Slajd 1 - Pomorski Uniwersytet Medyczny

DŁUGOWIECZNOŚĆ.
Czy jest możliwa i pożądana?
Wenancjusz Domagała
Zakład Patomorfologii,
Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin.
21. 10. 2010
Psalm 90
„Czas naszego życia trwa siedemdziesiąt lat,
a gdy siły sprzyjają – osiemdziesiąt lat,
a ich dumą są trud i strapienie.
One szybko mijają, a my odlatujemy.”
Czy możemy żyć 2 razy dłużej?
Matuzalech? (Matuzalem)
Kto to taki?
Czy mógł żyć 969 lat?
ADAM 930 lat
Matuzalech 969
Berlin, 1804, zmarło 167 osób >80 lat.
Populacja ok. 200 tys.
80 lat: 5M, 22K
84 lata: 4M, 11K
90 lat: 3M, 7K
80-100 lat: 59M, 108K
110 lat: 5M, 2K
111 lat: 4M, 0K
110-160 lat: 56M, 17K
C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego.
Warszawa, 1828.
Mężczyźni versus kobiety
„Powszechnie więcéy starzeje się kobiét, jak
mężczyzn; ale nayodlegleyszego kresu życia
dostępuią tylko mężczyźni.”
C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego.
Warszawa, 1828.
Jeanne Calment w wieku 40 lat
Urodzona 21 lutego 1875 w Arles, Francja.
Zmarła 4 sierpnia 1997 tamże.
122 lata i 164 dni
Główna zasada makrobiotyki:
„Umiarkowanie we wszystkich rzeczach, aurea
mediocritas, którą Horacy tak pięknie opiéwał, a
Hume największém na téy ziemi dobrem, nazywał;
do przedłużenia życia naygłówniéy się przyczynia.
W pewném umiarkowaniu powołania, klimatu, zdrowia,
temperamentu, budowy ciała, zatrudnień, siły
umysłowéj, diety, i.t.d. mieści się naywiększa
taiemnica doyścia do podeszłego wieku.
Wszystkie ostateczności, skracają bieg życia.”
C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego.
Warszawa, 1828.
STARZENIE SIĘ
KKEK I ORGANIZMU
Przyczyny i mechanizmy
Starzenie się
Proces starzenia (w eksperymencie) jest
regulowany przez ograniczoną liczbę
genów. Niektóre z nich mają związek z
przedwczesnym starzeniem się u ludzi.
Z wiekiem następują zmiany biochemiczne i
strukturalne prawie we wszystkich
tkankach i narządach.
Czynniki wpływające na starzenie się organizmu
 Genetyczne
 Dieta
 Warunki socjalne
 Choroby związane z wiekiem
(miażdżyca, cukrzyca, RZS, osteoporoza)
 Starzenie się kkek
(indukowane wiekiem zmiany w kkach)
Starzenie się kkek
Może być następstwem
akumulacji (z upływem lat)
subletalnych zmian, które mogą
prowadzić do śmierci kkek lub
ich obniżonej zdolności do
odpowiedzi na uszkodzenie.
Starzenie się kkek manifestuje się:
Progresywnym upośledzeniem funkcji
i żywotności kkek z powodu:
 zaburzeń genetycznych
 akumulacji uszkodzeń
molekularnych i kkowych
spowodowanych ekspozycją na
czynniki egzogenne
Czynniki związane ze starzeniem się kkek
↓ replikacji kkek
Akumulacja zaburzeń
metabolicznych i genetycznych
Replikacja kkek
Po określonej liczbie podziałów wszystkie
kki somatyczne zostają zatrzymane w
końcowym stadium (starość kki) gdzie
już dalej dzielić się nie mogą (np.
fibroblasty w hodowli).
Kki dziecka mają w programie największą
liczbę podziałów, kki dorosłych osób –
mniej, a kki w zespole Wernera
najmniej.
Starość replikacyjna.
Trzy mechanizmy, które do niej prowadzą:
 Skracanie telomerów→zatrzymanie
cyklu kkowego→starość kki
 ↑ ekspresji p16INK4a
(inhibitor cyklu kkowego)
 Uszkodzenia DNA
Telomery
Krótkie powtarzające się sekwencje DNA (TTAGGG) na końcach
chromosomów (zabezpieczają je przed fuzją i degradacją). Gdy
są wystarczająco skrócone, końce chromosomów wyglądają jak
pęknięcia DNA co uruchamia mechanizmy naprawy DNA i
zatrzymuje cykl kkowy.
