ghrelina – nowy hormon reguluj¥cy nie tylko pobieranie pokarmu i

advertisement
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
POSTÊPY BIOLOGII KOMÓRKI
257
TOM 32 2005 NR 2 (257–272)
GHRELINA – NOWY HORMON REGULUJ¥CY
NIE TYLKO POBIERANIE POKARMU
I WYDZIELANIE HORMONU WZROSTU
GHRELIN – REGULATION OF FEEDING, GROWTH HORMONE
RELEASE AND OTHER ACTIONS OF A NEW HORMONE
Zbigniew KMIEÆ, Magdalena WYRZYKOWSKA
Katedra Histologii i Immunologii Akademii Medycznej w Gdañsku
Streszczenie: Ghrelina to peptyd stanowi¹cy endogenny ligand receptora syntetycznych stymulatorów wydzielania hormonu wzrostu, GHS-R. Ghrelina syntetyzowana jest g³ównie w komórkach X/A
¿o³¹dka, a w mniejszych iloœciach tak¿e w podwzgórzu, przysadce mózgowej, jelitach, korze nadnerczy,
gonadach, ³o¿ysku, kardiomiocytach, limfocytach T i monocytach. Peptyd ten zwiêksza uwalnianie
hormonu wzrostu dzia³aj¹c na przysadkê mózgow¹ bezpoœrednio i poœrednio, synergistycznie z somatoliberyn¹. Ghrelina to jedyny hormon obwodowy pobudzaj¹cy apetyt i pobieranie pokarmu poprzez
stymulacjê komórek wydzielaj¹cych neuropeptyd Y i AgRP w j¹drze ³ukowatym podwzgórza oraz hamowanie anoreksygennego dzia³ania melanokortyny. Stê¿enie ghreliny we krwi roœnie w stanach ujemnego bilansu energetycznego, jest te¿ obni¿one u osób oty³ych. Ponadto ghrelina pobudza wydzielanie
kwasu solnego oraz motorykê ¿o³¹dka i jelit dzia³aj¹c za poœrednictwem nerwu b³êdnego, wp³ywa na
proliferacjê niektórych rodzajów komórek, wywiera efekty gastro- i kardioprotekcyjne.
S³owa kluczowe: ghrelina, kontrola pobierania pokarmu, wydzielanie GH.
Summary: Ghrelin, an acetylated peptide composed of 28 amino-acids, is an endogenous ligand for the
growth hormone secretagogues receptor, GHS-R. Ghrelin is mainly produced by the X/A cells of the
oxyntic glands in the stomach and, to a much lesser extent, in hypothalamus, pituitary, adrenal gland,
intestine, gonads, heart, T lymphocytes, and monocytes. Ghrelin increases growth hormone secretion
independently on and synergistically with somatoliberin. It is the only peripheral hormone that increases
appetite and food intake by stimulating hypothalamic neurons that secrete key orexinogens, neuropeptide
Y and AgRP, and by inhibiting anorexigenic α-MSH neurons. Serum level of ghrelin increases during
fasting and becomes suppressed by refeeding and in obesity. Ghrelin increases secretory activity and
motility of stomach and ileum, induces proliferation of some cell lines and shows gastro- and cardioprotective properties.
Key words: ghrelin, feeding regulation, GH secretion, energy homeostasis.
258
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
ODKRYCIE I WYSTÊPOWANIE GHRELINY
Pobieranie pokarmu stanowi podstawow¹ funkcjê ¿yciow¹ organizmu kontrolowan¹
przez z³o¿one uk³ady regulacyjne obejmuj¹ce œcis³e wspó³dzia³anie procesów nerwowych
i endokrynnych. W ostatnim dziesiêcioleciu odkryto wiele nowych peptydów bior¹cych
udzia³ w regulowaniu homeostazy energetycznej ustroju. Jednym z nich jest ghrelina,
28-aminokwasowy peptyd o masie cz¹steczkowej 3,3 kDa, maj¹cy resztê kwasu
oktanowego (C8:0) zwi¹zan¹ z seryn¹ (Ser3); obecnoœæ reszty acylowej warunkuje
aktywnoœæ biologiczn¹ peptydu umo¿liwiaj¹c jego wi¹zanie siê z receptorami typu
GHS-R1a oraz u³atwiaj¹c przenikanie przez barierê krew-mózg [7,42]. Ghrelina okaza³a
siê byæ intensywnie poszukiwanym, endogennym ligandem sklonowanego wczeœniej
receptora (GHS-R) syntetycznych zwi¹zków pobudzaj¹cych wydzielanie hormonu
wzrostu (GHS, GH secretagogues) z komórek somatotropowych przysadki mózgowej.
Jak dot¹d poznano dwie izoformy receptora, aktywn¹ biologicznie postaæ GHS-R1a
oraz nieaktywny GHS-R1b, które wystêpuj¹ w podwzgórzu, hipokampie, pniu mózgu,
przysadce mózgowej, trzustce oraz w wielu innych narz¹dach [65]. Nale¿y zaznaczyæ,
¿e receptory GHS ró¿ni¹ siê istotnie od receptorów somatoliberyny, GHRH, która jest
g³ównym naturalnym stymulatorem wydzielania hormonu wzrostu. Nazwê hormonu
utworzono w oparciu o s³owo „ghre”, które stanowi w jêzyku proto-indoeuropejskim
rdzeñ s³owa „wzrost”, oraz przyrostek –relin wskazuj¹cy na udzia³ peptydu w uwalnianiu
GH (ang. release). Gen ludzkiej ghreliny, z³o¿ony z 4 egzonów i 3 intronów,
zlokalizowany jest na chromosomie 3 (w locus 3p25-26) [42], u cz³owieka ma on dwa
miejsca inicjacji transkrypcji [40]. Ghrelina powstaje w wyniku proteolizy znacznie
d³u¿szego prekursora, preproghreliny, zbudowanego ze 117 aminokwasów. Ghreliny
szczura i cz³owieka ró¿ni¹ siê 2 aminokwasami, a ludzki gen koduj¹cy preproghrelinê
jest homologiczny ze szczurzym w 82% [42]. Gen ghreliny ma³p Rhesus jest w 91%
homologiczny z ludzkim, zaœ sam peptyd ró¿ni siê od ludzkiego tylko 1 aminokwasem
[2]. W ¿o³¹dku szczura dojrza³y peptyd kodowany jest przez egzon 1 i 2, w wyniku
alternatywnego sk³adania pierwotnego transkryptu powstaj¹ dwa peptydy o identycznych
w³aœciwoœciach biologicznych: „w³aœciwa” ghrelina utworzona przez 28 aminokwasów
oraz des-Gln14-ghrelina zbudowana z 27 aminokwasów (w pozycji 14 brak glutaminy),
izoformy te nie ró¿ni¹ siê aktywnoœci¹ biologiczn¹ [3,42]. W ¿o³¹dku cz³owieka
wystêpuj¹ jeszcze inne formy ghreliny powstaj¹ce w rezultacie potranslacyjnych
modyfikacji peptydu [34]. Zawartoœæ des-Gln14-ghreliny w ¿o³¹dku jest bardzo niska
i dlatego istotne znaczenie biologiczne przypisywane jest ghrelinie [42]. ¯o³¹dek i jelito
cienkie wydzielaj¹ do krwi znaczne iloœci nieacylowanej ghreliny [34], która nie wp³ywa
na wydzielanie hormonu wzrostu i nie aktywuje receptora GHS-R1a [9,42], pobudza
natomiast, podobnie jak acylowana ghrelina [17], adypogenezê w szpiku kostnym [70]
oraz antagonizuje hamuj¹cy wp³yw ghreliny na wydzielanie insuliny i stê¿enie glukozy
we krwi [10]. Jak dot¹d mechanizm do³¹czania reszty acylowej do peptydu nie zosta³
poznany.
