11. Nefropatia HIV

Nefropatia związana z
zakażeniem wirusem HIV
(HIVAN)
Michał Nowicki
Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i
Transplantologii Nerek
HIV – początek historii groźnej
epidemii końca XX wieku
Najwcześniejsze ofiary AIDS
• 1959: David Carr – brytyjski pomocnik drukarza i marynarz, który zmarł
w 1959 z powodu zakażeń związanych z nieznanym defektem odporności
. Lekarze przechowali jego tkanki i w 1990 roku wykryto w nich wirusa
HIV i to szczep identyczny z tym znajdowanym ówcześnie
• 1959 : mężczyzna z Leopoldville w Kongo o nieznanej tożsamości. W
jego tkankach przechowanych po jego śmierci odkryto wirusa HIV-1
• 1960: Kobieta z Kongo o nieznanej tożsamości , wirusa HIV-1 wykryto w
zachowanym węźle chłonnym. Zmarła ona z powodu ciężkich zakażeń
płuc.
• 1969: Robert Rayford, Amerykanin, zmarł w wieku 15 lat z powodu
mięsaka Kaposiego . W 1987 roku wykryto wirusa HIV-1 w jego
zachowanych tkankach i krwi.
• 1969: Arvid Noe, Norweg, marynarz, który pływał między innymi do
ortów w Zachodniej Afryce w latach 1975-6. Zachowały się z tych czasów
dowody na to, że zakaził się tam rzeżączką. W 1988 roku przebadano
próbki tkanek jego i jego żony wykazując obecność HIV
Pan troglodytes troglodytes (szympans właściwy centralny)
• 1973: Dziecko z Ugandy, jednak z próbek kontrolnych w badaniu nad
chłoniakiem Burkitta pobranych od 75 dzieci. W 1985 roku wykazano w
nich przeciwciała anty-HIV.
• 1981 – oficjalny początek nowej epidemii. Raport amerykańskiej CDC
powiązał występowanie zakażeń Pneumocystis pneumonia (obecnie
jirovecii) w grupie 5 homoseksualnych mężczyzn w Los Angeles
• Czerwiec 1982: Nową chorobę nazwano GRID - Gay-Related Immune
Deficiency.
• Sierpień 1982: oficjalna nazwa AIDS - Acquired Immune Deficiency
Syndrome
Gaëtan Dugas – znany jako
„Pacjent Zerowy”
• Gaëtan Dugas, żył 20.02.1953 –
30.03.1984) Kanadyjczyk, steward linii Air
Canada
• Zmarł w mieście Quebec w wyniku
niewydolności nerek spowodowanej
powikłaniami AIDS.
• Od 1972 roku miał ponad 2500 partnerów
seksualnych na całym świecie
• Powiązano z nim ponad 40 wczesnych
przypadków AIDS wśród mieszkańców USA
Gaëtan Dugas – znany jako
„Pacjent Zerowy”
Gaëtan Dugas - „Pacjent Zerowy” –
analiza szerzenia się choroby
Auerbach, D.M.; W.W. Darrow, H.W. Jaffe, and J.W. Curran "Cluster of cases of the acquired
immune deficiency syndrome. Patients linked by sexual contact". Am J Med. 1984; 76: 487–92
Rock Hudson i Ian Charleston
• 17.11.1925 – 02.10.1985
• Amerykański aktor filmowy
• Role w wielu komediach
romantycznych i w operze
mydlanej „Dynastia”
• Po jego śmierci w 1985 roku,
ogłoszono oficjalnie, że przyczyną
zgonu były powikłania w
przebiegu AIDS
• Zainicjowało to szeroką dyskusję,
która wpłynęła na zmianę
obyczajów seksualnych ludzi na
całym świecie
• 11.08.1949 – 06.01.1990
• Szkocki aktor filmowy i
teatralny
• Rola m.in. Pastora Charliego
Andrews w filmie Gandhi
• Zakażenie HIV rozpoznano w
roku 1986, zmarł w 1990 roku .
• Poprosił aby po śmierci
ujawniono, że zmarł z powodu
AIDS.
Dr T. K. Sreepada Rao
• Dr T. K. Sreepada Rao,
urodzony w 1940 roku, indyjski
nefrolog
• Jego największe osiągnięcia
naukowe to opisanie:
– nefropatii związanej z dożylnym
podawaniem heroiny we
wczesnych latach 70.
– nefropatii związanej z
zakażeniem HIV w 1984 roku
• Przetransportował też dwie
nerki pobrane od zmarłych
dawców z Bostonu do
Bombaju inicjując program
przeszczepiania narządów w
Indiach.
