choroba von willebranda

CHOROBA
VON WILLEBRANDA
Joanna Zdziarska
Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie
(Kierownik Kliniki: prof. dr hab. A. B. Skotnicki)
CHOROBA VON WILLEBRANDA
Erik von Willebrand, 1926 r. (Finlandia)
„pseudohemofilia”
CHOROBA VON WILLEBRANDA
EPIDEMIOLOGIA
Najczęstsza wrodzona
skaza krwotoczna
nawet 1% populacji
CZĘSTSZA NIŻ HEMOFILIA
hemofilia A – 1 : 12 300
hemofilia B – 1 : 87 000
w wielu przypadkach pozostaje nierozpoznana
w większości postacie łagodne
WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE
SKAZA
POLSKA
MAŁOPOLSKA
Hemofilia A
2184
228
Hemofilia B
375
27
Choroba von Willebranda
1128
118
Niedobór czynnika VII
185
42
Inne
422
59
4294
474
ŁĄCZNIE
CZYNNIK VON WILLEBRANDA
glikoproteina, produkowany w
megakariocytach i kom.
śródbłonka, gromadzona w
ciałkach Weibela-Palada i
ziarnistosciach α płytek
proteoliza: ADAMTS 13
multimery różnej wielkości: małe /
pośrednie / duże
CZYNNIK VON WILLEBRANDA
ROLA W HEMOSTAZIE
1. adhezja i agregacja płytek –
receptor GP Ib/IX/V
(hemostaza pierwotna)
2. ochrona FVIII przed
proteolizą przez APC
(hemostaza wtórna)
CHOROBA VON WILLEBRANDA
DZIEDZICZENIE
NIEZALEŻNE OD PŁCI
autosomalne (chromosom 12p)
typ 1: AD (zmienna ekspresja i penetracja genu)
typ 2: zwykle AD
typ 3: AR
CHOROBA VON WILLEBRANDA
TYPY
TYP 1
łagodny, 60-80% chorych
defekt ilościowy czynnika von Willebranda
TYP 2
zwykle łagodny, 10-30% chorych
defekt jakościowy czynnika von Willebranda
podtypy: 2A, 2B, 2N, 2M
TYP 3
ciężki, 1-5% chorych
brak czynnika von Willebranda
TYPY CHOROBY VON WILLEBRANDA
TYP
CHARAKTERYSTYKA
DIAGNOSTYKA
TYP 1
Defekt ilościowy, prawidłowa
(60-80% pacj.) budowa cząsteczki vWF
↓ vWF:RCo , ↓ vWFAg
vWF:RCo / vWFAg > 0,7
FVIII zmienny
TYP 2
Defekt jakościowy – zaburzony
(10-30% pacj.) wzór multimerów
vWF:RCo / vWFAg < 0,7 (poza 2N)
Analiza multimerów
Typ 2A
Brak dużych i pośrednich
multimerów vWF
Analiza multimerów
Typ 2B
Zwiększone powinowactwo vWF do
GP Ib, brak dużych multimerów
Analiza multimerów, dodatni test
RIPA, okresowa małopłytkowość
Typ 2M
Zmniejszone powinowactwo vWF
do płytek, obecne wszystkie
multimery
Analiza multimerów
Typ 2N
Defekt wiązania FVIII przez vWF
Test wiązania FVIII:vWF
Różnicowanie z łagodną hemofilią A
TYP 3
(1-5% pacj.)
Postać ciężka – całkowity brak
vWF
vWFAg nieoznaczalny
CHOROBA VON WILLEBRANDA
OBRAZ KLINICZNY
Choroba jest rozpoznawana zbyt
rzadko, zbyt późno (zwłaszcza postacie
łagodne).
Choroba o podłoży genetycznym
Chorują mężczyźni i kobiety
W większości przypadków łagodny przebieg
Zmienny obraz kliniczny, nawet w obrębie tej samej rodziny
70% - postacie łagodne
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDA
SKAZA SKÓRNO-ŚLUZÓWKOWA
przedłużone
krwawienia po zranieniu,
pobraniu krwi
łatwe siniaczenie, krwiaki
krwawienia z nosa
krwawienia z dziąseł
obfite miesiączki, krwotoki po porodach
krwawienia z p. pokarmowego
(angiodysplazja jelitowa – do 6% chorych)
OBJAWY CHOROBY VON WILLEBRANDA
SKAZA SKÓRNO-ŚLUZÓWKOWA
nadmierne krwawienia po ekstrakcjach
zębów
krwotoki w okresie okołooperacyjnym
anemia z niedoboru żelaza
krwawienia do stawów i mięśni – tylko
postać ciężka
Objawy inne niż w
hemofilii!
