MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE W PATOGENEZIE

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE
W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Eugeniusz Józef Kucharz
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest częstą zapalną, autoimmunologiczną chorobą, która
– jak się szacuje – dotyczy 0,5–1% wszystkich
ludzi. Stanowi ona tym samym istotny problem
społeczny ze względu na wpływ na powstawanie inwalidztwa, zwiększoną śmiertelność
i aspekt ekonomiczny oraz jest wyzwaniem dla
nauk medycznych i organizacji lecznictwa [1].
RZS cechuje przewlekłe zapalenie błony maziowej stawów, z naciekami złożonymi z aktywowanych komórek uczestniczących w procesach
immunologiczno-zapalnych, przede wszystkim
limfocytów T, makrofagów i plazmocytów.
Proces zapalny błony maziowej prowadzi do
zniszczenia stawów i struktur okołostawowych
oraz wielu problemów ogólnoustrojowych [2].
Skutkuje to skróceniem życia chorych, a prawie
u wszystkich, szczególnie tych, u których leczenie rozpoczęto zbyt późno, powoduje inwalidztwo znacznego stopnia.
Przyczyna RZS nie jest znana. Przy obecnym
stanie wiedzy wydaje się, że może nie być jednej
przyczyny tej choroby, a rozwój RZS jest wypadkową współdziałania kilku odmiennych konstelacji czynników wywołujących RZS, a także
że choroba nie jest jednolita i stan definiowany
w praktyce jako RZS jest de facto współwystąpieniem kilku chorób o odmiennych wstępnych
etapach patogenezy. Pogląd ten jest zgodny
z obserwowanymi różnicami w przebiegu (i nasileniu) choroby oraz podatności na stosowaną
terapię, co wyraża się, przykładowo, cięższym
przebiegiem choroby i opornością na leczenie
u chorych na RZS, u których nie stwierdza się
ENBREL – zastosowanie kliniczne
w osoczu występowania przeciwciał przeciwko
peptydom cytrulizowanym.
Poznano wiele zjawisk immunologicznych
i biochemicznych, które zachodzą u chorych na
RZS. Na ich podstawie próbuje się sformułować
hipotezy wyjaśniające patogenezę choroby. Hipotezy te są w różnym stopniu udokumentowane i trudno jest odróżnić zjawiska, które są
pierwotne i swoiste dla patogenezy choroby,
od zjawisk wtórnych, właściwych nieswoiście
zapaleniu i odpowiedzi odpornościowej.
Uważa się, że w procesie powstania i rozwoju
RZS zachodzą procesy, które umownie można
podzielić na:
etap wywołania nieprawidłowej reakcji immunologicznej, prawdopodobnie o charakterze autoimmunologicznym,
etap zapalenia,
etap rozwoju uszkodzenia stawów,
etap rozwoju zmian pozastawowych i układowych.
••
••
••
••
Można przypuszczać, że wszystkim etapom towarzyszą nieprawidłowe mechanizmy „samonapędzania” i immanentnego rozwoju choroby
RZS.
Genetyczne i środowiskowe
aspekty patogenezy RZS
Niejasne są liczne aspekty patogenezy RZS.
Czynnikiem predysponującym do rozwoju cho-
1
roby wydaje się genetyczna skłonność do powstawania autoimmunizacji. Szacuje się, że
czynniki genetyczne usposabiają do rozwoju RZS
w nieco ponad 60%, w tym około 11% przypada
na antygeny zgodności tkankowej – HLA, posiadające tzw. wspólny epitop. Stanowią go reszty
aminokwasowe białka kodowanego przez gen
HLA-DR31 – łańcuch beta cząsteczek klasy II
układu antygenów zgodności tkankowej. Białko
HLA-DR31*1001 posiadające wspólny epitop
może wiązać cytrulinowane peptydy, podczas
gdy nie wiąże tych samych peptydów zawierających reszty argininy.
Inne geny to geny kodujące białka regulatorowe cytokin (chemokiny CCR6-Th17) uczestniczących w odpowiedzi autoimmunizacyjnej
regulowanej przez interleukinę 17. Wiele tych
aspektów genetyki RZS nie jest jednak jasnych.
Sugeruje się też udział tzw. niedziedzicznych
matczynych antygenów HLA (NIMAs, noninherited maternal HLA antigens), które są zawarte
w komórkach przeniesionych od matki w życiu
płodowym i odpowiadają za zjawisko mikrochimeryzmu [3].
