Etiopatogeneza choroby von Willebranda
advertisement
Etiopatogeneza Willebranda choroby von Choroba von Willebranda jest najczęstszą skazą krwotoczną i jest związana z niedoborem lub upośledzeniem funkcji czynnika von Willebranda. Czynnik von Willebranda pełni w hemostazie podwójną funkcję – uczestniczy w procesie adhezji płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczynia oraz stabilizuje czynnik VIII krzepnięcia, z którym tworzy w osoczu kompleks. Choroba została po raz pierwszy opisana w 1926 roku przez fińskiego lekarza Erika von Willebranda, który scharakteryzował, zaobserwowane wśród mieszkańców Wysp Alandzkich, dziedziczne i poważne zaburzenie krzepliwości krwi. Ze względu na patogenezę wyróżnia sie trzy typy choroby: typ 1 (łagodny, ilościowy), typ 2 (jakościowy) oraz typ 3 (ciężki; całkowity brak czynnika von Willebranda) [1]. Czynnik von Willebranda (vWF, ang. von Willebrand factor) jest białkiem adhezyjnym o charakterze multimetrycznej. Syntetyzowany jest w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych oraz w megakariocytach pod kontrolą genu znajdującego się w chromosomie 12. W hemostazie pełni on podwójną funkcję, bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej oraz chroni krążące we krwi cząsteczki czynnika VIII przed proteolityczną degradacją przez aktywowane białko C [2]. Czynnik von Willebranda może występować w osoczu w postaci małych (LMW, ang. low molecular weight), średnich (IMW, ang. intermediate molecular weight) oraz dużych (HMW , ang. high molecular weight) multimetrów, które są rozkładane przez metaloproteinazę ADAMTS13 [3]. Choroba von Willebranda (vWD, ang. von Willebrand disease) jest uważana za najczęściej występującą skazę krwotoczną. Przyjmuje się, że częstość objawowej choroby wynosi 1 na 1000 osób w populacji ogólnej [4]. Obecna klasyfikacja schorzenia opiera się na kryteriach International Society on Thrombosis and Haemostasis i wyróżnia trzy typy vWD. Tabela 1. Klasyfikacja choroby von Willebranda [2] Ze względu na fakt, że w przebiegu skazy krwotocznej większość oznaczanych parametrów koagulologicznych ma wartości prawidłowe, diagnostyka choroby jest bardzo trudna. Przedstawiony przez Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów algorytm postępowania w diagnostyce choroby opiera się na przeprowadzeniu szczegółowego wywiadu klinicznego z pacjentem, wykonaniu laboratoryjnych testów przesiewowych, badań wstępnych oraz specjalistycznych [5]. U większości chorych choroba przebiega bezobjawowo, dlatego bardzo często mogą oni nie wiedzieć o jej istnieniu. Do najczęstszych objawów skazy zaliczamy łatwe siniaczenie, częste lub przedłużające się krwawienie z nosa, długotrwale gojenie się skaleczeń, krwawienia z układu pokarmowego, przedłużone krwawienie po zabiegu stomatologicznym lub chirurgicznym, u kobiet obfite i długie miesiączki oraz krwotoki poporodowe. Nasilenie objawów jest zależne od typu choroby von Willebranda. Typ 1 manifestuje się niewielkimi objawami skazy krwotocznej, podczas gdy w typie 2 i 3 są one zwykle duże, a w typie 3 przypominają hemofilię. Zróżnicowanie objawów jest spowodowane niepełną penetracją wady genetycznej, u której podstaw leżą wpływ genetycznych czynników modyfikujących (m.in. białek biorących udział w obróbce postranslacyjnej modyfikacji, grupa krwi) i niegenetycznych (np. poziom hormonów tarczycy, stres) [3]. Klasyfikacja vWD na poszczególne typy i podtypy została oparta na ocenie stężenia antygenu i aktywności czynnika von Willebranda oraz na specjalistycznych testach, takich jak m.in. analiza multimetrów, test wiązania FVIII przez vWF czy badania genetyczne. W typie 1 (70% chorych) obserwujemy częściowy, ilościowy niedobór vWF. Dziedziczenie następuje w sposób autosomalny dominujący. W podtypie 2A obserwuje się selektywny niedobór dużych multimetrów, którego przyczyną są nadmierna proteoliza pod wpływem metaloproteinazy ADAMTS13 lub upośledzenie ich syntezy. Dochodzi tu także do osłabienia adhezji płytek krwi zależnej od vWF. Ten podtyp także jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Podtyp 2B manifestuje się zwiększonym powinowactwem vWF do glikoproteiny Ib (GPIb), co nasila proteolizę cząsteczki von Willebranda oraz usuwanie z krążenia dużych multimetrów. Dochodzi także do cyklicznej małopłytkowości, wywołanej proteolityczną degradacją agregatów, powstających z płytek krwi i vWF. Wymienione defekty są skutkiem mutacji w obrębie regulatorowej sekwencji białka, odpowiedzialnej za wiązanie GPIb z vWF. W podtypie 2M na skutek mutacji dochodzi do osłabienia interakcji między vWF a GPIb, wada może być dziedziczona autosomalnie dominująco lub recesywnie. Podtyp 2N jest zwany inaczej wariantem Normandy i jest dziedziczony jest autosomalnie recesywnie. Dochodzi tu do obniżenia zdolności wiązania czynnika von Willebranda z czynnikiem VIII. Obserwuje się niskie stężenie czynnika VIII przy prawidłowym stężeniu i aktywności vWF. W typie 3 czynnik von Willebranda jest nieoznaczalny co skutkuje obniżeniem aktywności czynnika VIII. Następstwem są masywne krwawienia [3]. Etiopatogeneza choroby von Willebranda jest złożona Źródło: Wikimedia Commons, autor John H. Griffin, licencja CC BY SA 3.0 Leczenie choroby von Willebranda jest uzależnione od typu i opiera się na stymulowaniu wyrzutu vWF z komórek śródbłonka, na zapobieganiu oraz minimalizowaniu krwawień, podawaniu leków hormonalnych, antyfibrynolitycznych. Obecnie najczęściej stosuje się desmopresynę oraz liofilizowane preparaty czynników krzepnięcia krwi. Desmopresyna stymuluje wyrzut czynnika von Willebranda z ziarnistości Weibela-Palade’a śródbłonka naczyniowego do osocza. W typie 3 i niektórych podtypach typu 2 desmopresyna jest lekiem nieskutecznym, a podtypie 2B może wywołać małopłytkowość. Dożylne podawanie czynników krzepnięcia jest określane mianem terapii substytucyjnej [4]. Ewelina Olech Piśmiennictwo: 1.Zawilska K., Windyga J., Undas A. Zaburzenia hemostazy [W:] Gajewski P. red. Interna Szczeklika 2012, Kraków; 2012: 1719-1721 2. Iwaniec T. Diagnostyka choroby von Willebranda. J Trans Med, 2011, 4, 4: 178–182. 3. Bogusz M., Lewandowski K. Choroba von Willebranda: od struktury genu do zaburzeń funkcji cząsteczki białkowej. Acta Haematologica Polonica, 2005, 35, 1: 33-43. 4. Windyga J. Współczesne zasady rozpoznawania i leczenia choroby von Willebranda. Acta Haematologica Polonica, 2011, 42, 3: 401-414. 5. Zdziarska J., Chojnowski K., Klukowska A. i wsp. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2008. Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 2008, 12. Data publikacji: 21.10.2015r.
