Leki antypsychotyczne

Leki antypsychotyczne
Schizofrenia
• 1% populacji jest dotyknięty
problemem schizofrenii
• początek: zwykle pomiędzy
15-30 rokiem życia
Schizofrenia
- faza ostra
Jest to faza w której pacjent wykazuje
wyraźne objawy psychotyczne.
- faza stabilizacji
w czasie tej fazy dochodzi do stopniowej
redukcji objawów ostrych.
- faza remisji
Jest to faza w której objawy psychotyczne
są minimalne lub nieobecne
Schizofrenia-objawy
• Objawy pozytywne
-urojenia
-omamy
-zniekształcenie funkcji
językowych i komunikacyjnych
-zdezorganizowana mowa
-zdezorganizowane zachowanie
-zachowania katatoniczne
-pobudzenie
Schizofrenia-objawy
• Objawy negatywne:
-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-wycofanie socjalne
-pasywność, apatia
-zaburzenia myślenia abstrakcyjnego
-brak spontaniczności
-myślenie stereotypowe
-alogia
-awolicja
-anhedonia
-upośledzenie uwagi
Markery behawioralne
• Teoria bramkowania sensomotorycznego
– Chorzy na schizofrenie mają deficyty w
bramkowaniu bodźców czuciowych
– „Przeładowanie” sensoryczne
• Chorzy na schizofrenie mają zaburzoną
habituację
• Chorzy na schizofrenie mają deficyty w
Prepulse Inhibition (PPI)
• Osłabienie fali P300
• Zburzenie ruchów podążania oka
PPI
Auditory Stimulus
Startle Response
Normals
Schizophrenics
TEORIE POWSTANIA
Biologiczne podłoże
powstawania schizofrenii
• Uszkodzenie niektórych
obszarów mózgu
• Teoria 5-HT (LSD)
• Teoria DMPEA
• Teoria Da
• Teoria glutaminergiczna
Schizofrenia a
uszkodzenia mózgu
Przyczyna czy skutek ?
• Waga mózgów osób chorych na Sch.stanowi
około 95%wagi mózgu osób zdrowych
• Osoby chore na Sch. Często mają
poszerzone komory mózgu
• Obserwuje się ubytki komórek w korze,
ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze
półleżącym i hipokampie
• Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z
objawami negatywnymi
“Normal” brain
Schizophrenic brain
Schizofrenia- 5-HT
• LSD może wywoływać halucynacje.
– LSD hamuje przekąźnictwo serotoninergiczne
– Główne zaburzenia wywołane podaniem LSD wiążą
się głównie z halucynacjami perceptualnymi,
bez zaburzeń myślenia
– LSD wywołuje głównie halucynacje wzrokowe,
Chorzy na Sch. Mają przewagę halucynacji
słuchowych
– Chorzy na Sch. przyjmujący LSD, ściśle
rozróżniają stan psychozy i stan po przyjęciu
LSD
• 5-HT antagoniści nie są halucynogenni,
• 5-HT agoniści nie są dobrymi
antypsychotykami
Schizofrenia-Glutaminian
• Antagoniści receptora NMDA posiadają
właściwości psychozomimetyczne
(ketamina, PCP)
– PCP służy do modelowania schizofrenii aw
modelach zwierzęcych
• Antagoniści receptora NMDA zaostrzają
objawy u chorych z schizofrenią
• Glu pobudza neurony dopaminergiczne
• LY354740 agonista mGluR2-blokuje efekty
wywoływane przez PCP
• Może blokować zarówno objawy pozytywne
jak i negatywne.
