Dziedziczenie monogenowe

DZIEDZICZENIE MONOGENOWE
ROZDZIAŁ I: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE
DOMINUJĄCE
I. KRYTERIA
• Cecha ujawnia się już u heterozygot (Aa); stan homozygotyczny (AA)
spotyka się rzadko- na ogół letalny.
• Wzór przekazywania cechy: pionowy (z pokolenia na pokolenie)
• Cecha ujawnia się z jednakową częstością u obu płci.
• Potomstwo:
– Chora heterozygota (Aa) x zdrowa homozygota (aa) => 50%
potomstwa chore (Aa) + 50% potomstwa zdrowe (aa)
– Chora heterozygota (Aa) x chora heterozygota (Aa) => 25%
potomstwa chore homozygoty (AA) + 50% potomstwa chore
heterozygoty + 25% potomstwa zdrowe homozygoty (aa)
• Zjawiska: penetracji mutacji, zmiennej ekspresji mutacji, „paternal age
effect” (efekt wieku ojca).
II. ACHONDROPLAZJA
1. WSTĘP
• Jedna z najczęstszych postaci karłowatości u ludzi (1:15000-1:40000).
• Mutacje w genie FGFR3 (4p16.3).
• Za >90% przypadków odpowiada jedna mutacja: G1138A (Gly380Arg);
druga co do częstości: G1138C (Gly380Arg).
• Aż 80-90% przypadków to mutacje de novo (obserwuje się wyraźny efekt
wieku ojca).
• Mutacja w stanie homozygotycznym jest letalna (zgon w 1rź).
2. OBRAZ KLINICZNY
•
•
•
•
•
•
•
Rizomeliczne skrócenie kończyn => niski wzrost (M:132cm; K:123cm).
Szpotawość kolan.
Prawidłowy rozwój umysłowy.
Mikromelia.
Nadmierna lordoza lędźwiowa.
Makrocefalia (względna).
Dysmorfia twarzy (hipoplazja środkowej części twarzy z obniżoną nasadą
nosa i uwypukleniem czoła).
III. ZESPÓŁ MARFANA
1. WSTĘP
•
•
•
•
Częstość 1:10000.
Mutacje w genie fibrylliny 1- FBN1 (15q21.1).
25% to przypadki sporadyczne (wyraźny efekt wieku ojca).
Diagnostyka molekularna trudna (w większości przypadków można
przyjąć zasadę: 1 rodzina/przypadek=1mutacja; choroby spokrewnione z
MS spowodowane mutacjami w genie FBN1).
2. OBRAZ KLINICZNY
• Szkielet:
– Wady klp,
– Zaburzenie proporcji między górnym a dolnym segmentem ciała
(<0,86),
– Arachnodaktylia (objawy kciuka i nadgarstkowy),
– Wady kręgosłupa (skolioza, kręgozmyk),
– Nadmierna ruchomość stawów.
• Gałki oczne:
– Przemiszczenie soczewki (podwichnięcie),
– Krótkowzroczność.
• Układ sercowo-naczyniowy:
– Poszerzenie aorty wstępującej,
– Rozwarstwienie aorty,
– Wypadanie płatka zastawki mitralnej,
– Prąd wsteczny LV>LA.
• Nawracająca odma opłucnowa.
• Nadmierna rozciągliwość skóry (rozstępy, przepukliny).
• Poszerzenie opony twardej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym.
3. DIAGNOSTYKA
•
•
•
•
•
•
Badanie przedmiotowe.
Badanie okulistyczne.
Echo przezklatkowe.
Rtg (kręgosłup, miednica)- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.
MRI miednicy- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.
Badania molekularne- rola niepewna.
4. LECZENIE
• Główne ryzyko wiąże się z rozwarstwieniem aorty => podstawowe
znaczenie ma profilaktyka rozwastwienia (beta-blokery, profilaktyka
chirurgiczna).
• Beta-blokery rozważamy u wszystkich pacjentów.