Do istotnych czynników środowiskowych należy zaliczyć palenie tytoniu, być może związane z cytrulinizacją i zakażeniami przyzębowymi.
Cytrulinizacja jest modyfikacją posttranslacyjną
reszt argininy. Enzym katalizujący ten proces
występuje w bakteriach Porphyromonas gingivalis wykrywanych w zakażeniach przyzębowych [4–6].
Przypuszcza się, że RZS rozwija się w wyniku stymulacji antygenowej przez autoantygen,
być może zmieniony w wyniku zakażenia wirusowego. Mimo postulowania udziału wielu
autoantygenów (np. kolagenu typu II, ludzkiej
glikoproteiny chrząstkowej HCgp-39 [7], białka
szoku cieplnego, peptydów cytrulinowanych)
rola patogenetyczna żadnego z nich nie została
2
MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE
W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Eugeniusz Józef Kucharz
udokumentowana. Możliwe jest też nieprawidłowe wiązanie i prezentowanie peptydów autoantygenowych, jakie może występować u osób
predysponowanych genetycznie. Znaczącą rolę
w rozwoju zapalenia błony maziowej i jej proliferacji w postaci łuszczki przypisuje się oddziaływaniu zmiennych synowiocytów (fibroblast-like
synoviocytes) z limfocytami B [8].
Nadrodzina białek TNF
Aktywowane limfocyty T CD4+ pobudzają monocyty, makrofagi i synowiocyty do produkcji
cytokin i metaloproteinaz. Dochodzi do tego
drogą interakcji międzykomórkowych z udziałem
białek CD69, CD11 oraz ligandu osteoprotegeryny, a przede wszystkim dzięki wydzielanym cytokinom, takim jak interferon-γ i interleukina 12.
Pobudzone synowiocyty i makrofagi oraz chondrocyty, osteoklasty i limfocyty B wydzielają
szereg cytokin prozapalnych, przede wszystkim
TNF-α, interleukinę 1 i interleukinę 6. Błona maziowa stawów ulega przerostowi, zwiększa się
w niej liczba naczyń krwionośnych, tworzących
się de novo z istniejących naczyń [9] i dochodzi
do stałego zwiększania się nacieków komórkowych. Uszkodzenie stawów, struktur okołostawowych oraz objawy ogólnoustrojowe łączą się
z wytwarzaniem rozpuszczalnych mediatorów
zapalenia, w tym wymienionych już cytokin
prozapalnych [10–12].
Kluczową cytokiną prozapalną jest TNF-α
(tumor necrosis factor-α), znany także pod nazwą „czynnik martwicy nowotworów”. Termin
„TNF-α” jest powszechnie używany, ale oficjalna nazwa, wynikająca z systematyki białek
wchodzących w skład tzw. nadrodziny białek
TNF, brzmi TNFSF2 (TNF superfamily [białko] 2) [13].
Pochodzenie nazwy „TNF-α” ma uzasadnienie
historyczne. Już w 1868 r. niemiecki lekarz Bruns
zaobserwował, że zakażenie bakteryjne może
ograniczać rozwój nowotworu u chorego [14].
Jeszcze w XIX w. próbowano leczyć nowotwory
przez podawanie wyciągów bakteryjnych [15].
Początkowo przypisywano omawiane właściwości lipopolisacharydom ścian bakteryjnych [16].
W 1962 r. O’Malley i wsp. [17] stwierdzili, że do
martwicy guzów dochodzi za pośrednictwem innej substancji. Doprowadziło to do wykrycia przez
grupę Lloyda Olda substancji nazywanej TNF [18],
występującej w surowicy organizmów zakażonych lub otrzymujących wyciągi bakteryjne, która powodowała krwotoki i martwicę niektórych
nowotworów. W następnych latach wykazano,
że substancja ta obejmuje grupę zbliżonych strukturalnie związków o wysokiej aktywności biologicznej, których działanie jest w znacznej części
inne niż pierwotnie opisywany efekt przeciwnowotworowy.
Grupa substancji zaliczanych do nadrodziny
TNF liczy obecnie około 20 białek. Są wśród nich
stosunkowo dobrze poznane substancje o dużej
aktywności biologicznej (np. limfotoksyna =
TNFSF1; TNF-γ = TNFSF; Fas ligand (Apo-1L)
= TNFSF6; RANK ligand = TNFSF11) oraz białka o nieznanej funkcji biologicznej. Poznano też
receptory dla większości białek nadrodziny TNF
i określono transdukcję sygnału receptorowego.
