ENCEFALOPATIE MITOCHONDRIALNE

ENCEFALOPATIE
MITOCHONDRIALNE
Mitochondria – po co są
●
Oksydacja kwasów tłuszczowych
Łańcuch oddechowy (kompleksy I – V)
●
Cykl mocznikowy
●
Transdukcja sygnałów
●
Mechanizm apoptozy
●
Mitochondria
●
W każdym
mitochondrium
jest 4-10
mtDNA
●
●
W każdej
komórce jest
kilkaset
mitochondriów
mtDNA: 13
białek
fosforylacji
oksydacyjnej ,
22 tRNA i 2
rRNA
Mitchondrialne DNA
99.9% mtDNA pochodzi od matki
● 0.1% od ojca (udokumentowano kilka przypadków
dziedziczenia paternalistycznego)
●Brak mechanizmów naprawczych – częstsze
mutacje spontaniczne
●Heteroplazja / homoplazja – rózny odsetek
nieprawidłowych mitochondriów w komórce/tkance
● Podczas podziałów komórkowych do komórek
potomnych przekazywana jest różna ilość
nieprawidłowych mitochondriów
●
Charakterystyczną cechą chorób mitochondrialnych
jest czasem całkowicie odmienny obraz kliniczny
tego samego defektu genetycznego, zależny od
różnic w proporcjach zmutowanego mtDNA do
mtDNA prawidłowego. Ta sama zmiana genetyczna
może u jednego pacjenta objawić się cukrzycą i
głuchotą, a u jego bliskiego krewnego ciężką
encefalopatią z drgawkami i otępieniem.
Historia
●
1959 – pierwszy pacjent ze zdiagnozowaną
chorobą mitochondrialną
●
1963 – mitochondria mają własne DNA
●
1981 – zsekwencjonowanie ludzkiego mt DNA
●
1988 – odkryto pierwsze mutacje
patognomoniczne dla chorób mitochondrialnych
●
Lata 90 - “Boom” na choroby mitochondrialne;
obecnie znanych ponad 40 jednostek chorobowych
Epidemiologia
●
●
●
●
1/4000 dzieci w USA zachoruje na chorobę
mitochondrialną do 10rż;
1000-4000/rok dzieci w USA rodzi się z chorobą
mitochondrialną
Dotyczy najczęściej dzieci i młodych dorosłych,
lecz zdarzają się również zachorowania u ludzi
starszych
Defekty mitochondrialne występuja również w
DM II, chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera,
chorobie niedokrwiennej serca oraz udarze mózgu.
Symptomatologia
●
Mitochondria z nieprawidłowym mtDNA mogą
znajdować się w każdej komórce – objawy zaś
najczęściej ujawniają się ze strony tkanek o
największym zapotrzebowaniu metabolicznym:
układ nerwowy (centralny, obwodowy i
autonomiczny), mięśnie szkieletowe, nerki, serce,
wątroba, oczy, uszy.
Symptomatologia
●
●
W chorobach mitochondrialnych występuje cała
plejada objawów, m.in.:
migrenowe bóle głowy, napady wymiotów i bóli
brzucha, niedożywienie, nietolerancja wysiłku,
skurcze mięśniowe, parestezje, przewodzeniowosensoryczna utrata słuchu, zwyrodnienie
barwnikowe siatkówki, niedoczynność przysadki
(wielohormonalna), cukrzyca, niedokrwistość,
niewydolność nerek, kardiomiopatia przerostowa,
bloki przewodzenia w sercu (WPW), opóźnienie
rozwoju, niskorosłość.
Diagnostyka
●
●
●
●
Wywiad - zwłaszcza rodzinny
Testy mtDNA leukocytów – często wynik ujemny,
ze względu na heteroplazję oraz mniejszy odsetek
zmutowanego mtDNA
Biopsja mięśnia szkieletowego – nagromadzenie
mitochondriów pod sarkolemmą (włókna
szmatowate), mozaikowy brak oksydazy
cytochromu C, mutacje w wyekstrahowanym
mtDNA
Podwyższone stężenie mleczanu we krwi lub
PMR, podwyższone stężenie pirogronianu, ciała
ketonowe
MELAS
●
●
●
Miopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Strokelike episodes
Incydenty udaropodobne przed ukończeniem 30rż
– pierwszy epizod między 4-15rż (objawy
niedowładów połowiczych, napady padaczkowe,
padaczka miokloniczna, ślepota korowa, utrata
słuchu), rozwój prawidłowy do czasu ujawnienia
choroby
Inne objawy: bóle głowy, wymioty, postępująca
obustronna utrata słuchu, zaćma obustronna,
ślepota korowa
Incydenty udaropodobne
●
●
●
Etiologia do końca nie poznana
Obecnie istniejące hipotezy wskazują na
ogniskową nadpobudliwość neuronalną , której
przyczyną jest dysfunkcja mitochondriów
zwłaszcza w zakresie bariery krew-mózg i krewPMR
Brak klinicznych czynników ryzyka
Incydenty udaropodobne
●
●
●
●
Najczęstsze objawy prodromalne - pulsujący ból
głowy +/- nudności, wymioty, światłowstręt.
