Biologia - Wyklady drukowane - 1
advertisement
Biologia - Wyklady drukowane - 1 UWAGA - Ten tekst jest pomniejszona wersja wykladow drukowanych z zeszlego roku (z naniesionymi drobnymi poprawkami) - W wielu miejscach czytelnik moze odniesc wrazenie duzej niespojnosci i niekiedy braku logiki przekazywanych wiadomosciniestety tak to wygladalo w orginale i niewiele dalo sie w tej materii zrobic. - Literowki i ew. bledy ortograficzne sa wynikiem fatalnego stanu tekstu zrodlowego (rowniez posiadajacego bledy) z ktorym program OCR nie zawsze byl w stanie sobie poradzic (ja zas nie mialem cierpliwosci, zeby owe bledy poprawiac...) <[email protected]> GENETYKA JAKO NAUKA O ZMIENNOŚCI LUDZI ________________WYKŁADY_________________ I. DZIEDZICZNE PODOBIEŃSTWA I RÓŻNICE CZŁOWIEKA Genetykę człowieka określa się najczęściej jako naukę o mechanizmach, przy pomocy których cechy, czy właściwości człowieka przenoszone są z pokolenia na pokolenie. Genetyka jest nauką o dziedziczeniu różnic, a nie podobieństw. Nigdy jednak nie wiadomo które z dostrzegalnych różnic są dziedziczne, a które wynikają z wpływów środowiska. Takich czynników jak odżywianie, zakażenia i zarażenia, infekcje czy też bodźce psychiczne. Przedmiotem genetyki człowieka są więc wszystkie różnice między osobnikami, czy grupami osobników, których często egzogenny charakter budzi wątpliwość. Jeżeli charakter egzogenny jakiejkolwiek różnicy dostrzeganej budzi wątpliwość, co do pochodzenia środowiskowego, że jest egzogenny, to wtedy taka różnica musi być przedmiotem genetyki. Człowiek podlega tym samym prawom i zasadom, co wszystkie inne organizmy żywe, mimo iż zajmuje wyjątkowe stanowisko wśród organizmów żywych. Człowiek jest jedynym gatunkiem na świecie, który poznał swoją przeszłość. Powstawał on na drodze pewnego procesu, nad którym nie panował, ale poznał ten proces i potrafi na niego wpływać. Stąd wynika wniosek, że człowiek, dzięki znajomości tegoż procesu, może decydować o swojej przyszłości. Przez to ciąży na nim odpowiedzialność za losy wszystkich organizmów, o których będzie chciał on zadecydować. Człowiek podlega tym samym prawom i mechanizmom dziedziczenia. Poznał je i może je kontrolować - na tym polega wyjątkowość homo sapiens. Ogólne prawa dziedziczenia zawierają się w zasadach mendelizmu i morganizmu. Różnice między osobnikami określamy mianem zmienności. Jest to zmienność biologiczna, fenotypowa, danej obserwowanej cechy. Zmienność można podzielić na dwie klasy: • genetyczną, czyli dziedziczną (źródłem jej jest segregacja genów i ich współdziałanie oraz mutacje) • niegenetyczną, czyli środowiskową (źródłem są wszystkie czynniki wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, które modyfikują działanie genów). W rzeczywistości każdy fenotyp musi powstawać na drodze sterowania genetycznego, ale w pierwszej kategorii zmienności są to bezpośrednio czynniki genetyczne. W drugim typie zmienności jest to bodziec płynący ze środowiska, który modyfikuje działanie genów. Ta zmienność, czyli różnice między ludźmi są ogromne. Wynika to z faktu, że każdy człowiek jest złożoną heterozygotą. Na przykład: każdy człowiek jest heterozygotą w odniesieniu do 16% posiadanych grup krwi (jest ich bardzo dużo), a dokładniej do locii, które wyznaczają te grupy. Jest heterozygotą z wyjątkiem bliźniąt jednojajowych. Ale i u nich może występować różnorodność genetyczna, polegająca na występowaniu różnej liczby chromosomów. Podczas zaburzeń w pierwszych podziałach mitotycznych zarodek może posiadać populację komórek o prawidłowej i nieprawidłowej liczbie chromosomów. Jest to tzw. mozaikowatość chromosomowa (miksoploidalność) dotycząca pewnych zespołów, jak np. zespół Turnera (XO). Lecz jeśli to zjawisko nastąpi przed podziałem zarodka, to urodzą się bliźnięta o różnym materiale genetycznym. Dlatego też nie ma dwóch ludzi na świecie, którzy byliby identyczni pod względem składu genetycznego. Tak więc potomstwo pary heterozygotycznej musi być również różne. Współdziałanie genów w różnych kombinacjach i jego różny charakter tworzy olbrzymią zmienność typów fizycznych i psychicznych. Jeszcze jeden przykład: używając 17 surowic i badając 475 mieszkańców Londynu, uwzględniając tylko niektóre antygeny grupowe (Al, A2, B, H, L, S, s, grupy Rh, Kell, Laserent, Levis), wykazano istnienie 269 fenotypów odmiennych, z których aż 211 występowało u pojedynczych osób, a 58 fenotypów odpowiadało grupom ludzi powyżej jednej osoby. Najbardziej liczna grupa identycznych pod względem grup krwi ludzi nie przekraczała 10 osób. Podobnie wygląda różnorodność enzymów. Szansa, że dwie osoby będą zgodne pod względem tych nielicznych grup krwi wynosi l : 200. Tu widać, jak wielka jest zmienność człowieka. Inne badania wykazały, że około 30% (spośród 50 tysięcy) wszystkich locii u człowieka wykazuje polimorfizm genetyczny, czyli wielopostaciowość (jednoczesne występowanie w obrębie badanej populacji dwóch lub więcej form o odmiennych genotypach, między którymi nie ma form przejściowych); na zasadzie “albo albo”, tzn. albo A albo B, nigdy A i B. W związku na zmiejszającą się liczbę chorób wywoływanych wpływem środowiska, narasta zapotrzebowanie na przewidywanie przyszłości, czyli na poradnictwo, związane z chorobami dziedzicznymi. Pojawiają się coraz częściej pytania o ryzyko urodzenia dziecka chorego rodziców zdrowych, jeśli niespodziewanie pierwsze dziecko rodzi się z defektem. Jaka jest szansa na zdrowe dziecko? Inne pytania będą dotyczyły potomstwa rodziców, którzy u swoich pokoleń dostrzegali pewne defekty, a nie chcieliby narażać na nie swoich dzieci. Będą również pytania o ryzyko w małżeństwach spokrewnionych, np. kuzynostwo. Porady dotyczące spraw dziedzicznych powinny być zawsze podawane w formie przypuszczenia, a nie pewności. Ważny jest fakt, że około l z 30 ciąży prowadzi do urodzenia dziecka z odchyleniami, które pojawiają się przy porodzie albo we wczesnym okresie życia. Należą do nich takie cechy, jak: zajęcza warga, rozszczepienie kręgosłupa, wrodzone choroby serca, ułomności psychiczne. Pojęcie wrodzony oznacza rozpoznawalny przy urodzeniu, a nie dziedziczny. Sytuacje, które mają całkowitą pewność wystąpienia dotyczą nielicznych przypadków, tzn. tych, które mają charakter mendlowski, np.: • choroby powodowane przez autosomalne geny dominujące (pląsawica Huntingtona -prawdopodobieństwo wystąpienia tej choroby, gdy jeden z rodziców ma ten gen wynosi 1:2, to ryzyko jest podobne również dla dalszego rodzeństwa), • choroby dotyczące cech recesywnych (torbielowatość włóknista, ryzyko l :4), • spowodowane translokacją (zespół Downa, ryzyko jest mniejsze niż 1:4), • choroby związane z recesywnym genem sprzężonym z chromosomem X (hemofilia). Drugą grupę chorób stanowią choroby o niskim ryzyku, ale mające charakter empiryczny (istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia jakiegoś zjawiska, które jest oparte raczej na uprzednim doświadczeniu, niż na jakiś przewidywaniach wynikających z ogólnych teorii). W takich przypadkach, mimo, że choroba ma charakter genetyczny, przenoszenie na następne pokolenie nie jest wyraźnie określone. Powody tego niewyraźnego przenoszenia mogą być różne. Są to choroby wywoływane przez wiele genów, tzw. dziedziczenie wielogenowe (przerostowe zwężenie odźwiernika, wrodzone zwichnięcie biodra, wysokie ciśnienie tętnicze), częściowy wpływ środowiska, tzw. dziedziczenie wieloczynnikowe (ASP - Anencephalia cum Spina Piphida, bezmózgowie i rozszczep kręgosłupa), choroba może mieć różne pochodzenie, czyli może być heterogeniczna (celiakia, czyli choroba trzewna - biegunka powodowana nadwrażliwością na gluten). II. GENOTYP, FENOTYP, PENETRACJA, EKSPRESYWNOŚĆ Fenotyp człowieka nie jest określony jako stan “albo albo” dlatego, że genotyp jest najczęściej modyfikowany przez czynniki środowiska, nawet w takich przypadkach, gdy cecha jest wyznaczana przez jedną parę genów. Przykład: całkowity daltonizm, polegający na rozróżnianiu jedynie barw czarno białych. Tak długo, jak długo środowisko nie zadziała, ten człowiek nie jest chory. Gdyby przebywał on w środowisku barw czarno - białych nie będzie chory, gdyż nie potrzebuje odróżnić barw czerwonej, zielonej, itd. Ten przykład wskazuje na ścisły związek cechy dziedzicznej z wpływami środowiska. Zmienność skupiająca się dookoła średniej, jaka jest wyznaczona przez określony gen, jest powodowana przez czynniki środowiska. Genotyp determinuje (wyznacza) zakres fenotypowych możliwości i w tym zakresie może pojawić się cecha danego osobnika. Genotyp wyznacza zkres, a nie całą cechę. Jednak jest możliwość, że dana cecha nie wystąpi, choć istnieje jej gen (całkowity daltonizm). W takim przypadku mówimy, że w ogóle nie wystąpi ekspresja (ujawnienie się) danego genu występującego w efektywnej dawce (jeden gen dominujący, ale dwa recesywne). Fenotyp może mieć charakter cechy fizjologicznej i dlatego jest obserwowalny w sensie biochemicznym (zmutowany enzym o większej wydajności). Podstawą materialną genotypu jest DNA, a większości własności fenotypowej - drobina polipeptydów. Można przyjąć, że granica między genotypem a fenotypem to granica między DNA a polipeptydem. Większości fenotypów nie da się prześledzić biochemicznie, od genu aż do cechy. Ten łańcuch przyczynowy między genotypem a fenotypem jest bardzo złożony i dlatego jest tam miejsce na działanie środowiska. Jeżeli gen warunkuje zawsze określoną cechę, powoduje zawsze powstanie takiej cechy, to wtedy mówimy, że posiada 100% penetrację (przenikliwość) czyli penetrację całkowitą. Jeśli cecha się nie ujawni, wtedy gen nie posiada penetracji (penetracja zerowa). Jeśli gen powoduje powstanie cechy w mniej niż 100%, to ma on penetrację niezupełną. Inaczej mówiąc, penetracja genu mierzona jest ilościowo. Penetracja jest zależna od środowiska i od pozostałych genów. Rzadko się zdarza, żeby gen działał samodzielnie i niezależnie od innych genów. Penetracja nie jest stałą właściwością danego genu, ale jest funkcją pozostałych genów i czynników środowiska. Gen dominujący będzie miał całkowitą penetrację, jeżeli cecha przez niego wywoływana ujawni się zawsze u nosiciela danego genu. W wypadku Biologia - Wyklady drukowane genu recesywnego penetracja uzyska 100%, jeżeli wystąpi u osobnika noszącego podwójny gen. Ekspresywność (wyrazistość) polega na ilościowych różnicach w przejawianiu spodziewanego genotypu. Gen może posiadać nawet 100% penetrację u każdego osobnika, ale stopień ekspresji tego genu może być różny u poszczególnych osobników. Mówimy wtedy, że dany gen posiada zmienną espresywność. W wypadku dominujących genetycznych zaburzeń występują cięższe przypadki choroby obok lżejszych przebiegów, ale choroba taka występuje. Ekspresję ujawnia gen, a ekspresywność jest obserwacją opartą na wielu osobnikach, u których występuje pewna cecha, lecz w różnym nasileniu (polega na zmienności ujawniania się cechy). W komórce występują dwa geny, które na siebie działają, ale to działanie może być silniejsze lub słabsze. Zjawisko ekspresywności może przechodzić w zjawisko penetracji, gdy np. objawy choroby są już tak słabo wyraźne, że umykają możliwości kontroli klinicznej. GENETYKA JAKO NAUKA O ZMIENNOŚCI LUDZI Streszczenie: Człowiek podlega pewnym prawom, które rządzą wszystkimi organizmami żywymi, a więc również temu, że jest on, jako gatunek, zmienny. Nie tylko w sensie czasu ewolucji, ale także w tym, że ludzie nie są podobni do siebie. Nie ma praktycznie na świecie dwóch identycznych ludzi pod względem genotypu, uwzględniając nawet bliźnięta jednojajowe, u których też występują pewne zmiany, czy różnice. Zmienność można podzielić na genetyczną i niegenetyczną. Genotyp komórki zawsze wyznacza jej przyszłe cechy, ale ich ujawnienie się jest pod silnym wpływem środowiska. Inaczej mówiąc: środowisko umożliwia ujawnienie się genotypu. Tu jednak następują pewne odchylenia i dlatego wprowadza się pojęcie ekspresywności i penetracji. Ekspresja genu dotyczy zjawisk dostrzeganych u konkretnych osobników, czyli ujawnienie się obecności genu w komórce w postaci cechy. Ekspresywność należy do pojęć całej populacji, a nie do jednego osobnika. III. POJĘCIE GENU Gen (definicja obowiązująca do roku 1940) jest jednostką strukturalną chromosomu, która jest niepodzielna w zjawisku crossing - over (krzyżowe przemienienie struktury informacji genetycznej (CO)), tzn. uważano, że CO zachodzi tylko między genami, tymi jednostkami, a nie w obrębie samych genów. Zgodnie z tym poglądem różne miejsca mutacyjne genu nie mogły rekombinować, mapować tylko w tym samym, jednym lokusie. Obecnie już wiemy, że CO ma miejsce na granicy genów, między nimi i w ich obrębie. Co więcej, różne miejsca mutacyjne mogą być również rozdzielane w zjawisku CO. Jednak tym pojęciem genu lat 40 posługujemy się i dziś, np. wyjaśniając prawa Mendla. Genetyka klasyczna określa gen jako podstawową jednostkę: • dziedziczną, niepodzielną w rekombinacji genetycznej, w zjawisku CO, w czasie zmiany struktury chromosomu, • zróżnicowania fenotypowego, która jest związana z jedna pierwotną i niepodzielną funkcją, • mutacji genowej, która po przekształceniu jest odtwarzana w tej przekształconej formie. Współczesne pojęcie genu i genotypu: Specyficzny układ nukleotydów w kwasie nukleinowym (DNA lub RNA). Jest to jednostka funkcjonalna, która dzięki zawartej w sobie informacji genetycznej: • określa kolejność nukleotydów w cząsteczce RNA, • określa kolejność aminokwasów w polipeptydzie, • określa jakąkolwiek kolejność, która chociaż nietranskrybowana, spełnia rolę sygnałów regulacyjnych i przystankowych. Gen jest więc jednostką budującą pojedynczy polipeptyd. Drobna podmiana jednego nukleotydu w tym genie kodującym polipeptyd, zmienia układ informacyjny i prowadzi do wytworzenia takiego typu drobiny białkowej, która różni się jedną cząsteczką aminokwasową. Gen funkcjonalny to nie jest to samo, co gen powodujący mutację, gdyż gen funkcjonalny to ten, który steruje powstaniem całej informacji. Natomiast gen powodujący mutacje to ten, który zmienia kolejność sekwencji aminokwasów kodujących białka zmieniając ich charakter. Gen funkcjonalny musi się składać z wielu genów mutacyjnych, gdyż w jego pojęciu mieszczą się podjednostki genów mutacyjnych Kodon - najkrótsza sekwencja nukleotydów w kwasie nukleinowym (DNA lub RNA, jeśli ten ostatni jest nośnikiem pierwotnej informacji genetycznej) wyznaczająca miejsce danego aminokwasu w łańcuchu polipeptydowym. Kodon w każdym genie składa się ze swoistej sekwencji trzech nukleotydów (tripletów). Obie nici w DNA są komplementarne, czyli każda niesie odmienną informację a więc tylko jedna z nici każdego z tych genów będzie kopiowana w czasie przenoszenia informacji i tylko: jedna z nici będzie tłumaczona na swoistą - 2 sekwencję łańcucha polipeptydowego. I ta nić, od której zależy określona struktura polipeptydu zwana jest nicią sensu. “ Cistron - każdy funkcjonalny region DNA odpowiedzialny za produkcję określonego łańcucha polipeptydowego, który może być oznaczony przy pomocy testu cis -trans (test komplementacji). Cistron można uznać za gen złożony z trzy razy większej liczby par nukleotydów dla liczby aminokwasów w kodowanym łańcuchu polipeptydowym (np. 100 aminokwasów musi być kodowane przez 300 nukleotydów). Należy jednak dodać do tej jednostki strukturalnej, do cistronu, sygnał startowy, zatrzymujący i te wszystkie nukleotydy, które nie są transkrybowane. W genetyce pojęcia cistron i gen są zazwyczaj synonimami. Każdy cistron jest podzielny i dlatego można wprowadzić dalsze pojęcia: • Muton - najmniejszy odcinek DNA zdolny do mutacji, czyli para nukleotydów (bo podwójna nić). Można zatem powiedzieć, że cistron składa się z wielu miejsc mutacyjnych, z wielu mutonów. Oczwiście zmiana mutacyjna może mieć różny charakter (sensowny (kodon sensowny -> inny kodon sensowny) lub nonsensowny (kodon sensowny-> kodon nonsensowny)). • Rekon - najmniejszy odcinek kwasu DNA, który może ulec rekombinacji. Jest to też jedna para nukleotydów. CO może wystąpić w obrębie genu funkcjonalnego, cistronu. Z doświadczeń wynika, że w obrębie tripletu może mieć miejsce tak mutacja, jak i rekombinacja. Mamy więc jednostkę, w której nie następuje mutacja, ale rekombinacja. • Operon - zbiór sąsiadujących nukleotydów, który obejmuje jeden lub kilka genów kodujących pojedynczą drobinę mRNA i stanowiący jednostkę transkrypcji genetycznej. U eukariotów taki model operonu nie występuje. Geny kodujące analogiczne enzymy, które u bakterii tworzą operony, w komórkach eukariotycznych są rozmieszczone w różnych miejscach tego samego chromosomu lub w różnych chromosomach. Mimo ich odmiennego rozmieszczenia podlegają one skoordynowanej regulacji, kodując powstanie określonego enzymu. I dlatego te jednostki u eukariota nazwano regulonami. W komórkach eukariotycznych opisano zgrupowanie powiązanych ze sobą funkcjonalnie genów, które tworzą bloki mające wiele cech operonu, choć z pewnymi różnicami. Najbardziej znane jest zgrupowanie pięciu genów - tzw. AROM. Ten zespół koduje enzymy związane z biosyntezą aminokwasów aromatycznych. W obrębie tego złożonego lokusu otrzymano mutacje, które sugerują, że powstanie w efekcie działania tych genów tylko jeden transkrypt (produkt transkrypcji odcinka DNA). Badania enzymatyczne wykazały, że w wyniku translacji powstanie wielofunkcjonalne białko o określonej masie (w przypadku AROM pięciofunkcjonalne o masie 120 kdaltonów). AROM różni się od klasycznego operonu tym, że transkrybuje informację o jednym białku, ale pięciofunkcjonalnym. Natomiast w operonie klasycznym na policistronowym mRNA przebiega oddzielnie translacja poszczególnych białek, a więc powstawałoby pięć odmiennych białek. Takie złożone locii, jak AROM, nazwano genami zespolonymi. Wykład 3 genom eukariota . Genom jądrowy (jenom mitochondrialny Genom chloroplastowy ( lub plastydowy ) • Pochodzenie plazmonów - dowody na migrację genów miedzy plazmonami I genomem Genom u organizmów eucariotycznycn => informacja genetyczna zawarta w DNA jądrowym ; haploidalny zespół chromosomów wraz ź zawartymi w nich genami . Że względu na to , ze w przypadku organizmów eucariotycznych DNA występuje również pozachromosomowo wyróżnia się: Genom jądrowy Genom mitochondrialny = suma genow pozachromosomowych zawartych w jednej kolistej cząsteczce DNA . Genom chloroplastowy ( plastydowy ) = suma genów pozachromosomowych zawartych w jednej cząsteczce DNA. Plazmon -> genom mitochondrialny + chloroplastowy ; wykazuje wieje cech genomu organizmów prokariotycznych co DNA kolisty . Niewielka iiość genów ( I2S ) nie tworzy kompleksów z histonami ; mitDNA u człowieka I dwuniciowa kolista cząsteczka o wielkości ok. 16 pz zawiera gł. niepowtarzalne sekwencje DNA . Charakterystyczna cechą jest duża oszczędność organizacji genomu ( prawie każda pz zaangażowana jest w kodowanie białka lub RNA , geny zachodzące na siebie ) Plazmony maja wiele cech przypominających genom org. prokariotycznych , co ma istotne implikacje odnośnie ich pochodzenia . Mitochondria -> pochodzą od bakterii z gr. Proteobacteria , które dostały się do kom. eukariontow na drodze fagocytozy I stały się endosymbiontaml przystosowanymi do dostarczenia energii wyzwolonej w procesie oddychania ok l min lat temu . Chloroplasty -> (I inne rodzaje plastydow ) - pochodzą od pierwotnych cyjanobakterii, ktore dostały się do kom. heterotroficżnyćh w procesie endocytczy I w wyniku dalszej ewolucji stary się’ endosymbiontami do fotosyntezy . ( utraciły one samodzielność ). Chloroplasty I mitochondria powstały w wyniku symbiozy organizmów będących przodkami eukariontow z organizmami zbliżonymi do obecnych cyjanobakterii ( chloroplasty ) I bakterii purpurowych ( mitochondria ) . Biologia - Wyklady drukowane Fagocytoza -> rodzaj endocytozy polegający na pobraniu z otoaczajacego środowiska dużych cząstek organicznych lub nieorganicznych : Wchłonięty materiał zostaje otoczony przez wypustki plazmatyczne I zamknięty w wakuoli zwanej fagosomem . Wymaga aktywnego uczestnictwa mikrofilamentow aktynowych . i Endocytoza -> ogólnie jest to proces pobrania przez kom. niewielkiej porcji płynu lub rożnego rodzaju makrocząsteczek ze środowiska ; polega na wpukleniu się błony kom. I otoczeniu pobranych cząsteczek bloną. DOWODY NA MIGRACJE GENÓW MIEDZY PLAZMIDAMIA GENOMEM JĄDROWYM • Większość białek chloroplastowych ( 80-90% ) I mitochondrialnycri ( 95% ) jest kodowana przez genom jadrowy • Doświadczalnie wykazano możliwość wymiany genów miedzy mit. a genomem jądrowym { • W rożnych organizmach ten sam gen może Być kodowany przez genom jądrowy I mitochondrialny ; np; podjednostka δ kompleksu ATP-azy jest kodowana przez mitDNA Jaki jest biologiczny sens istnienia plazmonow ? Dlaczego kom. utrzymują tak kosztowne energetycznie odrębne systemy replikacji, transkrypcji! translacji genów znajdujących się w tych organellach ? Geny kodujące białka mitochondrialne migrowały w czasie ewolucji do jądra , w przeszłości I obecnie zachodzi wymiana genów między genomem , a piazmonem . Geny mogą być kodowane przez geny z plazrnogenu lub jądra . Delecja większości genów U symbiontow -> stały się organellami. Przypuszaainie piazmony stanowią ślepy zaułek ewolucji, bo niektóre białka uczestniczące w fotosyntezie I oddychaniu nie mogą przechodzić przez błony organelli -> muszą być syntetyzowane od wewn. Funkcje metaboliczne , których dostarczyły symbionty ( oddychanie tlenowe I fotosynteza ) są czasem niebędne dla organizmu gospodarza ; większość genów kodujących białka uczestniczy w obu tych procesach , przemieściła się do jądra komórkowego -> symbionty przemieściły się w organelle kom. mRNA I tRNA także mogą być transportowane do wnętrza organeili I dlatego redukcja plazmonow ; przenoszenie się genów z organelli do jądra kom. musiało w pewnym czasie się zatrzymać . Chloroplasty I mitochondria są reliktami wczesnej inwazji. Wielkość genomu Eukariota! Wielkość genomu Procariota -> kilka tyś. pz u wirusów , kilka min u bakterii . Wielkość genomu Euca riota -> jest bardziej zróżnicowana - od kilku min pz do kilkudziesięciu min pz = całkowita zawartość ONA w chromosomach , która obejmuje nie tylko geny ale I bardzo rozmaite sekwencje powtarzalne. Czy morfologiczna złożoność organizmu musi odzwierciedlać ilość DNA zawartego w haploidalnym genomie ? Genom pałeczki okrężnicy ma ok 4,7 min pz , koduje 3 tyś. produktów białkowych . Genom człowieka jest 638 razy > niż genom E. Coli, koduje ok 30 - 40 tyś. białek, czyli tylko 10 -12 razy więcej niż gen struktury bakterii. Ilość DNA nie jest skolerowana z miejscem jakie zajmuje organizm na drabinie ewolucji. Paradox zawartości DNA ( c-value paradox ) Ilość DNA w genomie często nie jest skolerowana ze złożonością organizmu , czy pozycja jakq zajmuje na drabinie ewolucyjnej . Np. genom ryby płucodysznej jest 10 - 15 razy większy niż ssaków , jeszcze większy genom mają salamandry . Czy kontrola ekspresji genów u Eucariota jest bardziej złożona niż u Proca riota ? Czy sekwencje powtarzalne, introny, transpozony I pseudogeny, które stanowią większość całkowitej ilości DNA w genomie Eucariotow są śmieciowym DNA , czy odgrywają rolę w ekspresji genów ? Samolubny DNA -> jego hipoteza zakłada że istnieją sekwenge DNA, które są lub były zdolne do rozprzestrzeniania się w genomach , stanowią one rodzaj pasożytów molekularnych , które namnażają się kosztem aparatu replikacyjnego kom. Samolubny DNA nie kodując żadnej funkcji jest “pasażerem bez biletu” w ewolucji . Dawenis twórca teorii samolubnego genu , uważa że paradox zawartości DNA jest pozorny . DNA nie istnieje po to aby sprawować nadzór nad metabolizmem kom. I dziedziczeniem jej cech , lecz jedyną funkcją DNA jest przeżycie I replikowanie się , natomiast metabolizm , struktura kom. I całego organizmu żywego , są jedynie środkami do tego celu I wytworzone przez ewolucyjny DNA . Śmieciowy DNA nie ulega ekspresji fenotypowej, ale I nie podlega selekcji wewnątrzgenowej, co może doprowadzić do wzrostu liczby pewnych typów sekwencji DNA , które są w stanie efektywnie zaśmiecać genomy . Odcinki kodujące. W genomie Eucariota niewielki % stanowią geny strukturalne, resztę stanowią sekwencje o niewyjaśnionej funkcji , w tym wiele powtarzajacych się setki i tysiace razy . Genom czlowieka jest jak • ocean-, a geny stanowią jedynie niewielkie wyspy . Sprzężone geny są podzielone ( sprzężenie = łączne przekazywanie genów zlokalizowanych w tymi samym chromosomie lub cząsteczce kwasu nukleinowego ) . Np. rodzina genów - 3 kodujących globiny Aδ I Gδ człowieka jest przedzielona niekodującymi sekwencjami DNA o dł. 3 tyś pz. Przeciętnie odległość między genami ssaków wynosi ok. 35000 pz . Dla zakodowania cząsteczki białka złożonej z.300 aminokwasów wystarczy 900 nukleotydow w DNA [.= gen struktory (cistron ) kodujący dany polipeptyd składa się z ± 1000 nukleotydow ]. DNA haploidalnej kom. człowieka zawiera ok. 3 mld pz, czy to oznacza , że kom. człowieka może oferować informacje dla 3 min rożnych łańcuchów polipeptydowych ? -> NIE ! Liczba genow u człowieka to ok. 30 tyś. -> < 5% całkowitej ilości DNA . Ok. 97%0 genomu człowieka nie ulega ekspresji Większość sekwencji powtarzalnego ONA jest rozproszona w całym genomie, niektóre z nich grupują się w specyficznych rejonach chromosomów 20-50% większości zwierzęcych genomow . Rodziny wielogenowe . Rodziny wielogęnowe -> seria genów powiązanych ( spokrewnionych ) sekwencyjnie , które posiadają wspólnego przodka . Przedstawiciele rodziny wieicgenowej mogą kodować identycznie powiązane ze sobą, ale również ... W jądrowym genomie wszystkich wielokomórkowych Eucariota powtażalne sekwencje DNA cechują się : 1. Liczbą par zasad na sekwencję 2. Swoistym uporządkowaniem par zasad w sekwencji 3. Liczbą kopii sekwencji na genom Geny struktury stanowiące wielogenowe rodziny mogą występować albo w ułożeniu tandemowym ( podwojone odcinki w tym samym chromosomie przylegające do siebie ), albo mogą być rozrzucone pojedynczo . Do powtarzalnych tandemowo rodzin wielogenowych należą m.in. geny kodujące histony, globiny, cząsteczkę- rRNA . Stopień powtarzalności tych sekwencji jest rożny u rożnych grup organizmów . Geny kodujące rRNA różnią się od pozostałych tym, że : Są powtórzone tandemowo u niemal wszystkich Eucariotow . Jest > niż 100 kopii genów w pewnych fazach życia mogą ulec amplifikacji, proces ten jest niezbędny do bardzo szybkiej biosyntezy białka. Większość genów rR.NA znajduje się w mlejscachi chromosomów , które są związane z jąderklem . Mutanty pozbawione jąderka syntetyzują bardzo mało rRNA i dlatego nie są zdolne do życia . Częstość powtórzeń genów kodujących hlstony Jest rożna u rożnych organizmów , np. u Jeżowca morskiego 300-1000 kopii, u drożdży 2 kopie . Rela powtórzeń sekwencji niekodującyćh jest nieznana ; jeżeli odgrywają, rolę w regulacji ekspresji genu oraz procesach transkrypcji t rekombinacji to czemu większość z nich jest usuwana w procesie dojrzewania RNA ( = nie pełnią one żadnych funkcji w dojrzałej RNA)? . . U kręgowców w odróżnieniu od genów kodujących inne białka , geny histonow nie zawierają intronow , histonowy mRNA nie ulega poliadenylacji . Brak intronow I ogona poi! (A) => histonowy mRŃA jest bardzo szybko tworzony I transportowany do cytoplazmy i • Geny kodujące globiny poszczególnych hemoglobin są powtarzane kilka razy w genomie człowieka , ułożenie genów globin odpowiada kolejności ich ekspresji podczas rozwoju : 1. Hemoglobina embrionalna 2. Hemoglobina płodowa 3. Hemoglobina dorosłych Każda globina zbudowana jest z 2 łańcuchów ( alfa I beta) geny łańcuchów a tworzą zespół na innym chromosomie niż beta. W zespole genów kodujących łańcuch a lub 8 gen kodujący embrionalny łańcuch -* geny łacuchow hemoglobiny płodowej I dorosłych . . Dalczego geny ulozone sa w kolejnosci ich expresji ? • W trakcie ewolucji geny alfa i beta uległy duplikacji I zróżnicowaniu na kilka genów występujących dziś u czowieka • Z zespołów genów kodujących globiny a I 8 zawierają pseudogeny . Bliskie sąsiedztwo genów wskazuje na możliwość przełączenia genów oraz odzwierciedla historię ich ewolucji. Pseudogeny -> sekwencje przypominające geny struktury , ale nie kodujące funkcjonalnych produktów . • Liczba rożnie pomiędzy ich DNA wskazuje, że pochodzą od wspólnego pragenu hemoglobiny , który uległ duplikacji, a następnie zróżnicował się dając geny a I 3 globin ( 500 min lat temu ). Np. gen reduktazy dihydrofolianowej - kluczowy enzym w syntezie deoksytymidylanu ulega amplifikacji na skutek działania subtelnymi dawkamileku . Wpływ na strategię chemoterapii nowotworów -> oporność na lek może powstawać w wyniku działania na komórkę subtelnymi dawkami leku . Powtarzalne sekwencje genów struktury odgrywają na ogół ważną rolę w produkcji związków potrzebnych komórkom w dużej liczbie cząsteczek . • Nagle powiększenie sie genow moze miec tragiczne skutki dla nosiciela Zespół lamliwego chromosomu X -> przyczyną jest mutacja polegająca na niestabilnej długości ‘. fragmentu powtarzającej się sekwencji CGG . Mutacja , której wynikiem jest mała liczba tych powtarzejących się sekwencji może Biologia - Wyklady drukowane przebiegać bez objawów , lub może być odpowiedzialna za niektóre objawy chorobowe , dalszy wzrost liczby powtórzeń CGG przejawia się upośledzeniami umysłowymi. U normalnych osób gen FMR-1 obejmuje do 60 tandemowych powtórzeń na jednym z końców długiego ramienia chromosomu X . U zdrowych nosicieli ten gen może wystąpić w 200 powtórzonych kopiach , u osób chorych ten odcinek powtórzeń jest dłuższy o wiele setek, lub tyś. kopii, co powoduje, że ta część chromosomu X jest połączona z resztą cienką nicią DNA . Paradoks Shermana -> zmutowane geny wyduzające sie w kolejnych pokoleniach , ujawla się w nasilających się objawach chorobowych w kolejnych pokoleniach . Powtarzalne sekwencje DNA są ważne w procesach ewolucji. W ewolucji genomu Eucariota rolę odgrywały duplikacje genów lub całych genomow . Ponieważ nieraz w komórkach występuje duże zapotrzebowanie metaboliczne na produkty niektórych genów , to nie ulegały one dywergencji I utrzymały swoją początkową funkcje . Zduplikowarte kopie mogły dostać się pod kontrolę odmiennych mechanizmów regulacyjnych ; na skutek odmiennej ekspresji biorą udział w procesach różnicowania się tkanek -> część genów stała się nowymi jakościowo cenami . Przemieszczające sią elementy dziedziczne . W genomie istnnieja ruchome elementy dziedziczne • Transpozony u Procariota l Eucariota -> to jakikolwiek rodzaj rożnych odcinków DNA zdolnych do zmiany miejsca położenia w genomie na drodze procesu -> transpozycji, jest on niezaleny od ogólnej zdolności rekombinacyjnej nosiciela . Proces transpozycji związany z wycinaniem I integracją transpozonow jest wynikiem rekombinacji DNA między niehomologicznymi sekwencjami . Uczestniczą w nim specyficzne enzymy -=> transpozazy. . •Retrotranspozony -> podobnie jak retrowirusy przechodzą w cyklu transpozycji przez RNA , a następnie w wyniku działania odwrotnej transkryptazy RNA jest przepisywany na DNA ; mają na obu końcach powtórzone sekwencje terminalne , które umożliwiają ich integrację w rożnych miejscach DNA . W odroznieniu od retrowirusow , nigdy nie ... Eucariota . Klasyczne transpozony -> grupa złożonych przemieszczających się elementów dziedzicznych , składających się z genu lub grupy genów funkcjonalnie związanych z transpozycją, a które nigdy nie są ‘ zajęte przez 2 identyczne lub prawie identyczną sekwencje insercyjne (IS ) . Sekwencje insercyjne -> odcinki DNA krótsze niż 2 pz. Zawierają geny nie związane z samą