Synteza TNF-α
TNF-α jest homotrimerem i składa się z trzech
identycznych podjednostek. Każda podjednostka
zawiera 157 reszt aminokwasowych i ma masę
cząsteczkową 17 300 Da. Połączenie w homotrimer zachodzi przy udziale karboksyterminalnych
końców łańcuchów białkowych podjednostek.
ENBREL – zastosowanie kliniczne
Jest on wytwarzany przez wiele rodzajów komórek, przede wszystkim przez makrofagi, monocyty oraz limfocyty T, limfocyty B i fibroblasty
(synowiocyty). Zdolność do wytwarzania TNF-α
wykazano także w wielu innych komórkach (np.
keratynocytach, neuronach, komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, komórkach glejowych). Gen dla TNF-α jest umiejscowiony na
chromosomie 6 i znajduje się w bezpośrednim
sąsiedztwie genu kodującego antygeny zgodności tkankowej klasy III (tj. białka szoku cieplnego
i składowe dopełniacza). Omawiana cytokina
jest syntetyzowana jako białko prekursorowe
zawierające 233 reszty aminokwasowe, co odpowiada masie cząsteczkowej 26 kDa. Białko
prekursorowe nie posiada peptydu sygnalnego.
Nowo wytworzony TNF-α jest związany z błoną
komórkową i uwalniany z niej w procesie enzymatycznej proteolizy. Enzymem, który dokonuje
przekształcenia białka w TNF-α, jest enzym przekształcający TNF-α (TNFα-converting enzyme,
TACE). TACE należy do adamalizyn – enzymów
związanych z błoną komórkową; do tej grupy
należą również niektóre dezintegryny i metaloproteinazy.
Wydaje się, że wytwarzanie TNF-α to nie jedyna czy główna funkcja enzymu. Jego zasadniczy substrat nie jest znany. Przemawiają za tym
wyniki badań myszy ze zmienionym genotypem.
Pozbawienie myszy genu kodującego TACE jest
śmiertelne, natomiast usunięcie genu dla TNF-α
nie zaburza znacznie ich prawidłowego rozwoju. Przypuszcza się, że TACE może uczestniczyć
w regulacji aktywności niektórych receptorów.
TNF związany z błoną komórkową wykazuje aktywność biologiczną.
3
Rola TNF-α w patogenezie RZS
TNF-α ma wielokierunkowe działanie, które
ciągle nie jest dostatecznie poznane, większość
danych bowiem pochodzi z badania układów izolowanych (np. linii komórkowych hodowanych
in vitro). Badania in vivo są natomiast bardzo
trudne w interpretacji, ponieważ działanie TNF-α
łączy się z pobudzeniem wydzielania wielu innych czynników, a obserwowane skutki mogą
być efektami pośrednimi. Wykazano, że TNF-α
działa prozapalnie i zmienia procesy odpornościowe. Oprócz tych, prawdopodobnie najważniejszych dla patogenezy RZS, działań podanie
TNF-α powoduje ośrodkową gorączkę, zmniejszenie spożywania pokarmów, zaburzenia wydzielania hormonów przysadkowych oraz zmiany
naczyniowe (przesiąkanie włośniczek) mogące
prowadzić do wstrząsu i zaburzenia krzepnięcia.
Do innych skutków podania TNF-α in vivo należy
zaliczyć zmiany metaboliczne (zwiększenie oporności na insulinę, zwiększony katabolizm białek
i lipidów) oraz martwicę wątroby, zapalenie
jelita grubego i niedokrwienie wielu narządów.
Na poziomie komórkowym wykazano wpływ na
angiogenezę, zmiany metaboliczne w komórkach śródbłonka, zwiększoną proliferację fibroblastów, zmiany metaboliczne adipocytów oraz
zahamowanie steroidogenezy.
