LEKI USPOKAJAJĄCO

Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 1
11:18 2017-07-21
LEKI USPOKAJAJĄCO-NASENNE
LEKI ANKSOLITYCZNE
(PRZECIWLĘKOWE)
Poszukiwania środków redukującuch lęk:



alkohol
środki uspokajające (koniec XIX i początek XX wieku), większość z nich
wywoływała tolerancję i uzależnienia oraz intoksykację po przedawkowaniu
benzodiazepiny (koniec lat 50-tych XX wieku), skuteczne i relatywnie bezpieczne,
do dzisiaj należą do najczęściej przepisywanych leków
Pierwsze środki uspokajająco-przeciwlękowe charakteryzowały się ogólnie hamującym
wpływem na OUN i oprócz działania:
1. ogólnie uspokajającego i przeciwlękowego
wywoływały:
2. euforię
3. indukowały zasypianie
Zaliczamy do nich:
I. SOLE BROMU – były powszechnie używane jako środki uspokajające i
przeciwdrgawkowe w ogromnych ilościach (pojedyńcze szpitale w Londynie zużywały
kilka ton rocznie). Inne zastosowania soli bromu:
 środki „magicznie” działające na wszystko
 w nerwicach
 w bólach głowy
Ze względu na długi biologiczny okres półtrwania (12 dni) obserwowano groźne dla
życia efekty toksyczne:
 upośledzenie pamięci i uczenia
 senność
 zawroty głowy
 drażliwość, zaburzenia emocjonalne
 zmiany skórne
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Dalsze zwiększanie dawek prowadziło do powstawania psychoz bromowych
charakteryzujących się:
1. delirium
2. omamy
3. halucynacje
4. mania
5. śpiączka
6. zgon
1
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 2
11:18 2017-07-21
II. ALKALOIDY BELADONNY (atropina i skopolamina)
Poprzez blokowanie cholinergicznych receptorów muskarynowych wywierają hamujący
wpływ na OUN (działanie uspokajająco-nasenne). Poza tym wywołują:
 senność
 euforię
 amnezję
Stwierdzono ich przydatność w leczeniu choroby lokomocyjej.
III. OPIATY (NARKOTYCZNE LEKI
PRZECIWBÓLOWE)
Stosowane od ponad 6000 lat. Wywołują euforię, senność, zmiany nastroju,
„przymglenie” umysłowe. Wywołują tolerancję i uzależnienie.
IV. POCZĄTEK WSPÓŁCZESNYCH
ANKSJOLITYKÓW
Sole bromu, alkaloidy beladonny, opiaty były powszechnie stosowane jako środki
uspokajająco- nasenne do połowy lat 30-tych XX wieku.
Wprowadzenie barbituranów (amobarbitalu i tiopentalu) dało początek współczesnej
farmakoterapii lęku i chorób lękowych.
ZWIERZĘCE MODELE LĘKU
1. Warunkowane zahamowanie (Conditioned Suppression)
Sygnał ostrzegawczy (np. błysk światła) informuje badane zwierzę iż wykonanie
określonej reakcji instrumentalnej (np. naciśnięcie na dźwignię by otrzymać
pokarm) będzie karane bodźcem awersyjnym (szok elektrycznym).
Barbiturany wyrażnie osłąbiają warunkowane zahamowanie indukowane
bodźcem awersyjnym.
2. Test Konfliktowy Geller-Seiftera (The Geller-Seifter Paradigm)
Zwierzęta z ograniczonym dostępem do pokarmu uczą sie naciskać dźwignię w
klatkach eksperymentalnych w celu otrzymania pokarmu. Następnie każde
naciśniecie na dźwignię jest związane z łagodnym szokiem elektrycznym –
odpowiedź instrumentalna wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny zwiększają
ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym o 350%.
3. Test Vogla (The Water-Lick Suppression Test)
Zwierzęta z ograniczonym dostępem do wody do 1 godz/dobę, piją wodę w
klatkach eksperymentalnych ze specjalnych poidełek – odpowiedź ta karana
łagodnym szokiem elektrycznym wygasa. Barbiturany i benzodiazepiny
zwiększają ilość odpowiedzi instrumentalnych karanych bodźcem elektrycznym
o 350%.
4. Rozróżnianie bodźca (Drug Discrimination Test)
Zwierzęta są w stanie odróżnić bodziec interoceptywny np. barbituranu czy
benzodiazepiny od bodźca interoceptywnego soli. W procedurze tej sprawdzamy
czy badany związek o potencjalnych właściwościach przeciwlękowych
podstawia się pod sygnał interoceptywny znanego anksolityku.
5. Stężenie kortykosteronu (Corticosterone Assessment)
2
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 3
11:18 2017-07-21
W odpowiedzi na stres wzrasta stężenie kortykosteronu we krwi. Anksjolityki
zapobiegają wzrostowi stężenia kortykosteronu indukowanego stresem
behawioralnym lub chemicznym.
6. The Light-Dark Crossing Test
Zwierzęta unikają jasnych pomieszczeń, preferują pomieszczenia ciemne.
Anksolityki zwiększają liczbę przejść z ciemnego do jasnego pomieszczenia
oraz czas spędzony w pomieszczeniu jasnym.
7. Test interakcji socjalnej (The Social Interaction Test)
Interakcje socjalne (wąchanie, czyszczenie sierści, podążnie za sobą, ocieranie
się) w pomieszczeniu nieznanym, jasno oświetlonym ulegają zahamowaniu.
Efekt ten jest znoszony po podaniu anksjolityków.
8. Test wokalizacji ultrasonicznej (The Distress Vocalization Test)
W sytuacji stresowej (lękowej, np. odizolowanie od matki) nowonarodzone
szczury wokalizują w paśmie 35-45 kHz. Efekt ten jest znoszony po podaniu
anksolityków.
9. The Fear-Potentiated Startle Test
Pod wpływem niespodziewanego, głośnego dźwięku, szczury ulegają
„przestraszeniu” „wzdrygnięciu”. Efekt ten jest znoszony po podaniu
anksolityków.
10. The Elevated Plus-Maze
Szczury spędzają większość czasu w ciemnym, ograniczonym wysokimi
ścianami pomieszczeniu. Po podaniu anksjolityków zwierzęta preferują
przebywanie na otwartych ramionach labiryntu krzyżowego.
BARBITURANY
Adolph von Bayer (1864) z wiadomych tylko dla siebie powodów zsyntetyzował kwas
barbiturowy (malonic acid + mocznik) – nie był on przydatny klinicznie
Fischer i von Mering (1903) zsyntetyzowali kwas dietylobarbiturowy (barbital,
Veronal) który znalazł zastosowanie jako środek nasenny. Ponieważ jest wolno
metabolizowany, wywoływał senność która mogła się utrzymywać do 1 ½ dnia
W 1912 wprowadzono fenobarbital (Luminal) jako skuteczny środek uspokający i
przeciwdrgawkowy. W leczeniu padaczki efekt uspakajający był niwelowany
równoczesnym podaniem amfetaminy.
Wprowadzono barbiturany o krótkim okresie działania:
 amobarbital (Amytal)
 pentobarbital (Nembutal)
 sekobarbital (Seconal)
które znalazły zastosowanie jako środki indukujące sen oraz do przerywania napadów
padaczkowych.
W latach 30-stych XX wieku wprowadzono ultrakrótko działające barbiturany:
 hexobarbital (Evipal)
3
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 4
11:18 2017-07-21
 thiopental (Pentothal)
 metohexital (Brevital)
jako anestetyki dożylne (działanie rozpoczyna się po 10-20 sekundach od podania
dożylnego). Dalej znajdują zastosowanie jako środki wprowadzające do anestezji
wziewnej.