Obecnoœæ ghreliny wykryto pocz¹tkowo w ziarnistoœciach sekrecyjnych typu A
komórek endokrynnych gruczo³ów w³aœciwych trzonu i dna ¿o³¹dka szczura [22,42,59]
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
259
oraz w odpowiadaj¹cym im komórkach z ziarnistoœciami typu P/D1 w ¿o³¹dku cz³owieka
lub typu X w ¿o³¹dku psa [59]. Badania immunocytochemiczne na poziomie ultrastruktury
wykaza³y, ¿e w ¿o³¹dku ssaków [59] komórki syntetyzuj¹ce ghrelinê tworz¹ doœæ liczn¹
populacjê komórek hormonalnie czynnych, które stanowi¹ 20–25% wszystkich komórek
endokrynnych b³ony œluzowej ¿o³¹dka [68]. Gastrektomia powoduje spadek poziomu
ghreliny w surowicy krwi ludzi o 65% [3], a u szczura o 80% [23], co wskazuje na
syntezê tego hormonu tak¿e poza ¿o³¹dkiem. Wystêpowanie ghreliny w innych narz¹dach
przedstawiono w tabeli 1. Zwraca uwagê obecnoœæ peptydu nie tylko w komórkach
enteroendokrynnych œciany jelita i trzustki, ale równie¿ w podwzgórzu, czêœci gruczo³owej
przysadki mózgowej oraz innych gruczo³ach dokrewnych. U cz³owieka mRNA ghreliny
wykryto przy pomocy czu³ej techniki PCR praktycznie we wszystkich badanych narz¹dach
i komórkach, co mo¿e wskazywaæ na liczne funkcje tego peptydu poza oœrodkowym
uk³adem nerwowym [27]. Ponadto mRNA/peptyd ghreliny obecne s¹ w wielu nowotworach
wywodz¹cych siê z komórek endokrynnych [26].
RECEPTORY GHRELINY I MECHANIZMY
WEWN¥TRZKOMÓRKOWEJ TRANSDUKCJI SYGNA£U
Odkryto dwa podtypy receptora, aktywny biologicznie GHS-R1a oraz nieaktywny GHSR1b [65]. Gen koduj¹cy GHS-R zawiera dwa egzony, jest on zlokalizowany na chromosomie
3 (3q26.2) [56]. GHS-R1a zbudowany jest z 366 aminokwasów, a jego masa cz¹steczkowa
wynosi 41 kDa, nale¿y on do grupy receptorów o siedmiu domenach transb³onowych
sprzê¿onych z bia³kami G. Natomiast GHS-R1b zbudowany jest z 289 aminokwasów,
które tworz¹ 5 domen transb³onowych [65]. Ludzki GHS-R1a jest homologiczny w stosunku
do szczurzego w 96%, a w stosunku do receptora œwini w 93% [56].
Receptory ghreliny typu GHS-R1 wystêpuj¹ we wszystkich komórkach syntetyzuj¹cych ghrelinê, w wielu strukturach uk³adu nerwowego, które nie wykazuj¹ obecnoœci
mRNA ghreliny, a tak¿e w tkankach obwodowych (tab. 1). Wiêkszoœæ danych
przedstawionych w tabeli 1 uzyskano przy pomocy techniki PCR, w której stosowano
startery nieodró¿niaj¹ce genu GHS-R1a od genu GHS-R1b. Po zastosowaniu odpowiednich starterów siln¹ ekspresjê genu GSR-1a zaobserwowano w podwzgórzu, przysadce
mózgowej oraz, na znacznie ni¿szym poziomie, w tarczycy, trzustce, œledzionie, miêœniu
serca i nadnerczach, a wiêc w ograniczonej liczbie narz¹dów [27]. Natomiast obecnoœæ
mRNA receptorów typu GHS-R1b wykryto w znacznie wiêkszej liczbie narz¹dów
[27]. Aktywnoœæ metaboliczna nieacylowanej postaci ghreliny, która nie jest ligandem
receptorów GHS-R1a, wskazuje na istnienie niezidentyfikowanej jeszcze innej podgrupy
receptorów ghreliny [9,70]. Pod wzglêdem wystêpowania receptorów typu GHS w
obrêbie przewodu pokarmowego wystêpuj¹ doœæ du¿e ró¿nice miêdzygatunkowe [21].
W oœrodkowym uk³adzie nerwowym (OUN) przy³¹czenie do receptora GHS-R
agonistów naturalnych (ghreliny i des-Gln14-ghreliny) oraz syntetycznych stymulatorów
wydzielania hormonu wzrostu (m.in. heksareliny i niepeptydowego agonisty MK-0677)
prowadzi do aktywacji fosfolipazy C i podwy¿szenia wewn¹trzkomórkowego stê¿enia
trójfosforanu inozytolu i jonów wapnia [42]. Zjawisko to jest skutkiem nap³ywu wapnia
260
TABELA 1. Wystêpowanie ghreliny (mRN A i/lub peptyd) oraz receptorów GHS- R
Lokalizacja ghreliny
[21,22,
2 3 ,4 2 ,6 0 ]
[19,42,46]
[14,43]
[76]
[60]
[1,27]
[50]
[42]
[2]
[35]
[26]
[27]
[25,79]
Wszystkie komórki syntetyzuj¹ce ghrelinê (s¹siednia kolumna) oraz
oœrodkowy uk³ad nerwowy: podwzgórze (ARC, PVN , DMV,
LHA), pieñ mózgu, j¹dro traktu samotnego i pole najdalsze,
hipokamp, istota czarna, grzbietowe i brzuszne j¹dro szwu, pole
brzuszne nakrywki, zakrêt zêbaty
Przysadka mózgowa
Tarczyca
K ora nadnerczy, gonady, p³uca, w¹troba
Wyspy trzustkowe
¯o³¹dek i jelita
Serce
Limfocyty T, monocyty
[29,46,76]
[14,43]
[29]
[1,26,29]
[76]
[21,22]
[6,15,35]
[25,79]
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
Przewód pokarmowy (¿o³¹dek: trzon i dno > wpust
¿o³¹dka>dwunastnica > jelito cienkie > jelito grube)
Podwzgórze (j¹dro ³ukowate, grupa komórek wokó³
komory III)
Przysadka mózgowa (komórki somato- , lakto- i
tyreotropowe)
Wyspy trzustkowe (brak u doros³ych szczurów)
Tarczyca p³odu
K ora nadnerczy (warstwa k³êbkowata)
N erka
K omórki t³uszczowe
Miêœnie szkieletowe
Miesieñ sercowy i aorta
J¹dro (komórki Leydiga i Sertoliego)
£o¿ysko
Limfocyty T i monocyty
Wystêpowanie receptorów GHS
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
261
przez kana³y typu N, przy czym efekt ten zale¿ny jest równie¿ od powstania cAMP
oraz aktywacji kinazy bia³kowej A [43]. Podobnie jak receptory innych hormonów,
GHS-R1a podlega tak¿e internalizacji i recyrkulacji: po zwi¹zaniu ghreliny kompleks
ligand-receptor ulega przemieszczeniu w postaci pêcherzyka endocytarnego do okolicy
oko³oj¹drowej w ci¹gu ok. 60 minut, zaœ powrót receptora do b³ony komórkowej
nastêpuje po ok. 6 godzinach [13].
WP£YW GHRELINY NA OŒRODKI KONTROLUJ¥CE
POBIERANIE POKARMU I RÓWNOWAGÊ ENERGETYCZN¥
Wysuniêta w latach piêædziesi¹tych ub. wieku dualistyczna koncepcja oœrodkowej
kontroli homeostazy energetycznej przez „oœrodek g³odu” zlokalizowany w okolicy
bocznej podwzgórza (LH, lateral hypothalamic area) oraz przez „oœrodek sytoœci” w
j¹drze brzuszno-przyœrodkowym podwzgórza (VMN, ventromedial hypothalamic
nucleus) uleg³a znacznej modyfikacji w ci¹gu ostatnich kilkunastu lat. Uwa¿a siê obecnie,
¿e w obrêbie podwzgórza funkcjonuje kilka nak³adaj¹cych siê na siebie czynnoœciowych
sieci neuronalnych, które operuj¹ wykorzystuj¹c neurony zlokalizowane w podwzgórzu
i pniu mózgu. Najwa¿niejsze znaczenie przypisywane jest obecnie j¹dru ³ukowatemu
(ARC, arcuate hypothalamic nucleus), które odbiera sygna³y hormonalne i nerwowe
(z innych struktur mózgowia) oraz j¹dru przykomorowemu (PVN, paraventricular
nucleus), które ma pe³niæ, w niewyjaœniony dok³adnie sposób, rolê generatora bodŸców
wyzwalaj¹cych z³o¿one aktywnoœci zwi¹zane z pobieraniem pokarmu. Istotne znaczenie
przypada te¿ strukturom pnia mózgu (odbiór bodŸców nerwowych z przewodu pokarmowego oraz sygna³ów hormonalnych i metabolicznych docieraj¹cych drog¹ krwi), a
tak¿e j¹dru grzbietowo-przyœrodkowemu podwzgórza (DMN, dorsomedial nucleus)
i j¹dru oko³osklepieniowemu (perifornical nucleus) [36].