Dla zrozumienia udziału TNF-α w rozwoju RZS
najważniejszy jest jego wpływ na procesy odpornościowo-zapalne. Działa on jako autokrynny czynnik aktywujący makrofagi i monocyty,
zwiększa chemotaksję i migrację komórek, hamuje ich proliferację i różnicowanie. Szczególnie
istotne jest działanie polegające na wywołaniu
wydzielania wielu innych cytokin prozapalnych,
prostaglandyn, aktywacji limfocytów cytotoksycznych T, zwiększaniu apoptozy dojrzałych
4
MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE
W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Eugeniusz Józef Kucharz
limfocytów T oraz wywołaniu zmian metabolicznych w komórkach immunokompetentnych
(np. zwiększona produkcja nadtlenków w leukocytach – limfocytach B). TNF-α wpływa również na przebudowę substancji pozakomórkowej
tkanki łącznej [19].
Wydzielanie TNF-α jest precyzyjnie kontrolowane. W warunkach prawidłowych produkowane są jedynie śladowe ilości tego białka, ale
w komórkach produkujących znajdują się złożone systemy szybkiego „uruchomienia produkcji”.
Ekspresja genu dla TNF-α w makrofagach zachodzi pod wpływem wielu czynników, takich
jak produkty bakteryjne, składniki dopełniacza,
niektóre cytokiny. Wytwarzanie TNF-α podlega
regulacji posttranskrypcyjnej. Opiera się ona
na niestabilności obszaru 3’ mRNA kodującego
TNF-α. Jest to wspólny mechanizm zapobiegający nadmiernej syntezie wielu cytokin, ponieważ mRNA z taką sekwencją jest szybko rozkładany przez RNA-azy cytozolowe.
Działanie TNF-α zachodzi za pośrednictwem
dwóch rodzajów receptorów. Są to receptory
TNF RI (P60 lub p55, czyli CD 120a), tzw. receptor typu I, oraz TNF RII (p80 lub p75, czyli
CD120b), tzw. receptor typu II. Oba receptory są
przezbłonowymi glikoproteinami, które posiadają
wielokrotnie powtórzone obszary bogate w reszty cystynowe w zewnątrzkomórkowej domenie
aminoterminalnej. Występują na wielu rodzajach
komórek z wyjątkiem krwinek czerwonych. Typ II
receptorów częściej jest stwierdzany na komórkach śródbłonka i komórkach układu hematopoetycznego. Przypuszcza się też, że receptory
typu I są białkami stale występującymi, podczas
gdy ekspresja receptorów typu II wymaga indukcji. Oba rodzaje receptorów mogą być rozkładane
przez metaloproteinazy i tworzyć tzw. rozpuszczalne receptory, które są naturalnymi inhibitorami
ograniczającymi aktywność TNF-α. Receptory
rozpuszczalne są wydalane w stanie niezmienionym przez nerki.
Receptory różnią się powinowactwem do
TNF-α, chociaż nie zostało to jednoznacznie
udokumentowane. Przypuszcza się, że wiązanie
TNF-α do receptora typu I jest nieodwracalne,
podczas gdy receptor typu II może być miejscem
czasowego wiązania TNF-α i następnie przekazywania go do receptora typu I. Aktywacja każdego
z receptorów wymaga przyłączenia homotrimeru
do dwóch zewnątrzkomórkowych domen receptorowych. Transdukcja wewnątrzkomórkowa
sygnału z receptora typu I przypomina system
stwierdzany w receptorach Fas i łączy się z występowaniem powtarzającej się sekwencji określanej jako DD (Death Domain, domena śmierci).
Zapoczątkowuje to kaskadę przekazywania informacji. W dalszych etapach uczestniczą białka
TRAF-1 i TRAF-2, a transdukcja sygnału receptorowego może prowadzić do aktywacji zapalenia
lub apoptozy. Przekazywanie sygnału z receptora
typu II przebiega odmiennie. Może też prowadzić
do zwiększonej ekspresji czynników prozapalnych lub apoptozy.
Innymi produktami uczestniczącymi w rozwoju zapalenia u chorych na RZS są interleukina 1
i interleukina 6. Są one produkowane przez liczne
komórki, lecz główne miejsce ich wytwarzania
stanowią monocyty i makrofagi. Uważa się, że
zahamowanie syntezy TNF-α łączy się ze zmniejszeniem wydzielania wspomnianych interleukin.
Wskazuje to z jednej strony na „kierującą” funkcję TNF-α w aktywacji mechanizmów zapalenia,
a z drugiej na powiązania czynnościowe pomiędzy cytokinami. Działanie obu interleukin jest
wielokierunkowe. Uczestniczą one w rozwoju
uszkodzenia stawów, ale mają też istotny udział
w patogenezie objawów ogólnoustrojowych
zapalenia, np. w syntezie białek ostrej fazy i powstawaniu gorączki.