FARMAKOLOGIA BARBITURANÓW
Barbiturany różnią się między sobą szybkością i długością działania. Wynika to z ich:
 różnej rozpuszczalność w tłuszczach
 tempa jonizacji
 wiązania sie z proteinami plazmatycznymi
 metabolizmem i wydalaniem z organizmu
Np. tiopental po podaniu i.v. jest natychmiast redystrybuowany do tłuszczu i mięsni.
Wysokie powinowactwo do tłuszczów jest odpowiedzialne za natychmiastowe ale
krótkie działanie anestetyczne tiopentalu. Już po 30 sek. obserwuje się szczyt
koncentracji tiopentalu w mózgu, potem jest redystrybuowany do mięśni i skóry 15-30
min, w tk. tłusczowej 2 godz.
Dla porównania pentobarbital, ma mniejsze powinowactwo do tłuszczów, bardzo wolno
przenika do mózgu (zanim osiągnie duże stężenie w mózgu jest już metabolizowany i
wydalany z organizmu)
EFEKTY SYNAPTYCZNE BARBITURANÓW
Barbiturany wpływają hamująco na:
 mięśnie szkieletowe
 mięśnie gładkie
 mięsień sercowy
 neurony
 pracę nerek i oddychanie
W dawkach uspokajająco-nasennych nie mają wpływu na inne tkanki z wyjątkiem ukl.
nerwowego. Ich mechanizm działania jest związany z „stabilizacją elektryczną błony
komórkowej” podwyższając próg drażnienia elektrycznego neuronów.
 tłumienie Na+ zależnego szybkiego EPSP (wiąże się z tym efekt
przeciwdrgawkowy i znieczulający barbituranów)
 w mniejszym stopniu nasilenie Cl- zależnego wolnego IPSP
Rola układu GABAergicznego w mechaniźmie działania barbituranów
Kwas GABA jest neurotransmiterem hamującym, obecny praktycznie we wszystkich
rejonach mózgu
Receptor GABA-A jest związany z kanałem chlorowym, napływ Cl- do wnętrza
komórki prowadzi do stabilizacji potencjału błonowego na poziomie potencjału
spoczynkowego, zapobiegając tym samym depolaryzacji indukowanej transmiterami
pobudzjącymi i tonicznemu iskrzeniu charakterystycznemu dla wielu neuronów w
OUN.
4
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 5
11:18 2017-07-21
Wpływ barbituranów na kompleks receptorowy GABA-A:



nasilają GABA-indukowany napływ Cl- poprzez zwiększenie powinowactwa
receptorów GABA-A do endogennego GABA oraz zwiększenie czasu otwarcia
GABA indukowanych kanałów Clw większych dawkach barbiturany wywierają bezpośredni, GABA-mimetyczny
efekt na kanały chlorowe (bez wykorzystania endogennego GABA) – mechanizm
charakterystyczny dla benzodiazepin
barbiturany nasilają w niewielkim stopniu wiązanie benzodiazepin do ich miejscz
wiązania w kompleksie receptorowym GABA-A
Wpływ barbituranów na OUN:
 działanie przeciwdrgawkowe
 działanie uspokajająco-nasenne
 przeciwlękowe
 znieczulające
 mogą mieć działanie euforyzujące, a nawet drgawkotwórcze
Miejsce działania barbituranów w OUN:






poczatkowo sądzono iż barbiturany działają w jednakowy sposób na wszystkie
struktury OUN
ostatnio wykazano jednak selektywny wpływ barbituranów na neurony tworu
siatkowatego pnia mózgu: część mostowa tworu siatkowatego wpływa aktywująco
na ośrodki korowe, część tworu siatkowatego zlokalizowana w rdzeniu
przedłużonym wpływa hamująco na ośrodki korowe
względna równowaga pomiędzy obu ośrodkami może być zachwiana małymi
dawkami barbituranów
oddziaływanie na część rdzeniową tworu – efekt aktywacji i euforii
oddziaływanie na część mostową tworu – relaksacja, senność, sen
wykazano wpływ barbituranów na zstępujący układ siatkowaty – wpływ na odruchy
rdzeniowe i aktywność ukłądu współczulnego
UZALEŻNIENIE OD BARBITURANÓW



w USA produkowano rocznie pobnad 500 ton barbituranów (10 miliardów dawek
rocznie, co powinno wystarczyć na 40-50 dawek rocznie dla statystycznego
mieszkańca USA)
w badaniach na zwierzętach wykorzystując metodę samopodawania dożylnego
wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów w porównaniu z
benzodiazepinami
w badaniach na ludziach wykazano wyższy potencjał uzależniający barbituranów
niż benzodiazepin
TOKSYCZNOŚĆ
Z powodu przedawkowania barbituranów rocznie ginęło w USA około 1500 osób
(samobójstwa, przedawkowanie, przypadkowe zażycie przez dzieci, allkohol)
 we wczesnych etapach zatrucia objawy podobne do objawów upicia alkoholowego
5
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 6
11:18 2017-07-21

w późniejszych etapach dołączają się: osłabienie odruchów, hamujący wpływ na
układ kardiowaskularny, oddechowy i nerkowy – wstrząs, śpiączka
Nie ma szybko działających odtrutek na toksyczny efekt barbituranów.
TOLERANCJA
Chroniczne zażywanie barbituranów prowadzi do tolerancji i uzależnienia –
zwiększanie dawek nawet do 400 mg/dobę.
 Tolerancja metaboliczna (farmakokinetyczna) – indukcja enzymów wątrobowych
metabolizujących lek
 Tolerancja komórkowa (farmakodynamiczna) – neurony OUN stają sie mniej
reaktywne na barbiturany.
Nasilenie tolerancji metabolicznej powoduje nasilenie tolerancji komórkowej
Tolerancja metaboliczna narasta szybko, w ciągu kilku dni, komórkowa wolniej w ciągu
tygodni i miesięcy.
Obserwuje się tolerancję na efekty terapeutyczne barbituranów, nie obserwuje sie
tolerancji na efekty toksyczne barbituranów
EFEKT ODSTAWIENIA
Generalnie obowiązuje zasada iż barbiturany o natychmiastowym i krótkim okresie
działania (pentobarbital, secobarbital) mają większy potencjał uzależniający oraz
powodują silniejsze objawy odstawienia w porównaniu z barbituranami o powolnym i
długim okresie działania (fenobarbital, barbital).
Możliwe wytłumaczenie: szybko działające barbiturany mają większy potencjał
nagradzający inż barbiturany o powolnym okresie działania.
Podobne efekty obserwowano przeprowadzając eksperymenty na
zdrowych ochotnikach.
W pierwszej fazie indukowano intoksykacje barbituranową (podawano secobarbital,
pentobarbital i amobarbital w dawkach 4-12 x większych od dawek terapeutycznych)
Szczyt działania sedatywnego pojawiał sie po 30-90 min, słabł po 2-ch godzinach, po 4
godzianch obserwowano pełne wybudzenie. Pojawiały sie jednak trudnosci z
myśleniem, dyzartria, drżenia rąk, osłąbienie odruchó powierzchownych. Niektórzy byli
hałaśliwi i niesforni, inni spokojni i depresyjni.
W innym eksperymencie więźniowie otrzymywali secobarbital, pentobarbital albo
amobarbital co 12 godz. w dawkach wzrastających przez okres 92-140 dni.