Podwzgórzowy uk³ad kontroli przyjmowania pokarmu w krótkiej perspektywie
czasowej (mniej lub bardziej regularne epizody ³aknienia i spo¿ywania pokarmu w
ci¹gu doby) oparty jest na antagonizmie najsilniejszego zwi¹zku oreksygennego,
neuropeptydu Y (NPY), który jest wytwarzany g³ównie w neuronach ARC oraz jednej
z melanokortyn, anoreksygennego hormonu melanotropowego (α-MSH) powstaj¹cego
w neuronach podwzgórza wytwarzaj¹cych prekursor α-MSH, proopiomelanokortynê
(POMC). W obrêbie ARC oko³o 90% neuronów zawieraj¹cych NPY syntetyzuje te¿
inny oreksygenny peptyd, AgRP (agouti-related protein), endogenny antagonista
receptora melanokortyn [36]), który hamuje uwalnianie α-MSH z le¿¹cych w bezpoœrednim s¹siedztwie neuronów zawieraj¹cych POMC [58]. Neurony NPY/AgRP oraz
neurony POMC wysy³aj¹ liczne projekcje do wielu okolic podwzgórza. Wykazano, ¿e
g³ówny mechanizm oreksygennego dzia³ania ghreliny w podwzgórzu polega na nasileniu
ekspresji NPY oraz AgRP w neuronach j¹dra ³ukowatego [37,43,51,62,63]. Œwiadcz¹
o tym obserwacje wskazuj¹ce na to, ¿e zablokowanie aktywacji neuronów NPY/AgRP
przez antagonistów receptora NPY typu 1 (Y1-R) [63] oraz przez przeciwcia³a antyghrelinowe [51] hamuje pobieranie pokarmu stymulowane przez ghrelinê. W badaniach
elektrofizjologicznych izolowanych skrawków podwzgórza wykazano znaczne zwiêkszenie
spontanicznej aktywnoœci neuronów zawieraj¹cych NPY pod wp³ywem ghreliny [19]. Jak
262
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
dot¹d nie rozstrzygniêto, czy oreksygenne dzia³anie ghreliny spowodowane jest aktywnoœci¹
peptydu powstaj¹cego lokalnie w podwzgórzu, czy te¿ hormonu wytwarzanego w tkankach
obwodowych (g³ównie w ¿o³¹dku), poniewa¿ iloœæ ghreliny syntetyzowana w podwzgórzu
stanowi tylko niewielk¹ czêœæ produkcji hormonu w ¿o³¹dku [3,23]. Neurony zawieraj¹ce
ghrelinê zlokalizowane s¹ w podwzgórzu w ci¹g³ym paœmie komórek le¿¹cych bocznie od
j¹dra przykomorowego, a nastêpnie pomiêdzy j¹drem grzbietowo-przyœrodkowym i brzusznoprzyœrodkowym, w okolicy oko³osklepieniowej, w ependymie III komory oraz w œrodkowej
czêœci j¹dra ³ukowatego [19,30,42]. Aksony tych neuronów docieraj¹ do presynaptycznych
terminali neuronów le¿¹cych w ARC, DMN, LH oraz PVN, a tak¿e do innych struktur
mózgu poza podwzgórzem [19,30]. Zaobserwowano, ¿e w obrêbie ARC neurony zawieraj¹ce ghrelinê tworz¹ synaptyczne po³¹czenia aksodendrytyczne i aksosomatyczne z neuronami NPY/AgRP oraz z neuronami POMC [19]. Wystêpowanie obustronnych kontaktów
synaptycznych miêdzy neuronami ghrelinowymi a neuronami NPY/AgRP w obrêbie j¹dra
³ukowatego [30] mo¿e wskazywaæ na istnienie ujemnej pêtli sprzê¿enia zwrotnego
kontroluj¹cej uwalnianie silnego oreksygenu, jakim jest NPY. Oreksygenny efekt dzia³ania
ghreliny ulega dodatkowo wzmocnieniu poœrednio wskutek zahamowania przez AgRP
syntezy anoreksygennego α-MSH w neuronach zawieraj¹cych POMC, które s¹siaduj¹ z
neuronami NPY/ArGP [19,58]. Pod wp³ywem ghreliny ulega te¿ obni¿eniu ekspresja
receptorów leptyny w neuronach NPY/AgRP [73], co prowadzi do os³abienia anoreksygennego dzia³ania leptyny. Wp³yw ghreliny na oœrodki podwzgórza uczestnicz¹ce w
regulacji przyjmowania pokarmów przedstawiono schematycznie na rycinie 1.
Obok j¹dra ³ukowatego tak¿e inne czêœci podwzgórza odgrywaj¹ istotn¹ rolê w
dzia³aniu ghreliny: podanie tego peptydu do j¹dra bocznego silnie zwiêksza³o immunoreaktywnoœæ bia³ka Fos, wczesnego wskaŸnika aktywacji neuronów, w takich j¹drach
podwzgórza, jak ARC, PVN i DMN [33]. Aksony zawieraj¹ce ghrelinê tworz¹
bezpoœrednie po³¹czenia synaptyczne z neuronami LH produkuj¹cymi oreksynê (peptyd
pobudzaj¹cy apeptyt), zaœ oœrodkowo podana ghrelina silnie indukuje bia³ko Fos w
oreksyno-immunoreaktywnych neuronach LH [54,72]. Zakoñczenia synaptyczne
zawieraj¹ce ghrelinê obserwowano te¿ na aksonach neuronów zawieraj¹cych NPY w
j¹drze przykomorowym oraz na niektórych neuronach tego j¹dra produkuj¹cych
kortykoliberynê (CRF) [19]. Podanie ghreliny do j¹dra przykomorowego indukowa³o
aktywnoœæ bia³ka Fos w neuronach PVN, ARC, DMN, a tak¿e w neuronach cia³a
migda³owatego i w j¹drze pasma samotnego [53].
Przytoczone dane dokumentuj¹ce udzia³ ghreliny w oœrodkowej kontroli pobierania
pokarmu nie przes¹dzaj¹ o miejscu pochodzenia peptydu, który mo¿e docieraæ do
podwzgórza zarówno drog¹ krwi, drog¹ dyfuzji poprzez narz¹d oko³okomorowy, jak
te¿ mo¿e byæ uwalniany lokalnie z zakoñczeñ nerwowych (ryc. 1). Transport ghreliny
poprzez barierê krew-mózg zachodzi za poœrednictwem bia³ka przenoœnikowego w
kierunku od krwi do mózgu oraz bez udzia³u transportera w kierunku od mózgu do
krwi, jednak efektywnoœæ transportu domózgowego jest niewielka [7].