funkcją wstawek , same mają zdolność przemieszczania się w genomie powodując zmianę ekspresji genu po wstawieniu elementu IS . Jeśli dwie sekwencje IS znajdują się blisko siebie , to mogą przemieścić także odcinek DNA znajdujący sie. miedzy nimi , gdy w takim odcinku znajda sie funkcjonalne geny . to slanowia one transpozony Przemieszczające się elementy dziedziczne -> geny skaczące . . Ruchome elementy w obrębie genomu jądrowego mogą: ‘- Podwyższać tempo mutacji rożnyćH genów -» zwiększają zmienność I przyczyniają się do podniesienia możliwości adaptacyjnej populagi rożnych organizmów . - Powodować powstanie rożnych pollmorflzmow -> zwiększają zdolności adaptacyjne populacji - pełnić rolę elementów rożnych systemów regulatorowych Istnieją możliwości przenoszenia genów : A) z mitochondriow I chloroplastow do jądra I odwrotnie ; 8) z jednego organizmu do drogiego , z komórki do komórki; np: uzyskane oporności bakterii na antybotyki lub sulfonoamidy nie na drodze mutacji -> plazmidy. Plazmidy -> autonomiczne , koliste samoreplikujące się drobiny DNA , występujące u większości bakterii poza genoforem ( odpowiednik fizyczny chromosomu u Procariota ) lub u niektórych Eucariota poza chromosomami ; mają zdolność czasowego właczania się do genomu żywicielskiej komórki; u bakterii mogą przenosić zestawy genów odpornościowych . / Możliwe jest przenoszenie informacji genetycznej miedzy osobnikami eucariotycznymi z pominięciem drogi rozmnażania płciowego . C) Wektorami przenoszącymi informacę genetyczną poza plazmidami są; - wirusy zwierzęce - bakteriofagi oraz tworzone in vitro za pomocą enzymów Wektory & czynniki za pomocą których DNA wprowadzane jest do komórki bakteryjnej lub eucariotycznej . Geny podzielone = nieciągłe 1978 r. wiele genów struktury ma- budowę mozaikową, sekwencje DNA kodujące informacje genetyczną ( egzony ) są poprzedzielane sekwencjami niekodujacymi (introny ) . Egzon -> kazda cześć genomu podzielonego , której ekspresja ujawnia sią w postaci produktu - białka lub RNA . - 4 Intron -> każda z sekwencji w genach mozaikowych , która przerywa sekwencję kodującą t jest transkrybowana jako cześć prekursorowych RNA ( pre-m-RNA ), długości od 10000 pz . Introny są transkrybowane na mozaikowy prekursorówy RNA, a potem wycinane enzyrńatycznie podczas obróbki RNA. Geny podzielone stwierdzono u wszystkich wyższych Eucariota w genomie jądrowym , brak ich w genomie mitochondrialnym człowieka ( występują w genomie mit. drożdży ). Z reguły brak ich u bakterii właściwych ; rzadko występują u niższych Eucariota . U ssaków przeważająca większość genów jądrowych kodujących białka to geny podzielone ( wyjątek stanowią geny histonow , interferonów , oraz geny aktywowane w czasie szoku hypertermicznego ) . , Z reguly Introny stanowią przeważającą część genu . Np: gen prokolagenu ma długość 38000 pz zawiera 50 intronow długości 80 - 2000 pz = 85% całego organizmu . W 1986 r. ziokalizowanow chromosomie X człowieka gen wywołujący dystrofię mięśniową Duchenn’a -> gen DMD -> produkt białkowy - dystrofina , największy z opisanych dotąd genów Eucariota - dł. 2,5 miliona pz , 1% DNA chromosomu X , 0,001% genómu człowieka . 75 egzonow podzielonychjest intronami o śr. dł. 35 tyś,.pz ( DNA genu dystrofiny jest stosunkowo mały zawiera ok. 14 tyś. pz ( pierwsze 11386 pz koduje białko , a reszta jest regionem nie ulegającym transkrypcji ) . • Lokalizacja intronow w genomie jest rożna . M.in. oddzielają od siebie egzony kodujące strukturalne lub funkcjonalnie odrębne fragmenty bialka tzw, domeny, Związek miedzy egzonami, a domenami białkowymi (lizozym , globiny , owomukoid , kolagen”, hemoglobina ) np: geny kodujące immunoglobiny , każda z odrębnej części łańcucha ciężkiego Ig ( hydrofobowy lider, część zmienna , poszczególne domeny części stałej) jest kodowana przez inny ‘ egzon. O Sekwencje intronow nie są podobne : - w obrębie tego samego genu ; - w genach rożnych gat. ( np. w genach kodujących a , (5 - globiny w których egzony są podobne ), ale Introny zachowują identyczną dla wszystkich gatl. lokalizacje w obrebie genu i Gen ACE -> enzym konwertujący angiotensynę ( bierze udział w regulacji ciśnienia krwi ) składa się z 26 egzonow I 25 intronow , chromosom 17g w locus 23 . 1993 - introny mogą odgrywać rolę w regulowaniu ekspresji genu ; charakteryzuje się polimorfizmem intercyjno-delecyjnym obejmującym 287 pz w 16 intronie . W populaqi występują 3 genotypy genu : D/D , I/I oraz I/D ; w porównaniu do genotypu l/l, genotyp D/D ma 100% zwiększoną aktywność konwertaży arigiotensynowej, genotyp pośredni poziom ACE ; wykrywanie zmian w obrębie 16 intronu -> możliwość rozpoznania ludzi zagrożonych chorobami naczyń , czy zawałem serca . Pochodzenie genów podzielonych ^ Ewolucyjnie stare (powszechność występowania u Eucariotow , podobieństwo lokalizacji w genach pokrewnych np: kodujących alfa , beta - globiny ) 500mln. lat temu . -> Prawdopodobna hipoteza - geny praorganizmow z których wywodzą się współczesne Procariota I Eucariota miały już strukturę podzielona , geny podzielone tRNA występują u archeobakterii ( posiadają introny ) I w mitochcndriach drożdży ( geny jądrowe drożdży nie zawierają wielu intronow ) . Pierwotnym materiałem genetycznym był RNA (zdolność samoskiadania się RNA oraz kataliczna endonukleotyczna aktywność RNA ). Znaczenie genów podzielonych w ewclucli Eucariontow : wykazano związek między egzonami I domenami białek -> pojedynczy egzon reprezentuje prymitywna formę minigenu -> wielokrotne duplikage -> gen podzielony ; islnienie genów zawierających egzony kodujące wyspecjalizowane fragmenty polipeptydowe -> możliwość przyspieszenia ewolucji białek . Egzony z rożnych części genomu mogą też prowadzić do rożnych kombinacji -> nowe jednostki dziedziczne bez utraty dotąd przekazywanej informacji dziedzicznej . Nowe kombinacje egzonow są bardziej efektywną I szybszą drogą ewolucji niż mutage sekwencji nukleotydow lub proces podwajania odcinków DNA . - Dlaczego introny nie zostały wyeliminowane w przebiegu ewolucji zgodnie z zasadą, że prostsze, energetyczne I bardziej wydajne struktury winny podlegać selekcji pozytywnej ? Procariota mają ciągłą strukturę genu , przodkowie procariontow pozbyli się. intronow na pewnym etapie ewolucji -» bardzo wydajny-i szybki rozwój ( oszczędność w wydatkowaniu energii , intensywne Biologia - Wyklady drukowane podziay komórek, itp. ) -> utrata potengału ewolucyjnego genów podzielonych -? ta selekcja odzwierciedla ciągłą strukturę występującą u Procariota . Z form , które nie utraciły intronow rozwinęły się organizmy wyższe . Przyczyną braku tendencji do eliminowania intronow u organizmów wyższych jest uzyskanie przez introny rożnych funkcji w procesie ewolucji . Działa wiele mechanizmów regulujących (np: elementy regulacyjne DNA , determinujące poziom występowania ekspresji genu) Introny mogą zawierać tzw. sekwencje identyfikujące odpowiedzialne za uaktywnianie genów w centralnym układzie nerwowym . Geny zachodzące na siebie . . 1976 Borrel I wsp. - geny zachodzce ne siebie występują u bakteriofagów, wirusów roślinnych I zwierzęcych , w niektórych genach mitochondrialnych oraz w mniejszym stopniu w genomach bakteryjnych . Maksymalizacja pojemności kodowania przy minimalnym udziale replikacji. Każda z par zachodzących się na siebie produkuje 2 rożne polipeptydy . Geny żaćhodzća ha siebie stwierdzono również w mitochondriach człowieka . Charakterystyczną cechą ludzkiego genomu mitochondrialnego jest oszczędność w jego organizacji. Niemal każda para zasad jest zaangażowana w kodowanie baiłka lub RNA, a niektóre odgrywają podwójną rolę - służąc jako ostatnia zasada jednego genu I pierwsza następnego . Dzialanie genów’. Pewien fragment DNA posiada 5375 pz , przeciętny gen -1000 pz -> 5 lub 6 genów , w rzeczywistości ma 9 genów . -> jest 9 rożnych rodzajów białek . Porównano kompletną sekwencję nukleotydow . w 9 łańcuchach białka - geny nie mają unikalnych’ pozycji. 2 pary genów zachodzą na siebie (A B oraz DE). Przykładowe zadania testowe. -> Dla każdego z poniżej niekompletnych stwierdzeń podano odpowiedź (1-4 ), z której jedna lub więcej są prawidłowe . Wybierz właściwy zestaw : A) jeśli l, 2 ,1 i są prawidłowe •; R) jesli 1 I 3 sa) prawidłowe C) jeśli 2 l 4 są prawidłowe D) jeśli wszystkie odpowiedzi są prawidłowe i l Elementy ruchowe genomu mogą : 1. Podwyższać tępo mutacji różnych genów ; 2. Powodować powstawanie polimorfizmow w obrębie populacji; 3. Przemieszczać się miedzy osobnikami Eucariota , z pominięciem drogi rozmnażania płciowego ; 4. Przemieszczać się między jądrem , a mitochondrium ; -> Wszystkie poprawne . 2 Genom Eucariota charakteryzuje się 1. Niewielką ilością odcinków kodujących ; 2. Obecnością licznych genów zachodzących na siebie ; 3. Z regoły licznymi sekwencjami powtarzalnymi; 4. Nielicznymi elementami ruchomymi DNA -> l I 3 są poprawne -> Każdy podany poniżej temat składa się z twierdzenia I przesanki podzielonych ponieważ. Wybierz waściwą odpowiedź . TWIERDZENIE JEST 1. prawdziwa 2. prawdziwa 3. prawdziwa 4. fałszywa 5. fałszywa istnieje związek brak zwiazku PRZESLNKA JEST prawdziwa prawdziwa fałszywa prawdziwa fałszywa . Genom mitochondrialny czowieka posiada genomy Procariota ponieważ genom mit. Człowieka podobnie jak genom Procariota stanowi najmniej zwarty I oszczędny układ informacji genetycznej . Odp. C . Zjawisko ustępowania objawów niektórych chorób dziedzicznych w kolejnych pokoleniach ( np; zespół - łamliwego chromosomu X ) można uznać za paradoksalne ponieważ następowanie zmian chorobowych w kolejnych pokoleniach jest skutkiem nienormalnego powiększanie się powtórzeń danego zmutowanego genu. - 5 - Nie prawdziwe ! Nieprawdziwe WYKŁAD 4 ORGANIZACJA MATERIAŁU GENETYCZNEGO U PROKARIOTA -jest zwarta i oszczędna - geny są ułożone ściśle jeden za drugim, rzadko podzielone krótkimi sekwencjami - przeważającą większość genomu stanowią sekwencje kodujące, niektóre geny (kodujące rRNA i tRNA ) są zwielokrotnione ( mała liczba kopii) - elementy ruchome DNA, ale też nieliczne - występują geny zachodzące na siebie (u bakteriofagów wirusów oraz w mniejszym stopniu w genomach bakteryjnych) Zmienność i dziedziczność - wzrost i rozwój normalnego, zdrowego, dojrzałego człowieka z pojedynczej kom. ( zygoty) wymaga udziału tysięcy genów związanych ze wzrostem i różnicowaniem licznych rozmaitych typów kom. dojrzałego organizmu - odmienność ko’nórek jest zakodowana w genomie zygoty: ujawnia zaprogramowana wzorce ekspresji genów - geny w genomie człowieka są wysoce wzajemnie powiązane i zaburzenia w ekspresji nawet jednego z nich przerywają cały proces rozwoju -jeżeli gen koduje podstawową funkcję organizmu, jego zaburzona ekspresja jest śmiertelna -w wielu innych przypadkach dotyczących ważnych lecz niekoniecznie zasadniczych genów, takie zaburzenie prowadzi do „niezdrowego” lub nieprawidłowego fenotypu -często defekt l genu daje całą serię odchyleń fenotypowych = zespoły chorobcwe(syndromy) Ile jest chorób genetycznych? Prawdopodobnie ogólna liczba dorównuje ogólnej liczbie genów, które odgrywają istotną rolę w procesach wzrostu i rozwoju. Jednym z zadań społeczeństwa jest utrzymanie tempa mutacji i obciążenia genetycznego w puli genów człowieka na znośnym poziomie. Można tego dokonać m.in. poprzez zmniejszenie zanieczyszczenia środowiska. TEMPO MUTACJI - średnia częstotliwość mutacji genu w danym locus przypadająca na generację i jednostkę biologiczną ( wirus, kom, org.) OBCIĄŻENIE GENETYCZNE - upośledzenie zdolności przystosowawczych danego osobnika (populacji) w stosunku do teoretycznej wartości optymalnej na skutek występowania genów o działaniu niekorzystnym (np. genów letalnych lub semiletalnych ) PULA GENOWA - cała informacja genetyczna zakodowana we wszystkich genach populacji mendlowskiej w danym czasie. Rodzice i dzieci nie są w pełni podobni do siebie - w przypadku chorób dziedzicznych uwarunkowanych genami recesywnymi dzieci nie są z reguły podobne do rodziców. - choroba dziedziczna może wystąpić na skutek mutacji u dziecka - podobieństwo między- rodzeństwem wynika z posiadania tych samych podobnych genów i tych samych warunków środowiskowych - brak podobieństwa między rodzeństwem mimo wspólnych warunków środowiskowych wskazuje wyraźnie na znaczenie mechanizmów dziedziczenia. Podobieństwo i zmienność to pojęcia ściśle ze sobą powiązane. Zmienność i różnice świata żywego na podłoże dziedziczne uwarunkowania W zależności od warunków zewnętrznych organizmy o idealnym genotypie mogą różnić się między sobą fenotypowo lub mogą warunkować sytuacje w których dziedziczona nie ujawni się. Zmienność = występowanie dziedzicznych i ntedziedzicznych różnic. 1.W stałych strukturach komórek ( zmienność wewnątrzosobnicza) 2. Między osobnikami tej samej populacji ( zmienność indywidualna osobnika) 3. Między populacjami ( zmienność grupowa ) Zmienność fenotypowa = całkowita zmienność biologiczna danej cechy Zmienność ciągła = zmienność fenotypowa nie wykazująca naturalnych braków ciągłości (cechy ilościowe lub metryczne np. rozkład wzrostu ludzi) Zmienność nieciągła = (skokowa, alternatywna) dotyczy cech jakościowych, które można podzielić na wyraźne przeciwstawne klasy ZMIENNOŚĆ - Niedziedziczna (środowiskowa) - Dziedziczna - rekombinacyjna - mutacyjna - (mutacje chromosomowe, genowe strukturalne, liczbowe) Zmienność genetyczna pierwotne źródło - mutacje -> nowe alleie genów wtórne źródło -rekombinacje -> nowe kombinacje genów (nowe genotypy ) Zmienność środowiskowa ( niedziedziczna, fluktuacyjna ) to zmiany fenotypu nie Zmienność fenotypowa = zmienność genetyczna +• zmienność środowiskowa , ( wptyw środowiska + efekt współdziałania miedzy genotypem a środowiskiem) przekazywane na następne pokolenie; różnice między osobnikami -> wpływ Biologia - Wyklady drukowane środowiska, stadium rozwojowego, wieku lub sezon wegetacyjny. Pomiar zmienności: analizy wariancji Vp = Vg + Ve Zmienność genetyczna cześć zmienności fenotypowej wywołana segregacją i współdziałaniem genów. Ma wyłącznie charakter dziedziczny. Ta część nazywana jest odziedziczalnośćią i jest podawana w %. - im mniejszy % tym wiekszy wzrost środowiskowego składnika danej cechy - odziedziczalność decyduje o stopniu podobieństwa miedzy rodzicami a potomstwem - odziedziczalność = 100% -> cała zmienność jest wynikiem czynników genetycznych Zmienność genetyczna w populacji jest kontrolowana przez : 1 dopływ nowej informacji genetycznej wskutek mutacji i przepływu genów 2 odchylenia na skutek działania selekcji i błędów próby 3 utrwalanie skumulowanej zmienność przez mechanizmy cytofizjologiczne i ekologiczne Źródła zmienności cech spokrewnionych organizmów : różnice genowe ( mutacje genów lub ich nowe uporządkowanie ) różnice indukowane działaniem czynników środowiska (jedynie -> okresowe zmiany fenotypu ) W organizmach l-kom. wszystkie zmiany w DNA są dziedziczone. W organizmach wiełokom. dziedziczone są mutacje, które następuje w DNA kom. germinalnych. Mutacje kom. somatycznych oraz mutacje letalne nie są dziedziczone. Zmienność środowiskowa ( niedziedziczna) -* przez wszystkie wewnątrz- i zewnątrzkom. czynniki, które mają wpływ na ekspresję genów: 1 Wszystkie uchwytne efekty czynników środowiskowych 2 Statystycznie nieuchwytna pozostałość („błąd”) i efekty współdziałania miedzy genotypem i środowiskiem. Różnice miedzy ludźmi mogą być olbrzymie —> człowiek jest złożoną heterozygotą (heterozygota = osobnik zawierający odmienne alleie w danym locus ) Potomstwo pary ludzi —> różnorodne; współdziałanie genów różnych kombinacji i różny charakter tego współdziałania —>do olbrzymiej zmienności typów fizycznych i psychicznych. -Wśród bliźniąt jednojajowych może wystąpić zmienność materiału genetycznego Na skutek zaburzeń mitot. podziału chrom, w czasie