Nowotwory dziedziczne

Nowotwory dziedziczne. Poradnictwo genetyczne.
Maria Sąsiadek, Ryszard Ślęzak
Choroby nowotworowe stanowią obecnie jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny gdyż,
jak wykazano w badaniach epidemiologicznych, dotyczą bezpośrednio lub pośrednio prawie jednej trzeciej
populacji ludzkiej.
Około 90% chorób nowotworowych występuje sporadycznie, lecz w 5-10 % przypadków obserwuje się
tendencję do ich występowania rodzinnego. Hipoteza o dziedziczeniu zgodnie z prawami Mendla choroby
nowotworowej lub też predyspozycji do choroby nowotworowej, wysuwana była przez wielu badaczy w ciągu
ostatniego stulecia (16).
Jako pierwszy Broca w 1866r, opisał przypadek rodzinnie występującego raka piersi i wątroby. W
1900r. Haaland przedstawił teorię dziedziczenia chorób nowotworowych opierającą się na założeniu, że niektóre
nowotwory dziedziczą się zgodnie z zasadami Mendla. Warthin w 1913r., na podstawie analizy występowania
nowotworów w czterech badanych rodzinach, zaproponował teorię, w myśl której choroba nowotworowa może
być dziedziczona zgodnie z prawami Mendla (25).
Obecnie wiadomo, że w niektórych rodzinach nowotwory są dziedziczone autosomalnie (dominująco lub
recesywnie). W tych przypadkach mówimy o nowotworach dziedzicznych. W innych przypadkach rodzinnego
występowania choroby nowotworowej, nie udaje się określić jednoznacznie toru dziedziczenia i w tych
przypadkach używa się określenia - nowotwory rodzinne (16).
Problem etiologii chorób nowotworowych od lat był przedmiotem licznych badań. Postawiono i
dyskutowano wiele różnych teorii mających na celu wyjaśnienie mechanizmów powstawania i rozwoju
nowotworów. Obecnie wiadomo, że u podstaw tego procesu leżą zmiany informacji genetycznej. Mimo jednak
iż główne etapy rozwoju nowotworu są obecnie znane i wiedza dotycząca tego zagadnienia jest ogromna, to
wiele problemów pozostaje w dalszym ciągu nierozwiązane.
Genetyczne podstawy rozwoju procesu nowotworowego
Wieloetapowy proces transformacji nowotworowej rozpoczyna się od zmiany genetycznej w pojedynczej
komórce i postępuje, zwykle przez dziesiątki lat prowadząc do rozwoju guza nowotworowego, mogącego
naciekać sąsiadujące tkanki i dawać przerzuty do innych narządów. W procesie transformacji nowotworowej
obserwowana jest kumulacja licznych zmian informacji genetycznej, a w szczególności obserwuje się:
- nagromadzenie mutacji w genach o podstawowym znaczeniu dla rozwoju nowotworu: protoonkogenach,
genach supresorowych i mutatorowych.
- zmiany epigenetyczne w różnych genach, a głównie w genach kodujących białka odpowiedzialne za wzrost i
różnicowanie się komórek, lub też białka regulujące ich aktywność.
Nie jest znana dokładna liczba mutacji których nagromadzenie w pojedynczej komórce prowadzi do
transformacji nowotworowej. Obecnie przyjęto, że konieczne jest wystąpienie od 3 do 6 niezależnych od siebie
mutacji.
Proces karcynogenezy można schematycznie podzielić na trzy etapy (34):
Inicjacja - w komórce zachodzi pierwsza, krytyczna mutacja. Mutacja ta jest nieodwracalna i przekazywana
następnym pokoleniom komórek (tworzy się klon komórek). Komórki tego klonu cechują się podwyższoną
wrażliwością na egzo- i endogenne czynniki mutagenne lub/i mitogenne.
Pierwsza, pojedyncza mutacja “inicjatorowa” nie wystarcza do rozpoczęcia procesu transformacji
nowotworowej.