1984 - drugi opis zmian w kłębuszkach
nerkowych związanych z AIDS
PARDO V, ALDANA M & COLTON RM et al. Glomerular lesions in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984; 101: 429–434.
Opis zmian w nerkach pobranych w czasie autopsji 36
chorych zmarłych z powodu AIDS w latach 1982-1983
Zakażenie HIV a choroba(y) nerek
• Występuje u 2,4% do 12% zakażonych. W 10-30% przypadków
obserwuje się białkomocz.
• Choroba nerek ma bardzo różny charakter
• Proces chorobowy może być:
– bezpośrednio związany z zakażeniem HIV czego przykładem jest HIVAN
(HIV-associated nephropathy) – najczęstsza postać
– związany z innymi chorobami towarzyszącymi AIDS takimi jak cukrzyca,
nadciśnienie tętnicze i dożylne stosowanie narkotyków i leków o
znanej nefrotoksyczności
• Prawdopodobnie rasa jest jednym z czynników ryzyka HIVAN
• W przypadku choroby kompleksów immunologicznych (druga co do
częstości postać) występującej w przebiegu zakażenia HIV podłoże
genetyczne i czynniki ryzyka są słabo poznane. Jest to raczej
spektrum zmian niż określona patologia (od zmian poinfekcyjnych
do przypominających nefropatię toczniową). Cechuje się ona
mniejszym białkomoczem i wolniejszym postępem choroby nerek
niż HIVAN
HIVICK – choroba kompleksów immunologicznych
związana z zakażeniem HIV
Haasa M et al. Kidney Int 2005; 67: 1381–1390
Spektrum zmian histopatologicznych w
nerkach w przebiegu zakażenia HIV
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
HIVAN
błoniastorozplemowe GN
postać mezangialna z depozytami immunologicznym
zmiana minimalna
glomerulopatia „toczniopodobna”
nefropatia kryształkowa
śródmiąższowe zapalenie nerek
TTP/HUS
paraproteinemie
chłoniaki
HIVAN (HIV-Associated Nephropathy)
• Cechy:
– obserwowane w 20% (2004) do 80% (1997) biopsji nerek
wykonanych u chorych z zakażeniem HIV-1
– zmiany w nerkach powodujące białkomocz (przeważnie
nerczycowy) i szybko postępującą niewydolność nerek
– przyczyna około 1% przypadków ESRD w USA
– typowe zmiany histopatologiczne pod postacią
ogniskowego stwardnienia kłębuszków.
Szybkość postępu do schyłkowej choroby nerek u
chorych zakażonych HIV z bioptycznymi cechami HIVAN
w porównaniu do osób bez HIVAN
Szczech LA et al. Kidney Int 2004; 66: 1145–1152
HIVAN (HIV-Associated Nephropathy)
- pozostałe cechy
• Przeważnie mała liczba komórek CD4 (< 250) plus
inne kryteria rozpoznania AIDS
• Pomimo nerczycowego białkomoczu rzadko obrzęki
obwodowe
• Rzadko nadciśnienie tętnicze
• Nerki w badaniu USG prawidłowej wielkości lub
nawet powiększone
HIVAN
Główne cechy histologiczne
 Ogniskowe stwardnienie kłębuszków z
zapadaniem pętli naczyniowych
 Poszerzenie cewek nerkowych z tworzeniem
mikrotorbieli
 Wiele całkowicie stwardniałych kłębuszków
 Nacieki z limfocytów w śródmiąższu i cechy włóknienia
 Proliferacja podocytów i utrata przez nie markerów
różnicowania
 w mikroskopii elektronowej w komórkach śródbłonka
wtręty tubularno-siateczkowe
Predyspozycja rasowa do rozwoju
HIVAN i czynniki genetyczne
 Obserwowany częściej u osób rasy czarnej i Latynosów
 W USA Afroamerykanie mają 12-krotnie większe ryzyko
rozwoju HIVAN niż osoby innych ras
 Jest to obecnie trzecia najczęstsza przyczyna schyłkowej
choroby nerek wśród Afroamerykanów w USA w wieku 20-64
lat
 ryzyko rozwoju HIVAN wykazuje związek z polimorfizmem
genu apolipoproteiny L1 i genu kodującego łańcuch IIa
miozyny (MYH9) – te warianty genetyczne są częstsze u rasy
czarnej
Ross MJ Kidney Int 2014; 86: 266-274
Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu
HIVAN w USA w latach 2001-2010
The incidence of HIV-1-associated nephropathy by calendar
period and AIDS status.
