PRACE KAZUISTYCZNE Iwona TRZEBIATOWSKA Ma³gorzata BARWINA Wojciech WALDMAN Jacek SEIN ANAND Psychoza spowodowana terapi¹ klarytromycyn¹ opis przypadku Psychosis caused by the treatment with clarithromycin a case report Zak³ad Toksykologii Klinicznej Gdañskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: Dr hab. n. med. Jacek Sein Anand NZOZ Pomorskie Centrum Toksykologii Kierownik: Dr n. med. Wojciech Waldman Dodatkowe s³owa kluczowe: psychoza terapia klarytromycyna Additional key words: psychosis treatment clarithromycin W pracy przedstawiono przypadek psychozy wywo³anej przyjmowaniem klarytromycyny u m³odej, wczeniej nieobci¹¿onej pacjentki. Zaburzenia wiadomoci wyst¹pi³y po kilku godzinach od przyjêcia pierwszej dawki leku i utrzymywa³y siê cztery dni po jego odstawieniu. Przeprowadzone badania wykluczy³y inne mo¿liwe przyczyny wyst¹pienia zaburzeñ psychotycznych. Pacjentkê obserwowano w warunkach szpitalnych, nie stosuj¹c preparatów przeciwpsychotycznych, do czasu samoistnego ust¹pienia ww. zaburzeñ. We present a case of psychosis caused by intake of clarithromycin in a young, healthy patient. Disturbance of consciousness occurred a few hours after the intake of the first dose and persisted for four days after drug discontinuation. Conducted numerous medical tests excluded other possible causes of psychotic disorders. The patient was observed in hospital, without using antipsychotic preparations up to the spontaneous resolution of the aforementioned disorders. Wstêp W pracy przedstawiono przypadek odwracalnej psychozy mieszanej o charakterze toksycznym, która wyst¹pi³a u 13. letniej dziewczynki leczonej preparatem klarytromycyny. galnych i nielegalnych rodków psychoaktywnych, a tak¿e obecnoæ choroby psychicznej u dziecka oraz jego rodziny. W badaniach toksykologicznych wykluczono ekspozycjê na amfetaminê, marihuanê, haszysz, kokainê i benzodwuazepiny. W badaniu neurologicznym, TK g³owy oraz EEG, nie stwierdzono wiêkszych odchyleñ od normy. Od dnia 19-01-2011 r., po konsultacji z Regionalnym Orodkiem Toksykologii Klinicznej, zaprzestano podawania chorej klarytromycyny. Z powodu utrzymywania siê jakociowych zaburzeñ wiadomoci, dnia 2101-2011 r., chor¹ przekazano do Pomorskiego Centrum Toksykologii. Z obiektywnego wywiadu uzyskanego od matki wynika³o, i¿ w rodzinie nie wystêpowa³y choroby psychiczne, nerwowe i uzale¿nienia. Nie stwierdzono tak¿e prób samobójczych. Pacjentka by³a najm³odszym z czworga doros³ego rodzeñstwa (35 l, 30 l i 18 l). W czasie ci¹¿y, z której pochodzi dziewczynka, u matki dochodzi³o do skoków cinienia têtniczego krwi. Dziecko pochodzi³o z porodu prawid³owego i urodzone zosta³o w dobrym stanie ogólnym. Po urodzeniu stwierdzono ubytek w przegrodzie miêdzykomorowej, który by³ skutecznie leczony zachowawczo. Rozwój psychomotoryczny chorej w dzieciñstwie by³ prawid³owy. Do szko³y posz³a w 6. r. ¿ycia. Dobrze adaptowa³a siê w nowych warunkach. By³a dzieckiem ¿ywym, ale nie sprawia³a k³opotów wychowawczych. Wed³ug matki atmosfera i relacje w domu rodzinnym by³y poprawne. Jak wynika³o z wywiadu podmiotowego, zebranego z