Długość telomerów jest utrzymywana przez TELOMERAZĘ, która
dodaje nukleotydy. Aktywność TELOMERAZY jest najwyższa
w kkach rozrodczych, niższa w kkach macierzystych, a
niewykrywalna w większości kkek somatycznych.
W kkach nowotworów złośliwych aktywność TELOMERAZY
zostaje reaktywowana więc telomery się odtwarzają w
odpowiedniej długości.
Stąd kki nowotworowe są nieśmiertelne!
Starzenie się
Starzejemy się w wyniku:
 akumulacji kkek starych (sędziwych),
które nie mogą się już replikować
(starość replikacyjna)
 ↓ populacji kkek macierzystych (też ulegają
starości replikacyjnej)
Szybkość starzenia się zależy od równowagi między
stopniem akumulacji uszkodzeń metabolicznych i
wydolnością odpowiedzi na nie.
Mechanizmy starzenia się kkek.
Starość z akumulacji zaburzeń metabolicznych i genetycznych.
Długość życia kki zależy od stopnia postępującej z
wiekiem akumulacji zaburzeń metabolicznych i
genetycznych i wydolności przeciwdziałających
im naprawczych mechanizmów molekularnych.
 Akumulacja uszkodzeń oksydacyjnych spowodowanych
przez wolne rodniki tlenowe (kowalentna modyfikacja białek,
lipidów i kw. nukleinowych), oraz ↓mechanizmów
antyoksydacyjnych (wit. E, peroksydaza glutationowa)
= starość oksydacyjna.
 Akumulacja nie naprawionych fragmentów DNA
= starość z dysfunkcji naprawy DNA.
Mechanizmy starzenia się kkek
 ↓ Telomerazy (TaT2- ↑ produkcję telomerazy).
 Niszczenie wiązań C-H w białkach (tzw.
karbonylacja białek) przez wolne rodniki tlenu
(uboczny produkt metabolizmu), które usuwają
elektrony (z białek, DNA, lipidów) →
nieodwracalnych zmian (chba Parkinsona, chba
Alzheimera, nowotwory)
 ELIKSIR MŁODOŚCI: Napić się ciężkiej wody !
(deuterium czyli izotop H o masie atomowej 2) bo ona
wzmacnia wiązania C-H.
Mechanizmy starzenia się kkek
Skracanie
telomerów
Starość replikacyjna
Czynniki
środowiskowe
Uszkodzenie
naprawy DNA
Wolne rodniki
Uszkodzenie DNA
Uszkodzenie białek
i organelli kkowych
Nieprawidłowe sygnały
czynników wzrostu
Akumulacja mutacji
Starzenie się kkek
©W.Domagała
Starość kkek – rodzaje
 Starość replikacyjna
 Starość akumulacyjna
* starość oksydacyjna
* starość z dysfunkcji naprawy DNA
Jak zahamować proces starzenia ?
 Zmniejszyć akumulację zaburzeń
metabolicznych, zaburzeń DNA i
uszkodzonych organelli kkowych
 Zwiększyć efektywność
mechanizmów naprawczych
 Terapia telomerazowa (M. Fossel)
Na długowieczność mają też wpływ:
 Czynniki wzrostu (np. IGF)
 Wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe
uruchamiane przez insulinę/IGF
 Czynniki transkrypcyjne aktywowane przez
sygnały z receptora insulinowego (mogą
aktywować geny skracające przeżycie)
 Mutacje receptora insulinowego (wydłużają
przeżycie)
©W.Domagała
Restrykcje kaloryczne i długowieczność
 Caenorrhabditis elegans
mało pokarmu  insuliny 
DAF-16  2x dłużej
 szczury żyją dłużej, gdy jedzą mniej
 ludzie: post   insuliny  HNF-3
MNIEJ KALORII WIĘCEJ LAT
SIRTUINY
 Białka, które są mediatorami wpływu
restrykcji kalorycznych na długowieczność
 Mają aktywność deacetylazy histonowej
 Promują ekspresję szeregu genów, które
kodują białka zwiększające przeżywalność
(tzn. białka: zwiększające aktywność
metaboliczną, ↓ apoptozę, stymulujące
pofałdowanie białek, neutralizujące szkodliwe
działanie wolnych rodników tlenowych)
 ↑ wrażliwość na insulinę, ↑metabolizm glukozy
Mechanizmy starzenia się kkek
 Wraz z wiekiem niektóre geny uaktywniają się w
niewłaściwych tkankach. Dlaczego?