Promocja - etap przyspieszonego formowania guza, wskutek proliferacji komórek obarczonych mutacją
“inicjatorową” (zmiana łagodna). Proces ten wymaga długiego czasu (tygodnie, miesiące, lata) i w tym okresie
dochodzi do zwiększenia ryzyka progresji zmiany łagodnej w zmianę złośliwą.Etap promocji jest odwracalny.
Progresja - na tym etapie dochodzi do kumulacji mutacji w komórkach guza, prowadzących do nabycia przez
komórkę nowych właściwości biologicznych: zdolności do autonomicznego wzrostu i podziału, zaburzenie
procesów różnicowania oraz innych cech procesu złośliwego.
Krótka charakterystyka genów odpowiedzialnych za powstawanie nowotworów.
Onkogeny: są zmienionymi (aktywnymi) formami protoonkogenów - genów będących składową prawidłowego
ludzkiego genomu. Produkty białkowe tych genów to najczęściej czynniki wzrostowe, receptory czynników
wzrostowych, wewnątrzkomórkowe czynniki przekazujące sygnały, czynniki transkrypcyjne oraz białka
kontrolujące proces replikacji DNA, które są odpowiedzialne za proces proliferacji i różnicowania komórek. Do
aktywacji protoonkogenów może dochodzić wskutek: mutacji punktowych (np. H-RAS, K-RAS, N-RAS),
translokacji chromosomowych (BCR/ABL) lub amplifikacji (N-MYC, L-MYC).
Do dzisiaj poznano ponad 100 różnych protoonkogenów (33).
Geny supresorowe: kodują białka określane mianem "strażników genomu", pełniące funkcje kontrolujące
proces różnicowania i proliferacji komórkowej. Do chwili obecnej zidentyfikowano dwadzieścia genów
supresorowych. Mimo iż poznano już drogi funkcjonowania niektórych genów supresorowych w komórce (np.
p105-RB, p53, p16), to jednak dokładny mechanizm działania wielu znanych genów supresorowych jest w
dalszym ciągu zagadką. Białka kodowane przez różne geny supresorowe różnią się lokalizacją komórkową (np.
białka zlokalizowane przezbłonowo, w cytoplazmie, aparacie Golgiego, jądrze) oraz funkcją w komórce
(czynniki transkrypcyjne, czynniki biorące udział w połączeniach pomiędzy białkami szkieletu komórki a
błonami komórkowymi, inhibitory kinaz cyklinozależnych, aktywatory GTPazy).
Utrata funkcji obu kopii genu supresorowego prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek o zmienionym
fenotypie (7).
Geny mutatorowe (geny naprawcze DNA): kodują białka, uczestniczące w procesie naprawy DNA. Wśród
nich można wyróżnić dwie grupy genów, których inaktywacja prowadzi do zaburzenia procesów naprawczych
DNA i zwiększenia podatności na rozwój różnego rodzajów guzów nowotworowych:
-
mutacje pierwszej grupy genów prowadzą do powstania dziedziczonej autosomalnie recesywnie
podatności na nowotwory, związanej z zaburzeniem procesów naprawczych DNA. Ta grupa genów jest
związana głównie z nowotworami skóry i złośliwymi nowotworami układu krwiotwórczego.
-
mutacje drugiej grupy genów, kodujących białka uczestniczące w naprawie źle sparowanych zasad
w DNA ("mismatch repair) związane są z podwyższonym ryzykiem powstania dziedzicznego niepolipowatego
raka jelita grubego (HNPCC). Ten model dziedziczenia jest podobny do modelu dziedziczenia podatności na
raka uwarunkowanej mutacją genu supresorowego (6, 23).
Geny supresorowe są w szerokim ujęciu dzielone na dwie grupy, w zależności od mechanizmu ich działania
(16):
1. Geny “stróże genomu” ("gatekeepers") - do tej grupy zalicza się geny supresorowe, które hamują proces
wzrostu guza poprzez hamowanie proliferacji komórkowej i/lub pobudzanie śmierci komórki w procesie
apoptozy. Geny te są specyficzne tkankowo i dlatego ich inaktywacja predestynuje do rozwoju określonego typu
nowotworu. Mutacje w tych genach prowadzą do rozwoju zarówno postaci dziedzicznych (mutacja w linii
komórek rozrodczych) jak i sporadycznych (mutacja w linii komórek somatycznych) nowotworów.