• Leczenie chirurgiczne wskazane w grupie z podwyższonym ryzykiem
rozwarstwienia.
ROZDZIAŁ 2: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE
RECESYWNE
I. KRYTERIA
• Choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (aa).
• Ze związku dwóch heterozygot (Aa):
– 25% potomstwa- chore homozygoty (aa);
– 50% potomstwa- nosiciele mutacji (Aa);
– 25% potomstwa- zdrowe homozygoty (AA).
• Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.
• Wzór przekazywania cechy: poziomy.
• Ryzyko choroby jest zwiększone w przypadku potomstwa małżeństw
spokrewnionych.
II. MUKOWISCYDOZA
1. WSTĘP
• Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej:
– Częstość choroby 1/2500 żywych urodzeń w Europie Północnej
(4% osobników w populacji to nosiciele mutacji);
– Częstość choroby jest dużo niższa u rasy czarnej (1:17 000) i żółtej
(1:90 000).
• Przyczyną są mutacje w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane
regulator- błonowy regulator przewodnictwa specyficzny dla
mukowiscydozy) położonym na chromosomie 7 (7q31-q32).
2. PATOFIZJOLOGIA
• Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy.
• Gen CFTR ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych dróg
oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego.
• Mutacje w genie CFTR wywołujące mukowiscydozę prowadzą do
powstania białka nieaktywnego lub o niskiej aktywności (kanał stale
zamknięty).
• Następstwem zmniejszonego poziomu aktywności białka CFTR jest
zaburzenie funkcji układu oddechowego oraz gruczołów wydzielania
zewnętrznego (zwłaszcza trzustki- niewydolność- oraz gruczołów
potowych- „słony pot”- ważny i wczesny objaw diagnostyczny)
3. PODŁOŻE MOLEKULARNE
• Opisano ponad 1000 mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za
mukowiscydozę.
• Najczęstszą mutacją w populacji europejskiej jest delecja Phe w eksonie
10 (ΔF508)- ponad 70% przypadków.
4. OBRAZ KLINICZNY
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Meconium ileus;
Choroba oskrzelowo-płucna;
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki;
Wtórna cukrzyca;
Choroba wątrobowo-żółciowa;
Zespół złego wchłaniania i niedożywienie;
Niepłodność u M, obniżona płodność u K;
Polipy jamy nosowej;
Przewlekłe zapalenie zatok.
6. SZLAK DIAGNOSTYCZNY
PODEJRZENIE CHOROBY (WYWIAD + OBRAZ KLINICZNY)
TEST CHLORKOWY
DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA W KIERUNKU ZNANYCH MUTACJI
(NIEZBĘDNE TYLKO GDY TEST CHLORKOWY OK)
NIE
WYKRYCIE MUTACJI
POMIAR RÓŻNICY POTENCJAŁÓW W BŁONIE
ŚLUZ. JAMY
NOSOWEJ/SEKWENCJONOWANIE
TAK
OK
6. MECONIUM ILEUS
• Meconium ileus, czyli niedrożność smółkowa występuje u ok.10%
noworodków chorych na mukowiscydozę.
• Spowodowany zatkaniem dystalnego odcinka jelita krętego przez gęstą i
bardzo lepką smółkę.
• Objawy: brak oddania smółki, wymioty, powiększenie obwodu brzucha,
niedrożność jelit.
7. CHOROBA OSKRZELOWO-PŁUCNA
a) Patogeny
• Trzy główne patogeny związane z CF to: P.aeruginosa, S.aureus,
B.cepacia.
b) Monitoring
• Regularne badania spirometryczne (FEV1);
• Pełne badanie mikrobiologiczne plwociny (u małych dzieci wymazy z
gardła) z antybiogramem co rok (najlepiej co 3 mies.);
• Rtg klp:
– Co 2-4 lata u pacjentów stabilnych;
– W przypadku zaostrzenia ChOP, krwioplucia, objawów odmy
opłucnowej lub niedodmy płatowej.
c) Leczenie zaostrzeń
• Agresywna ABT.
