Choroby nerek u pacjentow HIV+ E.Malolepsza

Choroby nerek u pacjentów
HIV+
Ewa Małolepsza
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Choroby nerek u pacjentów HIV+
 Choroby
będące skutkiem zakażenia HIV
 Choroby
nie związane z zakażeniem HIV
 Toksyczne
ARV)
uszkodzenia nerek (m.in. leki
Choroby nerek będące skutkiem
zakażenia HIV

HIVAN (HIV Associated Nephropathy)
 zapalenie kłębków z kompleksami
immunologicznymi,
m.in. „toczniopodobne”

dysfunkcja cewek bliższych

przerost mezangium

ostra niewydolność nerek
HIVAN
HIV Associated Nephropathy

pojawia się późno w przebiegu zakażenia HIV :
CD4 < 200 kom/mm3

występuje przede wszystkim u osób rasy czarnej
(podatność genetycznie uwarunkowana)
12 x częściej
97/102 pacjentów
Loradi A. i wsp. J Am Soc Nephrol 1998

jest najczęstszą przyczyną niewydolności nerek u osób
HIV+ rasy czarnej w wieku 20-64 lata

pierwszy opis przypadku w 1984 r
(Rao TK i wsp. N Engl J Med.)
HIVAN - klinika
- nasilony białkomocz typu nerczycowego
( >3 g/d )
- osad moczu zwykle prawidłowy
- nieobecne obrzęki
- nieobecne nadciśnienie tętnicze (zespół
utraty soli?)
- gwałtowny przebieg, przy braku leczenia
szybko prowadzący do niewydolności nerek
( tygodnie – miesiące od chwili rozpoznania)
HIVAN - patogeneza

Kluczową rolę odgrywa nieprawidłowa reakcja podocytów
na białka HIV-1

Przyczyną jest raczej zakażenie nerki wirusem niż niedobór
immunologiczny. Udowodniono udział genów nef i vpr
wirusa.


Stwierdzono obecność HIV-1 w komórkach nabłonkowych
nerki met. hybrydyzacji in situ oraz met. PCR DNA in situ.
Dotyczyło to również pacjentów z niewykrywalną wiremią.
Nerka służy jako rezerwuar wirusa, który może się w niej w
pełni namnażać.

Udział TGFβ, którego syntezę stymuluje angiotensyna II.
HIVAN – patogeneza cd.

Komórki nabłonkowe nerki nie mają receptorów
CD4 ani koreceptorów CCR5, CXCR4. Nie jest
znany sposób wejścia HIV do ich wnętrza.

Podocyty – trzewne komórki nabłonkowe
otaczające kapilary kłębka - są komórkami
ostatecznie zróżnicowanymi, nieproliferującymi.
Zakażenie HIV powoduje u nich utratę markerów
zróżnicowania co prowadzi do proliferacji tych
komórek.
HIVAN - badanie histopatologiczne
ogniskowe segmentalne szkliwiejące zapalenie
kłębków – postać zapadniętych pętli
( collapsing focal segmental glomerulosclerosis)
 przerost i rozplem kłębkowych komórek środbłonka i
podocytów)
 odróżnicowanie podocytów (dedifferentiation)
 drobnotorbielkowe poszerzenie cewek
 apoptoza cewek
 nasilone nacieki limfocytarne w miąższu
 włóknienie śródmiąższowe

HIVAN w mikroskopie elektronowym

Liczne cewkowo-siateczkowe struktury w
komórkach śródbłonka kłębków

W barwieniu immunofluorescencyjnym
obecność IgM i C3
HIVAN - rozpoznanie

obraz kliniczny

USG – nerki powiększone lub w normie

nie ma markerów serologicznych

konieczne wykonanie biopsji nerki - tylko
u 50% osób podejrzanych o HIVAN badanie
histopatologiczne potwierdza to rozpoznanie
HIVAN - leczenie
- HAART
- inhibitory ACE
- sterydy
- cyklosporyna (?)
- dializy i przeszczep nerki
HIVAN – dowody skuteczności leczenia
HAART
-
Liczba chorych z HIVAN w USA nie wzrasta pomimo
wzrostu liczby zakażeń HIV w populacji
-
Inhibitory proteazy spowolniają przejście w niewydolność
nerek
Szczech i wsp. Clin Nephrol 2002
-
W pojedyńczych przypadkach opisano cofnięcie się
zmian po włączeniu HAART
Winston i wsp. Kidney int 1999
Scheurer AIDS Read 2004
-
Nie stwierdzono przypadków HIVAN u pacjentów, którym
włączano HAART przed wystąpieniem AIDS
Lukas i wsp AIDS 2004
HIVAN - leczenie
Inhibitory ACE – fosinopril 10 mg/d
Po 5 latach leczenia funkcja nerek u chorych
była utrzymana.
W grupie porównawczej (chorzy odmówili
leczenia) wszyscy pacjenci wymagali dializ.
Wei i wsp. Kidney Int 2003
HIVAN - leczenie
Sterydy – prednison
Opisywano istotne obniżenie stężenia
kreatyniny, ale również zwiększone ryzyko
występowania zakażeń.
Po odstawieniu sterydów możliwy nawrót
zmian.
HIVAN - leczenie
Dializy
-
Dializa otrzewnowa lub hemodializa –
podobne wyniki
-
Rokowanie co do przeżycia gorsze niż u
chorych HIV(+) nie wymagających dializ i
niż u dializowanych chorych HIV(-)
HIVAN – leczenie
Przeszczep nerki
Zakażenie HIV nie jest p/wskazaniem do
transplantacji
Kwalifikacja do przeszczepu:
- CD4 > 200 kom/mm3
- niewykrywalna wiremia HIV
- brak zakażeń oportunistycznych w
wywiadzie
- 2-letnia abstynencja narkotykowa
(Hiszpania)
HIVAN – leczenie
Przeszczep nerki
Wstępne wyniki – 1 roczna obserwacja

utrzymuje się supresja wiremii HIV

nie spada CD4

czas przeżycia przeszczepu i pacjenta podobny
jak u pacjentów HIV(-)
Roland i wsp. Transplantation 2003