chor¹ oraz matk¹, nie mia³a ona kontaktu z legalnymi i nielegalnymi rodkami psychoaktywnymi. Na postawie ca³okszta³tu obrazu klinicznego postawiono rozpoznanie psychozy mieszanej o charakterze toksycznym. Poniewa¿ matka dziecka nie wyrazi³a zgody na podjêcie leczenia rodkami psychotropowymi, bior¹c pod uwagê dynamikê procesu chorobowego oraz dane literaturowe, podjêto decyzje o trzydniowej obserwacji maj¹cej na celu ocenê ewentualnej samoistnej poprawy. W dniu 22-01-2011 r. podczas kolejnej konsultacji psychiatrycznej dziecko by³o wyranie spowolnia³e motorycznie jak i w wypowiedziach. Stwierdzono pe³n¹ orientacjê, zmienion¹ jakociowo wiadomoæ, obni¿on¹ koncentracjê i przerzutnoæ uwagi. Dodatkowo obec- Opis przypadku Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Jacek Sein Anand Pomorskie Centrum Toksykologii Ul. Kartuska 4/6, 80-104 Gdañsk Tel./fax. (+48) 58 682 04 04 e-mail: [email protected] 560 Chora lat 13 zosta³a przyjêta do Oddzia³u Pediatrii Szpitala Miejskiego w Koszalinie z powodu jakociowych zaburzeñ wiadomoci. Z zebranego od matki wywiadu wynika³o, ¿e by³a ona od kilku lat leczona z powodu przewlek³ego zapalenia zatok. W trakcie obecnego zaostrzenia objawów choroby, do którego dosz³o kilka dni wczeniej, pacjentce podano doustne preparaty klarytromycyny i klemastyny oraz wziewny preparat fusafunginy. O ile dwa ostatnie farmaceutyki dziewczynka przyjmowa³a ju¿ wczeniej, o tyle preparat klarytromycyny zastosowano u niej po raz pierwszy w ¿yciu. Pierwsz¹ dawkê leków podano dziecku w godzinach wieczornych dnia 14-01-2011 r. W godzinach porannych dnia 15-01-2011 r. rodzice zauwa¿yli, ¿e córka sta³a siê nadmiernie spokojna, ma³o ruchliwa i "wycofana". Po kilku godzinach objawy uleg³y zmianie i dziewczynka by³a niespokojna, pobudzona i rozdra¿niona. Rodzice zauwa¿yli ponadto u chorej problemy ze snem, nasilony lêk, spl¹tanie, zaburzenia orientacji, a tak¿e omamy wzrokowe i s³uchowe. W zwi¹zku z tym, ¿e rodzice oraz lekarz rodzinny, nie wi¹zali zmiany zachowania dziecka z mo¿liwym niepo¿¹danym dzia³aniem leków przez dwa kolejne dni terapia klarytromycyn¹ by³a kontynuowana. W dniu 18-01-2011 r., z powodu znacznego nasilenia objawów psychozy, chora zosta³a przyjêta do Szpitala w Koszalinie. W badaniu podmiotowym okaza³o siê, ¿e wypowiedzi dziecka by³y niedorzeczne, w¹tki mylowe porozrywane. Dziewczynka przejawia³a na przemian silny niepokój psychoruchowy i spowolnienie, a tak¿e irracjonalny lêk. W ci¹gu nocy spêdzonej w szpitalu nie spa³a i halucynowa³a wzrokowo. Podczas rozmowy z lekarzem twierdzi³a, ¿e widzi wokó³ siebie "zarazki oraz karaluchy". W konsultacji psychiatrycznej stwierdzono halucynacje wzrokowe, okresowe zdezorientowanie auto- i allopsychiczne, zmienny nastrój i spowolnienie. W badaniu podmiotowym wykluczono przyjêcie lePrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 I. Trzebiatowska i wsp. ne by³y niepe³ne wspomnienia z okresu psychozy o charakterze wysp pamiêciowych. Poza tym funkcje pamiêci by³y prawid³owe. Sen dziecka by³ przerywany, w chwili badania prezentowa³a sennoæ patologiczn¹. £aknienie nie by³o zaburzone. Mylom