 Bo niektóre białka o podwójnej funkcji są
przepracowane. Białko SIRT1: naprawa DNA i
supresja aktywności niektórych genów. Gdy dużo
DNA do naprawy funkcja supresorowa wysiada.
 Myszy, z nadekspresją Sir2: lepiej naprawiają DNA,
bardziej oporne na raka, bardziej „młodzieńcza”
ekspresja genów (przeżycie kki wydłużone o 30%).
 in 2003 in the journal Nature that resveratrol
significantly extends the lifespan of the yeast
Saccharomyces cerevisiae.[7] Later studies
conducted by Sinclair showed that resveratrol
also prolongs the lifespan of the worm
Caenorhabditis elegans and the fruit fly
Drosophila melanogaster.[8
Czerwone wino
Zawiera składnik, który prawdopodobnie
aktywuje SIRTUINY, a więc ↑ długość życia
Zawiera resveratrol, który ma działanie pmiażdżycowe, antyoksydacyjne, p-zapalne.
Wydłuża życie Saccharomyces cervisiae,
Caenorhabditis elegans i Drosophila
melanogaster (Nature, 2003).
Z badań eksperymentalnych wynika,
że starzenie się:
jest procesem regulowanym przez
ograniczoną liczbę genów (a więc i przez
ściśle określone zmiany w tych genach),
które stanowią podłoże zespołów
podobnych do przedwczesnego starzenia
się człowieka (np. WRN, LMNA).
Zespół Wernera –
przedwczesne starzenie się
Defekt helikazy DNA→akumulacja
zmian chromosomowych, które
normalnie mogłyby wystąpić dopiero
w późnym wieku.
Helikaza – enzym zaangażowany m.in.w replikacji i
naprawie DNA
Zespół Wernera
 Mutacja w WRN
(8p12-p11.2, koduje helikazę DNA).
* zaburzenia replikacji DNA
*↑ liczby kkek apoptotycznych
*↑częstości mutacji
 Dziedziczy się autosomalnie recesywnie
 Tendencja do hiperlipidemii
 Siwy i pomarszczony w 20 r.ż.  † w 50 r.ż.
 Grzyby: mutacja w WRN/SGS1  60%  dł. życia
A Japanese-American Werner patient as a teenager (left), and at age 48 (Case #1 Epstein et
al, 1966, Medicine 45:177). She had eight children, two of whom were also affected. At 48,
she had hair loss and greying, thin extremities, atrophy of the skin and her the right eye had
been enucleated several years earlier due to acute glaucoma resulting from bilateral cataract
extraction at the age of 27. She lived longer than many Werner patients, dying at 57.
Hutchinson-Gilford progeria syndrome
 Przedwczesne starzenie się u dzieci
spowodowane mutacją punktową w pozycji
1824 genu LMNA (zamiana cytozyny na
tyminę). Powstaje Lamina A tak zmieniona,
że nie może być wykorzystana do budowy
błony jądrowej.
Czy chciałbyś żyć:
– 8; 4,8%
 >70 lat – 45; 27,2%
 >80 lat – 53; 31,9%
 >90 lat – 60; 36,1%
 Razem:166 studentów WL
 60 lat
Po co? 28/166=17%: nie wiem
Gdyby decyzja zależała od ciebie
i mógłbyś wybierać, wolałbyś:
 Żyć w pełnym zdrowiu do 60r.ż. i umrzeć w
sposób nagły i niespodziewany (np. z powodu
udaru mózgu, zawału serca): 120 (71,9%)
 Żyć >80r.ż. akceptując nieuchronne choroby
związane z wiekiem (np. chba Alzheimera,
chba Parkinsona, paraliż): 34 (20,4%)
 Nie i nie 11 (6,6%)
 Tak i tak 1
 Nie wiem 1
Wniosek
Długowieczność jest możliwa i jest pożądana.
Szansa zapowiedziana jest już w Biblii a
molekularne mechanizmy leżące u jej
podłoża odkrywa współczesna nauka.
Ale człowiek jest rozdarty między pragnieniem
długowieczności w pełnym zdrowiu, a brakiem
akceptacji chorób i upośledzenia funkcji, które
są nieodłączną siostrą długowieczności.
Etapy starości
Starość czerstwa
Starość prawdziwa
Upadek sił
Zgrzybiałość
J.H. Reveille-Parise: „Starość”. Nakład Księgarni Polskiej, Lwów, 1877.
Makrobiotyka
„Nie ma przykładu aby
jaki próżniak
późnej dostąpił starości”.
C.F. Hufeland, Makrobiotyka czyli Sztuka Przedłużenia Życia Ludzkiego.
Warszawa, 1828.