CHOROBA VON WILLEBRANDA
ROZPOZNANIE
Rozpoznanie często dopiero w wieku dorosłym, niekiedy
zbyt późno (np. po usunięciu macicy)
uporczywe, nawracające krwawienia (np. z nosa)
krwotok po operacji, porodzie, ekstrakcji zęba
Przewlekła anemia z niedoboru żelaza (często leczona
nieskutecznie preparatami żelaza)
Kieruje: LARYNGOLOG, GINEKOLOG, CHIRURG,
STOMATOLOG ...
CHOROBA VON WILLEBRANDA
PODEJRZENIE
Wywiad krwotoczny (min. 2 epizody krwotoczne)
krwawienia o nieustalonej przyczynie miejscowej (krwotoczne
miesiączki, krwawienia z nosa)
Wywiad rodzinny!
RÓŻNICOWANIE: skazy płytkowe, naczyniowe, niedobory
innych czynników, skazy nabyte
CHOROBA VON WILLEBRANDA
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
PODSTAWOWE BADANIA DIAGNOSTYCZNE:
morfologia, APTT, INR, czas krwawienia
stężenie czynnika von Willebranda (vWF:Ag)
aktywność czynnika von Willebranda ( vWF:RCo)
aktywność czynnika VIII
BADANIA DODATKOWE (rozpoznanie podtypu):
analiza multimerów, testy agregacji płytek
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
TRUDNOŚCI
Badania przesiewowe
PRAWIDŁOWE
w większości przypadków (typ 1,2)
APTT zwykle w normie
PT (czas protrombinowy) – w normie
TT (czas trombinowy) – w normie
Liczba płytek – w normie (poza podtypem 2B)
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA
TRUDNOŚCI
czas krwawienia
– mało czuły, mało swoisty
czas okluzji (PFA-100)
– w fazie oceny
aktywność cz. VIII
– może być prawidłowa
(wpływ na APTT jeżeli < 30%)
aktywność vW, cz. VIII
– zależy od wielu czynników
(CZĘSTO KONIECZNE WIELOKROTNE OZNACZENIA)
Gr. krwi 0 – fizjologicznie niższe stężenie vWF (o ok. 20-25%)
ZWIĘKSZENIE AKTYWNOŚCI
CZYNNIKA VIII ORAZ CZYNNIKA vW
•
•
•
•
•
•
stres, zmęczenie
ćwiczenia fizyczne
płacz, niepokój (dzieci)
stan zapalny, uraz, zabiegi operacyjne
choroby nerek, wątroby, nowotwory, cukrzyca
ciąża
CZĘSTO KONIECZNE POBRANIE KRWI KILKA RAZY
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
desmopresyna (Minirin)
preparaty osoczopochodne
(czynniki krzepnięcia)
leczenie wspomagające
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
DESMOPRESYNA (MINIRIN)
analog wazopresyny
wyrzut FVIII oraz vWF z rezerw tkankowych (2-5krotny wzrost aktywności w osoczu)
łagodne postacie choroby (typ 1 i część 2)
nieskuteczna w typie 3
postać dożylna (lub podskórna / donosowa)
0,3 mcg/kg, wlew ok. 30-40 min. w 100-250 ml 0,9% NaCl
zalecenia: ograniczenie podaży płynów, kontrola Na
(przy dłuższym leczeniu)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
DESMOPRESYNA (MINIRIN)
• Minirin (dożylny, ampułki po 4 µg)
• Stimate, Octim Nasal Spray
– Minirin spray – za mała dawka!
bezpieczniejsza niż koncentraty osoczopochodne (brak
ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych) oraz tańsza
po rozpoznaniu choroby przeprowadza się test z
desmopresyną (ocena wzrostu aktywności czynnika VIII
i vW po podaniu leku, ocena tolerancji)
DESMOPRESYNA
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
• uczucie zmęczenia, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, ból
głowy, nudności, ból brzucha (objawy łagodne, przemijające)
• tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia krwi
•
reakcje w miejscu wkłucia, reakcje alergiczne
•
wzrost masy ciała, retencja wody
•
hiponatremia
GŁÓWNE PRZECIWWSKAZANIA:
• niestabilna choroba wieńcowa, niewyrównana niewydolność
krążenia
• znaczne nadciśnienie tętnicze, ryzyko wzrostu ciśnienia
śródczaszkowego
• odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe, polidypsja, leczenie
diuretykami
• dzieci < 2 r. ż.