• Wybór AB oparty na badaniu mikrobiologicznym plwociny.
d) Leczenie przewlekłe
• Kontrola zakażenia: tobramycyna wziewna (TOBI), makrolidy.
• Mukolityki- alfa-dornaza.
• Leki rozszerzające oskrzela (beta-mimetyki)- rozważyć u wszystkich
pacjentów z CF.
• Tlen- najskuteczniejsza prewencja nadciśnienia płucnego.
• Fizykoterapia- metody ułatwiające oczyszczanie dróg oddechowych
(drenaż posturalny, drenaż autogenny, PEEP itd.).
• Aktywność fizyczna (zwłaszcza ćwiczenia aerobowe)- zalecana.
8. NIEWYDOLNOŚĆ ZEWNĄTRZWYDZIELNICZA TRZUSTKI.
a) Częstość
• Dotyczy około 90% pacjentów z CF.
b) Diagnostyka
• Diagnostyka opiera się na obrazie klinicznym i stwierdzeniu stolców
tłuszczowych (wydalanie tłuszczów ze stolcem >7%).
c) Objawy
•
•
•
•
•
Biegunka tłuszczowa.
Cuchnące, tłuszczowe stolce.
Zahamowanie przyrostu/utrata masy ciała.
Wzdęcia, wiatry.
Niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.
d) Leczenie
• Suplementacja enzymów trzustkowych.
9. NIEDOŻYWIENIE
•
•
•
•
Niedożywienie jest b. częstym problemem w CF.
Stopień odżywienia jest ważnym czynnikiem rokowniczym.
U pacjentów bez niedożywienia zalecana jest normalna dieta.
W przypadku niedożywienia konieczna jest dieta specjalna,
wysokokaloryczna, wyrównanie niedoborów (szczególnie witamin
rozpuszczalnych w tłuszczach, a w przypadku ciężkiego niedożywienia
nawet żywienie parenteralne.
10. WTÓRNA CUKRZYCA
• Powikłanie związane z wiekiem (<1% pacjentów <10rż, ale aż >15%
pacjentów >35rż jest leczonych insuliną).
• Patogeneza złożona, ale w dużym stopniu związana z włoknieniem i
niszczeniem miąższu trzustki.
• Screening w kierunku CFRD 1x/rok..
• CFRD z hiperglikemią na czczo- wskazanie do leczenia insuliną.
• W przypadku CFRD bez hiperglikemii na czczo lub nietolerancji glukozy
leczenie farmakologiczne nie jest zalecane.
11. CHOROBA WĄTROBOWO-ŻÓŁCIOWA
• Zajęcie wątroby i dróg żołciowych może prowadzić do postępującego
włóknienia i marskości żołciowej (sekwencja: cholestaza > marskość
ogniskowa > marskość wielopłatowa).
• Monitoring:
– Badanie fizykalne;
– Testy wątrobowe (AspAT, AlAT, ALP, GGTP, bilirubina).
• Kwas ursodeoksycholowy- poprawa funkcji wątroby (testy wątrobowe i
histopatologia).
• Nadciśnienie wrotne i żylaki przełyku:
– Beta-blokery;
– Podwiązanie żylaków (duże żylaki lub
nietolerancja/przeciwwskazania do beta-blokerów);
– Zespolenie portokawalne- nawracające krwawienia z żylaków.
• Skrajna niewydolność wątroby- przeszczepienie wątroby.
• Profilaktyka
– Szczepienia przeciw HAV i HBV;
– Unikanie alkoholu i innych substancji hepatotoksycznych.
12. NIEDROŻNOŚĆ DYSTALNEGO ODCINKA JELITA
• Niemal wyłącznie u pacjentów z niewydolnścią trzustki.
• Niedrożność dotyczy końcowego odcinka j.krętego lub początkowego
okrężnicy.
• Objawy:
– Zmniejszone/zahamowane oddawanie stolców;
– Ból kolkowy (okołopępkowy/prawy dolny kwadrant);
– Nudności i wymioty.