Schizofrenia-Glutaminian
• Nadmiar Glu uwalnianego w korze
przedczołowej (PFC)
• Symptomy negatywne korelują z
nadmiarem Glu w PFC
• Glu prowadzi do DA
• Symptomy pozytywne korelują z
nadmiarem DA w mezolimbicznym
szlaku dopaminergicznym
• Obniżenie DA w mezolimbicznym
szlaku blokuje powstawanie objawów
wytwórczych
Schizofrenia-Dopamina
• Agoniści-DA; mogą wywoływać wystąpienie
psychozy
• L-DOPA pogarsza symptomy. Chorzy na
Parkinsona przyjmujący L-DOPA doznają
czasami halucynacji
• U chorych leczonych neuroleptykami mogą
wystąpić pozapiramidowe działania
niepożądane pod postacią objawów
parkinsonowskich
• Nuroleptyki—leki klinicznie skuteczne
są antagonistami receptorów DA (D2)
a-szlak
nigrostriatialny
b-szlak
mezolimbiczny
c-szlak
mezokortykalny
d- szlak
guzkowo-lejowy
Deficit prefrontal
DA
Hypostimulation
DA receptors
Negative
symptoms
& cognitive
impairment
Excess subcortical
DA
Hyperstimulation
DA receptors
Positive
symptoms
Dopamina- Receptory
• 5 typów: D1, D2, D3, D4, D5
• Wszystkie metabotropowe
• Receptory D1 i D5 –
pobudzające (cAMP)
• D2, D3 D4 -hamujące (cAMP)
Zachwianie równowagi pomiędzy
korowym i podkorowym układem
DA
•
Objawy negatywne związane są z
hipofunkcją układu DA w korze
przedczołowej (mniejsze stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)
• Objawy wytwórcze są wynikiem
zwiększonej aktywności w układzie
limbicznym (zwiększone stężenie
zewnątrzkomórkowej DA)
Interakcje
DA/glutaminian/GABA
• Wykazanie psychozomimetycznych właściwości
związków blokujących receptory NMDA
(fencyklidyna, ketamina, dizocylpina) stało
się argumentem przemawiającym za koncepcją
wiążącą patomechanizm schizofrenii z
obniżeniem funkcji układuglutaminergicznego.
-
Unerwienie DA/glutaminian/GABA kory czołowej
i jąder limbicznych, oraz receptory
glutaminianergiczne NMDA i nie-NMDA, pełnią
podstawową rolę w regulacji przepływu
informacji i pobudzenia emocjonalnego
A.Carlsson
Objawy behawioralne
Nadpobudliwość ruchowa
Nasilenie stereotypii
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i pamięci
operacyjnej
Zaburzenia socjalne
Zwiększona wrażliwość na stres
Deficyty reakcji PPI, LI,
bramkowania
sensomotorycznego i pamięci
operacyjnej
Zaburzenia socjalne
Reakcja wywołana
przez określone
substancje
Nadaktywność ruchowa
wywołana podaniem amfetaminy,
apomorfiny, dizocylpiny i
fencyklidyny
Zmniejszenie katalepsji po
haloperidolu
Zwiększona wrażliwość na
agonistów DA i ketaminę
Zmiany na poziomie
molekularnym w
korze czołowej
 Stężenie NAA (acetylo Lasparaginianu)
 mRNA dla GAD67
mRNA dla BDNF (czynnik
wzrostu pochodzenia
mózgowego)
 NAA
 mRNA GAD67
 mRNA BDNF
Wg B.Lipska i D. Weinberger, Neuropsychopharmacology 2000, 23.
ETIOLOGIA
uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób odżywiania, uszkodzenia
okołoporodowe, czynniki psychiczne
PATOFIZJOLOGIA
zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od poczęcia do
wczesnego okresu młodości
tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów, synaptogeneza, apoptoza
ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W
KOMUNIKACJI NEURONALNEJ
rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi (osłabienie procesów
hamowania, obserwuje się zmniejszony metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji
DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA :
pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje)
SYMPTOMY SCHIZOFRENII :
halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne, zaburzenia mowy
Wg N. C. Andreasen, Brain Res., Rev 31, 2000
Leki antypsychotyczne
• Leki antypsychotyczne (dawniej
neuroleptyki)
• Ich podanie skutkuje
ustępowaniem objawów psychozy
• Redukują głównie objawy
wytwórcze psychozy;
w mniejszym stopniu wpływają one
na inne objawy
• Przyjmowane dłużej stabilizują
stan psychiczny i zmniejszają
ryzyko nawrotu psychozy
Jak dzielą się leki
antypsychotyczne?
–leki typowe (klasyczne)
–leki atypowe
Mechanizm receptorowego działania
typowych leków antypsychotycznych
M1
H1
a1
D2
leki antypsychotyczneEPS
• rozwój tzw. zespołów
pozapiramidowych (EPS).