Obserwowano ciagłe objawy intoksykacyjne:
 zamroczenie,
 niemożność wykonywania prostych zadań
 nichlujny wygląd, nieuporząkowane pomieszczenia
 podrażnienie, kłótliwość, agresywność
 okresowe okaleczanie się, oszołmienie
W okresie odstawienia obserwowano:
 ogólne osłabienie, niemożność chodzenia
 lęk
6
Roman Stefański
D:\317494076.doc







Page 7
11:18 2017-07-21
spadki ciśnienia tętniczego
drżenia i fascykulacje mięśniowe
anoreksja, wymioty
zaburzenia gastryczne
rozszerzenie źrenic
bezsenność, spadek wagi ciała
uogólnione drgawki (30-39 godz. od odstawienia), psychozy (5-9 dni od
odstawienia) – objawy podobne do delirium tremens (splątanie, bezsenność,
dezorientacja auto i allopsychiczna, halucynacje wzrokowe i słuchowe, wzrost temp.
ciała, wymioty, przyśpieszenie tętna)
DIAGNOSTYKA UZALEŻNIEŃ OD BARBITURANÓW
Podaje się doustnie 60 mg fenobarbitalu
 Jeżeli po 1 godz. od podania pacjent usypia i pojawiają się objawy intoksykacji –
tolerancja niewielka, objawy odstawienia niewielkie
 Jeżeli czuje się dobrze, normalna mowa, brak ataksji, niewielki oczopląs poziomy –
tolerancja średniego stopnia, objawom odstawienia można zapobiec podając 200300 mg fenobarbitalu dziennie.
 Jeżeli nie ma żadnej odpowiedzi po doustnym podaniu 60 mg fenobarnitalu objawom odstawienia można zapobiec podając 300-500 mg fenobarbitalu dziennie.
Leczenie polega na stopniowym odstawianiu fenobarbitalu ok. 30 mg każdego dnia +
psychoterapia.
ZABURZENIA LĘKOWE – OBRAZ KLINICZNY
ZABURZENIA PSYCHICZNE, W PRZEBIEGU KTÓRYCH WYSTĘPUJE LĘK
1.1 Zespół lęku uogólnionego (wolno płynącego, przewlekłego)
1.2 Lęk paniczny (napadowy)
1.3 Zaburzenia psychiczne pourazowe
1.4 Fobie
1.4.1 agorafobia
1.4.2 fobie społeczne
1.4.3 fobie specyficzne
1.5 Zespoły natręctw
1.6 Depresje
1.7 Psychozy schizofreniczne
1.8 Zaburzenia świadomości:
1.8.1 majaczenie
1.8.2 halucynoza ostra
1.9 Zespoły abstynencyjne związane z odstawieniem:
1.9.1 alkoholu
1.9.2 benzodiazepin
1.9.3 barbituranów
1.9.4 innych substancji
1.10 Zatrucie:
7
Roman Stefański
D:\317494076.doc
1.11
Page 8
11:18 2017-07-21
1.10.1 amfetaminą
1.10.2 benzenem
1.10.3 kannabis
1.10.4 kofeiną
1.10.5 LSD
1.10.6 innymi substancjami
Nietolerancja:
1.11.1 kwasu acetylosalicylowego
1.11.2 penicyliny
1.11.3 innych substancji
CHOROBY SOMATYCZNE I NEUROLOGICZNE W KTÓRYCH CZĘSTO
WYSTĘPUJE LĘK (ZABURZENIA LĘKOWE)
1.1 Schorzenia układu krążenia i układu oddechowego prowadzące do stanów
hipoksji:
1.1.1 zaburzenia rytmu serca
1.1.2 niewydolność naczyń wieńcowych
1.1.3 niewydolność oddechowa, stany spastyczne oskrzeli
1.1.4 nadciśnienie tętnicze
1.2 Zaburzenia hormonalne i przemiany materii:
1.2.1 nadczynność tarczycy
1.2.2 niedoczynność przytarczyc
1.2.3 stany hipoglikemii (wyspiak trzustki czy cukrzyca)
1.2.4 porfiria
1.2.5 phaeochromocytoma
1.2.6 zespół napięcia przedmiesiączkowego
1.3 Inne schorzenia somatyczne:
1.3.1 rakowiak
1.3.2 niedokrwistość
1.3.3 niedobory witamin
1.3.4 przewlekłe choroby zakaźne
1.3.5 zaburzenia psychosomatyczne
1.4 Schorzenia neurologiczne:
1.4.1 migrena
1.4.2 padaczka (zwłaszcza skroniowa)
1.4.3 guzy mózgu
1.4.4 niewydolność krążenia mózgowego
OBJAWY KLINICZNE LĘKU
1.1 Psychiczne:
1.1.1 niepokój
1.1.2 poczucie napięcia
1.1.3 obawy
1.1.4 trwożliwe oczekiwanie na przykre wydarzenia
1.1.5 poczucie zagrożenia
1.1.6 uczucie oszołomienia
1.1.7 zaburzenia koncentracji uwagi
1.1.8 obawa przed utratą kontroli nad sobą, lęk przed śmiercią
8
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 9
11:18 2017-07-21
1.2 Behawioralne:
1.2.1 w wyrazie twarzy: napięcie, cierpienie, trwoga, przerażenia
1.2.2 niepokój ruchowy
1.2.2.1 manipulacyjny
1.2.2.2 lokomocyjny
1.2.3 podniecenie ruchowe lub znieruchomienie (w stanie paniki)
1.3 Somatyczne, wegetatywne:
1.3.1 tachykardia, palpitacje
1.3.2 wzrost ciśnienia tętniczego
1.3.3 płytki oddech
1.3.4 dyskomfort w okolicy serca i/lub nadbrzusza
1.3.5 wzmożona potliwość
1.3.6 zblednięcie powłok skórnych
1.3.7 częste oddawanie moczu
1.3.8 dyskomfort w jamie brzusznej, wzmożona perystaltyka,
biegunka, nudności
1.3.9 parestezje
1.3.10 zawroty głowy
1.3.11 zmiany metaboliczne
1.3.11.1
hipergikemia
1.3.11.2
wzmożone wydzielanie kortyzolu
LĘK UOGÓLNIONY
Cechy podstawowe:
1. Utrzymuje się przewlekle (tygodnie,
miesiące)
2. Ma przebieg falujący, z okresami
poprawy i pogorszeń
3. Objawy nie osiągają max nasilenia,
mogą dominować objawy somatyczne
lub psychologiczne
4. Złe samopoczucie
5. Poszukiwanie pomocy
LĘK NAPADOWY
Cechy podstawowe:
1. Występuje napadowo, epizodycznie
2. Pojawia się bez uchwytnych przyczyn,
niekiedy w określonych sytuacjach
(samotność, kontakt z ludźmi,
publiczne wystąpienie)
3. Trwa krótko (od kilku do
kilkudziesięciu minut)
4. Objawy osiągają bardzo duże
nasilenie, często całkowicie
dezorganizują aktywność celową
5. Po ustąpieniu epizodu następuje
zmęczenie i osłabienie
6. Między napadami występują obawy
przed ponownym wystąpieniem
epizodu, złe samopoczucie, niekiedy
depresja
Leczenie lęku napadowego i agorafobii:
1. Dążenie do ustalenia przyczyny lęku,
wykluczenie przyczyn somatycznych
2. NAPAD LĘKU: alprazolam (0.5-2
mg), lorazepam (1-2.5 mg)
3. LECZENIE DŁUGOTRWAŁE:
citalopram 20-60 mg/d
fluoksetyna 20-40 mg/d
Postępowanie lecznicze:
1. W lęku nerwicowym – psychoterapia
2. W lęku w przebiegu chorób
somatycznych – leczenie schorzenia
podstawowego
3. Wenlafaksyna 75-225 mg/dobę
4. Paroksetyna 20-50 mg/dobę
5. Imipramina 75-200 mg/dobę
9
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 10
6. Buspiron 15-60 mg/dobę
7. Gdy leczenie nieskuteczne włączyć
benzodiazepiny
W lęku uogólnionym i mieszanych
zaburzeniach depresyjno-lękowych
stosować Tianeptynę 3 x 12.5 mg
11:18 2017-07-21
fluwoksamina 100-300 mg/d
paroksetyna 20-40 mg/d
sertralina 50-150 mg/d
Można również TLPD: imipramina (75250 mg/d), klomipramina (75-250 mg/d)
Gdy leczenie nieskuteczne można
stosować:
BENZODIAZEPINY: alprazolam (1.5-8
mg/d), klonazepam (1-4 mg/d), diazepam
(5-20 mg/d), lorazepam (2-8 mg/d)
SNRI: wenlafaksyna (75-225 mg/d)
NRI: reboksetyna (4-8 mg/d)
NaSSA: mirtazapina 45 mg/d
RIMA: moklobemid (300-600 mg/d)
LECZENIE FOBII SPOŁECZNEJ
RIMA: moklobemid (300-600 mg/d) – lek pierwszego rzutu
SSRI: fluwoksamina (100-300 mg/d), paroksetyna (20-50 mg/d), sertralina (50-150
mg/d)
Gdy leczenie nieskuteczne lub żle znoszone podajemy BENZODIAZEPINY
(klonazepam 1.5-8 mg/d) lub SSRI (citalopram 20-60 mg/d lub fluoksetynę 20-40
mg/d)
ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W RÓŻNYCH FORMACH
LĘKU
1. Identyfikacja źródeł lęku i usunięcie jego przyczyny. Postępowanie wyłącznie
objawowe często przynosi więcej szkód niż pożytku
2. W lęku uogólnionym podstawowe znaczenie ma psychoterapia, leki anksjolityczne
odgrywają rolę pomocniczą
3. W lęku napadowym – niezbędne leczenie farmakologiczne
4. Benzodiazepiny często przynoszą jedynie efekt doraźny i nie zapobiegają napadom
lęku. U części chorych bardziej skuteczne są leki przeciwdepresyjne stosowane
przez kilka miesięcy (imipramina, klomipramina, inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny)