2. Geny “opiekunowie genomu” ("caretakers") - do tej grupy zalicza się geny kodujące białka, biorące udział w
procesach naprawy DNA. Ich inaktywacja nie prowadzi bezpośrednio do transformacji nowotworowej, lecz jest
przyczyną niestabilności genetycznej powodującej znaczne zwiększenie poziomu nowych mutacji.
Nowotwory dziedziczne
Nowotwory dziedziczne stanowią 5-10% wszystkich nowotworów, występujących u ludzi. Określenie
"dziedziczne" oznacza, że pierwsza mutacja wystąpiła w oocycie lub spermatocycie jeszcze przed zapłodnieniem
i dlatego jest obecna we wszystkich komórkach organizmu. Ta mutacja może być mutacją odziedziczoną od
jednego z rodziców, lub powstałą de novo w komórce rozrodczej.
Nowotwory dziedziczne rozwijają się najczęściej wskutek mutacji genów supresorowych i genów
naprawczych DNA w komórkach rozrodczych. Wyjątkiem jest zespół wielonarządowej gruczolakowatości
wewnątrzwydzielniczej typu 2 - MEN 2 (multiple endocrine neoplasia type 2), rozwijający się u osób u których
wystąpiła mutacja germinalna onkogenu RET.
Dziedziczna predyspozycja do nowotworów związana z uszkodzeniem genów “opiekunów genomu”
("caretakers").
Inaktywacja obu alleli genu supresorowego prowadzi do utraty jego funkcji (mutacja inaktywująca). Jak to
powyżej, inaktywacja genu supresorowego jest zmianą charakterystyczną zarówno dla postaci dziedzicznych jak
i sporadycznych wielu nowotworów. Istnieje jednak wiele bardzo ważnych różnic między tymi dwiema
postaciami: w nowotworach dziedzicznych średnia wieku, w którym pojawiają się objawy choroby jest niższa
niż w przypadkach nowotworów sporadycznych, guzy zazwyczaj są obustronne (jeśli nowotwór dotyczy narządu
parzystego), a zmiany są zwykle wieloogniskowe. W postaci sporadycznej objawy występują późno, guzy są
jednostronne i jednoogniskowe (7,19).
Mutacje genów supresorowych na poziomie komórki są recesywne, lecz jeśli wystąpią w linii komórek
rozrodczych prowadzą do przekazania predyspozycji do nowotworu w sposób autosomalny dominujący z ok.
80% ryzykiem rozwoju raka.
W roku 1970 Knudson przedstawił model działania genów supresorowych opracowany na podstawie badań
epidemiologicznych siatkówczaka (retinoblastoma) (17,18,19). W tzw. "teorii dwóch zdarzeń" zaproponował
model, w którym do utraty funkcji genu supresorowego niezbędne są dwie mutacje inaktywujące. Pierwsza
mutacja może dotyczyć:
 komórek rozrodczych - mutacja jest wtedy obecna we wszystkich komórkach organizmu. W takim
przypadku istnieje bardzo duże ryzyko wystąpienia drugiej mutacji w komórce somatycznej w trakcie rozwoju
organizmu. Taki model wyjaśnia autosomalny dominujący charakter dziedziczenia nowotworów.
 komórek somatycznych (nabyta) - mutacje obu alleli genu supresorowego muszą zajść w tej samej komórce
somatycznej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest małe.
Choroby nowotworowe uwarunkowane wrodzona predyspozycją, związaną z defektami genów supresorowych
przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Choroby nowotworowe uwarunkowane wrodzona predyspozycją, związaną z defektami genów
supresorowych.