• Pojawiają się najczęściej
przy przewlekłyma
przyjmowaniu tych leków lub
przy wzroście dawki
zespół pozapiramidowy
jego objawy
Zespół Parkinsona
Drżenie (zwykle rąk, głowy),
sztywność mięśniowa, bradykineza
Dystonia
Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie
szyi, gwałtowne zwracanie oczu do
góry, a nawet skurcze utrudniające
przełykanie
Akatyzja
Niemożność usiedzenia czy ustania w
miejscu, tzw. Zespół „niespokojnych
nóg”
Dyskinezy późne
Dziwne, rytmiczne niekontrolowane
ruchy, najczęściej w obrębie twarzy,
ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika),
rytmiczne ruchy językiem
Kliniczne przejawy
aktywności dopaminergicznej
kontrola
układu
krążenia
Dopamina
EPS
patogeneza
depresji?
funkcje
poznawcze
i wykonawcze
Neurologiczne
działania niepożądane
•
•
•
•
•
Wtórne objawy negatywne
Parkinsonizm
Dystonia
Akatyzja
Złośliwy zespół neuroleptyczny
(NMS- Neuroleptic Malignant
Syndrome)
• Dyskinezy późne (TD- Tardive
Dyskinesia)
Neurologiczne
działania niepożądane
Wtórne objawy
negatywne
Zespół parkinsonowski
– wzmożenie
napięcia
-bladość afektywna
mięśniowego
-wycofanie emocjonalne
– bradykineza,
-pasywność, apatia
– drżenie
-alogia
-awolicja
-itd.
Neurologiczne
działania niepożądane
Dystonia
głównie u przewlekle
leczonych, po nagłym
odstawieniu lub
nagłym zmniejszeniu
dawki
-zaburzenie ruchowe:
-napadowe skurcze
toniczne mięśni
posturalnych ciała
Akatyzja
-przymusowy
niepokój
ruchowy
Neurologiczne działania
niepożądane
Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Stan zagrożenia życia,
• zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze
zwiększeniem napięcia mięśni szkieletowych
(katalepsja),
• pojedyncze ruchy mimowolne,
• drżenia,
• hipertermia,
• częstoskurcz, tachypnoë,
• wahania ciśnienia krwi,
• zaburzenia ze strony układu
autonomicznego:(zaczerwienienie twarzy, poty,
ślinotok)
• zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką,
• zwiększenie liczby leukocytów,
• zaburzenia elektrolitowe
Dyskinezy późne
• Dziwne, rytmiczne niekontrolowane
ruchy, najczęściej w obrębie
twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw.
zespół królika), rytmiczne ruchy
językiem
• Najczęściej nieodwracalne
• Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu
Nieneurologiczne
działania niepożądane
•kardiotoksyczność (wpływ na
kanały wapniowe)
•Ortostatyczne spadki ciśnienia
(Alfa 1)
•Zmiany barwnikowe siatkówkichlorpromazyna, tioridazyna
•fotowrażliwość
•Wzrost wagi ciała (Histamina)
•sedacja (Histamin, Ach)
Nieneurologiczne
działania niepożądane
•Objawy cholinolityczne
•Hiperprolaktynemia/
dysfunkcje seksualne (DA
blokada)
•Obniżenie progu
drgawkowego
•Polidypsja/ Hiponatremia
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej
Leki antypsychotyczne
typowe (klasyczne)
Leki antypsychotyczne atypowe
(Nowsze)
Wpływają głównie na redukcję
objawów wytwórczych
Wpływają w większym stopniu, niż
leki typowe, na redukcję objawów
ubytkowych i objawów
dezorganizacji
Ich skuteczność jest związana
głównie z ich wpływem na receptory
dopaminowe
Ich szeroki profil działania (a więc
wpływ na ustępowanie różnych
typów objawów) wiąże się z tym, że
wpływają one również na inne
neuroprzekaźniki, np. serotoninę
Powodują typowe objawy uboczne –
tzw. objawy pozapiramidowe
Powodują objawy pozapiramidowe o
niewielkim nasileniu, lub nie
powodują ich w ogóle
Neuroleptyki –mechanizm działania
D2-BLOKADA
Antypsychotyczny, antymaniakalny; EPS
AChM -BLOKADA
objawy cholinolityczne;ogranicza EPS
H1 -BLOKADA
Sedacja, wzrost masy ciała
NA a1 -BLOKADA
ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja
NA a2 -BLOKADA
efekt antydepresyjny
5-HT2A -BLOKADA
zmniejsza EPS; wzrost ilości snu
wolnofalowego, poprawa nastroju ?