5. Lęk w przebiegu uzależnień: anksjolityki mają tu znaczenie drugorzędne. Jeśli już
podawać w sytuacjach niezbędnych i krótko, ze względu na możliwość uzależnienia
6. Lęk w chorobach somatycznych: anksjolityki mają znaczenie pomocnicze.
LEKI ANKSJOLITYCZNE
Redukują lub znoszą przejawy lęku, zarówno psychiczne, jak również behawioralne i
somatyczne. Pod względem budowy chemicznej anksjolityki są grupą niejednorodną –
można tu wyodrębnić:
1. Pochodne benzodiazepiny
2. Pochodne azaspironu (buspiron)
3. Pochodne dwufenylometanu (hydroksyzyna)
10
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 11
11:18 2017-07-21
LEKI STOSOWANE W TERAPII ZABURZEŃ LĘKOWYCH
1. Leki anksolityczne
1.1 Pochodne benzodiazepiny
1.2 Pochodne azaspironu (buspiron)
1.3 Pochodne dwufenylometanu (hydroksyzyna)
2. Leki neuroleptyczne (w małych i średnich dawkach)
3. Leki przeciwdepresyjne (w terapii lęku napadowego)
4. Beta-blokery
5. Leki ziołowe o działaniu sedatywnym (Nervium, Nervogran, Nervosol, Nervosan,
Validol, Intractum Valerianae, Radix Valerianae, Tinctura Valerianae)
BENZODIAZEPINY (BDZ)
Najczęściej stosowane anksjolityki, dobra tolerancja i szerokie spektrum działania które
obejmuje wpływ:
 przeciwlękowy
 nasenny (ułatwienie zasypiania i pogłębienie snu)
 obniżający napięcie mm. szkieletowych
 przeciwdrgawkowy
PROFIL PSYCHOTROPOWY DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN
Okres biologicznego
Dominujące działanie
Przewaga działania
półtrwania
nasenne
przeciwlękowego
krótki (< 15 h)
lormetazepam
alprazolam
midazolam
lorazepam
temazepam
oksazepam
pośredni
estazolam
bromazepam
flunitrazepam
chlordiazepoksyd
klobazam
długi (> 100 h)
nitrazepam
diazepam
klonazepam
klorazepat
medazepam
MECHANIZM DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN
Kompleks receptorowy GABAA – kanał chlorowy z allosterycznymi miejscami
wiązania dla:
 endogennego neuroprzekaźnika GABA
 benzodiazepin
 alkoholu
 barbituranów
 neurosteroidów
 pikrotoksyny (antagonista kanału Cl-)
Agoniści receptorów BDZ działają pośrednio, poprzez nasilenie powinowactwa GABA
do receptorów GABA-A. Tak więc zdolność hamowania neuronów przez BDZ jest
11
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 12
11:18 2017-07-21
ograniczona, ponieważ zależy od łatwo wysycającej się aktywacji receptora GABA-A
przez GABA. Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje
miejsce rozpoznawcze bezpośrednio stymulując napływ Cl-, mogą prowadzić prawie
bez ograniczenia do bardzo głębokiego i długotrwałego hamowania wielu
podstawowych funkcji mózgu.
GABA działa pobudzająco na związany z receptorem GABA-A jonofor chlorkowy –
przechodzenie jonów chloru do wnętrza neuronów – hiperpolaryzacha komórki. Jest to
jedna z podstawowych dróg hamowania aktywności neuronów w:
1. w płacie skroniowym – efekt amnestyczny, przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy
2. w rdzeniu kręgowym i móżdżku – wpływ miorelaksacyjny
3. w tworze siatkowatym pnia mózgu – działąnie nasenne
Receptor GABA-A jest zbudowanym z podjednostek białkowych alfa (1-6), beta (1-4),
gamma (1-3), ro (1-2), epsilon (1) i delta (1). 60-70% wszystkich receptorów GABA-A
jest zbudowanych z podjednostek alfa1, beta2 i gamma2. Możliwe są również inne
kombinacje.