Gen supresorowy
(lokalizacja)
RB1 (13q14)
Postać kliniczna choroby
nowotworowej
Siatkówczak
p53 (17p13)
Zespół Li-Fraumeni
APC (5q21)
Rodzinna polipowatość
gruczolakowata
Guz Wilmsa
Nerwiakowłókniakowatość
typ I
(neurofibromatosis type I)
Nerwiakowłókniakowatość
typ II (neurofibromatosis type
II)
Choroba von Hippel-Lindau
WT-1 (11p13)
NF-1 (17q11)
NF-2 (22q12)
VHL (3p25)
p16 (9p21)
BRCA1 (17q21)
BRCA2 (13q12)
TSC2 (16p13)
Najczęściej występujące nowotwory
Siatkówczak, mięsak kości, włókniakomięsaki,
chondrosarcoma, złośliwe guzy epitelialne
Rak piersi, mięsaki tkanek miękkich, mięsaki
kości, białaczki, guzy mózgu, raki kory
nadnerczy
Polipy gruczolakowate, rak jelita grubego
Piśmien
nictwo
2,17
5,22,
26
13,29
Nerczak płodowy (nefroblastoma)
8,12
Nerwiakowłókniakomięsaki, glejaki nerwu
30, 36
wzrokowego, guzy ośrodkowego układu
nerwowego (astrocytoma)
Nerwiaki osłonki Schwanna, nerwiakowłókniaki, 15
oponiaki, glejaki
Czerniak rodzinny
Rodzinny rak piersi
Rak jasnokomórkowy nerki, guz chromochłonny 4
rdzenia nadnerczy, guzy worka
endolimfatycznego, naczyniaki siatkówki,
móżdżku i rdzenia
Czerniak złośliwy
6
Rak piersi, rak jajnika
6,22
Stwardnienie guzowate
Guzy nerek i mózgu
20
Oprócz opisanych powyżej dziedzicznych nowotworów związanych z mutacjami inaktywującymi geny
supresorowe, wyróżnia się dwa, dobrze zdefiniowane klinicznie zespoły podatności na nowotwory gruczołów
wewnątrzwydzielniczych o bardzo interesującej etiologii genetycznej:
 MEN 1, związany z mutacją w locus MEN1 (11q13), w którym, jak się przypuszcza, znajduje się gen
supresorowy (tabela 2).
 MEN 2, związany z dziedziczną mutacja w onkogenie RET
Tabela 2. Wielonarządowa gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN)
Gen
(lokalizacja, funkcja)
MEN1 (11q13)
(prawdopodobnie gen
supresorowy)
ret (10q11)
(onkogen)
Rodzaj zespołu
nowotworowego
Wielonarządowa
gruczolakowatość
wewnątrzwydzielnicza typ I
Wielonarządowa
gruczolakowatość
wewnątrzwydzielnicza typ II
Najczęściej występujące nowotwory
Pierwotna nadczynność przytarczyc,
guzy przysadki, gastrinoma, insulinoma,
Rdzeniasty rak tarczycy, guz
chromochłonny rdzenia nadnerczy,
hiperplazja lub gruczolak przytarczyc
Piśmien
nictwo
21, 32
10,27
Dziedziczna predyspozycja do nowotworów związana z uszkodzeniem genów typu “caretakers”
Utrata funkcji genów naprawczych
DNA prowadzi do zwiększenia częstości mutacji w genomie
komórek dotkniętych uszkodzeniem. Wzrasta więc ryzyko wystąpienia mutacji w protoonkogenach i genach
supresorowych.
Opisano wiele
zespołów tak uwarunkowanej, zwiększonej podatności na nowotwory. Niektóre
dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny (tabela 3), niektóre jak np. dziedziczny niepolipowaty rak jelita
grubego, w sposób autosomalny dominujący (24,25,35).
Tabela 3. Przykłady zespołów charakteryzujących się zwiększoną skłonnością do występowania nowotworów,
uwarunkowanych autosomalnie recesywnie.
Zespół
Xeroderma
pigmentosum
Zespół
Cockaynea
Ataksja –
Teleangiectasia
Zespół
Blooma
Anemia
Fanconiego
Markery genetyczne
Test wrażliwości fibroblastów na
kofeinę, po uprzedniej ich
ekspozycji na promieniowanie
UV, defekt naprawy
postreplikacyjnej DNA
Upośledzenie in vitro syntezy
RNA i DNA po uprzedniej
ekspozycji komórek na
promieniowanie UV
Chromosomowa niestabilność
konstytucjonalna; translokacje z
punktami złamań: 14q11-12;
14q32; 7q35; 7p14, fuzje
telomerowe chromosomów.