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
263
RYCINA 1. Schemat przedstawia w uproszczony sposób g³ówne po³¹czenia neuronów (prostok¹ty)
pobudzaj¹cych i hamuj¹cych pobieranie pokarmu w obrêbie j¹dra ³ukowatego (ARC). Neurony ghrelinoIr (immunoreaktywne) (GHRE) tworz¹ po³¹czenia z komórkami NPY/AgRP-Ir oraz POMC-Ir [19,30],
z komórkami oreksyno-Ir (OX) w j¹drze bocznym podwzgórza (LH) [71], a tak¿e z neuronami DMN,
PVN oraz strukturami poza podwzgórzem [19,30]. Neurony NPY/AgRP tworz¹ po³¹czenia z komórkami
ghrelino-Ir [30] oraz hamuj¹ aktywnoœæ komórek produkuj¹cych α-MSH [19]. Neurony NPY/AgRP
oraz POMC/α-MSH le¿¹ce w j¹drze ³ukowatym maj¹ receptory dla leptyny (Ob-R, ) oraz wysy³aj¹
liczne projekcje do j¹der podwzgórza (PVN, LH, VMN, DMN) oraz pnia mózgu, g³ównych oœrodków
uczestnicz¹cych w kontroli pobierania pokarmu. Nie zaznaczono obecnoœci receptorów leptyny na
neuronach innych j¹der podwzgórza oraz receptorów innych hormonów i neuropeptydów uczestnicz¹cych
w kontroli równowagi energetycznej. W ARC znajduj¹ siê te¿ neurony syntetyzuj¹ce somatotropinê,
GHRH, pobudzaj¹c¹ syntezê i uwalnianie hormonu wzrostu (GH) w przednim p³acie przysadki mózgowej
(PPPM). Podwójne ko³a oznaczaj¹ transport ghreliny (ghre) do ARC i PPPM drog¹ krwi
ROLA GHRELINY W MECHANIZMACH NERWOWEJ
I HORMONALNEJ KONTROLI POBIERANIA POKARMU
I RÓWNOWAGI ENERGETYCZNEJ. CZYNNIKI WP£YWAJ¥CE
NA STʯENIE GHRELINY W SUROWICY KRWI
Kontrola pobierania pokarmu nastêpuje w wyniku skomplikowanych oddzia³ywañ
zachodz¹cych na szlakach neurogennych i dokrewnych okreœlanych jako oœ: podwzgórze → pieñ mózgu → tkanki obwodowe albo oœ: mózg→¿o³¹dek-jelita→tkanka
t³uszczowa [44]. Kluczowe dla takiego ujêcia ma okreœlenie relacji pomiêdzy sygna³ami
oœrodkowymi generowanymi przede wszystkim w podwzgórzu a sygna³ami obwodowymi, takimi, jak impulsacja neurogenna, hormony (m.in. cholecystokinina, ghrelina,
264
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
leptyna, insulina) oraz wch³oniête produkty trawienia (glukoza, kwasy t³uszczowe,
aminokwasy). Istotny aspekt w regulowaniu iloœci przyjmowanego pokarmu, a tym
samym kontrolowaniu zasobów energetycznych organizmu odgrywa tak¿e czas
oddzia³ywania sygna³ów na oœrodki steruj¹ce. Wœród krótko dzia³aj¹cych czynników
nerwowych, hormonalnych i metabolicznych wyró¿niæ mo¿na „sygna³y sytoœci” (impulsy
aferentne ze œciany przewodu pokarmowego, cholecystokinina i inne hormony
¿o³¹dkowo-jelitowe, insulina, wzrost stê¿enia glukozy we krwi) oraz „sygna³y g³odu”
reprezentowane g³ównie przez ghrelinê i obni¿enie stê¿enia glukozy we krwi. Wydaje
siê natomiast, ¿e leptyna (wydzielana g³ównie przez adipocyty, a tak¿e przez komórki
g³ówne b³ony œluzowej ¿o³¹dka) stanowi czynnik, który w normalnych warunkach
odzwierciedla poziom zasobów energetycznych (iloœæ trójglicerydów w adipocytach),
dziêki czemu mo¿na j¹ uwa¿aæ za sygna³ decyduj¹cy o d³ugoterminowej kontroli homeostazy energetycznej. Kontrola ta zachodzi zarówno poprzez oœrodki podwzgórza
kontroluj¹ce pobieranie pokarmu, jak i poprzez wp³yw na narz¹dy i tkanki obwodowe
kluczowe dla magazynowania i przetwarzania substratów energetycznych, takie jak:
tkanka t³uszczowa, miêœnie szkieletowe i w¹troba. Leptyna stanowi jednoczeœnie „sygna³
sytoœci”, poniewa¿ jej stê¿enie we krwi roœnie po zapocz¹tkowaniu spo¿ywania pokarmu
[5], zaœ u prawid³owo od¿ywionych ludzi i zwierz¹t hormon ten hamuje pobieranie pokarmu po up³ywie kliku godzin po podaniu do¿ylnym, dokomorowym i do j¹dra
³ukowatego podwzgórza [74]. Obecnoœæ biologicznie aktywnej postaci receptora leptyny
typu Ob-R stwierdzono na neuronach wielu j¹der podwzgórza, a szczególnie du¿e ich
zagêszczenie wykazano w j¹drze ³ukowatym [18,74]. Aktywacja receptorów leptyny
w podwzgórzu prowadzi do zahamowania uwalniania NPY oraz AgRP [36] i do
wydzielania anoreksygennego α-MSH [18]. Zaproponowano, ¿e leptyna wywiera sta³y
tonizuj¹cy wp³yw na aktywnoœæ neuronów NPY/AgRP, zaœ zahamowanie jej dzia³ania
na te komórki, m.in. przez zmniejszenie przez ghrelinê ekspresji Ob-R na tych komórkach
[73], mo¿e zwiêkszaæ oreksygenne dzia³anie NPY [36]. Ten zasadniczo prawdziwy,
choæ uproszczony, model antagonistycznego udzia³u ghreliny i leptyny w regulacji
przyjmowania pokarmu poprzez ich oddzia³ywanie na neurony j¹dra ³ukowatego pomija
wp³yw tych hormonów na inne struktury oœrodkowego uk³adu nerwowego, nie
uwzglêdnia te¿ roli insuliny jako hormonu uczestnicz¹cego w d³ugoterminowej regulacji
homeostazy energetycznej.
Badania ostatnich lat wskazuj¹ na to, ¿e ghrelina mo¿e stanowiæ g³ówny sygna³
niezbêdny do zapocz¹tkowania karmienia i dostosowania iloœci spo¿ywanego po¿ywienia
do wydatków energetycznych. Hormon ten, wydzielany przez ¿o³¹dek w du¿ej iloœci tu¿
przed rozpoczêciem pobierania pokarmu [20], mo¿e stanowiæ pierwotny sygna³ uruchamiaj¹cy aktywnoœæ oreksygenn¹ podwzgórza. Stê¿enie ghreliny we krwi jest wysokie w
stanie g³odzenia [61,71,74] i szybko obni¿a siê po rozpoczêciu karmienia [20]. Podczas
g³odzenia zawartoœæ mRNA ghreliny w ¿o³¹dku, podwzgórzu i przysadce mózgowej
wielokrotnie roœnie [41,42,74], podobnie jak ekspresja receptorów GHS-R1a w podwzgórzu, co sprzyja szybkiej i skutecznej aktywacji mechanizmów pobudzaj¹cych
pobieranie pokarmu. Wydzielanie ghreliny, które ma charakter pulsacyjny, jest œciœle
zwi¹zane z rytmem oko³odobowym: jej stê¿enie we krwi szczura silnie roœnie przed
pocz¹tkiem fazy ciemnej cyklu œwietlnego i wyraŸnie spada tu¿ po jej rozpoczêciu, czyli
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
265
po rozpoczêciu pobierania pokarmu [61]. U ludzi bodŸce wêchowe i smakowe, po których
nie nastêpowa³o spo¿ywanie pokarmu (tzw. sham feeding), obni¿a³y stê¿enie ghreliny
we krwi, co wskazuje na istotn¹ rolê uk³adu nerwowego w regulacji wydzielania peptydu
[4]. Obok oœrodków korowych i podkorowych wa¿n¹ rolê odgrywa aktywacja uk³adu
przywspó³czulnego, która prowadzi do sekrecji ghreliny, natomiast zablokowanie
receptorów muskarynowych obni¿a poziom hormonu we krwi [11].
Wydzielanie ghreliny zmienia siê w ró¿nych fazach ontogenezy, przy czym obserwuje
siê specyfikê gatunkow¹: podczas starzenia siê ludzi stê¿enie ghreliny w surowicy krwi
ulega obni¿eniu [59], podobnie jak zawartoœæ mRNA ghreliny w ¿o³¹dku starych myszy
[48]. Natomiast stê¿enie ghreliny w surowicy krwi ma³p Rhesus jest ni¿sze u zwierz¹t
w œrednim wieku, a podwy¿szone u osobników m³odych i starych [2].
Przewlek³e podawanie ghreliny parenteralnie, dokomorowo lub w okolicê j¹dra
³ukowatego prowadzi³o u kontrolnych, normalnie karmionych zwierz¹t i ludzi do
zwiêkszonego pobierania pokarmu oraz umiarkowanego przyrostu masy cia³a [78],
który w znacznej mierze spowodowany by³ wzrostem masy tkanki t³uszczowej wskutek
zmniejszonego zu¿ycia lipidów [74]. Do pewnego stopnia stê¿enie ghreliny we krwi
jest odwrotnie proporcjonalne do wskaŸnika masy cia³a (BMI): u osób oty³ych poziom
ghreliny jest obni¿ony [59], zaœ redukcja masy cia³a prowadzi u nich do wzrostu stê¿enia
hormonu [31]; poziom ghreliny jest te¿ wy¿szy u osób szczup³ych oraz u chorych na
jad³owstrêt psychiczny [59]. U ludzi rodzaj pokarmu (bogaty w wêglowodany, lipidy
lub bia³ka), p³eæ, stopieñ oty³oœci oraz wystêpowanie insulinoopornoœci wywieraj¹ istotny
wp³yw na stê¿enie ghreliny w surowicy krwi [8,28].
