakterystyczne tylko dla komórek zdolnych do odpowiedzi Ig, łańcuch cięŜki alfa i beta (limfocyty B i T, makrofag, komórki dendrytyczne, komórki nabłonkowe grasicy) MHCIII – nie spełniają funkcji immunologicznej, są to geny kodujące składniki dopełniacza C2 i C4 oraz TNF MALT system – zasada działania – system odpornościowy związany ze śluzówkami, pula krąŜących limfocytów, które po rozpoznaniu Ag osiedlają się podśluzówkowo i tam produkują IgA. Losy IgA: część wydzielana jest przez enterocyty do światła jelita, do wydzielania konieczny jest fragment S.C. syntetyzowany przez enterocyty, a część wędruje do krwi, z krwią do wątroby, tu po zsyntetyzowaniu przez hepatocyty fragmentu S.C. – do Ŝółci i w konsekwencji do światła jelita. KOMÓRKI BIORĄCE UDZIAŁ W R. IMMUNOLOGICZNYCH Limfocyt B – populacja grasiczoniezaleŜna, której proces dojrzewania u człowieka zachodzi w szpiku, są prekursorami komórek plazmatycznych, biorą więc główną rolę w reakcjach odpowiedzi humoralnej. KaŜdy limfocyt B rozpoznaje swoiście tylko jedną determinantę antygenową. Poszczególne populacje limfocytów róŜnią się ekspresją powierzchownych antygenów. Do tych antygenów naleŜą równieŜ powierzchniowe receptory. Na powierzchni limfocyta B znajdują się: IgM i IgD w stanie spoczynkowym na co dzień oraz IgG i IgA po pobudzeniu pod wpływem kontaktu z antygenem. Mają one zdolność łączenia się z określonym antygenem, na powierzchni występuje zwykle jeden typ Ig i taki będzie później produkowany przez plazmocyt., JeŜeli na raz występują Ig naleŜące do dwóch klas to muszą mieć one identyczną strukturę fragmentu zmiennego wiąŜącego antygen CD19 – marker limfocytów B MHCII Receptor dla fragmentu Fc kompleksu antygen – przeciwciało Receptor dla fragmentu C3 dopełniacza gdyŜ np. IgM moŜe się łączyć z limfocytem B tylko przez dopełniacz. Limfocyt T – populacja grasiczozaleŜna, wytwarzane są w szpiku, dojrzewają w grasicy. Receptory powierzchniowe: białko dwułańcuchowe – ma zdolność rozpoznawania Ag konwencjonalnego, jednak powinowactwo limfocyta T dowolnych Ag jest małe receptor rozpoznający antygen asocjatywnie czyli łącznie z MHCII (typ t-helper) lub MHCI (typ t-cytotoksyczny) CD3 – marker limfocyta T CD2 CD4 – róŜnicuje subpopulacje, naleŜą tu Tho – niezróŜnicowany, Th1 – odpowiedzialny za indukcję typu komórkowego, Th2 – odpowiedzialny za indukcję typu humoralnego CD8 – występuje na subpopulacjach limfocytów cytotoksycznych odpowiedzialnych za niszczenie komórek, odrzucanie przeszczepu i supresyjnych – regulujących typ i natęŜenie odpowiedzi RóŜnicowanie limfocytów B i T – test rozetkowy (z udziałem krwinek barana). Technika – inkubacja osadu limfocytów i erytrocytów barana w temperaturze 4oC, przez kilka, kilkanaście godzin, potem obserwacja rozetek pod mikroskopem. Limfocyt T – tworzy rozetki spontaniczne, gdyŜ posiada receptor CD2 umoŜliwiający bezpośrednie łączenie się krwinką barana. Limfocyt B – tworzy rozetki tylko wtedy gdy krwinki barana są zopsonizowane przeciwciałami IgG i IgM podłączonymi za pośrednictwem dopełniacza. Limfocyty zerowe – we krwi obwodowej występuje 1 do 3% limfocytów bez markerów. Ich rola nie jest jasna, wśród nich identyfikujemy komórki killer i natural killer. Komórki k - killer – posiadają na swej powierzchni receptor dla fragmentu Pc Ig. Uszkadzają komórkę na drodze ADCC, czyli odpowiedzialne są za cytotoksyczność zaleŜną od przeciwciał. Komórki nk – natural killer: a) spontaniczne niszczenie komórek zakaŜonych wirusem, komórek młodych i niedojrzałych, a takŜe komórek charakteryzujących się częstymi podziałami (komórki nowotworowe). Działanie nk charakteryzuje się brakiem swoistości. Nk wiąŜe się z powierzchnią komórki docelowej za pomocą receptorów rozpoznawczych typu lektyn, następnie wydziela substancję o charakterze cytotoksycznym i doprowadza do lizy komórki. Aktywność nk regulowana jest przez INF (wzrost) i PgE (obniŜenie aktywności) b) Odpowiedzialne są za nadzór immunologiczny, regulują proliferację i róŜnicowanie limfocytu B oraz produkcję przeciwciał GRANULOCYTY Neutrofile – stanowią 60% wszystkich leukocytów, dzięki receptorom na powierzchni posiadają zdolność fagocytozy immunologicznej (fagocytoza cząsteczek zopsonizowanych), która jest bardziej wydajna od fagocytozy naturalnej. Receptory: receptor dla fragmentu Fc Ig – głównie G dla składowej C3 dopełniacza dla limfokin i lektyn Powstają w szpiku – do krwi – 6 – 24h, do tkanek (pula zapasowa przylega do śródbłonka naczyń i uwalniana jest przez fragment C3 dopełniacza). Neutrofile pierwsze pojawiają się w miejscu uszkodzenia, giną w parę godzin po fagocytozie. Enzymy: ziarnistości pierwotne – lizozym fosfataza kwaśna MPO mieloperoksydaza, białka kationowe ziarnistości wtórne – laktoferyna, lizozym, fosfataza zasadowa, aminopeptydaza Eozynofile – Ŝyją kilkanaście dni, w krwi obwodowej mniej niŜ 12h, potem przechodzą do tkanki łącznej. Odgrywają duŜą rolę w reakcjach alergicznych dzięki produkcji prostaglandyn, które hamują uwalnianie mediatorów przez bazofile i komórki tuczne. Enzymy - białka kationowe o duŜych zdolnościach nicieniobójczych, nadtlenki DNA-za i kwaśna fosfataza Bazofile – stanowią 1% leukocytów, odgrywają rolę w reakcjach alergicznych typu 1 i 3 oraz w zapaleniach. Ziarnistości zawierają m.in. histaminę i heparynę. Makrofagi – szpik – monocyty krwi – makrofagi tkanki (histiocyty). Lokalizacja histiocytów – wątroba, śledziona, mózg, błona podstawna jelit. Funkcje: fagocytoza, usuwanie zuŜytych i martwych komórek, fagocytoza immunologiczna (receptory jak na neutrofilach) wydzielanie biologiczne czynnych związków naleŜących do monokin, które wpływają na zachowanie innych komórek: IL-1, TNF, składniki dopełniacza Enzymy lizosomalne: lizozym, lipaza, katepsyna, kwaśna fosfataza, DNA-za, RNA-za. Makrofagi mogą teŜ funkcjonować jako komórki APC. W przebiegu przewlekłych zapaleń przekształcają się w komórki nabłonkowate, a takŜe w komórki olbrzymie. Komórki dendrytyczne – pochodzą ze szpiku, ale zlokalizowane są w grudkach chłonnych, nie posiadają zdolności fagocytarnych, zatrzymują jedynie AG na swojej powierzchni, mają zdolność prezentowania go limfocytom (naleŜą podobnie jak makrofagi do grupy komórek APC). INTERLEUKINY – funkcjonują jako przekaźniki informacji, ich działanie przypomina działanie hormonów, mają strukturę glikoprotein: IL-1 – produkowana przez APC (makrofagi, komórki dendrytyczne), rzadziej limfocyty B, T i granulocyty. Pobudza proliferację limfocytów T, produkcję IL-2 przez T, produkcję IL-6 przez komórki nabłonkowe i fibroblasty, produkcję białek ostrej fazy przez wątrobę, funkcjonuje jako endogenny pirogen (gorączka) IL-2 – produkowana przez aktywne limfocyty T. Pobudza wzrost limfocytów T (jest to czynnik wzrostu limfocytów T – TCGF), pobudza syntezę IL-2 (samej siebie) i receptorów na IL-2, warunkuje róŜnicowanie limfocytów T do TC, pobudza syntezę INF, zwiększa cytotoksyczność nk IL-3 – produkowana przez aktywne limfocyty T, pobudza dojrzewanie komórek szpiku, pobudza wzrost makrofagów IL-4 – produkowana przez aktywne limfocyty T, czynnik wzrostu limfocytów B, zwiększa zdolność prezentowania AG przez APC (za pośrednictwem zwiększenia ekspresji MHCII na monocytach i limfocytach B), wzmacnia przyleganie limfocytów B do Th. IL-5 – czynnik róŜnicowania limfocytów B IL-6 – produkowana przez fibroblasty, monocyty, komórki nabłonka, odpowiada za róŜnicowanie Tc i B, pobudza syntezę białek ostrej fazy przez wątrobę i pobudza tworzenie receptorów na IL-2. Inne mediatory nie zaliczane do IL: TNF – kahektyna, limfotoksyna produkowana przez monocyty i limfocyty P, działa cytotoksycznie i cytostatycznie na komórki nowotworowe, aktywuje neutrofile i nk, pobudza proliferację i róŜnicowanie limfocytów B i T, indukuje syntezę IL-1 przez APC, zwiększa ekspresję MHCII na powierzchni komórek nabłonkowych i fibroblastów. IFN – interferom – produkowany przez T-uczulone i nk, działa cytotoksycznie i cytostatycznie, hamuje replikację i translację wirusa, aktywuje makrofagi Tc i nk, zwiększa ekspresję MHCII na powierzchni monocytów, makrofagów, limfocytów T, a takŜe ekspresję MHC ukrytych, przez które komórki mogą być rozpoznawane jako obce. TGF beta – produkowany przez monocyty, limfocyty, płytki krwi, fibroblasty, komórki zmienione wirusowo, indukuje w komórkach normalnych zmiany fenotypowe komórek zmienionych nowotworowo, indukuje produkcję IL-1 i TNF przez monocyty, hamuje proliferację limfocytów B i T. ODPORNOŚĆ: wrodzona - nieswoista o humoralna (lizozym, laktoferyna, transferyna, IFN, dopełniacz, białka