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA
w przeszłości: osocze, krioprecypitat (obecnie nie)
Nie należy stosować osocza świeżo mrożonego ze względu
na niskie bezpieczeństwo oraz małą zawartość FVIII i vWF.
osoczopochodne koncentraty czynnika VIII
zawierające czynnik von Willebranda
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA
WSKAZANIA:
typ 3 zawsze
typ 1, 2
bez odpowiedzi na desmopresynę
przy niewystarczającej odpowiedzi
po kilku dawkach desmopresyny (np. operacja)
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
KONCENTRATY – RÓŻNICE
Stosunek vWF:RCo do FVIII:C
Immunate 0,2-0,5
Fanhdi 1,2-1-6
Haemate P / Humate P 2,4-2,5
Wilate 0,8
Wilfactin 60
→ skuteczność
→ FVIII > 250% - niezależny czynnik ryzyka zakrzepicy
Zawartość dużych multimerów czynnika vW
duże w Haemate P, w krioprecypitacie
mało w Immunate, Fanhdi
DAWKOWANIE KONCENTRATU
CZYNNIKA VIII/vW (vWD typ 3)
Krwawienie
Dawka
Częstość dawkowania
Duży zabieg
chirurgiczny
50 j/kg
Bolus przed operacją,
potem co 12-24 h do
zagojenia rany
Mały zabieg
chirurgiczny
Około 40 j/kg
Bolus przed operacją,
potem co 24-48 h do
zagojenia rany
Ekstrakcja zęba
Około 30 j/kg
Jednorazowo przed
zabiegiem
Mniejsze krwawienie
25 j/kg
W razie potrzeby co 24 h
PROFILAKTYKA W CHOROBIE
VON WILLEBRANDA
Rzadko konieczna (głównie typ 3, rzadko typ 2,
wyjątkowo typ 1)
nawracające krwawienia do stawów
uporczywe krwawienia z nosa/dziąseł (+ leczenie miejscowe!)
angiodysplazja jelitowa
profilaktyka podczas miesiączki
profilaktyka po zabiegu lub krwawieniu zagrażającym życiu
SCHEMAT: zwykle 2-3 razy w tygodniu
LECZENIE DOMOWE
• indywidualna kwalifikacja do
leczenia domowego
typ 3 – prawie wszyscy
typ 2 – niektórzy
typ 1 - rzadko
STANY NAGŁE
• krwawienie do centralnego układu nerwowego, do płuc, jamy
brzusznej, gardła i szyi, ostry krwotok z przewodu
pokarmowego
• uraz brzucha, uraz głowy
• krwawienie do gałki ocznej
• HOSPITALIZACJA
• JAK NAJSZYBSZE PODANIE CZYNNIKA (zamówienie od
razu, przed badaniami diagnostycznymi, np. tomografią)
• LECZENIE ODPOWIEDNIO DŁUGO (ryzyko późnych
krwotoków!)
• NADZÓR SPECJALISTY ORAZ HEMATOLOGA, rola
pielęgniarki
LECZENIE CHOROBY VON WILLEBRANDA
LECZENIE WSPOMAGAJĄCE
Exacyl doustnie / dożylnie – krwawienia śluzówkowe
czasem Cyklonamina
doustne środki antykoncepcyjne
miejscowe środki hemostatyczne (Spongostan)
ucisk
zabiegi miejscowe (laryngologiczne, ginekologiczne)
Przykład - ekstrakcja zęba:
1 dawka koncentratu lub Minirinu
miejscowe środki hemostatyczne, zeszycie zębodołu
Exacyl 3 x 1 g przez 7-10 dni
EXACYL (kwas traneksamowy)
• lek antyfibrynolityczny (hamuje rozpuszczanie skrzepu)
– również EACA, aprotynina
• fibrynoliza – szczególnie aktywna na śluzówkach
– nos, jama ustna, dziąsła, gardło
– drogi rodne, przewód pokarmowy
• przeciwwskazanie: krwawienia z dróg moczowych, choroby
zakrzepowe, niewydolność nerek
• nieskuteczny w krwawieniach do stawów i mięśni, siniaczeniu
• działania uboczne: rzadko nudności/wymioty, ból brzucha, ból głowy
(po podaniu i.v.), uczulenie (zmiany skórne)
ZABIEGI CHIRURGICZNE, STANY NAGŁE
• niezbędna konsultacja hematologa
• niezbędny dostęp do laboratorium
• szybki transport próbek do laboratorium
• koordynacja pracy chirurga, hematologa,
pielęgniarki i laboratorium
OŚRODKI REFERENCYJNE
CHOROBA VON WILLEBRANDA – CIĄŻA,
PORÓD, POŁÓG
• ciąża: ↑ vWF, FVIII (od 2. trymestru) – poza typem 3
• zabezpieczenie porodu, rodzaj znieczulenia
• OKRES POPORODOWY (powrót do wartości
wyjściowych w ciągu kilku dni / kilku tygodni → późne
krwotoki położnicze)
• noworodek (obserwacja, diagnostyka, ew. szczepienia
podskórnie)
POWIKŁANIA LECZENIA
CHOROBY VON WILLEBRANDA
• działania niepożądane desmopresyny
• zakażenia drogą krwiopochodną
• inhibitor czynnika vW (reakcje anafilaktyczne!)