Zmiany stê¿enia ghreliny w surowicy krwi przebiegaj¹ przeciwnie ni¿ leptyny, której
stê¿enie we krwi roœnie po spo¿yciu posi³ku, natomiast podczas g³odzenia amplituda
pulsów ghreliny roœnie, zaœ leptyny maleje [5]. Ró¿ne czynniki i stany wp³ywaj¹ce na
stê¿enie ghreliny we krwi wymieniono w tabeli 2. Niejednoznaczny wp³yw leptyny i
insuliny na stê¿enie ghreliny w surowicy krwi (tab. 2) mo¿e wynikaæ z ró¿nego okresu
podawania tych hormonów oraz innego stanu od¿ywienia badanych zwierz¹t.
WP£YW GHRELINY NA UWALNIANIE HORMONU WZROSTU
I INNYCH HORMONÓW
Drug¹, poza udzia³em w regulacji przyjmowania pokarmu i homeostazy energetycznej, istotn¹ funkcjê ghreliny stanowi stymulacja uwalniania hormonu wzrostu, co
wykazano in vivo [42,69] oraz in vitro [42]. Podobnie do syntetycznych zwi¹zków
pobudzaj¹cych uwalnianie hormonu wzrostu (GHS) ghrelina pobudza uwalnianie GH
[65] zarówno poprzez bezpoœredni wp³yw na komórki somatotropowe przysadki mózgowej [38], jak te¿ poœrednio poprzez uwalnianie somatoliberyny [38,57]. £¹czne podanie
GHRH oraz ghreliny wywiera synergistyczny wp³yw na wydzielanie hormonu wzrostu
[32,57]. Wzrost stê¿enia GH we krwi pod wp³ywem ghreliny jest zale¿ny od obecnoœci
receptorów typu GHS-R, poniewa¿ nie wystêpuje u myszy pozbawionych genu tego
266
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
TABELA 2. Czynniki wp³ywaj¹ce na stê¿enie ghreliny w surowicy krwi
Stê¿enie ghreliny we krwi
obni¿a:
spo¿ycie pokarmu
glukoza i dieta bogata w wêglowodany
insulina
leptyna
glukokortykoidy
kortystatyna
somatostatyna
GLP- 1 (glucagon-lik e pept ide 1)
gastryna
GIP (gast ric inhibit ory polypept ide)
oty³oœæ
podwy¿sza:
[20]
[20,28,74]
[39,47]
[39]
[55]
[10]
[10,47]
[47]
[47]
[47]
[31]
g³odzenie
posi³ek bogaty w lipidy (u cz³owieka)
hipoglikemia po podaniu insuliny
glukagon
leptyna
[20,71,74]
[28]
[71]
[39]
[71]
receptora [66]. Z drugiej strony wykazano, ¿e somatoliberyna nasila ekspresjê genu
ghreliny w przysadce mózgowej, a zmniejszenie sekrecji GHRH w stanach, takich jak:
hyperkortyzolemia, nadczynnoœæ tarczycy i g³odzenie, skorelowane jest z obni¿on¹
zawartoœci¹ ghreliny w przysadce [38]. W warunkach naturalnych u cz³owieka [45],
ale nie u swobodnie poruszaj¹cych siê szczurów [52] zaobserwowano wystêpowanie
korelacji miêdzy pulsacyjnym wydzielaniem GH a pulsami sekrecji ghreliny w godzinach
wieczornych i nocnych. Ghrelina znacznie s³abiej podwy¿sza stê¿enie hormonu wzrostu
w surowicy krwi osób w podesz³ym wieku [8], co mo¿e wp³ywaæ na zmniejszenie
amplitudy sekrecji GH w tym okresie ¿ycia.
Obecnoœæ ghreliny w komórkach somato-, lakto- i tyreotropowych (ale nie kortykotropowych) przysadki mózgowej wskazuje na mo¿liwoœæ udzia³u tego peptydu w
regulowaniu funkcji tych komórek w drodze parakrynnej [14]. U ludzi ghrelina podwy¿sza
stê¿enie we krwi GH, prolaktyny, ACTH i kortyzolu [8], natomiast glikokortykosterydy
zarówno endogenne, jak i egzogenne obni¿aj¹ stê¿enie peptydu we krwi [54]. Obserwacje
te wskazuj¹ na mo¿liwoœæ udzia³u ghreliny w regulacji odpowiedzi na stres.
Ghrelina wp³ywa te¿ na obwodowe gruczo³y dokrewne. W wyspach trzustkowych
obecne s¹ komórki (tzw. small endocrine cells) syntetyzuj¹ce ghrelinê, która prawdopodobnie oddzia³uje na drodze parakrynnej na inne komórki wysp Langerhansa [75].
Ghrelina syntetyzowana jest te¿ w komórkach warstwy k³êbkowatej kory nadnerczy, a
jej miejscowe dzia³anie mo¿e obejmowaæ pobudzenie proliferacji tych komórek, przy
braku stymulacji syntezy hormonów sterydowych [1]. W przeciwieñstwie do nadnerczy,
w j¹drach szczura ghrelina, obok zwiêkszenia liczby komórek Leydiga, nasila syntezê
i uwalnianie testosteronu [8].
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
267
DZIA£ANIE GHRELINY W UK£ADZIE POKARMOWYM
I NACZYNIOWO-SERCOWYM
Wystêpowanie komórek syntetyzuj¹cych ghrelinê w bezpoœrednim s¹siedztwie
innych komórek endokrynnych, które produkuj¹ liczne peptydy wp³ywaj¹ce na motorykê
przewodu pokarmowego i wydzielanie soków trawiennych, nasunê³o przypuszczenie o
mo¿liwym wp³ywie tego hormonu na funkcje tego uk³adu. Istotnie, zaobserwowano, ¿e
parenteralne podanie ghreliny pobudza opró¿nianie ¿o³¹dka poprzez nasilenie skurczów
miêœniówki g³adkiej, a tak¿e wzrost kurczliwoœci innych odcinków cewy pokarmowej
[21,24,49]. Wzrost wydzielania kwasu solnego w ¿o³¹dku pod wp³ywem ghreliny
zachodzi poprzez aktywacjê nerwu b³êdnego [49], poniewa¿ ghrelina nie wywiera
bezpoœredniego wp³ywu na aktywnoœæ sekrecyjn¹ komórek ok³adzinowych ¿o³¹dka
produkuj¹cych kwas solny oraz komórek endokrynnych ¿o³¹dka wydzielaj¹cych
histaminê, gastrynê i somatostatynê [24]. Ghrelina dzia³a cytoprotekcyjnie w stosunku
do uszkodzeñ b³ony œluzowej ¿o³¹dka wywo³anych u szczura przez podanie do¿o³¹dkowe
podanie etanolu lub przez stres zanurzenia w wodzie: ochronny efekt hormonu zachodzi
poprzez aktywacjê nerwu b³êdnego oraz zwiêkszenie miejscowego przep³ywu krwi
wywo³ane przez tlenek azotu i prostaglandyny [12,64].
Interesuj¹ce dane przynios³y badania nad wp³ywem ghreliny na uk³ad sercowonaczyniowy. Ghrelina, a tak¿e syntetyczne stymulatory wydzielania hormonu wzrostu,
wykazuj¹ w³aœciwoœci kardioprotekcyjne w modelu reperfuzyjnego uszkodzenia miêœnia
sercowego [15] oraz w hodowli komórkowej. Efekty te mog¹ byæ zwi¹zane z hamowaniem apoptozy kardiomiocytów, przy czym podobne w³aœciwoœci ma te¿ nieacylowana
postaæ ghreliny [6]. Ghrelina hamowa³a aktywacjê czynnika transkrypcyjnego NFκB
oraz sekrecjê cytokin prozapalnych indukowan¹ przez TNF (czynnik martwicy nowotworów) w hodowlach komórek œródb³onka naczyñ, a tak¿e u zwierz¹t poddanych
dzia³aniu endotoksyny [46].
ROLA GHRELINY W ŒWIETLE BADAÑ NA GENETYCZNIE
ZMODYFIKOWANYCH MYSZACH
Uzyskanie szczepów myszy pozbawionych genów ghreliny, jej receptora, NPY, AgRP,
NPY i AgRP (tzw. podwójny nokaut) oraz receptora melanokortyny (MCH) typu 4
dostarczy³o ciekawych obserwacji. Myszy pozbawione genu ghreliny maj¹ fenotyp
podobny do szczepu dzikiego: ich wzrost i masa cia³a s¹ prawid³owe, normalnie pobieraj¹
pokarm zarówno w warunkach podstawowych, jak i po stymulacji przez egzogenn¹
ghrelinê [67], zaœ ekspresja w podwzgórzu neuropeptydów uczestnicz¹cych w kontroli
pobierania pokarmu (NPY, AgRP i MCH) jest podobna do zwierz¹t szczepu dzikiego
[67,77]. U myszy pozbawionych genu receptora GHS ghrelina nie stymuluje ani
uwalniania hormonu wzrostu, ani pobierania pokarmu, co œwiadczy o kluczowej roli
receptorów GHS-R w dzia³aniu peptydu; jednak masa cia³a takich zwierz¹t oraz iloœæ
spo¿ywanego przez nie pokarmu nie ró¿ni¹ siê istotnie od myszy kontrolnych [66].