 Receptor BDZ1=omega1=GABA-A1a (alfa1, beta2, gamma2) – selektywni
agoniści: zolpidem, zaleplon, kwazepam, abekarnil
 Receptor BDZ2=omega2 (alfa2, beta1,gamma2 lub alfa3, beta3, gamma2)
 Receptor BDZ3 (obwodowy) występuje w kom. glejowych i reguluje głównie
procesy steroidogenezy. Neurosteroidy, podobnie jak barbiturany mogą poprzez
receptor BDZ3 otwierać kanał chlorowy w nieobecności GABA –agoniści
(allopregnanolon, tetrahydrodezoksykortykosteron), antagoniści (pregnenolon,
dehydroepianoandrosteron)
Podjednostki alfa – warunkują wiązanie benzodiazepin
Podjednostki beta – warunkują wiązanie GABA
Podjednostki gamma – niezbędne do wystąpienia działania komórkowego agonistów
PODZIAŁ RECEPTORÓW GABA-A
1. Receptory nie-BDZ
2. Receptory BDZ (alfax, betax, gamma2 albo alfax, betax, gamma3):
2.1 Niewrażliwe na diazepam (alfa4,beta2,gamma2 lub alfa6,beta2/3,gamma3)
2.2 Wrażliwe na diazepam:
2.2.1 Niewrażliwe na zolpidem:
2.2.1.1 duże powinowactwo do CL 218,872 (alfa1,betax,gamma3
lub alfa5,beta3,gamma3)
2.2.1.2 umiarkowane powinowactwo do CL 218,872
(alfa5,beta3,gamma2)
2.2.2 Wrażliwe na zolpidem:
2.2.2.1 duże powinowactwo do zolpidemu i umiarkowane do CL
218,872 (alfa1,betax,gamma2) =RECEPTOR BDZ1
2.2.2.2 małe powinowactwo do zolpidemu i małe do CL 218,872
(alfa2,beta1,gamma2 lub alfa3,beta3,gamma2)
=RECEPTOR BDZ2
AGONIŚCI I ANTAGONIŚCI KOMPLEKSU RECEPTOROWEGO GABA-A
P o w i n o w a c t w o - określa siłę działania
12
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 13
11:18 2017-07-21
Działanie a g o n i s t y c z n e (wewnętrzna aktywność) - określa moc leku
1. Pełni agoniści receptora BDZ– mają powinowactwo i maksymalną moc wynikającą
z działania wewnętrznego
1.1 nieselektywni (diazepam, chlordiazepoksyd, midazolam)
1.2 selektywni pełni agoniści receptora BDZ1 (zolpidem, kwazepam)
1.2.1 selektywni ale częściowi agoniści receptora BDZ1 (alpidem)
2. Częściowi agoniści receptora BDZ (ago-antagoniści)– mają moc mniejszą ponieważ
ich działanie wewnętrzne jest mniejsze (bretazenil, imidazenil, abekarnil-związek o
budowie niebenzodiazepinowej) – nawet przy pełnym wysyceniu receptorów nie są
w stanie wywołać pełnych reakcji komórkowych, stąd nie wykazują np. silnego
wpływu sedatywnego i negatywnych działań na procesy pamięciowe, słabiej
wywołują rozwój tolerancji i uzależnienia
3. Czyści antagoniści receptora BDZ– pozbawieni zupełnie mocy czyli działania
wewnętrznego (flumazenil)
4. Odwrotni agoniści receptora BDZ – wiążą się z receptorem BDZ lecz wywierają
odwrotne działanie komórkowe, tzn. zamykają kanał chlorowy podobnie jak
pikrotoksyna czy antagonista GABA-A bikukulina. Związki te wywierają wpływ
drgawkotwórczy i anksjogenny (RO 154,513)
ZASADY STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH
1. Przed rozpoczęciem kuracji starannie rozważyć :
1.1 wskazania
1.2 planowaną długość leczenia
1.3 rodzaj leku
1.4 możliwość zastosowania alternatywnych metod terapii
2. Stosować najmniejsze skuteczne dawki
3. Unikać stosowania dłużej niż 4 m-ce w terapii zaburzeń lękowych i 1 m-c przy
bezsenności (wzrost TOLERANCJI i spadek skuteczności)
4. Odstawiać stopniowo (przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek – w ciągu
kilku tygodni). Przy długotrwałym stosowaniu krótko działających benzodiazepin
najpierw zastosować lek działający długo, a potem stopniowo redukować jego
dawkę.
5. Unikać stosowania (lub ograniczyć czas stosowania) u osób ujawniających
skłonności do uzależnienia lub z wyraźnymi zaburzeniami osobowości.
6. Unikać stosowania u osób w wieku podeszłym (ryzyko zaburzeń pamięci)
7. Nie łączyć z lekami wchodzącymi w niebezpieczne interakcje
INTERAKCJE ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH
NAZWA LEKU
alkohol
barbiturany
cymetydyna
digoksyna
disulfiram
elektrowstrząsy
estrogeny
NASTĘPSTWA INTERAKCJI
Nasilenie działania benzodiazepin i alkoholu na OUN, ryzyko
niebezpiecznego zatrucia
Nasilenie działania depresyjnego na OUN
Wzrost stężenia niektórych BZ we krwi i nasilenie ich działania
(chlordiazepoksyd, diazepam)
Wzrost stężenia digoksyny we krwi i nasilenie jej działania
Nasilenie działania BZ (w tym objawów niepożądanych)
BZ podwyższają próg pobudliwości drgawkowej przy stosowaniu
elektrowstrząsów
Przyśpieszenie metabolizmu BZ
13
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Karbamazepina
Kwas walproinowy i poch.
Klonidyna
Doustne leki
antykoncepcyjne
Leki hipotensyjne
Leki przeciwdepresyjne:
trójpierścieniowe i
inhibitory wychwytu 5-HT
Leki zwiotczające mięśnie
Lewodopa
Neuroleptyki
Ryfampicyna
Teofilina
Zydowudyna
Page 14
11:18 2017-07-21
Przyśpieszenie metabolizmu BZ, osłabienie siły ich działania
Nasilenie działania BZ ( w tym objawów niepożądanych)
Nasilenie wpływu depresyjnego BZ na OUN
Zwiększenie stężenia pochodnych BZ we krwi
Nasilenie działania hipotensyjnego
Nasilenie działania depresyjnego na OUN, wzrost stężenia leków
przeciwdepresyjnych we krwi, nasilenie działąnia cholinolitycznego
Przedłużenie blokady płytki motorycznej
Osłabienie działania lewodopy
Nasilenie działąnia depresyjnego na OUN i wpływu neuroleptycznego
Osłabienie działania BZ
Zmniejszenie stężenia BZ we krwi i osłabienie ich działania
Wzrost toksyczności zydowudyny
WSKAZANIA DO STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW
BENZODIAZEPINOWYCH
1. Zespoły lęku uogólnionego („wolno płynącego”), lęk przewlekły
2. Lęk występujący epizodycznie (lęk napadowy, napady stanów paniki)
3. Lęk fobiczny
4. Zaburzenie lękowe w przebiegu schorzeń psychosomatycznych
5. Zespoły abstynencyjne w stanach uzależnienia
6. Zaburzenia snu (redukcja liczby godzin snu, bezsenność)
7. Padaczka – niektóre postacie, stan padaczkowy
8. Stany spastyczne mięśni
9. Reakcje dystoniczne (poneuroleptyczne)
10. Akatyzja poneuroleptyczna
11. Premedykacja przy niektórych zabiegach diagnostycznych i terapeutycznych
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ANKSJOLITYKÓW
BENZODIAZEPINOWYCH
1.1. Przeciwwskazania bezwzględne
1.1.1. Zatrucie lekami psychotropowymi
1.1.2. Zatrucie alkoholem
1.1.3. Wstrząs
1.1.4. Zaburzenia oddychania pochodzenia ośrodkowego
1.1.5. Miastenia
1.2. Przeciwwskazania względne:
1.2.1. Ciąża (dotyczy zarówno 1. trymestru, jak również okresu przed porodem
– ryzyko zespołu odstawiennego u noworodka)
1.2.2. Karmieine piersią
1.2.3. Niewydolność wątroby i nerek
1.2.4. Niewydolność krążenia
1.2.5. Prowadzenie samochodu, obsługiwanie urządzeń mechanicznych
OBJAWY NIEPOŻĄDANE I POWIKŁANIA STOSOWANIA
ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH
1. Senność
2. Osłabienie siły mięśniowej
14
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 15
11:18 2017-07-21
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Spowolnienie ruchowe
Nieostre widzenie
Zaparcia
Zatrzymanie lub nietrzymanie moczu
Obniżenie ciśnienia krwi
Przyśpieszenie czynności serca
Przy zbyt szybkim podawaniu dożylnym:
9.1 bradykardia, zatrzymanie akcji serca
9.2 porażenie ośrodka oddechowego
10. Zaburzenie pamięci epizodycznej (amnezja)
11. Reakcje paradoksalne:
11.1 zachowanie impulsywne
11.2 stany podniecenia
11.3 stany agresji
12. Zmiany hematologiczne (sporadycznie):
12.1 leukopenia
12.2 agranulocytoza
12.3 trombocytopenia
12.4 limfocytoza z eozynofilią
13. Przy znacznej redukcji dawki lub nagłym odstawieniu:
13.1 zespoły abstynencyjne
13.2 tzw. objawy „z odbicia” (bezsenność i inne)
14. Rozwój tolerancji (zanik działania terapeutycznego wymagający podwyższenia
dawki leku). Najszybciej tolerancja pojawia się na działanie przeciwdrgawkowe,
ataktyczne i amnestyczne, wolniej na działanie przeciwlękowe. Rozwija się szybko
podczas podawania leków szybko eliminowanych , wolniej podczas podawania
leków eliminowanych powoli. Tolerancja rozwija się wolniej na częściowych
agonistów.