Stosowanie cyklosporyny
- PI : zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 85%
- NNRTI : dawka zwykła
Choroby nerek nie związane z zakażeniem HIV,
ale często spotykane u chorych
seropozytywnych









ogniskowe segmentalne szkliwiejące zapalenie
kłębków
mezangialno-rozplemowe zapalenie kłębków
IgA nefropatia
amyloidoza
nefropatia cukrzycowa
alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek
krioglobulinemia
nefropatia błoniasta (HBV)
błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębków (HCV)
Uszkodzenia nerek związane z lekami - przykłady

ostra martwica cewek
pentamidyna, foscarnet, cidofovir,
amfoterycyna B, aminoglikozydy

kamica nerkowa
Indinavir

śródmiąższowe zapalenie nerek
biseptol

zespół Fanconiego (uszkodzenie cewek
bliższych, białkomocz, cukromocz, ↑ stężenie
kreatyniny, hypofosfatemia)
tenofovir
Wszystkie NRTI wydalają się drogą nerek (w 50% →
prawie wyłącznie) i wymagają dostosowania dawki w
zależności od klirensu kreatyniny – zgodnie z
zaleceniami podanymi w tabelach. U pacjentów
dializowanych dawki leku powinny być podawane po
dializie.
Zydowudyna nie jest wskazana u pacjentów z ciężkim
uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)
PI nie wymagają zmiany dawkowania w niewydolności
nerek.
Nevirapina – u pacjentów dializowanych dawki należy
podawać po wykonanym zabiegu..
Tenofovir a nerki
Większość przypadków nefrotoksyczności opisano u
osób otrzymujących TDF + RTV. (Kaletra)
RTV podwyższa stężenie TDF powodując martwicę
cewek bliższych i obnażenie błony podstawnej.
Częstość zespołu Fanconiego: 4/100 pacjento-lat.
Zwykle pojawia się u chorych z niskim ciężarem ciała,
współistniejącymi już chorobami nerek i stosowanymi
innymi lekami nefrotoksycznymi.
TDF jest przeciwwskazany jedynie w niewydolności
nerek spowodowanej tym lekiem.
Inne leki wymagające zmniejszenia dawek w
niewydolności nerek:
Acyklovir, adefovir, ciprofloksacyna,
klarytromycyna, EMB, famcyklovir, flukonazol,
foscarnet, gancyklovir, PZA, biseptol
Inne leki nefrotoksyczne:
Amfoterycyna B, cidofovir (p/wsk), pentamidyna,
Aminoglikozydy
Niektóre leki nie wymagają zmiany
dawkowania, ale podania dodatkowej
dawki po dializie (ribaviryna, INH)
Rekomendacje
1.
Badanie moczu, stężenia kreatyniny, ew. klirensu
kreatyniny
- po rozpoznaniu zakażenia HIV
- przed włączeniem HAART
2.
Badanie moczu na obecność białka oraz stężenia
i klirensu kreatyniny 2 x w roku u osób:
- rasy czarnej
- z chorobami nerek w rodzinie
- z koinfekcją HCV
- z cukrzycą, z nadciśnieniem tętniczym
- z CD4 <200 kom/mm3 , z wiremią HIV > 4000 kopii/ml
Rekomendacje cd.
3. U pacjentów leczonych TDV kontrola stężenia
kreatyniny (ew.klirensu)
- po tygodniu od włączenia leku
- po następnych 2 tygodniach
- po następnym miesiącu
- co 2 miesiące
4. U pacjentów leczonych IDV podaż płynów
przynajmniej 1,5 l/d, badanie ogólne moczu i
USG j.brzusznej w razie podejrzenia kamicy
nerkowej.
W przypadku rozpoznania kamicy intensyfikacja
nawodnienia lub odstawienie leku.
Rekomendacje cd.
5. U pacjentów z niewydolnością nerek dostosowanie
dawek NRTI do klirensu kreatyniny (wg tabeli).
Gupta SK i wsp. Guidelines for the Management of Chronic Kidney Disease in HIVInfected Patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the
Infectious Diseases Society of America 2005, 40, 1559-85
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and
Adolescents, May 4, 2006 http://AIDSinfo.nih.gov
6. W przypadku stwierdzenia u pacjenta utrzymującego się
białkomoczu wykonanie USG i biopsji nerki (nefrolog).
7. Rozpoznanie HIVAN lub innego zespołu zależnego od
zakażenia HIV powinno być powodem do włączenia
HAART.
Rekomendacje cd.
8. Leczenie HIVAN
- HAART
- inhibitory ACE
- sterydy (np..prednison 60 mg/d przez 4 tyg, potem
zmniejszanie dawki
9. Leczenie chorób nerek - zwłaszcza przebiegających z
niewydolnością - we współpracy z nefrologiem.
Wczesne kierowanie pacjentów do poradni nefrologicznej,
aby nastąpiło „oswojenie się” z chorym HIV+.
10. Kierowanie chorych z krańcową niewydolnością nerek na
dializy. W praktyce ci pacjenci już wcześniej powinni być
objęci opieką nefrologa.
Rekomendacje cd.
11. Sugerowanie przeszczepu nerki u chorych
spełniających kryteria kwalifikacji:
- CD4 >200 kom/mm3
- wiremia HIV < 50 kopii/ml
- nieobecność infekcji oportunistycznych
(również w wywiadzie)
- abstynencja narkotykowa (2 lata)