268
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
U myszy z delecj¹ genu NPY obserwowano wyraŸne zahamowanie pobierania pokarmu
stymulowanego przez obwodowo podan¹ ghrelinê, delecja genu AgRP nie wywiera³a
takiego efektu, natomiast u myszy z podwójn¹ delecj¹ genów NPY i AgRP ghrelina w
ogóle nie pobudza³a pobierania pokarmu, przy czym podstawowa, tj. niestymulowana
aktywnoœæ pokarmowa by³a taka sama jak u kontroli [16]. Oreksygenny efekt ghreliny
by³ tak¿e wyraŸnie os³abiony u myszy pozbawionych genu receptora melanokortyny
typu 4 (obecnego m.in. w komórkach POMC/α-MSH podwzgórza), którego endogennym
antagonist¹ jest AgRP, hamuj¹cy anoreksygenne dzia³anie α-MSH [16]. Przedstawione
dane wskazuj¹ na to, ¿e oœrodkowa kontrola czêstoœci przyjmowania po¿ywienia, iloœci
pokarmu i preferencji w wyborze jego odpowiedniego sk³adu przebiega z udzia³em
kilku kluczowych neuropeptydów i hormonów obwodowych, których nak³adaj¹ce i
uzupe³niaj¹ce siê dzia³anie stanowi rodzaj zabezpieczenia homeostatu energetycznego
przed uszkodzeniami jego podstawowych elementów steruj¹cych.
W œwietle wyników przedstawionych badañ mo¿na przypuszczaæ, ¿e fizjologiczna
rola ghreliny polega na tym, ¿e stanowi ona generowany w ¿o³¹dku (oraz w podwzgórzu)
sygna³ aktywuj¹cy mechanizmy nerwowe w obrêbie podwzgórza i pnia mózgu, które
prowadz¹ do zapocz¹tkowania pobierania pokarmu w stanach g³odu i ujemnego bilansu
energetycznego. Aktywnoœæ pokarmowa, pobudzana przez ghrelinê, wyra¿a siê
integracj¹ czynnoœci ruchowych, autonomicznych, sekrecji neuropeptydów i hormonów
oraz wielokierunkow¹ aktywacj¹ uk³adu pokarmowego. W warunkach fizjologicznych
ghrelina prawdopodobnie uczestniczy tak¿e w kontroli uwalniania hormonu wzrostu.
Poznane dot¹d w³aœciwoœci ghreliny wskazuj¹ na mo¿liwoœæ terapeutycznego stosowania
tego peptydu lub agonistów jej receptora w stanach wyniszczenia organizmu (jad³owstrêt
psychiczny, AIDS lub choroba nowotworowa). Bli¿sze poznanie roli ghreliny w
patogenezie takich zaburzeñ metabolicznych, jak cukrzyca insulino-niezale¿na lub
oty³oœæ, mo¿e otworzyæ inne mo¿liwoœci terapeutycznego zastosowania ghreliny, jej
agonistów lub antagonistów receptora GHS-R.
LITERATURA
[1] ANDREIS PG, MALENDOWICZ LK, TREJTER M, NERI G, SPINAZZI R, ROSSI GP, NUSSDORFER GG.
Ghrelin and growth hormone secretagogue receptor are expressed in the rat adrenal cortex: evidence that
ghrelin stimulates the growth, but not the secretory activity of adrenal cell. FEBS Lett 2003; 536: 173–179.
[2] ANGELONI SV, GLYNN N, AMBROSINI G, GARANT MJ, HIGLEY JD, SUOMI S, HANSEN BC.
Characterization of the Rhesus monkey ghrelin gene and factors influencing ghrelin gene expression and
fasting plasma levels. Endocrinology 2004; 145: 2197–2205.
[3] ARIYASU H, TAKAYA K, TAGAMI T, OGAWA Y, HOSODA N, AKAMIZU T, SUDA M, KOH T, NATSUI
K, TOYOOKA S, SHIRAKAMI G, USUI T, SHIMATSU A, DOI K, HOSODA H, KOJIMA M, KANGAWA K, NAKAO K. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma
ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4753–4758.
[4] AROSIO M, RONCHI CL, BECK-PECCOZ P, GEBBIA C, GIAVOLI C, CAPPIELLO V, CONTE D,
PERACCHI M. Effects of modified sham feeding on ghrelin levels in healthy human subjects. J Clin
Endocrinol Metab 2004; 89: 5101–5104
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
269
[5] BAGNASCO M, KALRA PS, BAGNASCO M, KALRA PS, KALRA SP. Ghrelin and leptin pulse discharge
in fed and fasted rats. Endocrinology 2002; 143: 726–729.
[6] BALDANZI G, FILIGHEDDU N, CUTRUPI S, CATAPANO F, BONISSONI S, FUBINI A, MALAN D,
BAJ G, GRANATA R, BROGLIO F. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and
endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/AKT. J Cell Biol 2002; 159: 1029–1037.
[7] BANKS WA, TSCHOP M, ROBINSON SM, HEIMAN ML. Extent and direction of ghrelin transport across
the blood-brain barrier is determined by its unique primary structure. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:
822–827.
[8] BROGLIO F, BENSO A, CASTIGLIONI C, GOTTERO C, PRODAM F, DESTEFANIS S, GAUNA C, VAN
DER LELY AJ, DEGHENGHI R, BO M, ARVAT E, GHIGO E. The endocrine response to ghrelin as a
function of gender in humans in young and elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1537–
1542.
[9] BROGLIO F, GOTTERO C, PRODAM F, GAUNA C, MUCCIOLI G, PAPOTTI M, ABRIBAT T, VAN
DER LELY AJ, GHIGO E. Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine
response to acylated ghrelin in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3062–3065.
[10] BROGLIO F, KOETSVELD PV P, BENSO A, GOTTERO C, PRODAM F, PAPOTTI M, MUCCIOLI G,
GAUNA C, HOFLAND L, DEGHENGHI R, ARVAT E, VAN DER LELY AJ, GHIGO E. Ghrelin secretion is
inhibited by either somatostatin or cortistatin in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4829–4832.
[11] BROGLIO F, GOTTERO C, VAN KOETSVELD P, PRODAM F, DESTEFANIS S, BENSO A, GAUNA C,
HOFLAND L, ARVAT E, van der LELY AJ, GHIGO E. Acetylcholine regulates ghrelin secretion in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2429–2433.
[12] BRZOZOWSKI T, KONTUREK PC, KONTUREK SJ, KWIECIEN S, ROZDOWICZ D, BIELANSKI W,
PAJDO R, PTAK A, NIKIFORUK A, PAWLIK WW, HAHN EG. Exogenous and endogenous ghrelin in
gastroprotection against stress-induced gastric damage. Regul Pept 2004; 120: 39–51.
[13] CAMINA JP, CARREIRA MC, EL MESSARI S, LLORENS-CORTES C, SMITH RG, CASANUEVA FF.
Desensitization and endocytosis mechanisms of ghrelin-activated growth hormone secretagogue receptor
1a. Endocrinology 2004; 145: 930–940.
[14] CAMINOS JE, NOGUEIRAS R, BLANCO M, SEOANE LM, BRAVO S, ALVAREZ CV, GARCIA-CABALLERO T, CASANUEVA FF, DIEGUEZ C. Cellular distribution and regulation of ghrelin messenger
ribonucleic acid in the rat pituitary gland. Endocrinology 2003; 144: 5089–5097.
[15] CHANG L, REN Y, LIU X, LI WG, YANG J, GENG B, WEINTRAUB NL, TANG C. Protective effects of
ghrelin on ischemia/reperfusion injury in the isolated rat heart. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 165–
170.
[16] CHEN HY, TRUMBAUER ME, CHEN AS, WEINGARTH DT, ADAMS JR, FRAZIER EG, SHEN Z.
Orexigenic action of peripheral ghrelin is mediated by neuropeptide Y and agouti-related protein. Endocrinology 2004; 145: 2607–2612.