OBJAWY ODSTAWIENIA ANKSJOLITYKÓW BENZODIAZEPINOWYCH
Benzodiazepiny mogą wywoływać uzależnienie z wszystkimi następstwami tego
stanu. Nagłe przerwanie stosowania benzodiazepin często wiąże się z wystąpieniem
objawów abstynencyjnych.
Objawy odstawienia występują najczęściej po nagłym przerwaniu stosowania
krótko działających benzodiazepin, są najsilniej wyrażone pomiędzy 2 a 10 dniem po
odstawieniu leku i mogą się utrzymywać do 1 miesiąca. Postępowanie lecznicze polega
na zastosowaniu średniej dawki długo działającej benzodiazepiny, a następnie bardzo
powolnej (stopniowej) redukcji dawki.
OBJAWY ODSTAWIENIA:
1. Zaburzenia snu (bezsenność)
2. Lęk, niepokój
3. Dysforia, drażliwość
4. Mialgia, skurcze mięśni
5. Drżenie mięśniowe
6. Bóle głowy
7. Nudności, wymioty, zmniejszenie łaknienia
15
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 16
11:18 2017-07-21
8. Zlewne poty
9. Zamazane widzenie
10. Nadwrażliwość na hałasy, światło, zapachy
11. Poczucie derealizacji, depersonalizacji
POWIKŁANIA CIĘŻKIE
1. Majaczenie (u około 7%)
2. Napady drgawkowe (niekiedy gromadne) (u około 4 %)
OBJAWY ZATRUCIA ANKSJOLITYKAMI BENZODIAZEPINOWYMI
1. Senność
2. Spowolnienie ruchowe
3. Obniżenie napięcia mięśniowego
4. Ataksja
5. Dyzartria
6. Podwójne widzenie
7. Niekiedy podniecenie ruchowe
8. W ciężkich zatruciach śpiączka
9. W zatruciach mieszanych, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem, barbituranami –
przebieg często ciężki, zagrażający życiu
POSTĘPOWANIE LECZNICZE
1. Monitorowanie stanu układu krążenia i oddechowego, podtrzymywanie
podstawowych czynności życiowych
2. W ciężkich zatruciach: FLUMAZENIL (Anexate, amp. 0.5 mg/5 ml)
2.1 dożylnie 0.2-1 mg z szybkością 0.2 mg/min
2.2 dawkę można powtórzyć po 20 min, nie przekraczać 1 mg w jednej dawce i
3 mg w ciągu 1 godziny
LEKI ANKSJOLITYCZNE BENZODIAZEPINOWE
Nazwa leku
Nazwa preparatu
Okres biologicznego
półtrwania
Czynne metabolity
ALPRAZOLAM
Xanax tabl. 0.25 mg, 0.5
mg, 1mg, 2 mg
Xanax SR tabl. o
przedłużonym działaniu
0.5 mg, 1 mg, 2 mg
ok. 12 h
- hydroxyalprazolam
- dezmetyloalprazolam
BROMAZEPAM
Lexotan tabl. 3 mg i 6 mg
15-28 h
- hydroxybromazepam
16
Zakres
stosowany
ch dawek
na dobę
0.5 – 6 mg
4-12 mg
Wskazania, uwagi
Stosowany głównie jako lek
przeciwlękowy w lęku
przewlekłym, w tym z
towarzyszącą wtórną depresją, w
zapobieganiu epizodom lęku
napadowego, niekiedy w
bezsenności. Przy przewlekłym
stosowaniu lek odstawiać b. powoli
(nie szybciej niż 0.5 mg co 3 dni)
ze względu na ryzyko zespołów
abstynencyjnych i drgawek.
Potencjał uzależniający znaczny.
Stosowany głównie w terapii lęku
uogólnionego. Nie wskazany u
osób z depresją. Może powodować
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 17
11:18 2017-07-21
CHLORDIAZEPOKSYD
Elenium draż. 5 mg, 10
mg, 25 mg
Łącznie z metabolitami
do 100 h
- dezmetylodiazepam
- oxazepam
15-40 mg
DIAZEPAM
Relanium tabl. 2mg i 5
mg, roztwór do
wstrzyknięć 10 mg/2ml,
zawiesina doustna 2 mg/5
ml
Diazepam RecTubes 5
mg, 10 mg
Relsed – mikrowlewy
doodbytnicze 5 mg/2.5 ml,
10 mg/2.5 ml
Łącznie z metabolitami
do 100 h
-dezmetylodiazepam
- oxazepam
2-20 mg
KLOBAZAM
Frisium tabl. 10 mg
Łącznie z metabolitami
ok. 80 h
-dezmetyloklobazam
20-30 mg
KLONAZEPAM
Clonazepamum tabl. 0.5 i
2 mg, amp. 1 mg/1 ml
Rivotril tabl. 0.5 i 2 mg,
amp. 1 mg/1 ml
ok. 34 h
0.5-6 mg,
w stanie
padaczkow
ym 1-2 mg
i.v. powoli,
0.2-0.25
mg/min
KLORAZEPAT
Tranxene kaps. 5 i 10 mg,
amp. 20 mg/2 ml, 50
mg/2.5 ml, 100 mg/5 ml
Łącznie z metabolitami
do 100 h
-dezmetylodiazepam
-oxazepam
LORAZEPAM
Lorafen draż. 1 i 2.5 mg
ok. 15 h
5-20 mg,
i.m. lub
i.v. do 100
mg (i.v.
podawać
bardzo
powoli)
0.5-4 mg
MEDAZEPAM
Medazepam kaps. 10 mg
Rudotel tabl. 10 mg
Lącznie z metabolitami
do 100 h
- dezmetylodiazepam
- diazepam
17
10-30 mg
spadki ciśnienia krwi.
Stosowany głównie w terapii
objawowej lęku uogólnionego, w
zespołach odstawienia alkoholu,
niekiedy przy bezsenności, w
zaburzeniach psychosomatycznych.
Może powodować uzależnienie.
Stosowany głównie w terapii
objawowej lęku uogólnionego, w
zespołach abstynencyjnych
alkoholowych, w zaburzeniach
emocjonalnych w przebiegu chorób
somatycznych, doraźnie w
zaburzeniach snu, w akatyzji
poneuroleptycznej. Lek
pomocniczy w leczeniu padaczki i
stanu padaczkowego, w
premedykacji przy zabiegach
diagnostycznych.
Lek wykazujący wpływ sedatywny,
słaby nasenny, stosowany w
przewlekłych zaburzeniach
lękowych, w zespołach
abstynencyjnych alkoholowych, w
niektórych postaciach padaczki
(napady Lennoxa_Gastauta,
napady częściowe z wtórną
generalizacją)
Stosowany głównie jako lek
przeciwpadaczkowy w padaczce
mioklonicznej, napadach absence,
akinetycznych, w stanie
padaczkowym. Używany też m.in.
w zapobieganiu epizodom
napadów lęku. Przy długotrwałym
stosowaniu dawkę należy
zmniejszać bardzo powoli (ryzyko
napadów drgawkowych)
Stosowany w leczeniu objawowym
lęku uogólnionego, w zespołach
abstynencyjnych, w uzależnieniu
od alkoholu, opiatów, w
premedykacji przy zabiegach
diagnostycznych
Stosowany w terapii objawowej w
lęku uogólnionym, jako lek
miorelaksacyjny. Może
wywoływać amnezję następczą,
uzależnienie. Przy dłuższym
stosowaniu należy powoli
zmniejszać dawkę leku (ryzyko
nasilonych zespołów
abstynencyjnych)
Stosowany w przewlekłych
zaburzeniach lękowych, stanach
napięcia, niekiedy w leczeniu
bezsenności.