pierwszych podziałów zygoty —> zarodek zawiera populacje kom. z prawidłową liczbą chromosomow i populacje z liczbą odchyloną do prawidłowej. Mozaikowość (miksoploidalność ) - obecność u danej osoby dwóch lub więcej linii komórkowych, które powstały z pojedynczej zygoty. Jeżeli po ówczesnym błędzie w rozdziale chromsomów — podział zygoty na 2 zarodki = bliźnięta jednojajowe —» mogą być różne pod względem liczby chromosomów: mozajkowość w zespole Turnera i zesp. Downa. Znaczenie różnic dziedzicznych dla zdrowia, charakteru i losu poszczególnych osób staje się tym wiszę im bardziej staje wspólny wszystkim ludziom sposób odżywiania, higiena, wychowanie, wykształcenie lub szansę zawodowe. • Wpływ środowiska na zmienność człowieka. Zmienność występowania cech niezależnych od środowiska oraz uszkodzeń w okresie życia płodowego jest niezwykle istotna. Wpływ matki na dziecko w macicy. niektóre dziedziczone lub częściowo dziedziczone cechy matki mogą działać na płód jako czynniki środowiskowe korelacja wagi i wysokości noworodków z wagą i wysokości matki (nie lub w małym stopniu z wagą i wysokością ojca ) Mutageny - czynniki które uszkadzają DNA lub chromosomy co może prowadzić do wystąpienia choroby dziedzicznej (mutaq’a - w kom. rozrodczych) lub choroby nowotworowej ( mutacje w kom. somatycznych ) Teratogeny - czynniki które mogą spowodować trwale zaburzenia struktury lub funkcji organizmu, jeżeli narażenie na ich działanie wystąpi w okrasie życia embrionalnego lub płodowego, przyczyna ok. 10% wszystkich zespołów wad wrodzonych. Teratogenami są: używki (alkohol), narkotyki - ( zaburzenia równowagi metabolicznej u matki np. cukrzyca, fenyloketonuria czynniki infekcyjne np. różyczka, kiła, HIV lub inwazyjne np. Toxoplazma gondi promieniowanie jonizujące np. radioterapii chorób nowotworowych - leki heroina, kofeina. LSD tylko przy przedawkowaniu • Cukrzyca insulinozależna u kobiety ciężarnej Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci 2-3x większe. Najczęściej wady serca (2-3%) wady cewy nerwowej (1-2% rzadziej wady układu kostnego kręgosłupa w danym odcinku lędźwiowym i krzyżowym) wiele wad można wykryć w badaniach prenatalnych. Fenyloketonuria ( dziedziczona autosomalnie recesywnie ) fenyloalanina nie - 6 może być zdegradowana do tyrozyny co prowadzi do uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego i upośledzenia umysłowego. Fenyloketonuria u kobiety ciężarnej pozostającej na diecie bez eliminacji fenyloalaniny prowadzi do uszkodzenia płodu (>steżenie fenyloalaniny we krwi matki) Często —> poronienia, noworodki prawie zawsze rodzą się z upośledzeniem umysłowymi, małogłowiem i innymi wadami (najczęściej serca); dzieci matek z poziomem fenyloalaniny > 20mg/dl mają IQ=<90 Nadczynność przytarczyc = (hyperparathyreoidismus) u kobiety ciężarnej —> teżyczka unoworodków z hipokalcemią (nizszy poziom Ca w surowicy) Jeżeli kobieta w czasie ciąży ulegnie zakażeniu lub zarażeniu to czynniki infekcyjne lub inwazyjne mogą uszkodzić zarodek lub płód. Kiła - u kobiet ciężarnych —> obumieranie lub różnego typu zmiany skórne u dziecka, zapalenie opon mózgowych i mózgu. Matka w późnej fazie kiły IIrzędowej - płód żywy ale chory m in kilaki skóry, obrzmienie węzłów chłonnych i śledziony, choroba Parrota (porażenie rzekome objawy ogniskowgo uszkodzenia mózgu, zapalenie chrząstek nasadowych kończyn z wtórnym unieruchomieniem). Matka w schyłkowej fazie kiły ll-rz. - dziecko pozornie zdrowe, choroba ujawnia się ok. 15 roku życia, kilaki zmienione zęby (siekacze ), zapalenie rogówki, głuchota. Różyczka powoduje u płodu maiogłowie, upośledzenie umysłowe, zaćmę lub głuchotę (zaćma i głuchota = fenopie) Toxoplazma gondi —> tokzoplazam wrodzona bezobjawowa lub objawowa ( zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie, małogłowie, zwapnienie śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe ) Promieniowanie lub leki mogą wpływać na powstanie wad wrodzonych. Promieniowanie jonizujące —> uszkodzenie DNA lub zaburzeń rozwoju embrionalnego. Stosowanie radioterapii u kobiet ciężarnych —> do małogłowia upośl. umysłów, lub zaćmy (=fenokopia wrodzonej zaćmy) u dziecka. Promieniowanie UV (solarium)—>rozkład kwasu foliowego — wady rozwojowe cewy nerwowej, kilka przypadków bezmózgowych dzieci. Androgeny - (męskie hormony płciowe stosowane w leczeniu raka sutka ) —> wirylizacja płodu żeńskiego. Wirylizacjia. maskulinizacja = występowanie u osobników żeńskich niektórych fizycznych i psychicznych cech męskich. Używki i narkotyki mogą niekorzystnie wpływać na zachowanie matki oraz rozwój płodu. Alkoholizm kobiety ciężarnej (90ml spirytusu/dzień = ok. 6 szklanek piwa, wina.drinków) powoduje u dziecka klasyczny zespół alkoholowy. Objawy: krótkie szpary powiekowe, niedorozwój części środkowej twarzy, długa płaska rynienka nosowo-wargowa. wąska czerwień wargi górnej, wady serca, zaburzenia morfologiczne mózgu. Nie ustalono bezpiecznej dawki alkoholu wypijanej w czasie ciąży. Kokaina —>• odklejenie łożyska i przerwanie rozwoju naczyń krwionośnychzniszczenie tkanki mózgowej płodu. Wdychanie rozpuszczalników organicznych —> uszkodzenie mózgu płodu. Nie udowodniono szkodliwego działania na rozwijający się płód marihuany, heroiny ,LSD, kofeiny jeżeli nie zostaną przedawkowane! Wykład 5 Zasady dziedziczeniu ora/ dziedziczenie jednogenowe -prawa Mendla. odstępstwa, terminy :heterozygota, Homozygola, nosiciel, cechy uwarunkowane recesywnie i dominujące -dominacje kompletne -przekształcenie fcnonpowego stosunku 3 : I -dominacja połowiczna, kodominacja. dominacja zależna od płci; geny letalne -allelc wielokrotne, pscudoallele -dziedziczenie jcdaogenowe u człowieka Zasady, anomalia Pclger-Huet. blok metaboliczny, układ grupowy MN i Ss. układ grupowy krwi A-B-C. układ grupowy knvi Rh. allele amorficzne -Choroby dziedziczące się autosomaluie recesywnie-kryteria. częstość występowania. przyklady:choroba Tay-Sachsa, anemia sicrpowata, mukowiscydoza -Clioroby dziedziczące się autosomalnie dominująco-kryieria. czestość występowania, przyklady:choroba Huntingtona 1 prawo Mendla : do tworzącej się gamety trafia po jednym allelu z. danej pary. 2 prawo Mendla : określa sposób dziedziczenia się alleli wielu genów, segregacja alleli takich genów jest niezależna od siebie-w tworzących się gametach kombinacje alleli różnych genów są przypadkowe ale z danej pary do gamety może trafić tylko l allel. Odstępstwa od mcndlowskicj zasady niezależnej segregacji i dziedziczenia : sprzężenie genów. dziedziczenie wieloczynnikowe, dziedziczenie cech warunkowanych mutacjami w mitDNA. (??) Sposób dziedziczenia danej cechy uzależniony jest od położenia gonu. który ja determinuje. Gen jest zlokalizowany na autosomie - dziedziczenie autosomalne. Biologia - Wyklady drukowane Gen jest zlokalizowany na chromosomie plciowym - dziedziczenie sprzężone z picia. Hcterozygota - osobnik co ma 2 różne allele w tym samym locus (alleic = alternatywna forma genu w danym locus). Homozygota - osobnik co ma 2 identyczne allele w rym samym łocus (oba mogą być prawidłowe bądź nieprawidłowe). Nosiciel - osoba psiadająca prawidłowy l allel i l zmulowany. Zaburzeniu jednogenowe - stan. w którym obecność pojedynczych zmutowanych genów wpływa na zdrowie człowieka. Cecha warunkowana dominująca - obecność pojedynczego allelu określonego genu jest wystarczająca dla ujawnienia się cechy zarówno u hetero- jak i homozygot. Cecha warunkowana recesywnie - dla ujawnienia cechy konieczna jest obecność alleli recesywnych w obu chromosomach (tylko u homozygot). Cecha kodominujaca - wpływ obu aleli można dostrzec u heterozygoty. Dominacja kompletna -w organizmie heterozygotycznym Fl efekt genu dominującego całkowicie warunkuje obecność jego recesywncgo allelu, a forma heterozygotyczna jest fenotypowo identyczna lub prawie identyczna z formą homozygotyczną dominującą. Stosunek fenotypowy = 3:1. Między kompletną dominacją i kompletna reccsywnością istnieją stopnie dominacji; połowiczna, warunkowa, domniemana, zmienna, uzależniona od płci dominacja i recesywność nie są właściwościami genów - mogą być modyfikowane przez czynniki środowiska lub przez inne geny danego genotypu. Przekształcenie fenotypowcgo stosunku 3:1. Dominacja połowiczna (częściowa, niekompletna) = heterozygoty stanowią fenotypowo postać pośrednią miedzy obu postaciami homozygotycznymi (fenotypowy stosunek liczbowy 1:2:1) czy liczbowy stosunek fenotypowy - kompletnej dominacji czy dominacji połowicznej zależy od poziomu na jakim dokonano analizy, np.: ilość enzymu u heterozygoty = połowie tej wartości jaka cechuje homozygotc dominującą = stosunek liczbom1:2:1 - dominacja połowiczna; ale ilość enzymu zmniejszona o połowę, jest dostateczna dla ujawnienia makroskopijnego efektu (= prawidłowego przebiegu reakcji), takiego samego - w dominacji kompletnej = liczbowy stosunek = 3:1.Dominacja kompletna w organizmie heterozygotycznym F, efekt genu dominującego całkowicie matuje recesywność jego recesywncgo allelu, a forma hetcrozygotyczna (recesywność-jest wywołana całkowitym lub częściowym zanikiem aktywności genu. Przeciwciała matczyne Przechodzenie przez łożysko przeciwciał matki ma olbrzymie znaczenie. -trombocytopenia i miastenia zależne do autoprzeciwcial. Objawy zazwyczaj wygasają w okresie niemowlęctwa. Trombocytopenia- malopłytkowość= zmniejszona liczba płytek krwi. Miastemia = przewlekła choroba autoimmunologiczna, osłabienie mięśni. Anemia hemolityczna płodu (erythroblastosis fetałis ) uzależniona od antygenów układu grupowego krwi Rh. Fenotypowe: Fenokopia - niedziedziczne modyfikacje fenotypu wywolane czynnikami środowiskowymi, które naśladują zmiany fenotypu uwarunkowane genetycznie. Genokopia - identyczny fenotyp wytworzony jednak przez inne geny. Wrodzona zaćma może być dziedziczna cechą recesywna jak i następstwem różyczki u matki lub promieniowania we wczesnym okresie ciąży. Nie są znane fenokopie, które by przypominały dominujące zespoły wadliwej budowy takie jak Określone typy syndaktylii ( zrosty 2 lub więcej palców rąk lub nóg ), brachydaktylii (skracanie dl. palców rąk, nóg ), ekrodaktylii, widlaste ręce (zniekształcenia ręki. szczypce homara) Akrocefalosyndaktylia (czaszka stożkowata + syndaktylia wszystkich konczyn= zespół Aperta) Zespół dyzostozy obojczykowo-czaszkowej ( patologiczne kostnienie chrząstek u płodu obejmujące kości czaszki, całkowity lub częściowy zanik obojczyków) Wyjątek- deformacje- TALIDOMID- deformacja przypomina zmiany dziedziczne w dominującym zespole Oram-Halta ( niedorozwój, zanik) kości promieniowej i kciuka, fokomelia (brak proksymalnych części kończyn ) przetrwały otwór owalny w przegrodzie przedsionkowej, dziedziczenie autosomalne dominujące ze zmienną ekspresją fenorypową. Talidomid (przyjmowany w l trymestrze ciąży) —> zaburzeń rozwoju. Lek został wycofany. Ekspresja genu a penetracja i ekspresywność Genotyp determinuje tylko zakres fenotypowych możliwości w obrębie którego może pojawić się cecha danego osobnika. Ekspresja genów jądrowych w postaci cytoplamatycznego produktu genu obejmuje: 1 transkrypcję genetyczna 2 proces dojrzewania RNA 3 genetyczną translację transkryptu (geny struktury) Penetracja ( przenikliwość ) - częstość (%) z jaką gen lub kombinacje genów ( allel dominujący albo allele recesywne w układzie homologicznym) ujawniają się w fenotypie nosicieli danego genu. Penetracja = 100%= całkowita- jeśli wszyscy nosiciele mają fenotyp charakterystyczny dla danego genu. Penetracja - 7 zredukowana= gdy <niż lOO% nosicieli danego genotypu ujawnia fenotyp charakterystyczny dla tej kategorii. Dominujący gen - cecha występuje w wielu pokoleniach. Jeżeli częstość tej cechy u spokrewnionych osób nie odpowiada zjawisku - dominaq’i -» penetracja. Przykłady: pewien typ syndaktylii między 3 a 4 palcem ręki cecha dziedziczona przez wiele pokoleń, przypadkowo może się nie ujawnić dominujące przedwczesne dojrzewanie płciowe tylko u pici męskiej może być w pewnych przypadkach -> przez mężczyznę u którego nie było przedwczesnego dojrzewania Penetracja danego genu może być taka sama lub różna u obu pici, w skrajnych przypadkach -> ograniczona do l pici. Penetracja nie jest stalą właściwością genu; zależy od pozostałych genów i/lub czynników środowiskowych. Penetracja dotyczy częstości występowania cech (lub choroby) u nosicieli genu. Gen posiadający 100% penetrację może mieć różny stopień ekspresji u poszczególnych osobników (często w dominujących zaburzeniach dziedzicznych) obok ciężkich przypadków-> przypadki o lżejszych objawach-> prawidłowy allel może mieć różne właściwości np. pląsawica Huntingtona -> objawy (minowolne drżenie mięśni i postępująca degeneracja psychiczna)mogą występować w różnym wieku (30-60 r.ż.), większość chorych może mieć potomstwo. Przyczyny różnic w penetracji i ekspresywności mogą mieć charakter genetyczny albo środowiskowy lub mogą być kombinacją obu przyczyn. Zjawisko ekspresywności może -> zjawisko penetracji, np. gdy choroba tak słabo się objawia, że przestaje być klinicznie rozpoznawana. TESTY Zmiany u dzieci wywołane alkoholizmem matki nie są ważnymi fenokoplami PONIEWAŻ Nie jest znany bardzo podobny przykład zmian dziedzicznych. Różnice między ludźmi nie są wielkie PONIEWAŻ Zazwyczaj ludzie są organizmami homozygotycznymi Penetracja nie jest stałą właściwością danego genu PONIEWAŻ Penetracja danego genu jest zależna do pozostałych genów Penetracja to: 1 częstość % z jaką dany gen ujawnia się w fenotypie nosiciela 2 danego genu nigdy nie jest zależna do wpływu środowiska 3 danego genu może być różna u różnych płci 4 danego genu jest jego stałą właściwością Fenokopia to 1 niedziedziczna modyfikacja fenotypowa 2 cecha spowodowana przez szczególny układ czynników środowiskowa 3 cecha identyczna z cecha uwarunkowaną genetycznie 4 identyczny fenotyp wytworzony przez geny nie będące allelami --------Dominacja - na poziomie makroskopowym nie maskuje cechy recesywnej jak jest to w przypadku dominacji kompletnej.) Kodominacja - u heterozygot oba geny pary allelicznej biorą udział w ujawnieniu fenotypu w ten sposób, że taki fenotyp jest mieszaniną obu cech wytwarzanych przez oba osobniki heterozygotyczne. Dominacja zależna od pici - dominacja danego allelu jest różna u obu pici. Geny letalne = geny, których obecność w genotypie hamuje normalny rozwój osobnika przed osiągnięciem przez niego dojrzałości płciowej. Allele wielokrotne - geny występujące w populacji w więcej niż w 2 allelicznych formach-na skutek mutacji. Pseudoallele - każdy ze anulowanych genów, które są alleliczne w sensie funkcjonalnym lecz nie strukturalnym. Ich stopień rekombinacji genetycznej jest niski. Stopień rekombinacji genetycznej = wartość crossing over = częstość występowania crossing over między 2 genami wyrażona w procentach. DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE U CZŁOWIEKA -każdy gen jest przekazywany przez heterorygoty zawsze średnio połowie potomstwa -ujawnienie się przekazywania genów kolejnym pokoleniom ma inny przebieg w przypadku genów dominujących i recesywnych -przechodzenie genu przez pokoleaia zależy od zasad prawdopodobieństwa oraz od tego. czy ten gen upośledza lub wzmaga zdolność przeżywania i reprodukowania nosiciela genu lub czy jest dla niego obojętny. Anomalia Pelger-Huet = polega na tym. że segmentowane jądra leukocytów obojętnochłonnych u hclcrozygot mają kształt pałeczek, hantli lub okularów, a u homozygot są kuliste, maja strukturę gruboziarnistą: dominujący gen wywołujący zmianę kształtu jąder Biologia - Wyklady drukowane - 8 leukocytów me niesie żadnych zaburzeń ani korzyści-jest przenoszony przez wiele pokoleń. W medycynie pojęcie dominacji nie jest stosowane w dokładnym klasycznym znaczeniu, ponieważ w prypadku większości genów, które wywołują choroby w układzie heterozygotycznym stan homozygotyczny nie jest znany - patogeniczne geny dominujące są znacznie rzadsze (ok_: 100 razy) niż reccsywnc. W języku lekarskim genami dominującymi nazywa się te, które wywołują chorobę, zniekształcenie lub inne dostrzegalne cechy bez względu na to czy stan homozygocyczny jest znany i fenotypowo zgodny ze stanem hcterozygotycznym. -Ciężkie przypadki chorób dominujących obserwuje się u dzieci, których rodzice byli chorzy (rodzice blisko spokrewnieni). -W chorobach dziedzicznych dominujących nie stwierdza się całkowitego (prawie całkowitego) braku enzymu regulującego dany proces. -Geny w układzie heterozygotycznym nie prowadza do bloku enzymatycznego. -Blok enzymatyczny, metaboliczny lub genetyczny = osłabienie aktywności enzymu w wyniku mutacji genu. W dominujących chorobach dziedzicznych zmienione są te białka, których zadaniem jest tworzenie struktur komórek, a nie regulacja procesów metabolicznych. UKŁAD GRUPOWY KRWI M i N i SS -człowiek nie produkuje przeciwciał przeciw tym antygenom - nie mają one znaczenia przy transfuzji M N -dziedziczenie zależne jest od pary wspóldominujących genów L i L lub M i N. MM N N -osoby o fenotypie M są homozygotami L L ; fenotyp N = homozygota L L, fenotypM N, MN = heterozygota L L -rodzice są heterozygotami = grupa MN-u ich dzieci występowanie MM. MN, NN w stosunku 1:2:1-lypowym dla kodominacji -jeżeli genotyp MM odpowiada za produkcje antygenu M, a genotyp NN za produkcję antygenu N, to licterozygota MN produkuje zarówno antygen M jak i N, a nie substancję pośrednią -wśród ludzi istnieją populacje połimorficzne oraz zmienność częstości występowania fenotypu np.: w Polsce fenotyp M = 35%, MN = 49%. N= 16% Eskimosi fenotyp M>60%, N<3% Australia - najczęściej fenotyp N Polimorficzny- - występuje w obrębie populacji 2 lub wielu form danej cechy. -para antygenów S i s jest silnie sprzężona z M i N -u człowieka albo antygen S albo s lub oba = przykład kombinacji Dziedziczenie jednogenowe uwarunkowane allelami wielokrotnymi - układ grupowy krwi A-B-O. Dziedziczenie tego ukladu polega na: -występowaniu powierzchniowych antygenów erytrocytów = izoaglutynogenów (I) reagujących z przeciwciałami surowicy krwi (aglutyninami) -osobniki potomne - antygen A, gdy co najmniej l z rodziców ma antygen A -osobniki potomne - antygen B.