[17] CHOI K, ROH SG, HONG YH, SHRESTHA YB, HISHIKAWA D, CHEN C, KOJIMA M, KANGAWA K,
SASAKI S. The role of ghrelin and growth hormone secretagogues receptor on rat adipogenesis. Endocrinology 2003; 144: 754–759.
[18] COWLEY MA, SMART JL, RUBINSTEIN M, CERDAN MG, DIANO S, HORVATH TL, CONE RD,
LOW MJ. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate
nucleus. Nature, 2001; 411: 480–484.
[19] COWLEY MA, SMITH RG, DIANO S, TSCHOP M, PRONCHUK N, GROVE KL. The distribution and
mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy
homeostasis. Neuron 2003; 37: 649–661.
[20] CUMMINGS DE, PURNELL JQ, FRAYO RS, SCHMIDOVA K, WISSE BE, WEIGLE DS. A preprandial
rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714–1719.
[21] DATE Y, KOJIMA M, HOSODA H, SAWAGUCHI A, MONDAL MS, SUGANUMA T, MATSUKURA S,
KANGAWA K, NAKAZATO M. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acetylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and human. Endocrinology 2000;
141: 4255–4261.
[22] DASS NB, MUNONYRARA M, BASSIL AK, HERVIEU GJ, OSBOURNE S, CORCORAN S, MORGAN
M, SANGER GJ. Growth hormone secretagogue receptors in rat and human gastrointestinal tract and the
effects of ghrelin. Neuroscience 2003; 120: 443–453.
[23] DE LA COUR CD, BJORKIQVIST M, SANDVIK AK, BAKKE I, ZHAO CM, CHEN D, HAKANSON R.
A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control. Regul Pept
2001; 99: 141–150.
270
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
[24] DE LA COUR CD, KINDSTROM E, NORLEN P, HAKANSON R. Ghrelin stimulates gastric emptying
but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells. Regul Pept 2004; 120: 23–32.
[25] DIXIT VD, SCHAFFER EM, PYLE RS, COLLINS GD, SAKTHIVEL SK, PALANIAPPAN R, LILLARD
JW, TAUB DD. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by
human monocytes and T cells. J Clin Invest 2004; 114: 57–66.
[26] GAYTAN F, BARREIRO ML, CAMINOS JE, CHOPIN LK, HERINGTON AC, MORALES C, PINILLA
L, PANIAGUA R, NISTAL M, CASANUEVA FF, AGUILAR E, DIEGUEZ C, TENA-SEMPERE M. Expression of ghrelin and its functional receptor, the type 1a growth hormone secretagogue receptor, in normal
human testis and testicular tumors. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 400–409.
[27] GNANAPAVAN S, KOLA B, BUSTIN SA, MORRIS DG, MCGEE P, FAIRCLOUGH P, BHATTACHARYA S, CARPENTER R, GROSSMAN AB, KORBONITS M. The tissue distribution of the mRNA of
ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2988–2991.
[28] GREENMAN Y, GOLANI N, GILAD S, YARON M, LIMOR R, STERN N. Ghrelin secretion is modulated
in a nutrient- and gender-specific manner. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 382–388.
[29] GUAN XM, YU H, PALYHA OC, McKEE KK, FEIGHNER SD, SIRINATHSINGHJI DJ, SMITH RG,
VAN DER PLOEG LH, HOWARD AD. Distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue
receptor in brain and peripheral tissues. Brain Res Mol Brain Res 1997; 48: 23–29.
[30] GUAN JL, WANG QP, KAGEYAMA H, TAKENOYA F, KITA T, MATSUOKA T, FUNAHASHI H, SHIODA S. Synaptic interactions between ghrelin- and neuropeptide Y-containing neurons in the rat arcuate
nucleus. Peptides 2003; 24: 1921–1928
[31] HANSEN TK, DALL R, HOSODA H, KOJIMA M, KANGAWA K, CHRISTIANSEN JS, JORGENSEN
JO. Weight loss increases circulating levels of ghrelin in human obesity. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56:
203–206.
[32] HATAYA Y, AKAMIZU T, TAKAYA K, KANAMOTO N, ARIYASU H, SAIJO M, MORIYAMA K, SHIMATSU A, KOJIMA M, KANGAWA K, NAKAO K. A low dose of ghrelin stimulates growth hormone
(GH) release synergistically with GH-releasing hormone in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
4552–4555.
[33] HEWSON AK, DICKSON SL. Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the
hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats. Neuroendocrinology 2000; 12: 1047–1049.
[34] HOSODA H, KOJIMA M, MIZUSHIMA T, SHIMIZU S, KANGAWA K. Structural divergence of human
ghrelin. Identification of multiple ghrelin-derived molecules produced by post-translational processing.
J Biol Chem 2003; 278: 64–70.
[35] IGLESIAS MJ, PINEIRO R, BLANCO M, GALLEGO R, DIEGUEZ C, GUALILLO O, GONZALEZJUANATEY JR, LAGO F. Growth hormone releasing peptide (ghrelin) is synthesized and secreted by
cardiomyocytes. Cardiovasc Res 2004; 62: 481–488.
[36] KALRA SP, KALRA PS. Neuropeptide Y: a physiological orexigen modulated by the feedback action of
ghrelin and leptin. Endocrine 2003; 22: 49–56.
[37] KAMEGAI J, TAMURA H, SHIMIZU T, ISHII S, SHUGIHARA H, WAKABAYASHI I. Chronic central
infusion of ghrelin increases hypothalamic neuropeptide Y and Agouti-related protein mRNA levels and
body weight in rats. Diabetes 2001; 50: 2438–2443.
[38] KAMEGAI J, TAMURA H, SHIMIZU T, ISHII S, TATSUGUCHI A, SUGIHARA H, OIKAWA S, KINEMAN
RD. The role of pituitary ghrelin in growth hormone (GH) secretion: GH-releasing hormone-dependent regulation of pituitary ghrelin gene expression and peptide content. Endocrinology 2004; 145: 3731–3738.
[39] KAMEGAI J, TAMURA H, SHIMIZU T, ISHII S, SUGIHARA H, OIKAWA S. Effects of insulin, leptin,
and glucagon on ghrelin secretion from isolated perfused rat stomach. Regul Pept 2004; 119: 77–81.
[40] KANAMOTO N, AKAMIZU T, TAGAMI T, HATAYA Y, MORIYAMA K, TAKAYA K, HOSODA H,
KOJIMA M, KANGAWA K, NAKAO K. Genomic structure and characterization of the 5'-flanking region
of the human ghrelin gene. Endocrinology 2004; 145: 4144–4153.
[41] KIM MS, YOON CY, PARK KH, SHIN CS, PARK KS, KIM SY, CHO BY, LEE HK. Changes in ghrelin
and ghrelin receptor expression according to feeding status. Neuroreport 2003; 14: 1317–1320.
[42] KOJIMA M, HOSODA H, DATE Y, NAKAZATO M, MATSUO H, KANGAWA K. Ghrelin is a growthhormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656–660.
[43] KOHNO D, GAO HZ, MUROYA S, KIKUYAMA S, YADA T. Ghrelin directly interacts with neuropeptide-Y-containing neurons in the rat arcuate nucleus: Ca2+ signaling via protein kinase A and N-type
channel-dependent mechanisms and cross-talk with leptin and orexin. Diabetes 2003; 52: 948–956.
GHRELINA – HORMON REGULUJ¥CY HOMEOSTAZÊ ENERGETYCZN¥ I SEKRECJÊ GH
271
[44] KONTUREK SJ, KONTUREK JW, PAWLIK T, BRZOZOWSKI T. Brain-gut axis and its role in the
control of food intake. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 137–154.
[45] KOUTKIA P, CANAVAN B, BREU J, JOHNSON ML, GRINSPOON SK. Nocturnal ghrelin pulsatility and
response to growth hormone secretagogues in healthy men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:
506–512.
[46] LI WG, GAVRILA D, LIU X, WANG L, GUNNLAUGSSON S, STOLL LL, MCCORMICK ML, SIGMUND CD, TANG C, WEINTRAUB NL. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear
factor-kappaB activation in human endothelial cells. Circulation 2004; 109: 2221–2226.
[47] LIPPL F, KIRCHER F, ERDMANN J, ALLESCHER HD, SCHUSDZIARRA V. Effect of GIP, GLP-1,
insulin and gastrin on ghrelin release in the isolated rat stomach. Regul Pept 2004; 119: 93–98.