samobójczym zaprzecza³a. Osobowoæ by³a zwarta. Nastawienie ksobne. Nadal stwierdzano doznania wzrokowe o charakterze halucynacji i z³udzeñ patologicznych. W czasie konsultacji dnia 23-01-2011 r. stwierdzono, ¿e dziewczynka jest wyranie mniej senna, z lepszym kontaktem s³ownym i emocjonalnym. Dostrze¿ono zauwa¿alny, kszta³tuj¹cy siê krytycyzm wobec doznañ chorobowych i wczeniejszego zachowania. Jej krótkie wypowiedzi sta³y siê zborne i logiczne, przy d³u¿szych zauwa¿alne by³y jeszcze rozlunianie siê w¹tków mylowych i wyrana labilnoæ emocjonalna. Kolejny dzieñ przyniós³ postêpuj¹c¹ stabilizacjê stanu psychicznego. Pacjentka nie halucynowa³a ani nie wypowiada³a treci urojeniowych. By³a nieco labilna. Prezentowa³a tak¿e mierny lêk bez uwarunkowania psychotycznego, bêd¹cy wynikiem sytuacji tj. hospitalizacji, oddalenia od domu, têsknoty za bliskimi. W zwi¹zku z wyran¹ popraw¹ stanu klinicznego, chora zosta³a wypisana do domu. Konsultacja psychiatryczna przeprowadzona po dwóch tygodniach od czasu wypisu nie wykaza³a wiêkszych odchyleñ od normy. Dyskusja Jakociowe zaburzenia wiadomoci spowodowane lekami s¹ bardzo czêsto obserwowane przez lekarzy, jednak psychozy bêd¹ce wynikiem stosowania preparatów klarytromycyny widywane s¹ przez nich stosunkowo rzadko [1-9]. Abouesh i Ortiz zastosowali nawet termin antybiotykomanii celem okrelenia zmian psychicznych, do których mo¿e dochodziæ w przebiegu stosowania makrolidów, w tym tak¿e klarytromycyny [2,9]. W chwili obecnej brak jest powszechnie akceptowanych teorii wyjaniaj¹cych mechanizm tego zjawiska tym bardziej, ¿e penetracja makrolidów do centralnego uk³adu nerwowego nie jest zbyt du¿a [3]. Czêæ autorów wi¹¿e dzia³anie psychopatologiczne ww. antybiotyków z hamuj¹cym wp³ywem na receptory GABA. Warto jednak pamiêtaæ, ¿e choæ istniej¹ dowody potwierdzaj¹ce blokowanie tych receptorów przez ciprofloksacynê, brakuje ich w odniesieniu do dzia³ania klarytromycyny [3]. Wiêkszoæ opisanych dotychczas przypadków dotyczy³a osób obci¹¿onych rozpoznan¹ wczeniej chorob¹ psychiczn¹, pa- Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 8 cjentów w wieku podesz³ym, a tak¿e chorych z licznymi i powa¿nymi schorzeniami wspó³istniej¹cymi (np. AIDS) [7]. Geiderman zaobserwowa³ jednak, ¿e objawy antybiotykomanii mog¹ wyst¹piæ u dotychczas ca³kowicie zdrowych osób, w tym tak¿e dzieci [5]. Czas pojawienia siê objawów psychozy waha siê, w literaturze medycznej, w szerokich granicach [5,7]. W przypadku naszej pacjentki oraz 4. letniego dziecka obserwowanego przez Geidermana symptomy pojawi³y siê ju¿ po kilku/kilkunastu godzinach od chwili rozpoczêcia terapii antybiotykowej [5]. Z drugiej jednak strony Neff i Kuo zaobserwowa³y pierwsze symptomy psychotyczne dopiero po 3. dniach, za inni autorzy nawet po 7. dniach od chwili rozpoczêcia leczenia [1-9]. Wyjanienie szybszej i wiêkszej toksycznoci klarytromycyny u osób m³odych i dzieci jest wy³¹cznie hipotetyczne i mo¿e opieraæ siê na teorii wiêkszej przepuszczalnoci bariery krew - mózg u m³odych pacjentów, zwiêkszonej wra¿liwoci niedojrza³ego uk³adu nerwowego na ksenobiotyk, czy