• Diagnostyka: radiologiczna.
• Leczenie: korekta zaburzeń wodno-elektrolitowych, uwolnienie
niedrożności:
13. CHOROBA KOŚCI
• Demineralizacja kości występuje często w CF. Prowadzi do skrzywień
kręgosłupa i złamań patologicznych.
• Diagnostyka i screening: DEXA.
• Profilaktyka: aktywność fizyczna, profilaktyka niedożywienia i
niedoborów witamin, leczenie zakażeń układu oddechowego.
• Leczenie (osteopenia, osteoporoza): suplementacja wapnia i wit.D,
bifosfoniany.
14. CHOROBA STAWÓW
Zapalenie stawów i przerostowa osteoartropatia płucna (HPOA).
ROZDZIAŁ III: DZIEDZICZENIE RECESYWNE
SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
I. KRYTERIA
• Chorują głównie mężczyźni.
• Kobiety-nosicielki przekazują zmutowany allel 50% swojego potomstwa,
niezależnie od płci.
• Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami, a wszyscy synowie
są zdrowi.
II. DYSTROFIE MIĘŚNIOWE DUCHENNE’A I
BECKERA
1. WSTĘP
• Częstość:
– DMD- 1/3500 urodzeń chłopców;
– BMD- 1/20000 urodzeń chłopców.
• Przyczyna: mutacje w genie dystrofiny na chromosomie X (Xp21); w
dużej części przypadków są to duże delecje.
2. DMD- OBRAZ KLINICZNY
• Do najwcześniejszych objawów należy rzekomy przerost podudzi.
• Objawy osłabienia mięśni obręczy miednicy pojawiają się około 2-5rż. :
– Chód kaczkowaty (chromanie Duchenne’a);
– Trudności w bieganiu;
– Objaw Gowersa.
• Wraz z nasilaniem się osłabienia mięśni obręczy miednicznej pojawia się
chromanie Trendelenburga.
• Objawy w obrębie obręczy barkowej pojawiają się około 6rż.
• Od około 9-12rż. pacjenci są zmuszeni poruszać się na wózku (znaczne
osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych i przukurcze
stawowe).
• Śmierć, z powodu niewydolności oddechowej (osłabienie mięśni
międzyżebrowych i zakażenia) lub serca (kardiomiopatia u 50%
pacjentów i/lub zaburzenia rytmu) następuje około 20 rż.
• U około 30% pacjentów stwierdza się upośledzenie umysłowe
niewielkiego stopnia.
3. BMD- OBRAZ KLINICZNY
• Przebieg choroby jest podobny do DMD, przy czym początek jest
późniejszy, a progresja wolniejsza.
• Większość pacjentów żyje co najmniej 30 lat, a znaczna część porusza się
bez pomocy wózka.
4. KOBIETY NOSICIELKI MUTACJI DMD.
• Mogą być zdrowe z podwyższonym lub prawidłowym poziomem CPK
• Mogą prezentować chorobę o różnym nasileniu:
– Przerost podudzi;
– Kardiomiopatia;
– Łagodna miopatia.
5. DMD- LECZENIE
• Leczenie paliatywne:
– Terapia fizykalna;
– Chirurgiczna korekta skrzywień kręgosłupa oraz retrakcji ścięgien.
• Glikokortykoidy- zwalniają postęp choroby.
ROZDZIAŁ IV: DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE
SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
I. KRYTERIA
• Wszyscy synowie chorego mężczyzny są zdrowi, a wszystkie córki chore.
• Chore kobiety-heterozygoty przekazują chorobę 50% swojego
potomstwa, niezależnie od płci.
• Chore kobiety-homozygoty przekazują chorobę wszystkim dzieciom.
II. ZESPÓŁ RETTA
• Częstość: 1/15000 urodzeń dziewczynek.
• Choroba w klasycznej formie występuje niemal wyłącznie u osób płci
żeńskiej.
• Przyczyna: mutacje genu MECP2 na chromosomie X (Xq28).