Roman Stefański
D:\317494076.doc
OKSAZEPAM
Oxazepam tabl. 10 mg
Page 18
ok. 8 h
11:18 2017-07-21
10-120 mg
Lek o wyraźnym wpływie
sedatywnym, nasennym,
miorelaksacyjnym. Przy leczeniu
zaburzeńsnu nagłe odstawienie
leku może spowodować uporczywą
bezsenność (rebound insomnia)
LEKI ANKSJOLITYCZNE O INNEJ BUDOWIE NIŻ BENZODIAZEPINOWE
Nazwa leku
Nazwa preparatu
Okres
biologiczneg
o półtrwania
ok. 6 h
Zakres
stosowanych
dawek na dobę
15-30 mg
HYDROXYZYNA
Atarax tabl. 25 mg, syrop
10 mg/5 ml
Hydroxyzinum tabl. 10 i
25 mg, amp. 100 mg/2 ml
ok. 30 h
20-100 mg
PROKSYBARBAL
Ipronal tabl. 50 mg
ok. 1 h
200-600 mg
BUSPIRON
Mabuson tabl. 5 i 10 mg
Spamilan tabl. 5 i 10 mg
Buspirone tabl. 5 i 10 mg
18
Wskazania, uwagi
Lek nowej generacji stosowany głównie w
lęku uogólnionym, ujawnia działanie po
kilku lub kilkunastu dniach stosowania.
Efekt anksjolityczny jest związany z
działaniem częściowo agonistycznym
wobec receptorów serotoninergicznych 5HT1A umieszczonych postsynaptycznie w
strukturach układu limbicznego
(hiperpolaryzacja błon kom. nerwowych,
hamowanie ich aktywności i
przewodzenia impulsów). Buspiron jest
również antagonistą receptorów
dopaminergicznych D2). Nie działa
nasennie, nie upośledza procesów
poznawczych i funkcji
psychomotorycznych. Objawy
niepożądane: bóle głowy, nudności,
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
tachykardia, nadwrażliwość na światło,
suchość śluzówek.
Lek o wyraźnym działaniu sedatywnym,
słabszym nasennym. Nie wykazuje
działania przeciwdrgawkowego ani
miorelaksacyjnego. Przydatny w
opanowaniu (zwłaszcza doraźnym)
stanów niepokoju, napięcia, pobudzenia.
Objawy niepożądane: senność, suchość
śluzówek, zaburzenia akomodacji,
tachykardia, odczyny alergiczne,
uszkodzenie układu krwiotwórczego.
Poch. kwasu barbiturowego, nie wykazuje
działania nasennego, wywiera regulacyjny
wpływ na czynność podwzgórza,
stosowana głównie w tzw. nerwicach
narządowych, migrenie,
naczynioruchowych i pourazowych bólach
głowy, zaburzeniach zaliczanych do
psychosomatycznych. Wzmaga działanie
leków nasennych, anksjolitycznych,
neuroleptyków.
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 19
11:18 2017-07-21
ZABURZENIA SNU. LEKI STOSOWANE W
BEZSENNOŚCI
PODZIAŁ ZABURZEŃ SNU:
1.1 Zaburzenia dyssomniczne (dyssomnie) obejmujące:
1.1.1 bezsenność
1.1.1.1 ZABURZENIA ZASYPIANIA (INICJACJI SNU) –
wydłużenie czasu oczekiwania na sen. Całkowita
niemożność zaśnięcia prowadzi do bezsenności
prawdziwej (insomnia)
1.1.1.2 PRZEDWCZESNE BUDZENIE SIĘ – idzie w parze ze
spłyceniem snu (częste budzenie się w nocy, duża
wrażliwość na zakłócenia zewnętrzne). Sen nocny ulega
fragmentacji, u niektórych pojawia się przekonanie że w
ogóle nie spały (brak poczucia snu nosi nazwę
bezsenności rzekomej)
1.1.2 wzmożoną senność
1.1.3 zmieniony rytm snu i czuwania (np. inwersja snu, czyli
bezsenność w nocy i sen w ciągu dnia) – obserwuje się u osób
prowadzących nieregularny tryb życia
1.2 Zaburzenia parasomniczne (parasomnie) – pojawianie się w czasie snu
nocnego różnorodnych fenomenów, takich jak:
1.2.1 lęki nocne
1.2.2 sennowłóctwo
1.2.3 inne
WAŻNIEJSZE PZRYCZYNY BEZSENNOŚCI (ZMNIEJSZENIA ILOŚCI SNU
NOCNEGO)
1. Czynnościowe zaburzenia emocjonalne:
1.1 przewlekłe sytuacje konfliktowe
1.2 przeciążenie obowiązkami
1.3 reakcje na silne urazy psychiczne
1.4 zaburzenia nerwicowe którym towarzyszy lęk
2. Zaburzenia rytmu okołodobowego w związku z pracą wielozmianową,
nieregularnym trybem życia, hałasem i innymi.
3. Ostre i przewlekłe zatrucia (barbituranami, anksjolitykami,
psychostymulantami, kofeiną, alkoholem) i okresy abstynencyjne w
przebiegu większości uzależnień.
4. Leki stosowane w terapii schorzeń somatycznych (np. kortykosterydy,
lewodopa, niektóre leki hipotensyjne)
5. Choroby organiczne OUN (zapalne, nowotworowe, zwyrodnieniowe,
naczyniowe, w tym miażdżyca naczyń mózgowych), stany po urazach
czaszki i mózgu.
6. Niektóre inne schorzenia somatyczne:
19
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 20
11:18 2017-07-21
6.1 choroby zakaźne
6.2 astma oskrzelowa
6.3 schorzenia których przejawem jest ból
6.4 choroby przemiany materii
8. Zaburzenia psychotyczne:
8.1 choroby afektywne
8.2 psychozy schizofreniczne
8.3 psychozy wieku podeszłego
8.4 endogenne zespoły depresyjne często manifestujące się zaburzeniami
snu
8.5 bezsenność może stanowić główny, niekiedy niemal jedyny objaw
depresji (wskazują na to zaburzenia snu nawracające cyklicznie)
9. Redukcja liczby godzin snu u osób w wieku podeszłym
OGÓLNE ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W BEZSENNOŚCI
1. Ustalenie źródeł zaburzeń snu oraz leczenie ich przyczyn (leczyć chorobę a nie
objawy)
2. Uregulowanie rytmu snu i czuwania: unikanie snu w ciągu dnia, udawanie się na
spoczynek o określonej godzinie, w godzinach wieczornych unikanie środków
stymulujących (kawa, mocna herbata) oraz alkoholu
PROFIL PSYCHOTROPOWY DZIAŁANIA BENZODIAZEPIN
Okres biologicznego
Przewaga działania
Dominujące działanie
półtrwania
przeciwlękowego
nasenne
krótki (< 15 h)
alprazolam
lormetazepam
lorazepam
midazolam
oksazepam
temazepam
pośredni
bromazepam
estazolam
chlordiazepoksyd
flunitrazepam
klobazam
długi (> 100 h)
diazepam
nitrazepam
klonazepam
klorazepat
medazepam
POCHODNE BENZODIAZEPINY STOSOWANE W BEZSENNOŚCI
Nazwa leku
Nazwa preparatu
ESTAZOLAM
Estazolam tabl. 2 mg
FLUNITRAZEPAM
Rohypnol tabl. 1 mg
LORMETAZEPAM
Noctofer tabl. 0.5 i 1 mg
MIDAZOLAM
Okres
biologiczneg
o półtrwania
ok. 17 h
Zakres
stosowanych
dawek na dobę
2-4 mg
9-25 h
0.5-2 mg
ok. 10 h
0.5-2 mg
Stosowany głównie w leczeniu
bezsenności. Należy do leków często
nadużywanych przez osoby uzależnione.