w koñcu osobniczych ró¿nic w jakoci i aktywnoci garnituru cytochromów P - 450. Warto podkreliæ, ¿e Brooks i Hoblyn prezentuj¹ ca³kowicie odmienne zdanie mówi¹ce o tym, ¿e to w³anie osoby starsze i schorowane s¹ bardziej nara¿one na niepo¿¹dane dzia³anie klarytromycyny. Wed³ug autorów dzieje siê tak m.in. z powodu wolniejszej (zale¿nej od cytochromu P - 450) biotransformacji klarytromycyny, co powoduje wzrost jej stê¿enia w surowicy krwi i w rezultacie szybszy i bardziej gwa³towny rozwój objawów psychopatologicznych [3]. Bior¹c pod uwagê fakt s³abej penetracji makrolidów do centralnego uk³adu nerwowego, a tak¿e przebieg kliniczny zmian psychopatologicznych u dzieci i osób starszych nie mo¿na wykluczyæ, ¿e za objawy te odpowiada w g³ównej mierze metabolit(y), nie za zwi¹zek macierzysty. W opisanym przez nas przypadku symptomy psychozy utrzymywa³y siê a¿ cztery dni od chwili odstawienia leku. Jest to o tyle interesuj¹ce, ¿e jak podkrela wiêkszoæ autorów objawy ulegaj¹ samoistnej remisji ju¿ po ok. 24-36 h od chwili zaprzestania podawania preparatu. W opisanym przez nas przypadku psychoza polekowa mia³a charakter mieszany. Dominowa³y w niej halucynacje oraz patologiczne z³udzenia wzrokowe utrzymuj¹ce siê pomimo przejanienia jakociowo zmienionej wiadomoci. Wnioski 1. Objawy psychopatologiczne spowodowane zastosowaniem terapeutycznych dawek klarytromycyny s¹ niezwykle rzadko obserwowane w literaturze medycznej. 2. Czas wyst¹pienia objawów psychozy po w³¹czeniu leczenia klarytromycyn¹, waha siê od kilku godzin do ok. siedmiu dni, za ich ustêpowanie mo¿e przed³u¿aæ siê do czterech dni. 3. Terapia psychozy powinna obejmowaæ odstawienie podejrzanego leku oraz podanie rodków antypsychotycznych i/lub leczenie zachowawcze. 4. Brak jest powszechnie uznanych teorii mog¹cych wyjaniæ psychopatologiczne dzia³anie makrolidów. Pimiennictwo 1. Abouesh A., Hoobs W.R.: Clarithromycin - induced mania. Am. J. Psychiatr. 1998, 155, 1626. 2. Abouesh A., Stone C., Hoobs W.R.: Antimicrobial induced mania (antibiomania): a review of spontaneous reports. J. Clin. Psychopharmacol. 2002, 22, 71. 3. Brooks J.O., Hoblyn J.C.: Secondary mania in older adults. Am. J. Psychiatry 2005, 162, 2033 - 2038. 4. Cone L.A., Sneider R.A., Nazemi R., Dietrich E.J.: Mania due to clarithromycin therapy in a patient who was not infected with human immunodeficiency virus. CID 1996, 22, 595. 5. Geiderman J.M.: Central nervous system disturbances following Clarithromycin ingestion. CID 1999, 29, 464. 6. Gomez - Gil E., Garcia F., Pintor L. et al.: Clarithromycin - induced acute psychoses in peptic ulcer disease. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999, 18, 70. 7. Neff N.E., Kuo G.: Acute manic psychosis induced by triple therapy for H. pylori. JABFP 2002, 15, 66. 8. Nightingale S.D., Koster F.T., Mertz G.J., Loss S.D.: Clarithromycin - induced mania in two patients with AIDS. CID 1995, 20, 1563. 9. Ortiz-Dominiquez A., Berlanga C., Gutierrez-Mora D.: A case of clarithromycin - induced manic episode (antibiomania). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2004, 7, 99. 561