[48] LIU YL, YAKAR S, OTERO-CORCHON V, LOW MJ, LIU JL.Ghrelin gene expression is age-dependent
and influenced by gender and the level of circulating IGF-I. Mol Cell Endocrinol 2002; 189: 97–103.
[49] MASUDA Y, TANAKA T, INOMATA N, OHNUMA N, TANAKA S, ITOH Z, HOSODA H, KOJIMA M,
KANGAWA K. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats. Biochem Biophys Res Commun 2000; 276: 905-–908.
[50] MORI K, YOSHIMOTO A, TAKAYA K, HOSODA K, ARIYASU H, YAHATA K, MUKOYAMA M,
SUGAWARA A, HOSODA H, KOJIMA M, KANGAWA K, NAKAO K. Kidney produces a novel acylated
peptide, ghrelin. FEBS Lett 2000; 486: 213–216.
[51] NAKAZATO M, MURAKAMI N, DATE Y, KOJIMA M, MATSUO H, KANGAWA K, MATSUKURA S. A
role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001; 409: 194–198.
[52] OKIMURA Y, UKAI K, HOSODA H, MURATA M, IGUCHI G, IIDA K, KAJI H, KOJIMA M, KANGAWA
K, CHIHARA K. The role of circulating ghrelin in growth hormone (GH) secretion in freely moving male
rats. Life Sci 2003; 72: 2517–2524.
[53] OLSZEWSKI PK, GRACE MK, BILLINGTON CJ, LEVINE AS. Hypothalamic paraventricular injections
of ghrelin: effect on feeding and c-Fos immunoreactivity. Peptides 2003; 24: 919–923.
[54] OLSZEWSKI PK, LI D, GRACE MK, BILLINGTON CJ, KOTZ CM, LEVINE AS. Neural basis of orexigenic effects of ghrelin acting within lateral hypothalamus. Peptides 2003; 24: 597–602
[55] OTTO B, TSCHOP M, HELDWEIN W, PFEIFFER AF, DIEDERICH S. Endogenous and exogenous glucocorticoids decrease plasma ghrelin in humans. Eur J Endocrinol 2004; 151: 113–117.
[56] PETERSENN S, RASCH AC, PENSHORN M, BEIL FU, SCHULTE HM. Genomic structure and transcriptional
regulation of human growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology 2001; 142: 2649–2659.
[57] POPOVIC V, MILJIC D, MICIC D, DAMJANOVIC S, ARVAT E, GHIGO E, DIEGUEZ C, CASANUEVA
FF. Ghrelin main action on the regulation of growth hormone release is exerted at hypothalamic level.
J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3450–3453.
[58] RIEDIGER T, TRAEBERT M, SCHMID H, SCHEEL C, LUTZ TA, SCHARRER E. Site-specific effects of
ghrelin on the neuronal activity in the hypothalamic arcuate nucleus. Neurosci Lett 2003; 341: 151–155.
[59] RIGAMONTI AE, PINCELLI AI, CORRA B, VIARENGO R, BONOMO SM, GALIMBERTI D, SCACCHI M, SCARPINI E, CAVAGNINI F, MULLER EE. Plasma ghrelin concentrations in elderly subjects:
comparison with anorexic and obese patients. J Endocrinol 2002; 175: 1–5.
[60] RINDI G, NECCHI V, SAVIO A, TORSELLO A, ZOLI M, LOCATELLI V, RAIMONDO F, COCCHI D,
SOLCIA E. Characterisation of gastric ghrelin cells in man and other mammals: studies in adult and fetal
tissues. Histochem Cell Biol 2002; 117: 511–519.
[61] SANCHEZ J, OLIVER P, PICO C, PALOU A. Diurnal rhythms of leptin and ghrelin in the systemic
circulation and in the gastric mucosa are related to food intake in rats. Pflugers Arch 2004; 448: 500–506.
[62] SEOANE LM, LOPEZ M, TOVAR S, CASANUEVA FF, SENARIS R. Agouti-related peptide, neuropeptide Y, and somatostatin-producing neurons are targets for ghrelin actions in the rat hypothalamus. Endocrinology 2003; 144: 544–551.
[63] SHINTANI M, OGAWA Y, EBIHARA K, AIZAWA-ABE M, MIYANAGA F, TAKAYA K, HAYASHI T,
INOUE G, HOSODA K, KOJIMA M, KANGAWA K, NAKAO K. Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of
hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes 2001; 50: 227–232.
[64] SIBILIA V, RINDI G, PAGANI F, RAPETTI D, LOCATELLI V, TORSELLO A, CAMPANINI N, DEGHENGHI R, NETTI C. Ghrelin protects against ethanol-induced gastric ulcers in rats: studies on the
mechanisms of action. Endocrinology 2003; 144: 353–359.
[65] SMITH RG, SUN Y, BETANCOURT L, ASNICAR M. Growth hormone secretagogues: prospects and
potential pitfalls. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 333–347.
272
Z. KMIEÆ, M. WYRZYKOWSKA
[66] SUN Y, WANG P, ZHENG H, SMITH RG. Ghrelin stimulation of growth hormone release and appetite
is mediated through the growth hormone secretagogue receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:
4679–4684.
[67] SUN Y, AHMED Z, SMITH RG. Deletion of ghrelin impairs neither growth nor appetite. Molec Cell Biol
2003; 23:7973–7981.
[68] SUNDLER F, HAKANSON R. Gastric endocrine cell typing at the light microscopic level. W: Hakanson
R, Sundler F [red.] The stomach as an endocrine organ. Amsterdam: Elsevier 1991: 9–26.
[69] TANNENBAUM GS, EPELBAUM J, BOWERS CY. Interrelationship between the novel peptide ghrelin
and somatostatin/growth hormone-releasing hormone in regulation of pulsatile growth hormone secretion.
Endocrinology 2003; 144: 967–974.
[70] THOMPSON NM, GILL DAS, DAVIES R, LOVERIDGE N, HOUSTON PA, ROBINSON ICAF, WELLS
T. Ghrelin and des-octanoyl ghrelin promote adipogenesis directly in vivo by a mechanism independent of
the type 1a growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology 2004; 145: 234–242.
[71] TOSHINAI K, MONDAL MS, NAKAZATO M, DATE Y, MURAKAMI N, KOJIMA M, KANGAWA K,
MATSUKURA S. Upregulation of ghrelin expression in the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia and leptin administration. Biochem Biophys Res Commun 2001; 281: 1220–1225.
[72] TOSHINAI K, DATE Y, MURAKAMI N, SHIMADA M, MONDAL MS, SHIMBARA T, GUAN JL, WANG
QP, FUNAHASHI H, SAKURAI T, SHIODA S, MATSUKURA S, KANGAWA K, NAKAZATO M. Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway. Endocrinology 2003; 144: 1506–1512.
[73] TRAEBERT M, RIEDIGER T, WHITEBREAD S, SCHARRER E, SCHMID HA. Ghrelin acts on leptinresponsive neurones in the rat arcuate nucleus. J Neuroendocrinology 2002; 14: 580–586.
[74] TSCHÕP M, SMILEY DL, HEIMAN ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000; 407: 908–
913.
[75] WIERUP N, YANG S, MCEVILLY RJ, MULDER H, SUNDLER F. Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells. J Histochem
Cytochem 2004; 52: 301–310.
[76] WILLESEN MG, KRISTENSEN P, ROMER J. Co-localization of growth hormone secretagogue receptor
and NPY mRNA in the arcuate nucleus of the rat. Neuroendocrinology 1999; 70: 306–316.
[77] WORTLEY KE, ANDERSON KD, GARCIA K, MURRAY JD, MALINOVA L, LIU R, MONCRIEFFE M,
THABET K, COX HJ, YANCOPOULOS GD, WIEGAND SJ, SLEEMAN MW. Genetic deletion of
ghrelin does not decrease food intake but influences metabolic fuel preference. Proc Natl Acad Sci USA
2004; 101: 8227–8232.
[78] WREN AM, SEAL LJ, COHEN MA, BRYNES AE, FROST GS, MURPHY KG, DHILLO WS, GHATEI
M, BLOOM SR. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab
2002; 86: 5992–5997.
[79] XIA Q, PANG W, PAN H, ZHENG Y, KANG JS, ZHU SG. Effects of ghrelin on the proliferation and
secretion of splenic T lymphocytes in mice. Regul Pept 2004; 122:173–178.
Redaktor prowadz¹cy – Maciej Zabel
Otrzymano: 20.12.2004 r.
Przyjêto: 10.02.2005 r.
ul. Dêbinki 1, 80-210 Gdañsk
e-mail: [email protected]
Download