5-HT2C-BLOKADA
wzrost masy ciała, poprawa nastroju ?
Atypowe leki
antypsychotyczne
• Zostały wprowadzone w latach 70
• wywołują znacznie mniej objawów
pozapiramidowych (EPS, TD)
• Wpływają w znaczący sposób na
objawy negatywne
• Silnie blokują 5HT2
• Większa skuteczność w opornych
psychozach
Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex,
klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon
(rispolept), olanzepinę (zyprexa), amisulpiryd
(solian), kwatiepinę (seroquel)
Mechanizm receptorowego działania atypowych
leków antypsychotycznych
M1
5HT1a
H1
a2
a1
5HT2A
D1
5HT2C
5HT3
5HT6
D2
D3
D4
5HT7
NEUROLEPTYKI
ATYPOWE-wybrane
-RISPERIDON
-OLANZAPINA
-KWETIAPINA
-KLOZAPINA
-ZIPRAZIDON
-AMISULPIRYD
-ZOTEPINA
lek
cechy typowe
objawy niepożądane
klozapina
Skuteczny w 25-50%
przypadków w terapii psychoz
lekoopornych na typowe leki
antypsychotyczne
Poważne powikłanie u co
setnej osoby przyjmującej ten
lek: uszkodzenie szpiku
kostnego – dlatego
konieczność kontroli krwi w
wyznaczonych terminach;
początkowo duża senność
amisulpiryd
Działanie antydepresyjne obok
antypsychotycznego, silny
wpływ na objawy ubytkowe
U części kobiet przyjmujących
ten lek mogą się pojawić
zaburzenia miesiączkowania
miesiączki
risperidon
W porównaniu z innymi
lekami powoduje niewielkie
tylko zaburzenia poznawcze
Pomimo, że jest lekiem
nietypowym mogą po nim
występować objawy
pozapiramidowe
olanzapina
Zrównoważony wpływ na
objawy wytwórcze i
ubytkowe, zwykle stosuje się
lek tylko raz dziennie,
wieczorem
Senność i wzrost wagi w
początkowym okresie terapii
Klozapina
KLOZAPINA
• Archetyp neuroleptyków
atypowych
• Nie jest uznawana za lek
pierwszego wyboru przy
pierwszym epizodzie
• Jest skuteczna w opornych
psychozach (30-50%)
• Zmniejsza objawy TD
• Może powodować
aganulocytozę (0.5-2%)
• Wymaga monitorowania
obrazu białokrwinkowego (
1 w tyg/18 tyg a następnie
co 2tyg)
• Obniża próg
drgawkowy
• Może dawać wzrost
wagi
• Ślinotok,
szczególnie w nocy
może być uciążliwy
• Leczenie
rozpoczynać w
warunkach
szpitalnych
KLOZAPINA
• Działania niepożądane:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Agranulocytoza
Drgawki
Sedacja
Ortostatyczne spadki ciśnienia
Działanie cholinoltyczne
Nadmierne ślinienie
Wzrost masy ciała
Zawroty głowy
Tachykardia
Risperidon
Główne cechy risperidonu
• Pożyteczny do terapii
pobudzenia u chorych
z chorobą afektywną
dwubiegunową i
pacjentów z demencją,
• powoduje wzrost
poziomu prolaktyny
• Dawko-zależnie
wywołuje EPS
• Niższy wzrost wagi
niż przy innych
lekach AP
• Posiada formę depot
Działania niepożądane
– pobudzenie/lęk/bezsen
ność
– Nadmierna
senność/ort. spadki
ciś./zawroty
– Odruchowa tachykardia
– zaburzenia
miesiączkowania/
mlekotok
– Zaburzenia seksualne