ostrej fazy) o komórkowa (komórki fagocytujące, nk) nabyta – swoista • humoralna – przeciwciała • komórkowa – limfocyty Odpowiedź wrodzona – jest to pierwsza linia obrony przed zakaŜeniami, uczestniczą w niej czynniki takie jak: 1. bariery anatomiczne skóra – anatomiczna przeszkoda przy wnikaniu drobnoustrojów, złuszczanie naskórka to mechaniczne ich usuwanie, kwaśne substancje bakteriobójcze: kwas mlekowy, kwas tłuszczowe, których źródłem jest pot, łój i mikroflora błony śluzowe – rzęski, substancje bakteriobójcze (kwas Ŝołądkowy, ślina, łzy), lizozym czyli enzym wytwarzany przez neutrofile, makrofagi, zawarty w płynach i wydzielinach ciała, rozkłada peptydoglikany błon komórek bakterii G+ oraz transferyna i laktoferyna znajdujące się odpowiednio we krwi i wydzielinach, wiąŜą Ŝelazo, które jest konieczne do rozwoju bakterii chorobotwórczych, tym samym pozbawiając je dostępu do tego pierwiastka 2. 3. 4. a. b. c. 5. a. b. interferony – jest to tzw. układ białek aktywujących komórkę, produkowane są pod wpływem wirusów, bakterii i ich toksyn, typy: alfa IFN – wytwarzany przez leukocyty beta IFN – wytwarzany przez fibroblasty gamma IFN – wytwarzany przez komórki zakaŜone wirusem, Th uczulone, makrofagi. komórki nk – ich działanie wybitnie wzrasta po stymulacji IFN, aktywność pozbawiona jest swoistości, skierowana na niszczenie komórek nowotworowych i zakaŜonych wirusem białka ostrej fazy – produkowane przez wątrobę pod wpływem interleukin (zwłaszcza 1 i 6), wydzielane do krwi. Przykłady: białko c-reaktywne – CRF – aktywuje dopełniacz na drodze klasycznej gdyŜ działa jak opsonina (kiedy nie pojawiły się jeszcze swoiste przeciwciała), aktywuje makrofagi, ułatwia fagocytozę, aktywuje limfocyty białka amyloidowe A i P – alfa 1 – kwaśna glikoproteina, alfa 1 – antytrypsyna (jest to inhibitor proteinaz zabezpieczający przed trawieniem tkanek przez enzymy proteolityczne), alfa 1 chymotrypsyna, haptoglobina, fibrynogen, plazminogen, ceruloplazmina składniki dopełniacza C3 i C4 fagocytoza – immunologiczna - dotyczy cząsteczek zopsonizowanych (przez C3 B, CRP) + receptor, nie immunologiczna – bez opsonizacji i bez receptorów. Komórki fagocytujące: makrofagi (pochłaniają głównie pasoŜyty wewnątrzkomórkowe, wirusy) i mikrofagi (neutrofile, eozynofile – pochłaniają drobnoustroje namnaŜające się pozakomórkowo). Fazy fagocytozy: chemotaksja – jest to ukierunkowany ruch komórki w gradiencie chemotoksyny (w komórkach są receptory dla chemotoksyn). Chemotoksyny: egzogenne (substancje wytwarzane przez drobnoustroje) i endogenne (limfokiny wytwarzane przez uczulone limfocyty oraz składniki dopełniacze C3a oraz C4a) – nie tylko przyciągają fagocyt do miejsca reakcji, ale takŜe stymulują wytwarzanie przez niego zwiększonej ilośi enzymów lizosomalnych endocytoza: faza przylegania zaleŜna od właściwości powierzchniowych cząsteczki (hydrofobowość, obecność lektyn) oraz receptorów: na Fc gdy cząsteczka jest zopsonizowana przeciwciałami oraz na C3 dopełniacza faza pochłonięcia – mechanizm zamka polega na kolejnym łączeniu się receptorów błony fagocyta z receptorami na powierzchni elementu pochłanianego i stopniowym zagłębianiu błony. Zagłębianie następuje na skutek aktywacji białek kurczliwych pod wpływem zetknięcia się obcego elementu z powierzchnią błony. Proces prowadzi do tworzenia fagosomu. c. trawienie – fagosom + lizosom = fagolizosom. We wnętrzu fagolizosomu zachodzi: degradacja metaboliczna procesy bakteriobójcze – niezaleŜne od tlenu (działanie białek kationowych, lizozymu, kwasu i obojętnych enzymów hydrolitycznych) oraz zaleŜne od tlenu – eksplozja tlenowa (aniony nadtlenkowe, nadtlenek wodoru, rodniki wodorotlenowe, tlen syngletowy). Czynniki modyfikujące odpowiedź wrodzoną: dieta – wpływa na odporność nieswoistą, np. głód białkowy powoduje spadek aktywności limfocytów T i granulocytów oraz wzrost podatności na zakaŜenie, a otyłość – wczesny zanik grasicy (wytworzenie zamostkowego ciała tłuszczowego, co w przyszłości prowadzi do upośledzenia odpowiedzi typu komórkowego), zwiększenie ilości lipidów w ustroju (powoduje wzrost ilości PGE i leukotrienów). czynniki genetyczne – róŜna wraŜliwość na zakaŜenia (biała rasa jest mniej wraŜliwa na zakaŜenie prątkiem gruźlicy), zmienna zdolność do