—— // —— B i -osobniki potomne z grupą O. gdy rodzice maja antygen A i/lub B -rodzice: /. grupa. O - potomstwo grupa O - recesywność genu grupy O -małżeństwa z grupa, A i B - cześć dzieci posiada grupę AB - kodominacja genów decydujących o tworzeniu antygenów A i B i grupy O miejsce nie jea zajęte (wlaściwości 4-fruktozy;. reszta fruktozyzwiązana z enzymem, którego synteza jest regulowana obecnością genu 4-jego allel jest recesywny h i amorficzny - gen ten jest niealleliczny z genami grupy krwi - mukopolisacharydowego prekursora. Allele amorficzne, nieaktywne = nic dające dostrzegalnego efektu morfologicznego. Geny Se, se są odpowiedzialne za produkcje antygenów A, B i H - w postaci wydzieliny oczu, nosa.ślinianck, żołądka i w pocie = zjawisko dominacji całkowitej. Osoby wydzielające antygeny rozpuszczalne w wodzie - wydzielaczami (78% ludzi). Osoby, których antygeny są. rozpuszczalne wyłącznie w alkoholu-niewydzielaczami. Na powierzchni erytrocytu ok.: 500 tyś. miejsc antygenowych A i B oraz > 20 miejsc dla innych układów grupowych (czynnik Kidd, Coitiwight. Kell, Levis). Określa podgrupo A oraz. B i innych - znaczenie w sprawach prawnych, medycynie sądowej m.in. w dochodzeniu ojcostwa. Tcsty nie mogą wykazać, że dany mężczyzna jest ojcem, lecz czasem mogą wykazać, że ojcem być nic może. Stosując tylko grupy układu A-B-0. MN, Rh prawdopodobieństwo wykluczenia ojcostwa wynosi ok.: 0.53+układ Keil. Lutheran, Duffy i Kidd oraz H = 0,71. PRZYKŁAD ILUSTRUJĄCY WYSTĘPOWANIE PSEUDOALLELI U CZŁOWIEKA UKŁAD GRUPOWY KRWI Rh od serii co najmniej 3 silnie sprzężonych loci. -Częstość Rh + - 85% Europejczyków’, na erytrocytach - 10 tyś. - 20 tyś. miejsc antygenowych *Landstciner i Wciner : Rh •> . dominujący - para genów R, r. Rh - recesywny *Teoria Weinera. co najmniej 10 alleli wielokrotnych l locus (l cluomosom): często występują: lM O l 2 Z r.r.r.R,R.R.R; gen r = gen amorficzny. Piejoiropia —jcden gen odpowiada za wiele ważnych cech. Teoria Fishera występują co najmniej 3 silnie sprzężone allele = pscudoallelc Dd. CD. c. Ee. Dowody potwierdzające występowanie serii D-C-E : -występowanie mieszanych antygenów -pojedyncze przypadki crossing over -przypadki efektu położenia Efekt położenia - efekt pozycji - zmiana efektu fenotypowego l lub więcej genów, spowodowane przesunięciem jego pozycji w stosunku do innych genów- w genotypie. Antygeny Rh _isrotne dla transfuziologii i kliniki, najważniejszy antygen D; osoby, których erytrocyty antyglutynuja z surowicą odpornościowa amy-D Rh+. osoby nie produkujące antygenu D RhSurowica odpornościowa = surowica otrzymana z krwi ozdrowieńców oraz krwi zwierząt uodpornionych czynnie szczepionkami. zawiera. czynne przeciwciala. Tworzenie przeciwciał anty-Rh u ciężarnych - anemia hemolityczna płodu: u kobiet me ciężarnych we krwi nic stwierdzono przeciwciał anty-Rh. Choroby dziedziczące się autosomalnie, reccsywnic . U ludzi zidentyfikowano 1730 cech dziedziczonych w sposób recesywny. CHOROBA UKŁAD GRUPOWY KRWI A- B-0 -uzależniony od serii genów allelicznych = 3 główne allele (I .1 . i) A ‘ B “A B -allele l oraz l - są kodominujacc oraz kompletnie dominujące do i ([ = I >i) -hierarchiczna zależność kompletnej dominacji A -antygeny, których powstawanie uwarunkowane jest istnieniem genu I , występują w postaci izoaglutynogenów co najmniej w 4-ch formach allelicznych ( allele wielokrotne )Al A2 A3 A4 -istnieją co najmniej 3 odmiany A B A1 A2 A3 A1B A2B A3B B 0 JA1 JA1 JA2 JA2 JA3 JA3 JA1 JB JA2 JB JA3 JB JB J B ii JA1JA2 JA2JA3 JA3 I J A1 J J A1 I A3 J A2 JB i i -substancje antygenowe ukladu grupowego A-B-O są zbudowane z białka i l łańcucha cukrowcowego (=glikoproteiny) -swoistość immunologiczna zależy od reszt cukrowca, przyłączenia do łańcucha H zależ}- od określonego enzymu (transferazy); polimorfizm substancji ukladu grupowego Za właściwość antygenowego A N-acetylo-D-galaktoza, a wlaściwości antygenowe B D-galaktoza CZĘSTOTLIWOŚĆ/1000 urodzen mukowiscydoza 0.5 gluchota wrodzona 0.2 fenyloketonuria 0,1 rdzeniowy zanik miesni 0,1 slepota recesywna 0,1 OGÓŁEM 2 Kryteria: - ujawnia się tylko u homozygot rccesywnych niezależnie od plci - z reguły rodzice i krcw-ni są wolni od tej choroby - występuje częściej u potomstwa spokrewnionych rodziców - szansa urodzenia dziecka z daną chorobą to 25% jeśli rodzice są hetcrozygotami - choroba nie ujawnia się u potomstwa pochodzącego ze związku heterozygoty Aa z homozygotą AA 50% potomstwa bedzie nosicielem genu recesywnego a warunkującego rozwój choroby. Choroba Tay Sachsa - choroba bloku metabolicznego. Blok metaboliczny - patologiczny metabolizm określonych związków chemicznych - brak lub nieprawidłowa struktura enzymów regulujących poszczególne szlaki metaboliczne. -Śmiertelna i nieuleczalna; u dzieci homozygotycznych (aa) - zaburzenia przemiany lipidowej, objawy upośledzenia ruchowego ok.: 5. m-ca życia-szybka i postępująca degradacja neurologiczna - niedorozwój umysłowy, degeneracja siatkówki, ślepota, śmierć 3-4 lata. Przyczyna - wiele mutacji -niezdolność produkcji enzymu beta-heksozaminozy A - gromadzenie się gangliozydów w Biologia - Wyklady drukowane komórkach nerwowych-degeneracja centralnego układu nerwowego. -Częsty wśród Żydów aszkenazyjskich l : 25; l : 40 osób jest nosicielem, dzieci pochodzą z małżeństw między heterozygotami. Smierc przed uzyskaniem dojrzalosci plciowej Anemia sierpowata: -przyczyna - odmienna budowa hemoglobiny-mutacja polega na zmianie reszty kwasu glutaminowego w pozycji 6-tej od koca aminowego w łańcuchu beta m walinę = hemoglobina HbS (prawidłowa HbA). -stwierdzono po raz pierwszy u Amerykanów pochodzenia afrykańskiego z ciężką anemią hemoliiyczną; przyczyna - nieprawidłowa struktura Hb - erytrocyty o kształcie sierpa - zatory w krążeniu.-> -sierpowatość krwinek jest podstawą wielu różnych zmian chorobowych. - niszczenie krwinek - anemia związana z osłabieniem, złym rozwojem fizycznym, odkształceniem czaszki, zaburzoną czynnością umysłową, niewydolnością, serca. - agregacja krwinek i zaburzenie krążenia powoduje zmiany i uszkodzenia miejscowe (mózg, płuca 1 nerki, przewód pokarmowy). - skupianie odkształconych krwinek \v śledzionie - powiększenie, zwłóknienie. Anemia sicrpowata - zespól wielu objawów (różnych cech) = przykład plejotropii (jeden gen lub para genów jest przyczyną wielu nieprawidłowości fenotypowych). W mechanizmie dziedziczenia anemii sierpowatej - dwa allele HbA i HbS. -U osób posiadających allele zmutowane (HbS i HbS) - objawy ciężkiej anemii. -U osób o hctcrozygtycznym układzie (HbA HbS - nosiciele) - zdrowi, lecz erytrocyty wykazują tendencje odkształcania (skaza sierpowata). u heterozygot mogą wystąpić powikłania w przypadku silnych zmian sercu. przewlekłym alkoholizmie i po narkozie. -Recesywnc geny anemii sicrpowaiej występują często u ludzi w Afryce Wschodniej - heterozygoty są chronieni przed inwazja plasmodium falcipanun (malaria tropikalna). —> -Homozygoty HbS HbS giną z powodu anemii, a homozygoty HbA HbA z powodu malarii = przykład faworyzowania zmutowanych heterozygot przez środowisko, Mukowiscydoza - dawna nazwa = zwłóknienie (torbielowate) trzustki CF— cystic fibrosis stąd gen CF -najczęstsza w Europie 4-5% populacji jest nosicielem genu CF. Choroba występuje u I/2000 żywo urodzonych noworodków. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka w rodzinie „ ryzyka genetycznego .. = 25%. -słona skóra na czole dziecka jest jednym z najwcześniejszych objawów mukowiscydozy BIADA DZIECKU, KTÓREGO CAŁOWANIE W CZOŁO POZOSTAWA SMAK SOLI NA USTACH. PADŁ NA NIE UROK l WKRÓTCE MUSI UMRZEĆ.” -powodem jest defekt genetyczny prowadzący do uposledzenia funkcji gruczołów zewnątrzwydzielniczych , (lepki. gęsty śluz - zaburzenia z powodu trudności w jego wydzielaniu). objawy - postępująca niewydolność układu oddechowego (tzw.postać płucna), upośledzenie funkcji układu trawiennego (niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki = niedobór enzymow) w postaci biegunek, podwyższenie Cl-. Na+ w pocie.Zaburzenia - wyniszczenie. -choroba jest nieuleczalna, a długość przeżycia zależy od nasilenia objawów i postępowania lekarskiego. Przy systematycznym leczeniu możliwe jest doczekanie wieku dojrzałego, ale średnio chory żyje 28 lat. -gen koduje białko CFTR - regulator przewodnictwa błonowego jest specyficzny dla mukowiscydozy, bezpośrednio lub pośrednio wpływa na przepływ jonów Cl-, -najczęstszą przyczyną mukowiscydozy (ok.:70%) jest delecja 3 nukleotydów z genu-w produkcie białkowym brakuje jednego aminokwasu - fenyloalaniny w pozycji 508 - nieprawidłowe bialko nie jest ^ wbudowywane w ścianę komórki (ulega degradacji)-zaburzenia transportu wewnątrzkomórkowego. -testy genetyczne na nosicielstwo tej choroby badają efekt, czyli zaburzenia transportu komórkowego. -można również sprawdzić, czy rozwijający się płód odziedziczył 2 kopie anulowanego genu. -dotychczas nie jest znana skuteczna terapia. - terapia genowa jest na etapie prób (wprowadzenie prawidłowego renu CFTR). TESTY 1.Dziedziczenie grup knvi u człowieka nic wiąże się z: a)zjawiskiem recesywności b)zjawiskiein dominacji częściowej n c)zjawiskiem kodominacji d)występowaniem alleli wielokrotnych e)występownniem kodominacji kompletnej 2. Anemia sicrpowala - obie choroby. Choroba Tay-Sachsa - żadna z w.w. chorób. a-jest chorobą bloku metabolicznego b-wywoluje autosomalny gen reccsywny c-występuje szczególnie w Afryce d-ujawnia się dopiero w okresie dojrzałości - 9 3.Przykłady dziedziczenia jednogenowego u człowieka z poważaniem cech silnie genetycznie sprzężonych są układy grupowe krwi: a)ABO i MN b)ABO i Rh c)ABO i Ss d)MN i Rh e)MN i Ss# Wykład 6 Choroby jednogenowe dziedziczące się autosomalnie dominująco . U ludzi poznano 4458 dominujących cech autosomalnych KRYTERIA 1. Choroba przekazywana z pokolenia na pokolenie , każde dziecko ma chorego rodzica ( wyjątek - nowa mutacja ) 2. Niektóre choroby ujawniają się w późnym wieku 3. Przy skojarzeniu chorej heterozygoty z zdrową homozygotą 50% potomstwa jest chora , a 50% jest zdrowa 4. Zjawisko zmniejszonej penetracji ^ zjawisko wyciszenia lub braku typowych odjawów chorobowych Choroba Huntingtona -> Pląsawica Spowodowana wybiórczym obumieraniem neuronów jądra ogoniastego mózgu -> częstość wącha się od 1/10 tyś. do 1/100 tyś. urodzeń . ->Objawy kliniczne ( z reguły w 40 r.ż.); • pląsawicze zaburzenia ruchu • postępująca utrata aktywności umysłowej » zgon w ciągu 15 !at od pojawienia się choroby •>W chorobie Huntingtona występuje zależność między stopniem penetracji, a wiekiem : Wiek/ lata penetracja % >30 >40 >50 >60 >70 10 30 60 85 95 genetyczne podstawy odkryto w 1993 r. lokalizacja zmutowanego genu : blisko telomeru na chromosomie 4p mutacja polega na niestabilności sekwencji powtarzalnych CAG Choroba Czest. Na 1000 urodzen Dziedziczny rak okreznicy dziedziczny rak sutka Rodzinna hipercholesterolemia Choroba Huntingtona Slepota dominujaca Gluchota dominujaca 75 75 2 0.5 0.1 0.1 wiek/ lata penetracja % > 30 > 40 > 50 > 60 > 70 10 30 60 85 95 Porównanie najważniejszych cech dziedziczenia autosomalnego dominującego I recesywnego Dziedziczenie autosomalne dominujace Dzedziczenie autosomalne recesywne Choroba wystepuje u heterozygot Przecietnie 50% potomstwa jest chore Jednakowa czestosc i ciezkosc objawow u obu plci Zmienna ekspresja Choroba wystepuje u homozygot male ryzyko dla potomstwa Jednakowa czestosc i ciezkosc objawow u obu plci Stala ekspresja Dziedziczenie wielogenowe cech jest wyznaczane przez liczne geny z różnych par allei . Epistazą -» współdziałanie genów nieallelicznycn , w których l gen działa na 2 gen (lub więcej genów ) w ten sp< , że fenotyp jest uwarunkowany przez tylko l gen , Hipostaza -> zjawisko dopeniające epistazę = zjawisko odpowiadające “ recesywności” jednego genu przez inny niealleliczny gen . Cechy Poligenicznę . ilościowe -> ich ekspresja jest kontrolowana przez wiele genów ( poligeny ), których efekt działania na fenotyp jest niewielki, wykazują zmienność ciągłą, duży udział czynników środowiskowych . Poligeny ( aenv kumulatywne , wielokrotne . polimeryczne ) -> geny działające wspólnie, ich efekt się kumuluje ( sumuje ) I ujawnia się w postaci cechy ilościowej, ich działanie jest silnie uzależnione od czynników środowiska -> dziedziczenie wieloczyńnikowe . Transgresla ( zmienności trans gresyina } -> pojawienie się wśród potomstwa pokolenia F2 osobników , których cechy przekraczają zakres zmienności każdego pokolenia rodzicielskiego jak I pokolenia F1, dotyczy cech ilościowych uwarunkowanych przez kilka , lub wiele par alleli. Np. dzieci mogą być wyższe lub Biologia - Wyklady drukowane niższe niż rodzice lub dzadkowie^ Dziedziczenie wielogenowe ( wieloczynnikowe ) u człowieka . Barwa oczu Ludzie różnią sie zawartością pigmentu w teczowce_oką, tzn. barwą oczu< Gradacja barwy oczu : od jasno-niebieskiej do ciemno-brązowej 4 wiele klas ( co najmniej 9 klas fenotypowych ) tworzących _zmienncść ciagłą -» dowód dziedziczenia pollgenicznego . Zasada - liczba klas fenotypowych jest o l większa od podwójnej liczby par poligenów -> 9 klas fenotypowych jest wynikiem działania 4 par genów; . • 8 alleli w genotypie =7 oczy ciemno-brązowe • 7 alleli -> brązowe • 6 alleli -> jasno-brązowe • S alleli -> piwne • 4 allele -> zielone • 3 allele -> szare • 2 allele -> ciemno-niebieskie • l allela -> niebieskie • brak alleli -> jasno-niebieskie Iloraz inteligencjj (IQ) IQ jest złożoną skalą, mierzącą przecietną wielu podstawowych