Molekularne podłoże dziedzicznych spastycznych paraplegii

Molekularne podłoże dziedzicznych spastycznych paraplegii
Dziedziczne Spastyczne Paraplegie (HSP ang. Hereditary Spastic Paraplegias), niegdyś
określane jako choroba Strümpell-Lorrain, są heterogenną grupą chorób
neurodegeneracyjnych, objawiających się postępującym osłabieniem mięśniowym oraz
spastycznością kończyn dolnych.
Występujące u chorych objawy rozwijają się w wyniku degeneracja aksonów i dysfunkcja
neuronów drogi korowo-rdzeniowej układu piramidowego.
Pod względem klinicznym wyróżnia się formę czystą oraz złożoną HSP. Forma czysta
charakteryzuje się osłabieniem siły mięśniowej oraz postępującą spastycznością kończyn dolnych a
także spastycznym chodem. U chorych występują również wygórowane odruchy, dodatni
objaw Babińskiego, zmniejszenie czucia wibracji w stopach, samoistne lub wywołane skurcze
mięśni, zaburzenia ze strony układu moczowego. Postać złożona charakteryzuje się
natomiast tym, że obok spastyczności występują dodatkowe objawy ze strony układu
nerwowego, jak: ataksja, niepełnosprawność intelektualna, demencja, epilepsja, zaburzenia
pamięci, widzenia, mowy, problemy z przełykaniem oraz zaburzenia strukturalne w rozwoju
centralnego układu nerwowego: scieńczenie ciała modzelowatego.
Pod względem genetycznym wyróżnia się obecnie 72 postaci SPG (ang. Spastic Paraplegia
Genes). W przypadku 54 z nich znany jest gen, w którym mutacje odpowiedzialne są za
rozwój objawów, pozostałe charakteryzowane są za poprzez locus na chromosomie które
jest sprzężone z chorobą. 19 znanych typów SPG dziedziczonych jest w sposób autosomalny
dominujący, 48 – autosomalny recesywny, 5 – jako cecha sprzężona z chromosomem X.
Charakterystyka najczęstszych typów SPG:
Wśród AD-HSP do najczęściej występujących typów SPG zalicza się: SPG4, SPG3 oraz SPG31.
Mutacje w genach odpowiedzialnych za trzy najczęstsze typy AD-HSP, to jest: SPAST (SPG4),
ATL1 (SPG3), oraz REEP1 (SPG31) stanowią przyczynę choroby u blisko 50% pacjentów z ADHSP. Kolejnymi pod względem częstości występowania są SPG8 oraz SPG10.
Obecnie znanych jest 39 genów, w których mutacje dziedziczą się autosomalnie recesywnie.
Wiele spośród znanych typów AR-HSP została zidentyfikowana w pojedynczych przypadkach
rodzinnych, dzięki badaniu chorych z populacji charakteryzujących się dziedziczeniem
wsobnym. W populacji europejskiej AR-HSP występują znacznie rzadziej niż postacie
dominujące. Do najczęściej występującyh AR-HSP zalicza się: SPG11, SPG7 oraz SPG15.
Prawie wszystkie typy XL-HSP charakteryzuje występowanie złożonej postaci HSP, której
towarzyszą niepełnosprawność intelektualna i/lub zaburzenia funkcji poznawczych. Obecnie
znane są trzy geny XL, w tym gen PLP1 (SPG2), w którym mutacje odpowiedzialne są również
za Chorobę Pelizaeusa-Merzbachera.
Wytyczne EFNS w diagnostyce HSP*
Opublikowane w 2010 roku wytyczne dotyczące diagnostyki HSP uwzględniają schemat
diagnostyczny na dobierany na podstawie objawów klinicznych (postać czysta bądź złożona)
oraz wywiadu rodzinnego (AD / AR bądź XL).
Schemat przyjęty dla chorych z postacią czystą spastycznej paraplegii oraz wywiadem
rodzinnym wskazującym na autosomalny dominujący typ dziedziczenia:
1.analiza mutacji punktowych, z wykorzystaniem sekwencjonowania w genie SPAST (SPG4)
2.MLPA z sondami dla genu SPAST
3.sekwencjonowanie genu ATL1 (SPG3) – w szczególności kiedy wiek zachorowania poniżej
20 r.ż.
4.sekwencjonowanie genów REEP1 (SPG31) oraz KIF5A (SPG10) w szczególności kiedy
dodatkowo u pacjentów występują neuropatie
pacjenci z wywiadem rodzinnym wskazującym na autosomalny recesywny lub sprzężony z
chromosomem X typ dziedziczenia oraz przypadki sporadyczne:
1.analiza odpowiednio SPG11 oraz SPG15 – autosomalny recesywny typ dziedziczenia, w
szczególności u pacjentów ze scieńczeniem ciała modzelowatego
2.analiza genów L1CAM (SPG1) oraz PLP (SPG2) – u pacjentów ze złożoną postacią
spastycznej paraplegii, wczesnym wiekiem zachorowania oraz typem dziedziczenia
sprzężonym z chromosomem X
3.analiza genu SPAST (SPG4) pod kątem występowania mutacji punktowych oraz
mikrorearanżacji; ewentualnie analiza mutacji punktowych SPG7 może być
zaproponowana
* Gasser T., et al., EFNS guidelines on the molecular diagnosis of ataxias and spastic paraplegias, Eur J of Neurol.
2010, 17:179:188
Obecnie diagnostyka HSP prowadzona w laboratoriach na całym świecie opiera się głównie
na technikach:
MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) – w celu poszukiwania
mikrorearanżacji, oraz
sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS, ang. next generation sequencing) – w celu
poszukiwania mutacji punktowych.
Szczegółowy opis najczęstszych typów SPG:
SPG4
• AD-HSP
• gen SPAST
• białko spastyna - ATPaza z rodziny białek AAA
• oddziałuje z mikrotubulami , mutacje w domenie AAA powodują stałe połączenie spastyny z
mikrotubulami i zaburzają układ mikrotubul w komórce
• postać czysta/złożona HSP
• 15-25% AD-HSP mutacje punktowe; 18-20% AD-HSP mikrorearanżacje w obrębie genu
SPAST; 12-18% mutacje punktowe w grupie pacjentów bez historii rodzinnej w kierunku HSP
450 różnych mutacji
SPG3
• AD-HSP
• gen ATL1
• białko atlastyna - GTPaza błonowa retikulum endoplazmatycznego
• postać czysta HSP o wczesnym początku - średni wiek zachorowania ok. 4 r.ż.
• ok. 10% AD-HSP, ok. 40% AD-HSP o wczesnym wieku zachorowania
SPG31
• AD-HSP
• gen REEP1
• białko błonowe retikulum endoplazmatycznego zaangażowane w formowanie i
kształtowanie ER
• 4,5-3,8% AD-HSP
• 3% w grupie pacjentów bez historii rodzinnej w kierunku HSP
• postać czysta HSP
SPG11
• AR-HSP
• gen SPG11/KIAA1840
• białko spataksyna
• w budowie białka wyróżnia się 4 domeny transmembranowe, domenę coiled-coil oraz
suwak leucynowy
• postać złożona HSP:
• ponad 80% pacjentów niepełnosprawność intelektualna
• 90% scieńczenie ciała modzelowatego
• 20% atrofia kory mózgowej i/lub móżdżku
• 4,5-8% pacjentów AR-HSP bez scieńczenia ciała modzelowatego,
• duży odsetek pacjentów z postacią złożoną spastycznej paraplegii bez historii rodzinnej w
kierunku HSP – 40%