– Low anticholinergic
load
– Dawko-zależnie
wywołuje EPS
OLANZAPINA
– Działanie p/psychotyczne porównywalne
do klasycznych neuroleptyków
– Powoduje nieznaczne,
krótkotrwałe wydzielanie
prolaktyny
– -wpływa korzystnie na zaburzenia
nastroju
– Redukuje objawy negatywne
– Rzadko objawy pozapiramidowe
– Może powodować podwyższenie
transaminaz, hiperglikemie,
dyslipidemię
OLANZAPINA
– Działania niepożądane,
dawko-zależna:
–senność
–wzrost apetytu, wzrost wagi
ciała
–ortostatyczne spadki
ciśnienia
–działania cholinolityczne
–akatyzja
KWETIAPINA
– Niski potencjał wywoływania EPS
– przydatna u chorych z choroba
Parkinsona i pacjentów starszych
– Słaby potencjał
antycholinergiczny
– Słaby potencjał drgawkotwórczy
– W wysokich dawkach może
powodować zaćmę
– Wywołuje sedację i obniżenie
ciśnienia
– Może powodować wzrost TG i
cholesterolu
KWETIAPINA
– Działania niepożądane
•Przejściowe ortostat. spadki
ciśnienia
•Sedacja/ zawroty głowy
•Wzrost masy ciała
•Może zmieniać glikemii
•Niski potencjał w wywoływaniu
EPS
•Niski potencjał w wywoływaniu
wzrostu prolaktyny
ZIPRAZIDON
– Unikalny profil wiązania
– Działanie p/psychotyczne
porównywalne do klasycznych
neuroleptyków
– Działa silnie p/lękowo, poprawia
nastrój i aktywność
– Redukuje objawy pozapiramidowe
– Poprawia funkcje kognitywne
– Nie powoduje przrostu masy ciała
– Może powodować wydłużenie
odcinek QT
ZIPRAZIDON
Działania niepożądane
• Sedacja, zawroty
głowy
• Niepokój/akatyzja
• Ortostatyczne
spadki ciśnienia
• Wydłużenie odcinak
QT
P/wskazania
• Zaburzenia
przewodnictwa w m.
sercowym
• Świeży zawał serca
• Zastoinowa
niewydolność
krążenia
• Zaburzenia
elektrolitowe
• Jednoczesne
podawanie innych
leków
wydłużających QT
Neuroleptyki atypowe
Haloperidol
Klozapina
Clozapine
Kwetiapina
Quetiapine
Ziprasidon
5HT2A
D2
D1
Alpha 1
Risperidon
Musc
Olanzapina
Olanzapine
H1
5HT1A (agonista)
(agonist)
Casey 1994
NEUROLEPTYKI –DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
KLASYCZNE
NEUROLEPTYKI
Sedacja
EPS
cholinolit. efe.
przyrost masy
Prolaktyny
AST/ALT
Ortostatyczne
Spadki ciśn.
wydłużenie QT
Agranulocytoza
Dyskinezy późn
KLOZAPINA
RISPERIDON
+ do +++
+ do +++
+ do +++
+
+ to ++
+
+++
0
+++
++++
0
+
+
+
0
+
+ do ++
0
+ do +++
+/0
+++
+++
+
+++
0
++
0
0
+?
OLANZAPINA
++
0 to +
+ do ++
+++
+/0 do+
+
0
0
+?
KWETIAPINA
++
0
0 to +
++
0
+
++
0
0
?
Porównanie innych objawów ubocznych w
grupie atypowych leków
antypsychotycznych
klozapina
risperidon
olanzapina
kwatiepina
amisulpiryd
+ - +++
+
+
+
0
sedacja
+++
(+)
+
+
(+)
QT-prolong.
0-+
0-+
0
0-+
0
obj. antycholinergiczne
+++
0
+
0-+
0
agranulocytoza
+++
0
0
0
0
0
0 - ++
+
0 - ++
+++
wzrost wagi
+++
+
+ ddi
+
(+)
blokada nosa
0-+
0-+
0 - ++
0
0
hipotonia
wzrost PL
Wg. M. Rzewuskiej
Wg. M. Rzewuskiej