zdolnośd ( werbalna, rozumowania, zapamiętywania I odtwarzania przedmiotów w przestrzeni ). Udział podstawowych zdolności we względnym IQ może się wahać u poszczególnych osób -> zdolności te nie są wzajemnie powiązane , IQ określonej osoby ma charakter wieloczynnikowy. osoby z zespołem Turnera ( 45 , XO ) - IQ jest obniżony ( wskutek trudności orientacji przestrzennej ) ale występuje normalna lub podwyższona zdolność werbalnayproblemy z percepcja przestrzenna (prawo-lewo) rozkład częstości ogólnego IQ ma charakter rozkładu Gaussa -> cecha ilościowa , poligeniczny sposób / dziedziczenie , wysoka koreiaga wyników miedzy bliźniętami jednojajowymi, wpjyw środowiska . Determinacja płci Determinacja płci -> zróżnicowanie organizmów seksualnych uwarunkowane procesami, które w komórkach , narzdąch lub u osobników albo : • przesuwają biseksualną potencję w kierunku żeńskości lub męskości; • wpływają na równowagę między genami męskości lub żeńskości ( = realizatory płci) Są dwa podstawowe typy mechanizmów determinowania płci u organizmów rozdzielnoplciowych : Chromosomowy mechanizm determinowania płć •> u gatunków rozdzidnopłciowych płeć związana jest z dymorfizmem chromosomów , •> allosomy ( heterochromosomy ) = chromosomy płci -» chromosomy różniące się widkością, kształtem lub zachowaniem się od innych chromosomów ( autosomów ) tego zespołu . • U ssaków -> układ XX - XY ; samice XX , samce XY ; komórki jajowe posiadają X , a 1/2 plemników ma X, a druga polowa Y • U owadów -> układ XX - X0 ; samice są X , a samce O ; komórki jajowe są X , a plemniki dwojakiego rodzaju X lub O • samice są homogenetyczne, samce - heterogenetyczne Mechanizm determinacji plci w układzie XX-XY - polega na tym , że chromosom Y płci heterogenetycznej bierze czynny udział w determinacji płci. Inny układ chromosomów określających płeć u ptaków , motyli I niektórych ryb ; ( samice są heterogenetyczne , a samce homogenetyczne, chromosomy płci określa się jako Z I W , samice są ZW , a samce ZZ). Determinacja płci u człowieka . • płeć potomstwa jest zdeterminowana w momencie zapłodnienia . Komórka jajowa zapłodniona plemnikami z chromosomen X -> osobnik żeński, a z chromosomem Y -> osobnik męski . Płeć męska u człowieka będzie zawsze w przypadkach , w których występuje chromosom Y , niezależnie od liczby chromosomów X . -> Sygnałem wyzwalającym determinację płci męskiej jest chromosom Y l gen SRY. Gen SRY -> nadrzędny gen regulatorowy ; w okresie płodowym aktywuje kaskadę genów -> wykształcenie męskich narządów płciowych . • Istnieją wyjatki od tej reguły determinacji płci u człowieka ; mężczyźni XX ( częstość występowania 1/20000 ) są normalni, ale bezpłodni, są także kobiety XY W procesie wytwarzania plemników zdarza się nieprawidłowy crossing-over -> odcinek z genem SRY zostaje przemieszczony z chromosomu Y do X => niepłodny mężczyzna XX ( z genem SRY ) lub kobieta XY ( Y bez genu SRY ). Chromosom Y -> 1,8 ⇐m , grupa 6, aksocentryczny ( centromer blisko końca -> l - 10 ramię chromosomu jest bardzo krótkie , drogie jest bardzo długie ), nie posiada satelitów , poza determinacją płci ma niewielkie znaczenie w warunkowaniu innych cech : indukuje w niezróżnicowanych zawiązkach gonad rozwój blasten ( embrionalne komórki nabłonka płciowego ) w pierwotne komórki płciowe , które na początku okresu dojrzewania stają się spermatogoniem , przy braku chromosomu Y z blasten -> pierwotne komórki jajowe otoczone komórkami nabłonkowymi. Na krótkim ramieniu Y jest gen ŚRY( gen męskości) -> koduje czynnik determinujący rozwój jąder (TDF testis-determining factor). _ • Gen SRY występuje u ssaków • TDF -> wysoce konserwatywne białko łączące się z DNA - reguluje ilość produkowanego RNA -> tym samym białka ; zapoczątkowuje proces różnicowania się płci. • Pseudogen -> sekwencja DNA w dużym stopniu homologiczna ( 75% - 80% ) z funkcjonalnym genem , która jest jednak na tyle zmienna , że wyklucza to normalną funkcje . Na chromosomie Y jest gen determinujący czynnik zgodności tkankowej H-Y; nie jest determinantem płci; obecność antygenu H-Y tylko na powierzchni leukocytów mężczyzn t nigdy kobiet; leukocyty mężczyzn z 2 Y ( zespół Klinefeltera ) mają więcej antygenu niż leukocyty normalnych mężczyzn . Antygen H-Y -> powlerzchniowy komponent komórki samców odpowiedzialny za odrzucanie miedzyszczepowycri przeszczepów od samców do samic . Genetyczny marker wskazujący na różnicę genetyczną między samcami, a samicami wysoce wsobnego szczepu . Produkt genu -> kieruje morfogenezę ( niezróżnicowanych zarodkowych gonad kręgowców ). Izochromosom -> chromosom , którego oba ramiona są identyczne pod względem morfologicznym I genetycznym ( są lustrzanymi odbiciami), powstaje na wskutek nieprawidłowego podziału centromeru ( poprzecznago ). Osoby z izochromosomem krótkiego ramienia Y -> płeć męska , osoby z izochromosomem długiego ramienia Y -> płeć żeńska , nie wykazują anomalii chromosomowych . Chromosom X •> średnlodługl, submetacentryczny (-> centromer prawie pośrodku j , grula C, częściowo odpowiada za cechy ilościowe ( np. za formowanie zębów , kości) Lyonizacja -> losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X we wczesnym rozwoju żenskieao zarodka. Osobniki żeńskie w odniesieniu do genów zlokalizowanych w chromosomie X są mozaikami ( osobnik zbudowany z tkanek genetycznie niejednorodnych ): •odbarwienia skóry (incontinentia pigmenti = depigmentatio ), •ogniskowy niedorozwój skóry ( hypoplasia cutis focalis ), •zmiany skórne w chondrodystrofii sprzężonej z chromosomem X ( chondrodystrofia calcificans ) -> wzory na skórze u kobiet, wzór prążków ( smuga ) odpowiada kierunkowi podziału komórek I nie przekraczają one linii środkowej ciała . • • Inaktywacja jednego z chromosomów X u samic ssaków jest odwracalna -> samice przekazują potomstwu chromosomy X w postaci funkcjonalnej . • Pojedynczy chromosom X każdego z synów musi by aktywny -> zawiera liczne geny warunkujące wzrost I rozwój . Reaktywacja matczynego chromosomu X zachodzi przed oogenezą -> oba chromosomy X w oogoniach są już aktywne. Niekompletna I nieprawidłowa reaktywacja chromosomów X może być częściowe) odpowiedzialna za zmiany wrodzone u człowieka ; np. za zespół łamliwego chromosomu, ojciec jest bezobjawowym nosicielem -» u córek nie będzie objawów . •» objawy zależą więc tylko od obecności łamliwego miejsca ( odcinek Xq27 -> chromosom X , q - długie ramię , 27 prążek lub segment od centromeru ), ale też od czynnika wyzwalającego objawy ; ez. występuje wyłącznie u kobiet. Naznaczanie (piętnowanie ) genów -> genomowe piętno rodzicielskie, zjawisko zróżnicowanej ekspresji genów, w zależności od tego czy geny są dziedziczone od matki czy od ojca ( dotyczy mniejszości genów ), aktywność genetyczna danego locus zależy od rodzicielskiego pochodzenia , jak I od jego budowy allelicznej. • Piętnowanie genów jest odbiciem czynnościowych zmian w genie bez zmiany sekwencji DNA . Naznaczanie chromosomów -> proces na skutek którego l z 2 genetycznie homologicznych chromosomów ulega zrnainie, tzn. zostaje zdeterminowany do pełnienia funkcji odmiennej od tej, jaką penił jego homolog , w kolejnym stadłu rozwoju . Pietnowanie genów —> prawdopodobnie różny stopień metylacji DNA = geny z dużą ilością grup metylowych cechują się mniejszą ekspresją; pojawia się wkrótce po zapłodnieniu ; jest przekazywane do wszystkich komórek potomnych ; działa do chwili tworzenia własnych gamet. 3 geny cechujące się naznaczaniem : * gen dla insulopodobnego czynnika wzrostu (IGF2) * gen kodujący receptor dla tego czynnika * gen MTG dodając rnRNA o nieznanej dotychczas funkcji Różnice w zachowaniu się genów ojca I matki zależą od tkanki, w której ujawniają ekspresję -> genom ojca wywiera wpyw na rozwój mózgu , nie ma natomiast znaczenia w rozwoju szkieletu ( wpływ genomu matki). Naznaczanie genów wyjaśnia trudno wytłumaczalne sytuacje kliniczne np. w przypadku dominującej Biologia - Wyklady drukowane choroby dziedzicznej nie ujawniającej się u potomstwa : # Zespół Pradera - Will -> hlperaktywnośc, niedorozwój umysłowy, otyłość , oba chromosomy 15 pochodzą od matki. # Zespół łamliwego chromosomu -> u kobiet l z chromosomów X wyłączony jest za pomocą piętnowania ; u nosicieli łamliwego chromosomu X mutacja może uniemożliwić usunięcie piętna z łamliwego chromosomu X -> 1/2 synów zdrowej nosicielki otrzyma X z częścią na stałe zinaktywowaną podobnie jak wiele córek > efekty ujawniają się u dzieci -» rozszerzające się z pokolenia na pokolenie mutacje mogą być wtórnym efektem następującego napiętnowania -> I tłumaczy paradoks Sherrnana . Przykładowe zadania testowe -> Każdy podany poniżej temat składa się z twierdzenia I przesanki podzielonych ponieważ. Wybierz wlaściwą odpowiedź . TWIERDZENIE JEST PRZESŁANKA JEST 1. prawdziwa istnieje związek prawdziwa 2. prawdziwa brak związku prawdziwa 3. prawdziwa fałszywa 4. fałszywa prawdziwa 5. fałszywa fałszywa 1. Mimo, że pląsawica Huntingtona jest wywołana u człowieka przez dominujący gen letalny , może jednak być dziedziczona przez potomstwo ponieważ piasawica Huntingtona nieznacznie skracając życie nie wpływa na możliwość posiadania potomstwa . Odp. l 2. W zjawisku dominacji częściowej heterozygoty mają fenetypowo postać pośrednią miedzy obu homozygotami ponieważ w zjawisku dominacji częściowej geny alleliczne dziaają w ten sposób , że fenotyp stanowi mieszaninę cech obu homozygot. Odp. 3 3. Naznaczanie genów działa do momentu tworzenia wasnych gamet ponieważ cd czasu utworzenia własnych gamet powstaje nowe ich naznaczanie odpowiednie dla płci nosiciela . odp.1 - Dla każdego z poniżej niekompletnych stwierdzeń podano odpowiedź (1-4 ), z której jedna lub więcej są prawidłowe . Wybierz właściwy zestaw : A) jeśli l, 2 ,1 3 są prawidłowe B) jeśli 1 i 3 są prawidłowe C) jeśli 2 i 4 są prawidłowe D) jeśli 4 jest prawidłowe E) jeśli wszystkie są prawidłowe 4 Mechanizm determinacji plci u człowieka polega na tym, że: 1. przy braku chromosomu Y rozwija się zawsze osobnik żeński 2. osoby posiadające dwa chromosomy X są zawsze płci żeńskiej 3. osoby posiadające chociaż jeden chromosom Y są zawsze płci męskiej 4. powstanie określonej płci jest wynikiem współdziałania allosomow I autosomów Odp. D TESTY Zmiany u dzieci wywołane alkoholizmem matki nie są ważnymi fenokopiami PONIEWAŻ Nie jest znany bardzo podobny przykład zmian dziedzicznych. (A) Różnice między ludźmi nie są. wielkie PONIEWAŻ Zazwyczaj ludzie są organizmami homozygotycznymi (E) Penetraq’a nie jest stalą właściwością danego genu PONIEWAŻ Penetracja danego genu jest zależna do pozostałych genów (A) Penetracja to: 1 częstość % z jaką dany gen ujawnia się w fenotypie nosiciela 2 danego genu nigdy nie jest zależna do wpływu środowiska 3 danego genu może być różna u różnych płci 4 danego genu jest jego stałą właściwością Fenokopia to 1 niedziedziczna modyfikacja fenotypowa 2 cecha spowodowana przez szczególny układ czynników środowiskowa 3 cecha identyczna z cecha uwarunkowaną genetycznie 4 identyczny fenotyp wytworzony przez geny nie będące allelami WYKŁAD7 Polimorfizm genów sprzężonych z chromosomem X “ - polimorfizm gen. sprzężonych z chrom. X - przyczyna biologiczna przewagi płci żeńskiej człowiek ma 50 - 80 tyś: genów, ch. X = 50% haploidainego genomu - na ch, X jest ok 2.5 tyś genów ( =5% z 50 tyś) -> ok. 30% wszystkich loci u człowieka wykazuje polimorfizm -> na ch. X jest ok.^50 polimorficznych genów - u płci żeńskiej heterozygotyczność genów sprzężonych z ch. X jest częstsza - polimorfizm i heterozygotyczność ==> selektywna korzyść -> mniejsza umieralność osobników żeńskich we wszystkich przedziałach wiekowych większe możliwości przystosowawcze (np. podczas choroby, zatruć, błędów żywieniowych, przechłodzenia lub przegrzania); większa odporność na głód, promieniowanie jonizująca i obciążenia emocjonalne - małżeństwa spokrewnionych rodziców -» zmniejszona heterozygotyczność - 11 genów sprzężonych z ch. X,tylko u płci żeńskiej.-> większa umieralność wśród dziewcząt niż chłopców Roznice Plci - u organizmów rozdzielnopłciowych pierwome różnice płciowe dotyczą rodzajów gamet oraz narządów płciowych, które produkują gamety każda płeć —> wtórne cechy płciowe Różnice płciowe nie sprowadzają się jedynie do płci chromosomalnej ( genet.), od płci chromosomalnej uzależniony jest dalszy przebieg rozwoju -> hormonalnie zróżnicowanie gonad -> dalsze różnicowanie narządów płciowych = złożony proces -» polega na uaktywnianiu genów na chromosomach płci i na autosomach RÓŻNICOWANIE SIĘ PŁCI NIE JEST ZWIĄZANE TYLKO Z JEDNYM GENEM ( SRY ) NA CHROMOSOMIE Y Pleć genetyczna (chromosomalna ) -kobiety maja XX, mężczyźni XY, żeńskość lub męskość determinują geny znajdujące się na tych chromosomach (płeć genet. wiąże się ściśle z determinacją płci) -bezpośrednio i pośrednio genet zróżnicowana jest znaczna liczba cech wykazujących dymorfizm za te cechy -> odpowiadają geny zawarte w autosomach Płeć gonadalna (gruczołowa) -induktory produkowane przez embrionalne komórki XX działają na cześć korową niezróżnicowanych gonad; doprowadzając do rozwoju tkanki jajnika -w zarodkach XY induktory stymulują rozwój rdzeniowej części różnicowanych gonad = tworzenie jąder -o rozwoju gonad w kierunku określonej płci decyduje chrom, płci; p. genetyczna XX jajnikowa p. gonadalna; p. genetyczna XY jądrowa p. gonadalna Od heterochromosomu nie zależy bezpośrednie dalsze różnicowanie wew. i zew. narządów płciowych. Pleć genitalna (narządowa) - embrionalne gonady -> hormony -> determinują morfologię zew. i wew. narz. płciowych PŁEĆ GENITALNAMĘSKA - kom. Leydiga -> testosteron -> rozwój przewodu Wolffa w meskie wew. narz. płciowe (najadrza, nasieniowody, pech. nasienne) koniec procesu w 14 tyg. ciaży - zew. narz. płciowe są początkowo niezróżnicowane ( guzek płciowy, wały moczowo-płciowe i fałd moczowo- plciowy) - w tkance jądrowej następuje konwersja testosteronu w dihydrotestosteron DHT -> rozwój zewnętrznych narządów płciowych męskich -» są całkowicie rozwinięte w 14 tyg. ciąży - guzek moczowo-płciowy -> żołądź prącia - wały moczowo-płciowe -> moszna - fałd moczowo-płciowy —> prącie PLEĆ GENITALNA ŻEŃSKA - w zarodkach o płci genet żeń. przy braku chrom. Y lub genu SRY jądra się nie rozwijają; gonada -> jajnik w 50 dniu rozwoju; czy inicjacja rozwoju jajnika jest procesem czynnym? - przy braku substancji pochodzącej z jąder przewody Mullera kontynuują rozwój -> jajowody, macica, górna część pochwy - w zarodkach płci męskiej przewody Mullera zanikają (narządy szczątkowe) - w zarodkach płci żeńskiej zanikają przewody Wolffa -> brak testosteronu - brak androgenów -» niezróżnicowane narządy płciowe zew. -> brak wzrostu w linii pośrodkowej - guzek moczowo-płciowy -> łechtaczka - wały moczowo-płciowe —> wargi sromowe większe - fałdy moczowo-płciowe —> wargi sromowe mniejsze - żeńskie narządy płciowe zew. są rozwinięte 14-16 tyg. ciąży Pleć somatyczna - produkcja hormonów w gruczołach płciowych narasta -> pojawienie się III rzedowych cech płciowych (okres dojrzewania ) = płeć somatyczna - wtórna cech płciowe -> ilość i rozmieszczenie owłosienia (twarz, okolica łonowa, pachy) wymiary miednicy -> ogólne proporcje ciała -» rozmieszczenie tk. tluszczowej w okolicy bioder i ud -> rozwój piersi u kobiet -> dłuższej krtani i niższego głosu u mężczyz Pleć psychosocjologjcznia - poczucie przynależności i orientacji psychoseksualnej człowieka; większość osobników ma prawidłowa płeć genetyczną i gonadalną, narządową i somatyczna; zazwyczaj są wychowywane zgodnie z płcią, niektóre osoby ujawniają niezgodność na tym poziomie plciowości -» transseksualizm niewłaściwa identyfikacja seksualna, identyfikowanie z płcią przeciwną, -» transwestytyzm ( eonizm lub metatropizm) polega na upodabnianiu: noszenia strojów płci odmiennej, często