ENBREL – zastosowanie kliniczne
Leki hamujące TNF-α
Mimo nieznanej przyczyny opracowano strategie
postępowania terapeutycznego u chorych na
RZS, które u znacznej części chorych pozwalają
zahamować rozwój choroby i opóźnić lub nawet
zatrzymać uszkodzenie stawów i zmiany ogólnoustrojowe, a tym samym zmniejszyć inwalidztwo,
ograniczyć skrócenie życia, a także poprawić jakość życia. Leczenie chorych na RZS zawsze powinno mieć charakter kompleksowy i opierać się
na coraz precyzyjniejszej diagnostyce; natomiast
główną linią postępowania leczniczego jest farmakoterapia [20].
W leczeniu farmakologicznym pacjentów
z RZS stosuje się leki objawowe (przeciwbólowe, przeciwzapalne i wspomagająco zmniejszające napięcie mięśni), które zmniejszają objawy
choroby, ale nie mają trwałego wpływu na
rozwój uszkodzenia organizmu, oraz leki modyfikujące proces chorobowy, przede wszystkim
metotreksat, które zmniejszają szybkość rozwoju zmian destrukcyjnych w stawach i nasilenie
ogólnoustrojowych zmian wywołanych zapaleniem. W ostatniej dekadzie do lecznictwa wprowadzone zostały leki wpływające hamująco na
proces zapalenia, wytworzone w taki sposób,
że oddziałują na określony etap aktywacji zapalenia. Określa się je jako leki kontrolujące proces
chorobowy (disease controlling antirheumatic
drugs) lub, ze względu na ich budowę, jako leki
biologiczne. Wszystkie te pojęcia nie są precyzyjne, tym bardziej że omawiana grupa leków
szybko się rozszerza i można się spodziewać
wprowadzenia kolejnych preparatów modulujących różne etapy zapalenia, w tym odmiennych
chemicznie od dotychczas stosowanych leków
biologicznych (np. niskocząsteczkowe leki mo-
5
dulujące wewnątrzkomórkową transdukcję sygnału receptorowego).
Ze względu na kluczową rolę TNF-α w rozwoju
zapalenia u chorych na RZS większość dotychczas dopuszczonych do praktyki klinicznej leków
biologicznych oddziałuje na tę właśnie cytokinę.
Leki te określane są różnymi nazwami: „antagoniści TNF-α”, „blokery TNF-α”, „leki hamujące
TNF-α”. W omawianej grupie można wyróżnić
trzy podklasy. Są one efektem dwóch mechanizmów hamujących aktywność TNF-α, które
znalazły zastosowanie praktyczne. Jeden z nich
to eliminacja TNF-α na zasadzie reakcji antygen-przeciwciało; stosowane leki są przeciwciałami
skierowanymi przeciwko cytokinie (podklasa I).
W tej grupie znajduje się infliksymab – chimeryczne mysio-ludzkie przeciwciało skierowane
przeciwko TNF-α, a także adalimumab i golimumab – ludzkie przeciwciała skierowane przeciwko omawianej cytokinie. Podklasę II tworzy
certolizumab – pegylowany fragment przeciwciała, zachowujący właściwość łączenia się
z antygenem. Inny mechanizm działania cechuje
etanercept (podklasa III). Jest to białko utworzone z połączenia zewnątrzkomórkowej domeny
receptora dla TNF-α i fragmentu Fab ludzkiej immunoglobuliny. Mechanizm działania tego leku
polega na naśladowaniu naturalnego procesu
regulatorowego, jaki zachodzi przy udziale tzw.
rozpuszczalnych receptorów TNF-α. Lek w analogiczny, naturalny sposób łączy się z cytokiną,
a wytworzony kompleks jest pozbawiony aktywności biologicznej, ponieważ nie może aktywować komórek w mechanizmie receptorowym.
Również inne etapy procesu zapalnego znalazły zastosowanie jako punkty uchwytu działania
tzw. leków biologicznych. Należy do nich oddziaływanie na interleukinę 1 lub interleukinę 6,
zmniejszanie liczby limfocytów B oraz modulacja
kostymulacji limfocytów T.