Objawy
Nadwrażliwość na światło słoneczne,
postępujące zmiany zwyrodnieniowe
skóry i oczu, częste nowotwory skóry,
pojawiające się już w 8 roku życia
Literatura
3,37
Niedobór wagi i wzrostu, małogłowie,
upośledzenie umysłowe, zanik
siatkówki, głuchota
37
Ataksja (1 - 3 r. ż.), naczyniaki w
14
obrębie skóry i oczu (6 r.ż),
podwyższony poziom -fetoproteiny,
białaczki i chłoniaki, niedobory
immunologiczne, nadwrażliwość na
promieniowanie jonizujące
Konstytucyjna niestabilność
Karłowatość, z zachowaniem proporcji 11
chromosomowa – przerwy
ciała, cechy dysmorficzne twarzy,
achromatyczne, złamania, wzrost
nadwrażliwość skóry na światło
częstości wymian siostrzanych
słoneczne, obszary hipo- i
chromatyd
hiperpigmentacji, cukrzyca, niepłodność
u mężczyzn, nowotwory.
Konstytucjonalna niestabilność
Wady (malformacje) w zakresie
37
chromosomów z tendencją do
układów: kostnego, żołądkowotworzenia figur radialnych.
jelitowego, centralnego układu
Nadwrażliwość na czynniki
nerwowgo. Niedokrwistość aplastyczna,
indukujące poprzeczne wiązania w białaczki. Występuje duża zmienność
DNA (cross-links agents–
ekspresji objawów klinicznych.
diepoksybutan;DEB).
Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC): jak wspomniano wyżej HNPCC jest
chorobą nowotworową dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. HNPCC stanowi około 3 do 10 %
wszystkich przypadków raka jelita grubego i jest jednym z najczęściej występujących nowotworów w populacji
zachodniej Europy. Na podstawie różnic w obrazie klinicznym choroby wyróżniamy trzy postacie zespołu:
-zespół Lynch I, rak specyficzny wyłącznie dla jelita grubego
-zespół Lynch II, charakteryzuje się występowaniem obok raka jelita grubego innych nowotworów takich jak rak
endometrium, rak jajnika, jelita cienkiego, żołądka i/lub dróg żółciowych
-zespół Muir-Torre: w tym zespole obserwuje się podobne do zespołu Lynch II spektrum zmian
nowotworowych, a ponadto guzy gruczołów łojowych, raki komórek podstawnych skóry, rogowiaki i innymi
rakami skóry.
Mechanizm prowadzący do powstawania nowotworu w HNPCC jest zbieżny z modelem “dwóch
zdarzeń". Pierwsza mutacja w genach naprawy źle sparowanych zasad w DNA ("mismatch repair” genes hMSH2 zlokalizowany w 2p15; hMLH1 zlokalizowany w 3p21; hPMS2 w 7p22 i hPMS1 w 2q31-33) występuje
w linii komórek płciowych. Druga jest mutacją somatyczną. Inaktywacja allelu typu dzikiego (prawidłowego)
genu naprawczego DNA powoduje utratę aktywności tego genu i prowadzi do fenotypu, charakteryzującego się
niestabilnością genetyczną (tzw. Replication Error Tumor phenotype, RER). Obniżona sprawność reperacji
DNA z jednej strony zwiększa ryzyko rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej, z drugiej - może
przyczyniać się do progresji guza.
Mutacje jednego z genów naprawy DNA oraz fenotyp RER obserwuje się u około 80-90 % pacjentów z
rodzinnym niepolipowatym rakiem jelita grubego. W zespole HNPCC nie występują zmiany kliniczne,
pozwalające na postawienie rozpoznania tego zespołu. Rozpoznanie jest ustalane na postawie analizy rodowodu.
Na Międzynarodowym Kongresie w Amsterdamie ustalono kryteria, które muszą zostać spełnione, aby postawić
rozpoznanie HNPCC. Zostały one przedstawione w tabeli 4 (24,25).