wiąże się z homoseksualizniem. HERMAFRODYTYZM ( obojnactwo ) - obojnactwo - zaburzenia rozwoju płci, polega na powstaniu niezgodności miedzy płcią genetyczna, gonadalną, genitalna, somatyczna -> pośrednie formy budowy narządów płciowych miedzy żeńskimi a męskimi lub część narządów jest męska a cześć żeńska Obojnactwo prawdziwe - zew. narządy płciowe są trudne do zidentyfikowania (rozszcepiona moszna czy powiększone wargi sromowe; małe prącie czy powiększona łechtaczka) 2/3 przypadków genotyp 46 XX; 1/3 46 XX/47 XXY (mozaiki) i bezpłodni Biologia - Wyklady drukowane Obojnactwo rzekome - niecałkowite zróżnicowanie narządów płciowych wew. lub zew. w kierunku męskim lub żeńskim u osobnika posiadającego jeden rodzaj gonady (jądra lufa jajniki) - obojnactwo rzekome męskie (zespół feminizujących jąder ) - płeć genetycznie męska (jądro ) lecz niedostatecznie rozwinięte narządy płciowe w kierunku męskim - obojnactwo rzekome żeńskie - płeć genetycznie żeńska ale w czasie życia płodowego doszło do wirylizacji ( maskulinizacji) zewnętrznych narządów płciowych na skutek wrodzonego przerostu nadnerczy Dziedziczenie cech nawiązujących do płci - chromosomy X i Y nie zawierają genów wywołujących te same cechy i posiadają pewne geny odmienne -> wrodzone cechy nawiązujące do płci - geny występujące tylko na chromosomie X są w podwójnej liczbie u płci’ żeńskiej a w pojedynczej u płci męskiej —> ujawnienie tej samej cechy u osobnika z genem recesywnym wystąpi częściej u mężczyzn Dziedziczenie z płcią - geny sprzężone z płcią - geny zlokalizowane wyłącznie na jednym typie chromosomów - geny sprzężone z X -> geny wyłącznie na chrom. X; prawie wszystkie pary sprzężone z płcią są genami sprzężonymi z X - geny sprzężone z Y - geny holandryczne -» geny mające loci tylko na chrom. Y, spotykane wyjątkowo, dotyczą niektórych cech męskich; nie stwierdzono chorób sprzężonych z chrom. Y Częściowe lub niepełne sprzężenie z płcią -> geny mają loci na chrom. X i Y w odc. które koniugują =możliwość wymiany w crossing - over -> geny nie w pełni sprzężone z płcią Zupełne sprzężenie z płcią -» geny mają loci wyłącznie na odcinkach chromosomów X, które nie są homologiczne z Y (nie ulegają rekombinacji w crossing - over) = geny sprzężone z X. Większość genów sprzężonych z chrom. X to geny recesywne. DOMINUJĄCE GENY SPRZĘŻONE Z X - są przekazywane przez ojca na wszystkie córki nigdy nie na synów - chory mężczyzna -> ma tylko chore córki - chore kobiety heterozygoty -> ‘/z córek ‘/: synów - chore kobiety homozygoty -> wszystkie dzieci Dominujące geny sprzężone z X: - krzywica oporna na wit. D powiązana z hypofosfatemią - jeden z ubytków szkliwa zębowego - anomalia mieszków włosowych (rogowacenie przymieszkowe kolczyste) - heterozygotyczne chore kobiety -> mniej nasilone objawy od chorych mężczyzn, bo mężczyźni posiadają tylko nieprawidłowy gen, a kobiety heterozygotyczne obok zmutowanego genu mają drugi normalny Dominujące geny sprzężone z X o letalnym działaniu u hemizygotycznych męskich zarodków. HEMIZYGOTA - organizm posiadający w genotypie jak u haploidów pojedyncze geny w miejscach par alleli (mi w pewnych odcinkach chrom, płci) - powodują obumieranie męskich płodów, anomalie mogą ujawnić się tylko u płci żeńskiej bardzo rzadko mogą być dziedziczone przez 2-3 pokolenie linii żeńskiej - zespół oralno - twarzowo - palcowy ( OFD ) - odbarwienie skóry -ogniskowy niedorozwój skóry _ - jedna z postaci chondrodystrofii Recesywne geny sprzężone z X - g. sprz. z X —> określać jako recesywne -> u heterozygotycznych kobiet nie wywołują żadnych Ib wyraźnych fenotypowych cech —> ujawniają się tylko u homozygotycznch kobiet lub u hemizygotycznych mężczyzn - dziedziczenie jest charakterystyczne -> choroba występuje tylko u płci męskiej lecz przekazywana jest przez zdrowe heterozygotyczne nosicielki genu - dziedziczenie z ojca na syna jest niemożliwe - u płci żeńskiej recesywne geny sprzężone z X ujawniają się u homozygot ( ojciec - hemizygota a matka - heterozygota ) lub gdy wystąpi nowa mutacja DALTONIZM - wiele zaburzeń rozróżniania barw (głównie czerwonej i zielonej ) barwa czerwona - niedowidzenie = protanomalia, skrajna ślepota = protanopia barwa zielona - niedowidzenie = deuteranomalia, skrajna ślepota = deuteranopia - barwa niebieska - niedowidzenie = tritanomalia, skrajna ślepota = tritanopia - daltonizmjest najczęściej występująca cechą sprzężoną z płcią (ok. 8% mężczyzn -> 1/4 protanopii, a 3/4 deuteranopii ) - częstość występowania genu = 0,08 - prawdopodobieństwo wystąpienia genu w obu X kobiet = 0,08 x 0,08 = 0,0064 (0,64 % ) lecz jest mniejsze = ok. 0,4% - 0,5% => geny w dwóch różnych loci na chromosomie X - kobieta l gen protanomalii -t-1 gen deuteranomalii = widzenie barw prawidłowe - tylko kobiety homozygotyczne pod względem obu par afleli są daltonistkami - częstość genu niedowidzenia b. zielonej 0,06 x 0,06 = 0,0036 częstość genu niedowidzenia b. czerwonej 0,02 x 0,02 = 0,0004. 0,0036 + 0,0004 = 0,004 ( 0,4%) częstość-występowania daltonizmu u kobiet HEMOFILIA - brak krzepliwości krwi -> brak substratu tromboplastyny - 2 typy ( dwa loci genów) Hemofilia A - niedobór lub brak globiny antyhemofilowej ( czynnik VIII) ok. 4/5 - 12 przypadków, gen na chrom. Xq28 Hemofilia B ( choroba Christmasa) - defekt czynnika IX ( Christmasa) = komponenty tromboplastyny osocza; gen na chrom. Xq 27,1 - 27,2 - rzadka choroba: częstość u mężczyzn = 1/10 tyś. urodzeń; u kobiet 1/100 min (w rzeczywistości rzadziej ) -» większość osób płci żeńskiej ginie przed osiągnięciem wieku rozrodczego -> hemofilicy rzadziej mają potomstwo -»• geny hemofilii nie rozprzestrzeniają się w populacji przypadkowo (istnieje dobór); -> u kobiet heterozygotycznych inaktywaqa chrom. X z prawidłowym genem prowadzi do śmierci - w przypadku hemofilii A u heterozygotycznych kobiet syntetyzowana jest prawie dokładnie połoa ilości globiny antynemofilianowej w surowicy krwi krzepnięcie jest prawidłowe DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE’A - gen DMD, największy ( 2,5 min, par zasad); lokalizacja na chrom. Xp 21,2 -> białkowy produkt = dystrofina (kom. mięśni szkieletowych, gładkich, serca, mózgowe, rdzeń kręgowy, nerki, płuca, łożysko, wątroba, śledziona, fibroblasty, limfoblasty) - brak dystrofiny w m. szkieletowych człowieka i zwierząt -> dystrofia mięśniowa - dystrofia = zaburzenia w odżywianiu tkanki, narządu, organizmu, prowadząca do chorobowych zmian zanikowych, zwyrodnieniowych lub przerostowych - dystrofia występuje razem z białkami kanału wapniowego we frakcji z tzw. triadami - triady = komponenty włókien mięśniowych; dystrofina zakotwicz triady w cytoszkielecie miofibrylamym - dystrofie mięśniowe należą do najczęstszych chorób dziedzicznych (inne dystrofie sprzężone z chrom. X np.: d. m. Beckera, d. m. Emery’ego i Dreifussa ) - częstość DMD 1/3500 noworodków wyłącznie pł. męskiej d. m. Beckera 10x rzadziej - stosunek liczby nosicieli genu noworodków płci żeńskiej i męskiej 2:2; 2; l u młodocianych - osoby płci męskiej umierają przed wiekiem reprodukcyjnym - dziecko płci żeńskiej nie może uzyskać alleli od obu rodziców -> choroba tylko dzieci płci męskiej - 1/3 przypadków -> nowe mutacje ( głównie delecja ) - pierwsze objawy występują w wieku 3 -5 lat i dotyczą głównie dystrofii mięśni obręczy biodrowej -> trudności w chodzeniu -> zmiany przesuwają się do obręczy barkowej -» zgon przed ukończeniem 20 lat Geny holandryczne geny sprzężone z chrom. X i cechy przez nie warunkowane występują wyłącznie u mężczyzn Gen SRY koduje czynnik TDF gen kodujący czynnik zgodności tkankowej H-Y nadmierny rozwój owłosienia małżowin usznych ( hyperthrichosis auricularis „ włochate uszy “ ) u mężczyzn w Indiach’ australijskich aborygenów, Japończyków TESTY A jeśli 1,2,3 -prawidłowe B jeśli 1 i 3 C jeśli 2,4 D jeśli 4 E wszystkie Daltonizm u człowieka dotyczy : a) równoczesnego niedowidzenia barwy czerwonej i zielonej b) skrajne rozpoznawanie barwy czerwonej c) działania genów recesywnych d) efektu działania pojedynczej pary alleli na chrom. X (A) Obojnactwo częściej przejawia się u osobników o męskim zestawie heterochromosomów PONIEWAŻ Mężczyzna z racji układu chrom, płci jest potencjalnym obojnakiem (A) Polimorfizm genów sprzężonych z X nie może być podstawą przewagi płci żeńskiej PONIEWAŻ Płeć męska charakteryzuje się również obecnością chrom. X(D) WYKŁAD 8 - Cechy ograniczone do l płci - Cechy zależne od płci (związane z płcią) - Mechanizmy mutacji i mutacje genowe (przypomnienie) - Mutageny i teratogeny - Mutacje: synonimowa, umiany sensu, nonsensowna, postępowa, wsteczna (rewersja), supresorowa - Frekwencja i tempo mutacji - Mutacje chromosomowe (liczbowe)-budowa chromosomów, typy:kariotyp (przypomnienie) - Aneuploidia chromosomów płci, z. Klinefełtera, osoby płci żeńskiej poli-X, osoby płci męskiej po Ii-Y, z.Tumera - Poliploidia (rodzaje ł pochodzenie ludzkich poliploidów) Biologia - Wyklady drukowane - 13 Cechy ograniczone do l płci uzależnione są od obecności lub braku jednego z hormonów płci >> czynnik ograniczający ekspansje genu Geny wyznaczające cechy płci ujawniają swój efekt tylko u jednej z płci; są odpowiedzialne. za wtórne cechy płciowe (loci są na autosomach u obu płci)»rodzice biorą równy udziai w przekazywaniu tych genów . Cechą ograniczoną do l płci jest np. rozwój brody u mężczyzn i powstawanie mleka u ssaków (samice). . . -Istnieją niewielkie różnice między obu płciami pod względem flości włosów na powierzchni skóry, są różnice w rozmieszczeniu włosów»co zależy od produkcji hormonu. CECHY ZALEŻNE OD PŁCI (ZWIĄZANE Z PŁCIĄ) Ten rodzaj dziedziczenia określa się jako dominację zależną od płci; cechy pozostają pod kontrolą płci (hormonów), ale w mniejszym stopniu>>dotyczy tylko układu dominacji między allelarni, które posiadają loci na chromosomach . Przyklad>>pewien rodzaj łysienia, który ujawnia wyraźny charakter dziedziczny. Ten rodzaj łysienia występuje znacznie częściej u mężczyzn. Na ujawnienie tego rodzaju łysienia (ekspresja genu) wpływają hormony męskie (androgeny). Kastracja mężczyzny zapobiega łysieniu; łysienie obserwuje się u kobiet z zaburzeniami hormonalnymi lub po dodaniu androgenów. Cecha uzależniona od występowania pary genów autosomalnych: Gen B powodujący tę cechę jest dominujący u mężczyzn, a recesywny u kobiet>>cecha ujawnia się w heterozygotycznym układzie tylko w obecności androgenow. GENOTYP B1B1 B1B2 B2B2 MĘŻCZYZNA ŁYSY Łysy (2:1) normalny KOBIETA Łysa Normalna 1:2 Normalna Mężczyzna heterozygotyczny produkuje cztery rodzaje gamet, a kobieta tylko dwa rodzaje. XB1 XB2 XB1 XB2 YB1 XXB1B1 XXB1B2 XYB1B1 XXB1B2 XXB2B2 XYB1B2 YB2 XYB1B2 XYB2B2 Cechy ograniczone do jednej plci i zwiazane z plcia nie sa tym samym co cechy sprzezone z plcia MECHANIZMY MUTACJI . Powstanie i przekształcenie gatunków w filogenezie, zmienność dziedziczna w obrębie gatunku i powstawanie chorób dziedzicznych mają swoje podstawy w mutacjachMUTACJA - nagła zmiana genotypu obejmująca jakościowe bądź ilościowe zmiany w samym materiale dziedzicznym. • Zmienność rekombinacyjna polega na rozdziale istniejącego materiału genetycznego miedzy różne osobniki (nigdy na jego zmianie). • Dwa rodzaje mutacji: genowe i chromosomowe • Mutacje genowe zwane punktowymi dotyczą zmian w obrębie DNA (zmiany na poziomie pojedynczych loci genów) • Mutacje chromosomowe (aberracje chromosomowe) wynikają ze zmiany ilosci lub struktury materiału genetycznego (liczby i struktury chromosomów) MUTACJE GENOWE • Moga wystąpić w każdej żywej komórce (somatycznej lub rozrodczej), zawierającej materiał dziedziczny i w każdym stadium jej cyklu rozwojowego • Mutacje genowe zachodzą w obrębie genu >> zmiany w strukturze genu >> powstanie nowych alleli , • Mutacje somatyczne są powielane tylko w danej linii komórek pochodzących ze zmutowanej komórki wyjściowej; nie są dziedziczone . Ważną cechą mutacji jest ich losowość (miejsca bardziej narażone na mutacje=miejsca gorące) • W warunkach naturalnych mogą zachodzić w każdym punkcie DNA Zachodzą spontanicznie z niewielką, ale określoną częstością PODSTAWOWE MECHANIZMY MUTACJI • Przekształcenia tautomeryczne zasad azotowych >> atom wodoru, który wędruje z jednego miejsca zasady do innego» modyfikacja chemiczna zasady azotowej w DNA Tautomeria to samorzutny proces przemiany jednego izomeru strukturalnego w drugi wskutek przeniesienia wewnątrz cząsteczki pewnego atomu lub grupy atomów Patrz: seminarium dr Nowosada • Mutacja spontaniczna jest konsekwencją bardzo rzadkich błędów parowania zasad w czasie replikacji DNA (tranzycja=zastąpienie zasady pirymidynowej przez inną pirymidynową lub purynowej przez inną purynową i transwersja=::pirymidyna>> puryna lub puiyna» pirymidyna • Błąd polimerazy=błąd replikacji, wbudowanie (addycja) lub utrata jednej lub kilku zasad nukleinowych (delecja) i zmiana kolejności ułożenia nukleotydów (inwersja) Mutacje dotyczące sekwencji kodujących dzielą się na: • Mutacje synonimowe - nie zmieniają sensu zapisu informacji genetycznej (możliwe na skutek degeneracji kodu genetycznego) • Mutacje zmiany sensu-kodowany jest inny aminokwas, co powoduje zmianę właściwości powstającego białka • Mutaq’e nonsensowne- zmiana kodonu determinującego określony aminokwas na kodon terminacyjny( jeden z 3 kodonów nonsensownych UAA,UAG,UGA)»kończy proces translacji»skończenie łańcucha polipeptydowego • Mutacje genowe mają często charakter recesywny, rzadko dominujący • Mutacje są rzadkie i mogą być odwracalne • Zmutowany alleł może ulec powrotnej mutacji do swojej formy wyjściowej • Zmiana, w formę zmutowaną (a*>>a)=mutacja postępowa, zmiana formy zmutowanej w formę dziką (a>>a*)=mutacja wsteczna (rewersja) Mutacja supresorowa- powtórna mutacja, która w całości lub też częściowo odtwarza funkcję utracona w wyniku mutacji pierwotnej, zlokalizowanej w innym miejscu DNA • Może zajść w tym samym genie co mutacja pierwotna np. delecja jednej pary ^ zasaad» zmiana ramki odczytu, a mutacja supresorowa polegająca na wstawieniu dodatkowej pary zasad w tym samym genie może przywrócić prawidłowe odczytywanie • Może zajść w innym genie np. jeżeli produkt mutacji tego genu może zastąpić produkt zablokowanej funkcji innego genu • Mut.supresorowa odtwarza fenotyp dziki ale genotyp jest w postaci zmutowanej • Ten sam gen może mutować w wielu kierunkach»allele wielokrotne FREKWENCJA I TEMPO MUTACJI Frekwencja mutantów-częstość występowania mutantów w określonej populacji Tempo mutacji -prawdopodobieństwo powstania określonej mutacji u osobnika w jednym pokoleniu czyli w okresie jednego cyklu rozmnażania. Zależy ono od genu i organizmu (10-9 do 10-4), niektóre geny murują często (geny niestałe, labilne) - Tempo mut. człowieka: -chondrodystrofia 7x10-5 -całkowity daltonizm 3x10-5 , -retinoblastoma (siatkowczak, nowotwór siatkówki) 1x10-5 -plasawica Huntingtona lx10-5 -tempo oporności Escherichia Coli na faga Tl 3x10-6 - Tempo mutacji u Procaryota jest wolniejsze niż u człowieka.