Częściowe lub wtórnie uogólnione napady drgawek
wskazujące na lokalizację późniejszego deficytu
Gwałtowna poprawa deficytów neurologicznych,
często w ciągu kilku dni lub tygodni, nawet u chorych
z ciężkim niedowładem połowiczym, afazją czy utratą
wzroku
Często obiektywnym deficytom neurologicznym (np.
jednoimiennemu ubytkowi pola widzenia) towarzyszą
zaburzenia zachowania (m.in psychozy, zachowania
agresywne)
Incydenty udaropodobne –
diagnostyka obrazowa
Zmiany hipodensyjne w TK oraz hiperintensywne w
obrazach T2-zależnych w MRI
●Najczęściej zmiany występują w płatach
potylicznych, ciemieniowych lub skroniowych . Nie
wykazują związku z unaczynieniem.
●Od 3 godziny do 8 miesięcy od
zdarzenia zwiększony przepływ
naczyniowy w obrębie uszkodzenia
● Zwiększone stężenie mleczanu
w PMR i krwi
●
Obraz MRI w programie FLAIR
Incydenty udaropodobne
●
●
Histopatologicznie w barwieniu H-E w korze
mózgu i móżdżku widoczne ogniska martwicy
blaszkowatej, które poza przekraczaniem granic
unaczynienia są nieodróżnialne od udarów
wieloogniskowych; występuje również atrofia i
zwyrodnienie gąbczaste
W ME widoczne komórki śródbłonka oraz
mięśniówki naczyń wypełnione licznymi
nieprawidłowymi mitochondriami, obrzęk
komórek
MERRF
●
●
●
●
Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibres
Charakteryzuje się padaczką, ataksją i miopatią z
występowaniem “włókien szmatowatych” w
biopsji mięśni szkieletowych
uogólnione napady toniczno-kloniczne drgawek,
padaczka miokloniczna, postępująca ataksja,
demencja, zanik nerwów wzrokowych oraz utrata
słuchu
Różny przebieg – od łagodnego do
katastroficznego, prowadzącego do śmierci
MERRF
●
●
●
Najczęstszym objawem są mioklonie – często
wywołane przez hałas bądź stymulację światłem
Ujawnienie choroby zalezy od nagromadzenia
patologicznego mtDNA – często objawy ujawniają
sie u dotychczas zdrowych dorosłych.
Dziedziczenie matczyne
LHON
●
●
●
●
●
Leber's Hereditary Optic Neuropathy
Na dnie oka zmiany typu teleangiektazji + zanik
nerwu wzrokowego
Młodzi mężczyźni (10-30rż), zmiany najczęściej
obustronne, utrata wzroku w ciągu 8 tygodni
Niekiedy LHON współistnieje ze zmianami
podobnymi do stwardnienia rozsianego, ciężką
encefalopatią, mielopatią, obwodową neuropatią,
ataksją móżdżkową lub dystonią
Najczęściej homoplazja, nie ma zmian w biopsji
mięśni
MNGIE
●
●
●
●
●
Mitochondrial NeuroGastroIntestinal
Encephalomyopathy
mitochondrialna encefalomiopatia dotycząca
układu nerwowego, żołądka i jelit (AR)
20-50rż , opadanie powiek, oftalmoplegia,
przewlekłe jelitowe pseudozaparcia z miopatią
mięśni szkieletowych i obwodowa neuropatia
przewlekłe nudności, wymioty, biegunki i
zaburzenia wchłaniania – niedożywienie,
kacheksja
wielokrotne delecje mtDNA w mięśniach
szkieletowych
Zespół Leigha
●
●
●
●
●
Podostra martwicza encefalomiopatia
Heteroplazja >90%; jeżeli mniejsza zespół NARP
(neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa)
opóźnienie rozwoju lub regresja psychomotoryczna,
ataksja, utrata wzroku, drgawki, neuropatia
obwodowa, dysfunkcja pnia mózgu, hipotonia,
zaburzenia oddychania, kwasica mleczanowa
Wczesny początek choroby – śmierć w pierwszych
latach życia
MRI – degeneracja istoty szarej, ogniska martwicy w
pniu mózgu; biopsja mięśni szkieletowych często bez
zmian
CPEO
●
●
●
●
●
●
Chronic Progressive External Ophtalmoplegia
przewlekła zewnętrzna oftalmoplegia i obustronne
opadanie powiek; często osłabienie siły
mięśniowej
Może dojść do całkowitego porażenia mięśni
okoruchowych
Z reguły przebieg łagodny, lecz może dojść do
zaostrzeń
Jeden z elementów zespołu Kernes-Sayre (KSS)
W biopsji mięśni “włókna szmatowate” oraz
mozaika oksydazy cytochromu c
Zespół Kernes - Sayre
●
●
●
●
●
Kryteria diagnostyczne : CPEO, zwyrodnienie
barwnikowe siatkówki, ataksja, blok przewodzenia
w sercu lub podwyższenie stężenia białka w PMR;
zachorowanie przed 20 rż
Często we wczesnym dzieciństwie ciężka anemia,
która ustępuje bez śladu
Wraz z postępem choroby pojawia się miopatia
proksymalna
Największy odsetek mtDNA z delecjami w
mięśniach szkieletowych
Rokowanie gorsze niż CPEO
LECZENIE
●
●
●
●
●
●
OBJAWOWE!!!
Stosowanie wtaminy C, K, tiaminy, ryboflawiny,
co-enzymu Q10, L-argininy ??, dieta ??
Operacyjne korekty opadania powiek,
wszczepianie stymulatorów serca
Rehabilitacja – izometryczne skurcze mięśniowe
poprawiają siłę mięśniową
Leczenie p\padaczkowe – ostrożnie z
fenobarbitalem i kwasem walproinowym (hamują
fosforylację oksydacyjną)
Dichloroacetate (DCA, Ceresine <25mg/kg/24h)
Dziękuję za uwagę !!!