fagocytozy obserwowana u makrofagów. ODPOWIEDŹ HUMORALNA Komórka wiodąca to limfocyt B, który ulega przekształceniu w plazmocyt produkujący przeciwciała. Fazy odpowiedzi humoralnej: a) indukcja – rozpoznanie i przygotowanie Ag przez APC, prezentacja Ag limfocytowi Th Prezentacja antygenu: sposób rozpoznawania Ag jest odmienny w przypadku limfocytów B i T Limfocyt B – rozpoznaje Ag bezpośrednio za pomocą zakotwiczonych na powierzchni immunoglobulin. Limfocyt T – nie ma zdolności bezpośredniego rozpoznawania antygenu, rozpoznaje antygen w kontekście MHCII na powierzchni APC, przy czym musi mieć osobne receptory dla MHCII i dla Ag, lub wspólny receptor dla obu komponent APC = komórka prezentująca antygen. Funkcje APC mogą pełnić: makrofagi o niewielkiej zdolności fagocytozy, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne i niektóre limfocyty B. Pochłonięty antygen zostaje częściowo strawiony (na kilkunastoaminokwasowe fragmenty) – tzw. processing – i przyłączony do swoistego białka układu zgodności tkankowej. Prezentacja antygenu jest moŜliwa tylko pod 3 warunkami: - prezentowania antygenu konwencjonalnego w kontekście układu zgodności tkankowej klasy 2 przez komórkę prezentującą limfocytowi pomocniczemu Th, a dokładnie jego receptorowi o Komórka Th – TCR ----- MHCII – komórka B o Komórka B - CD28 / CD86 ----- CD28 – komórka Th - udział molekuł adhezyjnych (czynniki przylegania) – CD cytokiny – czynniki wydzielnicze – pochodzą od komórki prezentującej (monokiny) lub limfocytów (limfokiny) Receptory na komórkach prezentujących: TLR – tool like receptor – są w stanie ocenić, czy pochłaniany element jest patogenny czy nie – umoŜliwiają pojawienie się molekuły CD80 / CD86 w komórce prezentowanej b) faza centralna – związanie APC i Th zaleŜy od związania e sobą kilku receptorów, które tworzą zgrupowanie na błonie – CD2 z LFA3, receptor CD4 stabilizuje przylegające Th i APC, przyleganie jest równocześnie sygnałem do aktywacji limfocytów T. Transdukcja sygnałów do wnętrza limfocytów T odbywa się dzięki systemowi przekaźników typa DAG i IP3. W efekcie dochodzi do proliferacji limfocytów T i produkcji przez nie interleukin. AKTYWACJA LIMFOCYTA B – sygnałem do aktywacji jest związanie Ag przez Ig na powierzchni limfocyta B, do aktywacji konieczne są limfokiny (IL) produkowane przez limfocyty. Limfocyty Th łączą się z B przez mostek antygenowy lub przez MHC, dzięki temu działanie wydzielanych przez Th interleukin jest skuteczne c) faza efektorowa – obejmuje reakcje antygen – przeciwciało, ze wszystkimi skutkami. RozróŜniamy 2 typy odpowiedzi immunologicznej: 1) odpowiedź pierwotna – w jej toku powstają plazmocyty, odpowiedzialne za produkcję przeciwciał (głównie IgM), one pojawiają się pierwsze i w szybkim tempie osiągają wysoki poziom. Powstają równieŜ B i T memory – komórki pamięci – mają swoistość, ale nie biorą udziału w przebiegającej odpowiedzi, czas Ŝycia komórek pamięci moŜe dochodzić nawet do kilkudziesięciu lat 2) odporność wtórna – po raz drugi szybciej i skuteczniej, przy czym główną rolę odgrywają tu IgG (pojawiają się szybko i w duŜej ilości). Odpowiedź wtórna moŜe mieć charakter mieszany – część plazmocytów powstaje z Bmemory, część komórek rozpoznaje antygen po raz pierwszy i równieŜ pojawia się IgM. WaŜna rola interleukin. ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA W fazie efektorowej uczestniczą limfocyty T. Ten typ odpowiedzi obejmuje dwa rodzaje reakcji – nadwraŜliwość typu późnego i reakcje z udziałem limfocytów cytotoksycznych. 1. NadwraŜliwość typu późnego – komórki efektorowe w tym typie to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja miejscowa ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz ograniczone zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna czwartego typu. Alergizację wywołują: - bakterie – prątek gruźlicy, trądu, krętek blady wirusy – herpes Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwraŜliwość kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie odrzucenia przeszczepu. Mechanizm – jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego 0) komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2, które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki nabłonka 1) dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz produkują limfokiny 2) limfokiny – wywołują stan zapalny z naciekiem komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko „gniewnego makrofaga”. Limfokiny: a. MCF – czynnik chemotaktyczny makrofagów – przyciąga makrofagi do miejsca reakcji, podobnie działa czynnik chemotaktyczny granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile) MAF – czynnik aktywujący makrofagi – zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne c. MIF – czynnik hamujący migrację makrofagów d. LTF – czynnik transformujący limfocyty, odpowiada za transformację blastyczną nie uczulonych limfocytów zwiększając tym samym liczbę komórek efektorowych w miejscu reakcji e. LT – limfotoksyna – TNF – o działaniu cytotoksycznym i chemotaktycznym na makrofagi i leukocyty Regulacja nadwraŜliwości typu późnego: b. - Ts – czynnik hamujący generację i aktywność PAF – czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC 2. Reakcje z udziałem Tc – np. zwalczanie zakaŜeń wirusowych, odrzucanie przeszczepu Mechanizm: - - prezentacja Ag przez APC – aktywacja TH1 – produkcja IL-2 koniecznego do aktywacji i proliferacji Tc (gdy brak IL-2 do aktywacji dochodzi jedynie w sporadycznych przypadkach) aktywacja Tc poprzez rozpoznanie Tc w kontekście MHCI na powierzchni wirusowo lub nowotworowo zmienionej komórki – rozpoznanie asocjatywne jest w tym przypadku konieczne. Bo gdyby Tc rozpoznał wolne Ag, to ich receptory uległyby zablokowaniu i w ten sposób nigdy nie odnalazłyby komórki, z której uwalnia się wirus cytotoksyczne uszkodzenie zmienionej komórki: o połączenie Tc i komórki zmienionej za pomocą CD3 o programowanie lizy – aparat Golgiego limfocytu Tc przemieszcza się w sąsiedztwo styku obu komórek, dochodzi do uwalniania substancji cytotoksycznych – esterazy serynowe, proteoglikany, porfiryna; sam fakt związania się komórki zakaŜonej z Tc prowadzi do zablokowania pompy jonowej i utraty półprzepuszczalności błony o liza (Tc moŜe się juŜ odłączyć) Tc sam nie ulega uszkodzeniu, bo uwalnianie substancji jest ukierunkowane, a na powierzchni ma polipeptydy neutralizujące te substancje AUTOIMMUNIZACJA WiąŜe się z powstawaniem przeciwciał lub uczulonych limfocytów reagujących ze składnikami własnych tkanek. Przyczyny przełamania stanu tolerancji na własne antygeny: - - uwalnianie antygenów sekwestracyjnych – antygeny te oddzielane barierami anatomicznymi w normalnych warunkach nie stykają się z układem immunologicznym, nie został więc na nie wytworzony stan tolerancji. Przy uszkodzeniu dochodzi do odpowiedzi na te antygeny. Przykładem antygenów sekwestrowanych są: białka soczewki oka, plemniki, tkanka nerwowa antygeny zmienione – przez zakaŜenie bakteryjne, wirusowe lub w drodze tworzenia kompleksów z lekami przeciwciała reagujące krzyŜowo naruszenia regulacji immunologicznej – niedobór limfocytów T supresyjnych prowadzi do nadmiernej stymulacji limfocytów B i produkcji przeciwciał (teŜ autoprzeciwciał) - ekspresja ukrytych antygenów HLA np. po stymulacji interferonem – prowadzi do reakcji z udziałem limfocytów Tc Reakcje autoimmunizacyjne naleŜą najczęściej do nadwraŜliwości typu cytotoksycznego 2 typu i reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych 3 typu. Choroby autoimmunologiczne: - narządowo swoiste - atak na określony narząd – choroba Hashimoto, niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość mieszana narządowo nieswoiste – atak na róŜne narządy – toczeń układowy, niektóre choroby tkanki łącznej PRZESZCZEPY - komórkowej (polisacharydy, lipopolisacharydy), endotoksyny bakteryjne, enzymy lizosomalne, spadek pH (zakwaszenie środowiska), agregaty Ig, kompleksy Ag-Pc zawierające IgA, IgE, IgG4. Rola dopełniacza w procesie zapalnym: autologiczne – w obrębie tego samego osobnika - synergiczne – pochodzą od osobników identycznych genetycznie np. bliźnięta jednojajowe właściwości cytotoksyczne prowadzące do uszkodzenia bakterii - anafilatoksyny warunkujące degranulację bazofilów i komórek tucznych, a w konsekwencji uwolnienie histaminy (wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk, ułatwienie dotarcia komórek efektorowych do miejsca uszkodzenia) allogeniczne – osobnika tego samego gatunku róŜne genetycznie - ksenogeniczne – osobniki róŜnych gatunków Odrzucenie przeszczepu: dochodzi do niego gdy są róŜnice w zakresie antygenów transplantacyjnych (MHCI, II). Im większe te róŜnice między B i D, tym szanse przeszczepu są mniejsze. Rozpoznanie przez limfocyty T antygenu B – MHC B i D róŜni się ilością aminokwasów. 