(pozornie»ze stosowania różnych jednostek dla wyrażeniaa tempa mut.: utworzenie puli gametocytów i gamet u^ Eucaryota wymaga licznych generacji komórek=miara kumulujących się efektów mutacji występujących w każdym z aktów podziałów komórek, które tworzą linię komórkową prowadzącą do gamety, mutacje pojawiające się wcześniej w takiej linii komórkowej są powielane wielokrotnie i mogą brać udział w tworzeniu wielu zmutowanych gamet» zwielokrotnienie nasilania mutacji. MUTAGENY • Tempo mutacji może ulec zmianie na skutek dzialania różnych czynników • Mutagen - każdy czynnik, który zmienia tempo mutacji, czynniki fizyczne, chemiczne wprowadzone do środowiska • Między mutacjami spontanicznymi i indukowanymi nie ma różnic jakościowych • Związki chemiczne mogą działać mutagennie; efekt ich działania może być różny; tempo mutacji może wzrastać od 100 do 1000 razy • Promieniowanie jonizujące, a, (3, y, rentgenowskie (X) oraz protony i neutrony, promieniowanie niejonizujące (UV) Przyczyny niepełnego poznania mutagenezy: • Różnorodność mutagenicznych związków chemicznych (analogii zasad azotowych) • Tylko na replikujący DNA, hydroksylamina, związki alkilujace i akrydynowe nie wymagają replikacji DNA • Różnorodny charakter powodowanych uszkodzeń, np. błędy parowania zasad» tautomeria, modyfikacja C,G,T, usuwanie puryny - miejsca AP, delecja nukleotydów, wstawki do podwójnej helisy • Różnice wynikające ze stosowanego testu badania • Wrodzone zniekształcenia» wynik czynników niegenetycznych = teratogeny (każdy czynnik środowiskowy zaburzający rozwój) • Mutageny wiążą się ściśle z czynnikami, które mają charakter karcirogenów» powstawanie nowotworów BUDOWA CHROMOSOMÓW l.ramiona( p=krótkie, q=długie), na końcach są telomery 2.centromer 3.satelity i wtórne przewężenie (w chrom, akrocentrycznych) Biologia - Wyklady drukowane Ze względu na położenie centromeru wyróżnia się 4 główne typy morf. chromosomów: -metacentryczny- centromer w środku, ramiona równe -submetacentryczny- centromer przesunięty, ramiona nierówne -akrocentryczny-c.bardziej przesunięty, ramiona nierówne -telocentryczny-c, na końcu, l ramię Każdy chromosom składa się z 2 równoległych nici zwanych chromatydami siostrzanymi, które są połączone centromerem. KARIOTYP-graficzne przedstawienie całego zestawu chromosomów danego organizmu. Prawidłowy kariotyp człowieka składa się z 23 par chromosomów, w tym 22 homologiczne pary autosomów i l para chromosomów płci (allosomy). Opis kariotypu: -na początku liczba chromosomów -na II miejscu»skład chromosomów płci Kobiety prawidłowo mają 2 chrom. X, a mężczyźni jeden X i jeden Y. ABERRACJE LICZBOWE . • Aneuploidia- dodanie lub utrata l chromosomu, rzadziej dwóch • Poliploidia-zwielokrotnienie całego haploidalnego zestawu chromosomów. Rzadko wystepuje u człowieka, z reguły dotyczy spontanicznie poronionyyh płodów lub martwo urodzonych dzieci; nieliczne noworodki przeżywają kilka godzin; liczne wady są wynikiem skrajnej nierównowagi genet. tych osób • Triploidię (69XXY, 69XYY, 69XXX) stwierdza się u 20% zarodków poronionych samoistnie we wczesnym okresie ciąży i bardzo rzadko w 3 trymestrze ciąży ( płód ma dużą głowę, wrodzone wady serca i syndaktylie). Żywo urodzone dzieci umierają szybko. • Tetraploidia ( 92XXXX, 92XXYY)-występuje u ok.6% zarodków poronionych samoistnie z reguły w l trymestrze ciąży, niezmiernie rzadko dochodzi do utrzymania ciąży POCHODZENIE LUDZKICH POLIPLOIDÓW JEST TRUDNE DO WYTŁUMACZENIA. Triploidia- wynik zaburzeń podziału mejotycznego gamet lub dispermii Poliploidia-zjawisko normalne w kom. szpiku kostnego człowieka, w kom. regenerującej się wątroby Tetraploidia-gdy brak jest l podziału zygoty»podwojenie liczby chromosomów bezpośrednio po zapłodnieniu, lub gdy jajo jest zapłodnione przez 3 plemniki (polispermia występuje jedynie u królików i szczurów) _ Poliploidia u człowieka doprowadza do znacznych zmian i prowadzi do śmierci osobnika. Nie istnieje zwiększone ryzyko ponownego wystąpienia tych nieprawidłowości - Aneuploidia- u łudzi przypadki dotyczą zmienionej liczby chromosomów płci jak i autosomów. - Aneuploidia chromosomów płci stanowi 33% wszystkich nieprawidłowości chromosomowych - Aneuploidia autosomałna- 25% - Aneuploidia jest stwierdzana u ponad 50% poronień samoistnych - Trisomie opisano dla każdego autosomu. WYJĄTEK!»chromosom l - W większości trisomicznych zarodków dochodzi do wczesnego poronienia - Tylko trisomie 13 18, 21 obserwowane są wśród żywo urodzonych noworodków - Trisomie chr.płci (47XXX, 47XXY, 47XYY) dają lżejsze objawy kliniczne TRISOMIA- obecność 3 zamiast 2 prawidłowych. kopii chromosomów MONOSOMIA- obecność tylko l z dwóch chromosomów określonej pary Monosomie autosomów są letalne już dla zygoty, nie stwierdza się nawet we wcześnie poronionych embrionach . . , . •. Monosomia chromosomu X(45X)-stwierdza się często we wcześnie poronionych embrionach oraz u osób z zespołem Turnera Aneuploidia chromosomu 21 (47XY+21 lub 47XX+21»trisomk)= Zespół Downa= mongolizm • Najczęściej występuje 1/600 żywo urodzonych dzieci • Jedyna postać autosomalnej aneuplodii, w której osoba może przeżyć 60 lat, jeśli przeżyje l rok życia • Częstość występowania zespołu Downa koreluje z wiekiem matki (przyczyną jest nondysjunkcja czyli brak segregacji chromosomów w oogenezie). Kobieta rodzi się ze wszystkimi oocytami, dana komórka jajowa może pozostać w tym stanie przez 12-45 lat, jednocześnie kumulują się szansę uszkodzenia chromosomalnych mikrotubul oocytów • Inna przyczyna nondysjunkcji- gdy zapłodnienie jaja nastąpi tuż przed jego degeneracją (jajo może degenerować w ciągu l-go dnia jeżeli nie zostanie zapłodnione) • Osoba z zespołem Do wna ma charakterystyczną twarz, duży język, małe uszy, czasami współwystepują wady serca, opóźnione w rozwoju umysłowym w stopniu umiarkowanym, niski wzrost, osłabienie układu immmunologicznego • Ciąże u mongoloidalnych kobiet są rzadkie( w 1970r. opisano 23 przypadki»7 dzieci mongoidalnych, 13 prawidłowych, 3 przedwczesne porody) • Mongoloidalni mężczyźni- ojcowie nie są dotąd znani, prawdopodobnie trisomia 21 pary chromosomów u mężczyzn wiąże się z niepłodnością - 14 Zespól Edwardsa- trisomia chromosomu 18 pary, oraz Zespół Patau- trisomia 13 pary, są przyczyną ciężkich nieprawidłowości, dzieci takie przeżywają bardzo rzadko • Z.Edwardsa- większość dzieci przeżywa 3-4 mies.,wyjątkowo do 2 lat • Częstość występowania: 0,3/1000 (3x częściej u dziewczynek) • Z.Patau- 0,2/1000, zgon w ciągu kilku godzin lub dni po urodzeniu-Rekord-5 lat . • W obu przypadkach wiek matki koreluje z częstością występowania tych zespołów (wyraźniej w Z.Edwardsa) Aneuploidia chromosomów płci powoduje mniej nasilone następstwa fenotypowe, prawdopodobnie wskutek procesu inaktywacji dodatkowych chromosomów X nie jest całkowita» aneuploidy ujawniają fizyczne zaburzenia i zahamowania rozwoju psychicznego różnego stopnia. • Zespół Klinefeltera- fenotyp męski, obecność dodatkowego tub dodatkowych chromosomów X lub Y (47XXY, 48XXYY, 49XXXYY)»przerost sutków, słabe mięśnie, niepłodność- brak plemników, zaburzenia rozwoju psych-fiz, fenotypowo 48XXYY odpowiada 47XXY, różnica dotyczy wyższego wzrostu, nasilenia impulsywnoścL Częstość: 1/500 niemowląt płci męskiej Ryzyko wystąpienia rośnie z wiekiem matki, co sugeruje raczej nondysjunkcję chr.XX w dojrzewających oocytach, niż XY w czasie spermatogenezy. • Osoby plci żeńskiej poli-X, pierwszy przypadek 47XXX w 1959r. Częstość: 1/ 800 kobiet, większość nie ma żadnych objawów klinicznych, u pozostałychskąpe miesiączkowania, wczesna menopauza, zwiększone ryzyko wyst.schizofrenii Kariotyp 47XXX stwierdza się u 0,5-1% dziewczynek i kobiet umysłowo niedorozwiniętych. Kobiety z 3-ma X mogą zachodzić w ciążę i rodzić normalne dzieci. Przyczyną są zaburzenia w produkcji gamet żeńskich, co nasila się w miarę wzrastania wieku matkL • Nieliczne są osoby tatrasomiczne 48XXXX i pentasomiczne 49XXXXX, zmiany podobne jak u trisomikó w, choć w miarę wzrostu liczby X obniża się ich inteligencja o Osoby pici męskiej poli-Y (47XYY); fenotyp męski, wysoki wzrost, w okresie dojrzewania silne zmiany skórne- trądzik. Częstość: 00,69/1000. Osoby z tą anomalią bywają nadpobudliwe, nieopanowane, sfefao nawiązują, kontakt, co może byc przyczyną upośledzonej samokontroli i prowadzi do zachowan kryminalnych. Przyczyną anomalii jest nondysjunkcja w drugim podziale spermatogenezy, która NIE KORELUJE z wiekiem ojca. • Monosomia chr.X- Zesp.Turnera; drugi co do częstości występowania zespół zmian wywołany aneuploidią; 2-3/10000 żywo urodzonych dzieci płci żeńskiej; duża śmiertelność płodów (90% tub więcej); 20-30% spontanicznie poronionych płodów ma kariotyp 45X TESTY Każda grupa zdań składa się z listy haseł oznaczonych literami, po których występuje kilka słów lub zdań. Do każdej cyfry pasuje l hasło, • Osoby o fenotypie żeńskim, z negatywuą chromatyną płciową • Zespół jest niezależny od wieku matki i najprawdopodobniej polega na pomejotycznej utracie X lub Y w trakcie spermatogenezy • Objawy w dzieciństwie: niski wzrost, szmery w sercu, u nastolatek brak miesiączki i II-rzędowych cech płciowych, większość jest bezpłodna • Badania układu grupowego krwi Xga wskazują na częstsze pochodzenie pojedynczego X od matki (77%) i ginie chromosom X lub Y ojcowski 1. chromosom posiadający l ramie 2. -||-||ramiona o wyraźnie zróżnicowanej długości 3. -||-||-||o równej długości 4. -||-||-||o zróżnicowanej długości 5. przyczyna Z.Edwardsa 6. -||Z-Downa 7. -||- Z.Klinefełtera 8. -||Z.Turnera WYKŁAD 9 STRUKTURALNE ABERRACJE CHROMOSOMOWE Typy aberracji strukturalnych: delecje, duplikacje, translokacje, inwersje, pseudodominacje Przyklady występowania strukturalnych aberracji chrom, u człowieka ( zespół Cridu-chat, z. Wolfa, z. Pradera Willego, chromosomy pierścieniowe, chromosom Filadelfia, Z.Downa zwiazany z translokacja Strukturalne aberracje chrom. - powstają w wyniku: złamania chroni. - aberracje strukt..-zrównowazone - gdy nie nastapila zmiana ilosci materialu genetycznego - aberracje strukt. nieezrównoważone- -> gdy.dochodzi do utraly lub uzyskania fragmentu-.chrom. Biologia - Wyklady drukowane - moga wystapic naturalne i w skutek napromieniowania, działania środków chemicznych -> do złamania chrom, i połączenia ich fragm. w nowe konfiguracje Genetyczny efekt-aberracji chromosomowych -niespodziewane genotypy -zmienione układy sprzężeń -zmniejszona płodność -WZROST spontanicznych poronień TYP OPIS ZMIANY GENÓW Normalny ABCDEFGH Brak Delecja Utrata fragmentu chromatyny ABEFGH, CDEFGH Duplikacja Obecność dodatkowego materialu, w wyniku ABCDEFGEFGH którego dochodzi do trisomii określonych fragmentów chromosomu Inwersja Odwrócenie odcinka chromatyny miedzy 2 ABFEDCGH miejscami złamania chrom. Translokacja Przemieszczenie fragm. chrom, w nowe LMNOPQRCDEFGH położenie co powoduje zmiany kolejności genów DELECJE DELECJA = dcficjencja -> utrata fragmentu chromosomu Delecja terminalna —> w wyniku pojedynczego złamania chromosomu, utraty acentrycznego fragmentu (bez centromeru) Delecja interstycjalna -> w wyniku podwójnego złamania chrom. -> utrata acentrycznego fragmentu leżącego między złamaniami i połączenie dystainyh fragmentów w miejscu rozerwania Delecja prowadząca do powstania chrom, pierścieniowego —> w wyniku złamań po obu stronach centromeru i połączenie obu końców złamań DELECJE U CZŁOWTEKA Zespól Cri- du- chat( krzyk kota) Przyczyna ubytek krótkiego ramenia_ch-5)Zdarzają się tylko nieliczne przypadki przezywania i dochodzenia do okresu dojrzałości, nie jest dziedziczna. Czestosc występowania kariotypu 46 XX 5p- lub 46XY 5p- l - 2 na 100 tyś. Objawy: ciężkie upośledzenie umysłowe, małoglowic, okrągła, ksicżycowata twarz, płacz -> krzyk kota ( miauczenie). ZespótWolfa:- Hirschhorną Delecja w krotkirn ranueniu chrom 4 Dzieci są małe, wykazują ciężkie upośledzcnie psychomotoryczne, wypukłe czoło szeroką nasadę nosa krotka rynienke podnosową, wrodzone wady serca. Zespót Pradera- Willego Mikrodelecja w dlugim ramieniu chrom. 15 Objawy widoczne po urodzeniu, w I roku życia występują trudności w karmieniu ( w skutek obniżenia napięcia mięśniowego ), później nadmierny apetyt -> otyłość; jasne włosy, oczy kształtu migdałowego, lekkie upośledzenie umysłowe. Delecje sa rzadko dziedziczone -> najczęściej stan fizyczny i umysłowy tych osób jest tak dalece upośledzony, że uniemożliwia posiadanie potomstwa. Jeżeli jednak do tego dochodzi, to ta sama anomalia wystąpi u dziecka. Inne przykłady delecji u człowieka -opisano wiele innych delecji, również takie co nie są śmiertelne -> częściowa delecja długiego lub krótkiego ramienia chrom. 18 wiąże się z względnie dobrym przeżywaniemtych osób częstosć wystepowania delecji moze zalezec od wieku matki ( delecja krótkiego ramienia chrom, 18 ) lub jest niezalezne od wieku rodziców (krótkie ramię 8 i długie 18). -> u ludzi stwierdza sie obecnosc 14 chrom.pierscieniowatego (delecja obu końców chrom.) -> niewielkie cechy dystrofii. drgawki, rozny stopien uposledzenia rozwoju umysłowego. TRANSLOKACJE TRANSLOKACJA -> przemieszczenie części jednego chromosomu do innego chrom. - 15 Translokacja wzajemna -> w wynikli złamań chrom, dochodzi do wzajemnej wymiąny dystalnych fragmentów (np. A i L ) Translokacia robertsonowska ( fuzje centryczne ) -» w wyniku złamań w centromerze lub najczęściej blisko niego dochodzi do połączenia całych długich ramion chrom, akrocentrycznych ( 13, 14, 21 i 22 ), powstaje jeden, chromosom zawierający 2 centromery dicentryczny ) oraz fragment bez centromeru (acentryczny ), który zostaje wyeliminowany ( nie może uczestniczyć w mitozie ) Translokacie insercyjne -» w wyniku trzech złamań w l lub 2 chromosomach: fragment chrom. ( delecja interstycjalna - 2 złamania ) zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chrom. Nosiciel jest zdrowy, aie potomstwo może być niezrównoważone genowo. Translokacie zrównoważone -» ( zbalansowane ) jeżeli każdy z obu chrom, po wymianie fragmentów posiada jeden centromer, to dalszy podział kom. przebiega bez zakłóceń i nie obserwuje się zmian fenotypu mimo zmiany uporządkowania materiału genetycznego ( możliwość poronień ) Translokacie niezrównoważone -> jeżeli l chrom, otrzyma 2 centromery. pozostały z pary jest pozbawiony centromeru ( acentryczny ), to następuje jego utrata, a dicentryczny ulega rozerwaniu w czasie mejozy. Komórka niestabilna, po kilku cyklach podziałowych ginie. ( spontaniczne poronienia zgon noworodka do kilku miesiecy po urodzeniu, odchylenia fenotypowe) TRANSLOKACJE U CZŁOWIEKA Najbardziej przebadana jest translokacja zwiazana -> przyczyna ok. 4% wszystkich przypadków zespołu -> częstość występowania me wzrasta z wiekiem matki. 58% wszystkich mongoidalnych dzieci mają matki poniżej 30 roku życia 0.4% starsze matki - dlugie ramie chrom. 21 przemieszcza się i łączy z innym najczęściej z 14. - częsciowe kariotypy osób z z. Downa przedstawiają 3 różne typy translokacji: a) translokacja chrom 21 do 14 b) translokacjachrom21 do 15 c) fuzja centryczna 2 chromosomów 21 -> niemal w każdym przypadku l z rodziców jest przenosicielem translokacji -> nosiciele mają normalny fenotyp; mogą produkować 6 typów gamet; są źródłem ryzyka powstania potomstwa z z. Downa. . ->z. Downa w postaci trisomii nie jest zazwyczaj przenoszony na potomstwo., ale w postaci translokacji może bvć , ‘ -> ryzyko wystąpienia zespolu u dzieci matek nosicielek większe 16 20% u ojców nosicieli l - 5%. Chromosom Filadelfia -translokacja fragmentu chrom9 do22 prowadząca do transformacji nowotworowej -aberracja występuje w kom. szpiku u 95% chorych na przewlekłą białaczkę szpikową -chorzv posiadają prawidłowe chrom, we wszystkich tkankach z wyjątkiem układu krwiotwórczego INWERSJA -odwrócenie odcinka chrom i tym samym kolejności zawartych w nim genów INWERSJĄ.PERICENTRYCZNA ->obejmuje przemieszczenie fragmentów chrom, po obu stronach centromeni INWERSJA PARACENTRYCZNA ->na tym samym ramieniu -’podobnie jak translokacja nie wiaze sie z utrata fragmentu chrom. DUPLIKACJA -> występuje gdy fragment w chrom, jest powtórzony np. ABCD — ABBCD -> podobnie jak-deIecja zmienia zbalansowanie genetyczne kom. w skutek-zmiany ilosci mat-genet -> w wyniku duplikacji trisomia określonych fragmentów chrom, natomiast w wyniku delecji dochodzi: do częściowej monosomii chrom. - fenotypowe konsekwencje są mniejsze Średnia częstość mutacji (locus = 1*10-6 ) 50 tyś. genow. Prawdopodobieństwo powstania mutacji u l osobv w okresie reprodukcji 1.\10-6 )x( 5x10 do- 5 ) = 0,05= 5% Populacja Polski 40 młn. osób ( 2 generacje) ( 4x10 do 7 )x( 5x10 do - 2 ): 2 = 1000000 mutacji na generacje