Stosowany głównie w bezsenności.
ok. 2h
15-20 mg
Stosowany głównie w leczeniu
20
Wskazania, uwagi
Stosowany głównie w bezsenności
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Dormicum tabl. 7.5 i 15
mg, amp. 5 mg/ml, 5 mg/5
ml, 50 mg/10 ml, 15 mg/3
ml
Midanium amp. 5 mg/ml,
5 mg/5 ml, 50 mg/10 ml,
15 mg/3 ml
NITRAZEPAM
Nitrazepam tab. 5 mg
TEMAZEPAM
Signopam tabl. 10 mg
Page 21
11:18 2017-07-21
bezsenności, również w premedykacji
przy zabiegach diagnostycznych. Działa
szybko i krótko.
ok. 30 h
w wieku
podeszłym
do 60 h
ok. 10 h
5-10 mg
Stosowany jako lek sedatywny i nasenny,
wydłuża czas snu, zmniejsza liczbę
przebudzeń. Często nadużywany.
15-60 mg
Lek o działaniu sedatywnym i nasennym.
Przy większych dawkach należy liczyć się
ze złym porannym samopoczuciem. U
części osób działanie nasenne zanika po
kilkunastu dniach stosowania.
Podczas stosowania pochodnych benzodiazepiny należy informować chorych, że lek
może również ujawniać działanie następnego dnia. W godzinach rannych mogą pojawić
się:
1. zaburzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej
2. upośledzenie uwagi i pamięci
3. senność
4. niektóre leki mogą spowodować zwiotczenie mięśni
Większość pochodnych benzodiazepin powoduje uzależnienia. Po dłuższym okresie
stosowania (3-4 tyg.) ich wpływ na sen zanika. N i g d y nagle nie przerywać
podawanie benzodiazepin, zwłaszcza gdy stosowano je długo i w dużych dawkach
(ryzyko pojawienia się objawów abstynencyjnych, napadów padaczkowych,
uporczywej bezsenności)
INNE LEKI STOSOWANE W LECZENIU BEZSENNOŚCI
Nazwa leku
Nazwa preparatu
HYDROXYZYNA
Atarax tabl. 25 mg, syrop
10 mg/5 ml
Hydroxyzinum tabl. 10 i
25 mg, amp. 100 mg/2 ml
KLOMETIAZOL
Heminevrin kaps. 300 mg
Okres
biologiczneg
o półtrwania
ok. 30 h
Zakres
stosowanych
dawek na dobę
20-100 mg
ok. 4 h
300-600 mg
doustnie
Wlewy
dożylne
wyłącznie w
warunkach
szpitalnych
21
Wskazania, uwagi
Lek o wyraźnym działaniu sedatywnym,
słabszym nasennym. Nie wykazuje
działania przeciwdrgawkowego ani
miorelaksacyjnego. Przydatny w
opanowaniu (zwłaszcza doraźnym)
stanów niepokoju, napięcia, pobudzenia.
Objawy niepożądane: senność, suchość
śluzówek, zaburzenia akomodacji,
tachykardia, odczyny alergiczne,
uszkodzenie układu krwiotwórczego.
Wykazuje działanie nasenne, sedatywne,
przeciwdrgawkowe, jest stosowany w
zaburzeniach snu wieku podeszłego, w
leczeniu zespołów abstynencyjnych,
zwłąszcza alkoholowych (dooustnie i we
wlewach dożylnych); wywołuje
uzależnienie.
Objawy niepożądane: podrażnienie błon
śluzowych dróg oddechowych, zaburzenia
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 22
ZOPIKLON
Imovane tabl. 7.5 mg
Zopiratio tabl. 7.5 mg
ok. 7 h
3.75-15 mg, u
osób w wieku
podeszłym
dawki o
połowę
mniejsze
ZOLPIDEM
Stilnox tabl. 10 mg
ok. 2.4 h
5-20 mg
ZALEPLON
Sonata
MELATONINA
Melatonina tabl. 1 mg, 3
mg, 5 mg
ok. 1 h
10 mg
2 dni przed
planowanym
wylotem na
wschód ok.
19.00 – 1-3
mg, 3-6 mg
lub 5 mg i
kontynuować
przez 4 dni po
przylocie tę
samą dawkę 1
h przed snem;
Przy lotach
na zachód: 13 mg, 3-6 mg
lub 5 mg 1 h
przed snem po
przylocie na
miejsce przez
4 dni
Zaburzenie
rytmu
dobowego
snu i
czuwania: 1-3
mg, 3-6 mg
lub 5 mg
dziennie 1 h
przed snem.
11:18 2017-07-21
oddychania, reakcje alergiczne.
Pochodna cyklopyrolonu o działaniu
nasennym, rzadziej niż pochodne
benzodiazepiny wywołuje objawy „z
odbicia” i objawy abstynencyjne. Nasila
hamujący wpływ GABA – efekt ten jest
związany z receptorem
benzodiazepinowym. Objawy
niepożądane: reakcje paradoksalne,
zespoły amnestyczne, senność, bóle
głowy, suchość w ustach.
Przeciwwskazania: niewydolność
oddechowa, miastenia, ciąża, okres
karmienia. Nie należy stosować u dzieci.
Pochodna imidazopiryny o działaniu
nasennym, słabym anksjolitycznym,
miorelaksacyjnym i przeciwdrgawkowym.
Działąnie nasenne szybkie i krótkie.
Objawy niepożądane jak BDZ. Może
prowadzić do uzależnienia, nagłe
odstawienie wywołuje objawy
abstynencyjne.
Agonista receptora BDZ1
Hormon produkowany prze kom.
szyszynki – bierze udział w regulacji
zegara biologicznego i normuje sen.
Wskazania: zaburzenia snu związane ze
zmianą stref czasowych, zaburzenia rytmu
dobowego snu i czuwania (osoby
niewidome, osoby pracujące na zmianę).
Objawy niepożądane: rzadko, ból głowy,
senność, uczucie dezorientacji, może dojść
do obniżenia temp. ciała.
Działanie leku obserwuje się stopniowo,
nierzadko po upływie 2 tyg. przyjmowania
leku.
Powtarzanie leku w odstępach czasu krótszych niż czterokrotna wartość jego okresu
półtrwania prowadzi do kumulacji.
22
Roman Stefański
D:\317494076.doc
Page 23
11:18 2017-07-21
Preferowany lek nasenny powinien mieć krótki okres półtrwania. Ma to istotne
znaczenie, gdyż objawy rezydualne dnia następnego (upośledzenie sprawności
psychomotorycznej i pamięci) zależą głównie od czasu biologicznego półtrwania.
NEUROLEPTYKI PRZYDATNE W KORYGOWANIU BEZSENNOŚCI
Nazwa leku
Nazwa preparatu
CHLORPROTYKSEN
Chlorprothixen tabl. 15 mg, 50 mg
PROMAZYNA
Promazin draż. 25 mg, 50 mg, 100 mg
TIORYDAZYNA
Thioridazin draż. 10 mg, 25 mg, 100 mg
Zakres stosowanych dawek dobowych (przed
udaniem się na spoczynek)
15-30 mg
25-50 mg
25-50 mg
Wymienione neuroleptyki są przydatne w leczenie bezsenności z utrudnionym
zasypianiem. Są pozbawione ujemnych cech barbituranów i benzodiazepin (nie
wywołują uzależnienia). Przy ich stosowaniu trzeba brać pod uwagę osobniczą
wrażliwość (niekiedy mogą powodować zaburzenia snu i złe samopoczucie następnego
dnia)
W łagodnych zaburzeniach snu: preparaty roślinne o działaniu sedatywnym (kozłek
lekarski, głóg, miłek wiosenny)
23