1. Allo-MHC-dawca-limfocyty biorcy rozpoznają to jako obcy antygen 2. limfocyty biorcy rozpoznają antygen dawcy, który jest wyłapywany przez APC w kontekście własnego MHC 3. komórki biorcy rozpoznają antygen dawcy w kontekście allo-MHC (prezentowane przez komórki pasaŜerski APC dawcy) 4. antygen biorcy przeszczepu jest prezentowany na komórki na komórki pasaŜerski APC dawcy przeszczepu W odrzuceniu biorą udział: limfocyt CD4, CD8, B i nk. Typy odrzucenia przeszczepu: - - nadostre – przy pierwszym przeszczepie gdy istnieją róŜnice w zakresie głównych grup krwi między D i B, gdy dokonuje się po raz drugi przeszczepu temu samemu osobnikowi, związane to jest z tym, Ŝe w organizmie B są juŜ gotowe przeciwciała skierowane przeciwko antygenom przeszczepu lub antygenom śródbłonka naczyń; przeciwciało rozpoznaje natychmiast antygen, powstają kompleksy AP, które aktywuję dopełniacz, powstają anafilatoksyny, które przyciągają granulocyty, w tym neutrofile, które fagocytują te kompleksy uwalniając enzymy ostre – odrzucane w ciągu 7 – 10 dni, tworzą się nacieki, w jego odrzucaniu biorą udział wszystkie komórki. Tu są stosowane leki immunosupresyjne, które mogą przedłuŜyć odrzucenie przeszczepu na lata - przewlekłe – mechanizm odrzucania zachodzi bardzo wolno, nie biorą tu udziału limfocyty cytotoksyczne i nk. Nacieki zapalne nienasilone. W wyniku proliferacji śmierć po kilkunastu latach. Przeszczep wątroby, a nerki – wątroba ma większe szanse, bo są w niej makrofagi, które wydzielają czynnik supresyjny TGF Reakcja GvH – przeszczep przeciw biorcy – polega na tym, Ŝe limfocyty T dawcy zwalczają komórki gospodarza, gdyŜ w przeszczepie znajdują się komórki immunokompetycyjne, lub gdy brak reakcji ze strony układu immunologicznego. MoŜe nastąpić równieŜ po naświetlaniu promieniami X. Efekt allogeniczny – polega na tym, Ŝe limf. CD 4 D rozpoznaje Ag MHC II na limfocytach B biorcy, i to prowadzi do nieswoistej poliklonalnej stymulacji limf.B , w wyniku tego powstają pc o róŜnej swoistości – autoprzeciwciała. Dochodzi do powiększania naządów śledziony, wątroby. Reakcja jest tym cięŜsza im mwiększe róŜnice MHC II. Reakcja czasami jest wyhamowana w wyniku pojawienia się limf. Supresyjnych ; pc blokujące skierowane przeciwko MHC I i MHC II ułatwiają przetrwanie przeszczepu. UKŁAD DOPEŁNIACZA – jest to układ ponad 20 białek enzymatycznych występujących w krąŜeniu w postaci proenzymów, których biologiczne właściwości ujawniają się po aktywacji na drodze klasycznej lub alternatywnej. Reakcja przebiega kaskadowo, tzn. Ŝe aktywne składowe aktywują następne składniki układu. W toku reakcji powstają fragmenty o określonych właściwościach. Synteza składników dopełniacza – odbywa się w wątrobie, nabłonku przewodu pokarmowego, narządach moczowo-płciowych, uczestniczą w niej takŜe limfocyty i makrofagi. W wyniku aktywacji dopełniacza dochodzi do reakcji, które nasilają zapalenie: uwalnianie kinin, histaminy, wytwarzanie czynników chemotaktycznych, pobudzenie do wydzielania leukotrienów. 1. Aktywacja dopełniacza na drodze klasycznej – swoiście – rozpoczyna się od fragmentu C1 i moŜe być zapoczątkowana przez kompleksy antygen – przeciwciało, w których składzie znajdują się IgG123, IgM lub białko c-reaktywne, kardiolipiny, plazminę, kalikreinę i złogi cholesterolu. Do aktywacji dopełniacza na drodze klasycznej dochodzi najczęściej pod wpływem kompleksów Ag-Pc przy czym reakcja fragmentu C1 z fragmentem Fc Ig jest moŜliwa dopiero po związaniu antygenu, gdyŜ wtedy Ig ulega zmianom konformacyjnym. 