SZCZEGÓLNE ZALECENIA
• nie podawać leków domięśniowo (postacie ciężkie)
• szczepienia: podskórnie
• unikać leków upośledzających funkcję płytek krwi
(aspiryna i pochodne)
• legitymacja chorego na skazę krwotoczną
• badania rodziny
PROBLEMY CODZIENNE
•
•
•
•
•
•
•
krwawienia śluzówkowe (nos, dziąsła), siniaczenie
długie, obfite miesiączki
objawy anemii
konieczność częstych wkłuć dożylnych, wizyty w szpitalu
oszczędzający tryb życia, unikanie urazów
problemy psychologiczne (choroba przewlekła)
problemy społeczne (wybór zawodu, nieobecności w
pracy, czasem niepełnosprawność)
• typ 3: leczenie domowe, artropatia
• niektórzy: zakażenie wirusem HCV, HBV
OŚRODKI LECZENIA HEMOFILII
OŚRODKI REFERENCYJNE (MAŁOPOLSKA)
Klinika Hematologii
Szpitala Uniwersyteckiego w
Krakowie
Klinika Onkologii i Hematologii
Dziecięcej
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w
Prokocimiu
MAŁOPOLSKI KOORDYNATOR ds. LECZENIA HEMOFILII
Prof. dr. hab. Aleksander B. Skotnicki
DYSTRYBUCJA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA, LECZENIE DOMOWE:
Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa
LABORATORIUM:
Pracownia Hemostazy II Katedry Chorób Wewnętrznych
Prof. dr hab. Jacek Musiał
dr n. med. Teresa Iwaniec
REJESTR CHORYCH NA WRODZONE
SKAZY KRWOTOCZNE
Krajowy rejestr wrodzonych
skaz krwotocznych
Instytut Hematologii i Transfuzjologii (lata 80.)
Ś. P. Prof. dr hab. Stanisław Łopaciuk (1935-2003)
Małopolski rejestr wrodzonych skaz krwotocznych
Regionalne Centrum Krwiodawstwa i
Krwiolecznictwa (od 1996 r)
Współpraca z ośrodkami hematologicznymi
Stała aktualizacja danych
KOMPLEKSOWA OPIEKA
NAD CHORYM NA SKAZĘ KRWOTOCZNĄ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
lekarz z ośrodka leczenia skaz krwotocznych
pielęgniarka
lekarz rehabilitacji, zespół fizjoterapeutów
ortopeda
ginekolog, neonatolog
laryngolog
stomatolog
ZABIEG OPERACYJNY
hepatolog
PORÓD, KRWOTOCZNE
psycholog
MIESIĄCZKI
diagnosta laboratoryjny
KRWAWIENIA Z NOSA
EKSTRAKCJA ZĘBA
genetyk
CHOROBA VON WILLEBRANDA –
PRZYSZŁOŚĆ
• Koncentraty FVIII/vW o większej zawartości vW
• Koncentrat czystego vW
• Czynniki rekombinowane (trwają wczesne próby kliniczne)
• Większa dostępność metod diagnostycznych (w tym
diagnostyka genetyczna)
• Grudzień 2008 – pierwsze polskie wytyczne
postępowania w chorobie von Willebranda
• Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa
Hematologów i Transfuzjologów (przewodnicząca:
Prof. dr hab. Krystyna Zawilska)
(www.mp.pl, zakładka Wytyczne)
Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A, Łętowska M, Mital A, Podolak-Dawidziak M,
Windyga J, Zawilska K. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia
Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Med. Prakt., 2008;
wyd. specj. 12