Tabela 4. Kryteria amsterdamskie rozpoznania HNPCC:
I
II
III
Rak jelita grubego wystąpił u co najmniej trzech członków rodziny. Jeden z nich jest krewnym pierwszego
stopnia dwóch pozostałych.
Choroba występuje w przynajmniej dwóch pokoleniach
Przynajmniej u jednego chorego rozpoznanie raka jelita grubego postawiono poniżej 50 r.ż.
Poradnictwo genetyczne:
Stwierdzenie, że u podstaw procesu nowotworzenia leżą zmiany genetyczne oraz odkrycie genów
podatności na raka pozwoliło na wprowadzenie do praktyki klinicznej badań, mających na celu potwierdzenie
lub wykluczenie mutacji oraz poradnictwa genetycznego w obciążonych rodzinach. Poradnictwo genetyczne
powinno objąć przede wszystkim:
-
osoby zdrowe, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów dziedzicznych,
-
osoby młode, u których wystąpiła choroba nowotworowa, poszukujące porady zawierającej ocenę
ryzyka powtórzenia się choroby u potomstwa.
Poradnictwo genetyczne w chorobach nowotworowych powinno skupiać się na dwóch ważnych elementach:
ocenie ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej wraz z sugestiami co do postępowania i trybu życia,
mającego obniżyć ryzyko wystąpienia raka oraz opracowanie procedur medycznych ukierunkowanych na
wczesne wykrycie raka. Ocena ryzyka jest zazwyczaj oparta na analizie rodowodu. Jego konstrukcja opiera się
na bardzo dokładnym wywiadzie rodzinnym. W rodowodzie, oprócz szczegółowego wywiadu dotyczącego
chorób nowotworowych należy uwzględnić także zdrowych członków rodziny. Szczególną uwagę należy
poświęcić tym osobom, u których stwierdza się zmiany przedrakowe (np. polipy lub znamiona o cechach
dysplazji). Rodowód jest integralną częścią rodzinnej historii choroby.
Procedury medyczne, mające na celu obniżenie stopnia ryzyka powstania raka oraz wczesne jego
wykrycie, obejmują regularne badania radiologiczne, endoskopowe, ultrasonograficzne, badanie fizykalne oraz
testy laboratoryjne. Wybór metod zależy od indywidualnego ryzyka w każdym badanym przypadku. Obecnie
opracowane są schematy postępowania w przypadkach poszczególnych nowotworów. Ważne jest jednak
opracowanie indywidualnego toku postępowania diagnostycznego w każdym przypadku. Najbardziej
dramatyczne są sytuacje, w których trzeba podjąć decyzję o profilaktycznym usunięciu zdrowego narządu.
Zabiegi te w niektórych chorobach (np. FAP, MEN 2a) wykonywane są jako część rutynowego postępowania, w
innych zespołach (np. w raku piersi/jajnika) ich wykonanie budzi ciągle jednak wiele kontrowersji.
Porady genetycznej udziela się zawsze przed rozpoczęciem wykonywania testów DNA. Na podstawie
analizy rodowodowej należy zaszeregować członków jako pewnych lub prawdopodobnych nosicieli mutacji i
dopiero wtedy określić konieczność wykonania u nich badania DNA. Wszystkim członkom rodziny, którym
zaproponowano wykonanie badania DNA, należy udzielić porady uwzględniającej medyczne, psychologiczne
oraz ekonomiczne korzyści lub zagrożenia wynikające z tego badania.
Badania DNA w diagnostyce nowotworów wykonuje się:
-
w przypadkach , w których mutacja jest znana, stosuje się metodę analizy sprzężeń lub metody
bezpośrednie,
-
w przypadkach, w których mutacja jest nieznana, wykonuje się sekwencjonowanie odpowiedniego
genu.
Z uwagi na duże znaczenie jakie wynik badania DNA może mieć na dalszy przebieg życia pacjenta, porad
genetycznych powinien udzielać tylko doświadczony specjalista z zakresu genetyki klinicznej (31).