2. Aktywacja dopełniacza na drodze alternatywnej – nieswoiście – rozpoczyna się od składowej C3 i odgrywa istotną rolę we wczesnych stadiach zakaŜenia bakteryjnego, gdy poziom przeciwciał jest jeszcze niski. Zapoczątkowana jest najczęściej przez: interakcję składników dopełniacza ze składnikami błony - leukocytopoeza spowodowana mobilizacją leukocytów ze szpiku liza bakterii opłaszczonych przeciwciałami - fagocytoza ułatwiona przez zjawisko adherencji immunologicznej - działanie kininopodobne chemotaksja (dotyczy głównie leukocytów) - Rola poszczególnych składników dopełniacza: - C3a, C4a, C5a – anafilatoksyny, warunkują degranulację bazofilów i komórek tucznych, a w konsekwencji uwalnianie mediatorów, głównie histaminy - C5a – agregacja komórek Ŝernych C3a, C5a, C5b67 – odpowiedzialne za chemotaksję (szczególnie silnie chemotaktycznie działają produkty ich degranulacji) - C3b – odpowiada za adherencję immunologiczną, działa w ten sposób, Ŝe przylega do komórki, a do tego kompleksu łatwo przyłącza się komórka Ŝerna - C4a, C2b – działanie kininopodobne C5b67 – ma zdolność wiązania się z błoną komórki bakterii (odpowiada za fazę ataku), działa chemotaktycznie na neutrofile C5b6789 – tunelizacja REAKCJE ALERGICZNE NadwraŜliwość – zmieniona odczynowość ustroju objawiająca się nadmierną reakcją prowadzącą do uszkodzenia własnych tkanek. Do powstania zmian alergicznych konieczny jest dwukrotny kontakt z antygenem. 1. Uczulenie organizmu, powstanie swoistych przeciwciał i limfocytów 2. Reakcja alergenu z Pc i limfocytami, powstanie mediatorów, uczulenie komórek prowadzące do uszkodzenia tkanek (zmiany chorobowe) Podział nadwraŜliwości: wczesna późna -typ 1,2,3 -reakcje Ag-przeciwciało -odczyn po kilku - typ 4 - reakcja antygen + T - odczyn po kilku godziach minutach (maks. 48h) ntp -duŜa dawka antygenu -mała dawka antygenu wywołuje wywołuje odczyn odczyn O tym, jaki będzie typ reakcji alergicznej, decyduje uczulający alergen. Gdy uczula limfocyt B – odpowiedź humoralna, reakcja natychmiastowa, typ 1,2,3. Gdy uczula limfocyt T – odpowiedź komórkowa, reakcja NTP, typ 4. Rodzaje alergenów: - odczyn miejscowy – występuje gdy nie rozprzestrzenia się, jest ograniczony do narządu, nieŜyt spojówek, astma oskrzelowa, pokrzywka odczyn ogólny – wstrząs anafilaktyczny – występuje gdy alergen dostaje się do krwi i rozprzestrzenia się po całym organizmie. Objawy: zatrzymanie akcji serca, skurcz oskrzeli prowadzący do uduszenia. MoŜe to być genetycznie uwarunkowana skłonność poprzez wzrost produkcji IgE lub zachwianie równowagi cyklicznych nukleopeptydów, bądź teŜ nadmierną przepuszczalność błon śluzowych. Mechanizm: - - I TYP – reakcje anafilaktyczne z udziałem IgE. Obejmują dwa rodzaje reakcji: odczyn miejscowy i ogólny, w zaleŜności od drogi wniknięcia alergenu. wziewne – kurz, pyłki, pleśń, sierść pokarmowe – które przenikają przez błonę śluzową jelit w stanie nierozłoŜonym (mleko, jaja, czekolada, poziomki, cytryny) - kontaktowe – przenikają do ustroju przez skórę, błony śluzowe (maści, kosmetyki, futra, biŜuteria, Cr, Co) - zakaźne – pochodzenia bakteryjnego, wirusowego, grzybicznego lekowe – penicylina, sulfonamidy, szczepionki, surowice odpornościowe Alergeny mogą mieć postać pełnych antygenów albo haptenów. pierwszy kontakt z antygenem – wytworzenie przeciwciał przez plazmocyty błon śluzowych, wiązanie IgE z błoną komórek tucznych i bazofilów za pomocą fragmentu FC domeny C3 i C4 (cytofilność IgE) powtórny kontakt z antygenem – wiązanie antygenu z fragmentem Fab dwóch sąsiednich IgE, agregacja receptorów FC na mastocytach i degranulacja komórek tucznych i bazofilów, uwalnianie mediatorów. Mediatory: o histamina – powoduje skurcz mięśni gładkich, oskrzeli, Ŝołądka, jelit, obrzęk śluzówki oskrzeli, rozszerzenie kapilar i wzrost ich przepuszczalności, draŜnienie zakończeń bólowych o serotonina – skurcz mięśni gładkich, wzrost przepuszczalności naczyń o SRSA – wolnodziałająca substancja anafilaktyczna – przedłuŜa działanie histaminy o ECF – czynnik działający chemotaktycznie na eozynofile, jest to element mechanizmu samoregulującego, gdyŜ eozynofile hamują degranulację, fagocytują uwolnione ziarnistości i uaktywniają enzymatycznie uwolnione mediatory o NCF – czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów o PAF – czynnik agregujący płytki o kininy – bradykinina – działa jak histamina, ale 10 – 20 razy silniejsza o pochodne kwasy arachidonowego – LTB4, LTD4, TXA2, PG o acetylocholina – skurcz mięśni gładkich, wzmoŜone wydzielanie śluzu w oskrzelach, wzmoŜona degranulacja mastocytów, spadek ciśnienia krwi o heparyna – działanie przeciwkrzepliwe II TYP – reakcje cytotoksyczne – mechanizm – antygeny na powierzchni komórki wiąŜą przeciwciała (najczęściej IgG i IgM), tak, Ŝe