HAART
tylko inhibitory r-transkryptazy
bez leczenia
Leczenie (HAART) a występowanie
HIVAN
HIV-1-associated nephropathy incidence stratified by
AIDS status and antiretroviral use. White bars, no
antiretroviral therapy; light grey bars, nucleoside reverse
transcriptase inhibitor therapy; dark gray bars, highly
active antiretroviral therapy.
Lucas: AIDS, Volume 18(3).February 20,
2004.541-546
Występowanie schyłkowej choroby nerek w zależności od
rodzaju zmian w przebiegi zakażenia HIV (HIVAN lub HIVICK)
Foy M C et al. CJASN 2013;8:1524-1532
Występowanie schyłkowej choroby nerek w
zależności od leczenia skojarzoną terapią
antyretrowirusową
HIVICK (choroba
kompleksów
immunologicznych)
HIVAN
Foy M C et al. CJASN 2013;8:1524-1532
Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu
HIVAN w USA w latach 2001-2010
Analiza 7988 chorych rozpoczynających dializoterapię
Czynniki ryzyka HIVAN i HIVICK
Foy MC et al. CJASN 2013; 8: 1524-1532
Retrospektywna analiza 99 biopsji
nerek wykonanych u chorych
zakażonych wirusem HIV (Afryka
Południowa)
Najczęstsze rozpoznania stanowily klasyczny HIVAN (27%) i HIVICK (21%).
HIV-related nephropathy: A South African perspective
T E Gerntholtz, S J W Goetsch and I Katz, Kidney Int 2006; 69, 1885–1891
Nefrotoksyczność terapii
antyretrowirusowej
• Większość leków jest dobrze tolerowana
nawet przy znacznym uszkodzeniu nerek
• Nefrotoksyczne są inhibitory odwrotnej
transkryptazy (głównie toksyczny wpływ na
cewki nerkowe):
– nukleozydowe (zydowudyna, didanozyna,
zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abacawir,
emtrycytabina)
– nukleotydowe (tenofowir*, adefowir i cydofowir)
* jedyny stosowany w AIDS lek z tej grupy
Nefrotoksyczność terapii powikłań
zakażenia HIV
• leczenie zakażeń oportunistycznych
Leczenie HIVAN mające na celu
zwolnienie postępu choroby nerek
• Inhibitory enzymu konwertującego
– pojedyncze badania z kaptoprylem – opóźnienie postępu od
zaawansowanej do schyłkowej choroby nerek o 37-156 dni.
Podawanie w kolejnym badaniu fozynoprylu związane było ze
średnim czasem przeżycia nerek 480 dni w porównaniu do
146 dni u nieleczonych Mechanizm ochronnego działania IKA
nie jest znany (przeciwproliferacyjny?)
• Kortykosteroidy
– wykazano niewielkie spowolnienie postępu choroby i zmniejszenie
nacieków z limfocytów i makrofagów
• Terapie eksperymentalne
– badania u zwierząt z inhibitorami kinazy zależnej od cykliny oraz z
blokowaniem NKF kappa B
Przeszczepianie nerek u chorych
zakażonych HIV
• zakażenie HIV nie jest już bezwzględnym
przeciwskazaniem do przeszczepienia nerki
• jest to uznana metoda leczenia w wielu
ośrodkach
• nerka przeszczepiona jest rezerwuarem HIV a
konsekwencje tego są niejasne
• przeżycie nerek u zakażonych HIV (w
selekcjonowanej populacji) podobne do tego u
niezakażonych
Przeszczepianie nerek u chorych
zakażonych HIV
Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363:2004-13
Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych
HIV (150 chorych, obserwacja 20 m-cy, kwalifikowani
chorzy z komórkami T CD4+ >200 mm2, nieoznaczalnym
RNA HIV-1 i stabilną terapią antyretrowirusową)
przeżycie chorego
przeżycie przeszczepionej nerki
Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363:2004-13
Podsumowanie
• Zakażenie HIV wiąże się bezspornie z rozwojem
nefropatii, klasycznie w postaci HIVAN, rzadziej choroby
kompleksów immunologicznych
• Zmiany w nerkach mają różny charakter i różne
przyczyny a obraz kliniczny choroby jest najczęściej
odmienny od spotykanego w „typowych”
glomerulopatiach, w HIVAN zwykle choroba ma
agresywny przebieg i występuje znaczny białkomocz
• Leczenie antyretrowirusowe zmniejsza ryzyko postępu
choroby nerek do okresu schyłkowego, inne możliwości
leczenia nerkoochronnego pozostają nieustalone
• Chorzy zakażeni HIV ze stabilną postacią choroby są
kwalifikowani do przeszczepienia nerki a wyniki tego
leczenia są zadowalające i porównywalne do
obserwowanych u niezakażonych