6
MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE
W PATOGENEZIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Eugeniusz Józef Kucharz
Podsumowując, należy podkreślić, że dotychczasowe obserwacje dowodzą, iż leki biologiczne są nową grupą środków mających działanie
objawowe, ale bardzo dobrze ukierunkowane na
określone, wybrane ogniwa zapalenia. Wśród
tych etapów rozwoju zapalenia szczególne miejsce zajmuje działanie TNF-α i dlatego większość
stosowanych i opracowywanych leków koncentruje się na tej cytokinie. Problemem są działania
fizjologiczne mediatorów i komórek biorących
udział w procesie zapalenia. Omawiane leki nie
są w stanie odróżnić zjawisk związanych z nieprawidłowością, aktywacją zapalenia, wywołującą
zmiany u chorych na RZS, od zapaleń mających
charakter fizjologicznej obrony organizmu lub
innych, niezwiązanych z zapaleniem funkcji cytokin lub komórek, na które są ukierunkowane.
Nie jest także jasne, czy u wszystkich chorych
na RZS dochodzi do rozwoju choroby na tej samej
drodze i czy nie będzie się w przyszłości mówić
o podtypach RZS wymagających stosowania odmiennych strategii terapeutycznych.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kucharz E.J. Reumatoidalne zapalenie stawów, [w:]
Wielka interna, red. M. Puszczewicz, Medical Tribune,
Warszawa 2010, 75–88.
Kucharz E.J. Znaczenie wczesnego ustalenia rozpoznania i wczesnego wdrożenia właściwego leczenia
w strategii terapeutycznej u chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów. „Czynnik czasu” a terapia chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów. Świat Med Farm
2011; 5 (122): 10–14.
de Vries R. Genetics of rheumatoid athritis: time for
change! Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 227–232.
Klareskog L., Malmström V., Lundberg K., Padynkov
L., Alfredson L. Smoking, citrullination and genetic
variability in the immunopathogenesis of rheumatoid
arthritis. Sem Immunol 2011; 23: 92–98.
Culshaw S., Mclnnes I.B., Liew F.Y. What can the
periodontal community learn from the pathophysiology of rheumatoid arthritis? J Clin Period 2011; 38
(suppl 11): 106–113.
Kucharz E.J. The forgotten discovery of the oral infection role in the development of systemic disorders. Eur
J Intern Med 2011; 22: e16.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Wcisło-Dziadecka D., Kotulska A., Kucharz E.J. Ludzka
chrząstkowa glikoproteina 39 – budowa, funkcja biologiczna i przydatność w diagnostyce. Reumatologia
2005; 43: 147–153.
Wang Q., Ma Y., Lin D., Zhang L., Wei W. The roles
of B cells and their interactions with fibroblast-like synoviocytes in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
Allerg Immunol 2011; 155: 205–211.
Kotulska A., Kucharz E.J. Angiogeneza w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Reumatologia 2011; 49: 1–9.
Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. I Odporność nabyta, uwarunkowania genetyczne i środowiskowe. Reumatologia 2011; 49: 47–54.
Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia
stawów. II Odpowiedź wrodzona, nowe cele terapeutyczne. Reumatologia 2011; 49: 115–121.
Kontny E. Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów. III Cytokiny i procesy destrukcyjne. Reumatologia 2011; 49: 180–186.
Schottelius A.J.G., Moldawer L.L., Dinarello C.A.
i wsp. Biology of tumor necrosis factor-α. Exp Dermatol 2004; 13: 193–222.
Bruns P. Die Heilwirkung des Erysipels auf Geschwulste. Beitr Klin Chir 1868; 3: 443–446.
Coley W.B. Contribution to the knowledge of sarcoma.
Ann Surg 1881; 14: 199–220.
Shear M.J., Turner F.C. Chemical treatment of tumors.
V Isolation of the hemorrhage-producing factor from
Serratia marcescens culture filtrate. J. Natl Cancer
Inst 1943; 4: 81–97.
O’Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of
bacterial polysaccharide on tumors. II. Damage of
Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia
marcescens polysaccharide, and induced tolerance.
J. Natl Cancer Inst 1962; 29: 1169–1175.
Carswel E.A. i wsp. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of the tumors. Proc Natl Acad
Sci USA 1975; 72: 3666–3670.
Kucharz E.J. The collagens: biochemistry and pathophysiology. Springer Verlag, Berlin–New York 1992.
Cooles F.A.H., Issacs J.D. Pathophysiology of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 33–240.
ENBREL – zastosowanie kliniczne
7