fragment FAB przeciwciała łączy się z antygenem, a fragment FC sterczy na zewnątrz i: - przyłącza dopełniacz, co prowadzi do: fagocytozy przez komórki Ŝerne, gdzie duŜą rolę odgrywają fragmenty C3dopełniacza (warunkuje adherencję immunologiczną, czyli lepi się do komórki, a do całości lepi się komórka Ŝerna) i fragment C5b67, który działa chemotaktycznie na neutrofile; i do cytolizy zaleŜnej od fragmentu C5b6789, który odpowiada za tunelizację i lizę osmotyczną komórki. zapalenie tętnic), ogólna (kompleksy tworzą się w całym układzie krąŜenia i odkładają się w ścianie kapilar, w splocie naczyniówkowym, w kłębuszkach nerkowych, w aorcie i zastawkach, np. KZN i guzkowe zapalenie tętnic) IV TYP NadwraŜliwość typu późnego – komórki efektorowe w tym typie to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja miejscowa ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz ograniczone zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna czwartego typu. Alergizację wywołują: - Mechanizm – jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego - komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2, które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki nabłonka - dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz produkują limfokiny - limfokiny – wywołują stan zapalny z naciekiem komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko „gniewnego makrofaga”. Limfokiny: o MCF – czynnik chemotaktyczny makrofagów – przyciąga makrofagi do miejsca reakcji, podobnie działa czynnik chemotaktyczny granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile) o MAF – czynnik aktywujący makrofagi – zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne o MIF – czynnik hamujący migrację makrofagów o LTF – czynnik transformujący limfocyty, odpowiada za transformację blastyczną nie uczulonych limfocytów zwiększając tym samym liczbę komórek efektorowych w miejscu reakcji o LT – limfotoksyna – TNF – o działaniu cytotoksycznym i chemotaktycznym na makrofagi i leukocyty Regulacja nadwraŜliwości typu późnego: - - reakcja potransfuzyjna choroba hemolityczna noworodków trombocytopenia niedokrwistość chemolityczna spowodowana przez penicylinę wole Hashimoto postać młodzieńcza cukrzycy III TYP – reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych Ag – przeciwciało IgG, IgM – kompleksy immunologiczne: a) duŜe – łatwo eliminowane przez fagocyty jednojądrowe b) średnie – duŜa patogenność c) małe – eliminowane przez nerki Reakcja – miejscowa (kompleks tworzy się miejscowo w ścianie naczyń krwionośnych, w miejscu wniknięcia antygenu do ustroju, np. zjawisko Arthus, płuco farmera, płuco hodowcy gołębi, Ts – czynnik hamujący generację i aktywność PAF – czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC Mechanizm parodontozy – wywołana przez drobnoustroje, 3 etapy: - zasiedlanie bakterii, stymulują one przeciwciała przeciw tym bakteriom, tworzą się kompleksy antygen – przeciwciało, następuje aktywacja dopełniacza, jego składniki powodują naciek granulocytów – proces moŜna jeszcze zahamować. - bardzo duŜy naciek limfatyczny, lokalnie bardzo duŜa ilość przeciwciał, następuje odsłonięcie tkanki (m.in. odsłonięty zostaje kolagen i powstają autoprzeciwciała), niszczenie tkanki łącznej - przyłącza komórkę cytotoksyczną, co prowadzi do niszczenia komórki z antygenem na drodze mechanizmu ADCC. Choroby przebiegające wg powyŜszego mechanizmu: bakterie – prątek gruźlicy, trądu, krętek blady wirusy – herpes Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwraŜliwość kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie odrzucenia przeszczepu. - bardzo duŜy naciek makrofagowy (ściągane są chemotaktycznie m.in. poprzez martwe komórki), wydzielają one IL-1, który pobudza osteoklasty i dochodzi do niszczenia kości Mechanizm obronny śliny: - mechaniczne usuwanie drobnoustrojów ze śliną w ślinie znajdują się przeciwciała klasy A (są to dimery neutralizujące drobnoustroje i ich toksyny, i wirusy) - w ślinie jest lizozym (działa na mukopolipeptydy wchodzące w skład ścian komórkowych G+) i laktoferyna – wychwytuje Ŝelazo ze środowiska potrzebna do rozwoju drobnoustrojom - flora jamy ustnej – zasiedlenie przez bakterie występujące u nas fizjologicznie, antybiotyki niszczą tą naszą mikroflorę
