Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym
advertisement
34 Wstrz¹s septyczny 3 Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym 3.1. Mechanizm zaburzeñ Zespó³ zaburzeñ wielonarz¹dowych (MODS – multiple organs dysfunction syndrome) jest bezpoœredni¹ przyczyn¹ zgonu we wstrz¹sie septycznym. Mechanizm powstawania zmian narz¹dowych obejmuje 2 kategorie zjawisk: przerwanie perfuzji tkankowej spowodowane hipowolemi¹ i spadkiem ciœnienia têtniczego w pocz¹tkowej fazie wstrz¹su, miejscowe zmiany tkankowe wywo³ane endotoksyn¹ i innymi mediatorami w fazie póŸniejszej. Hipoperfuzja tkankowa uszkadza œródb³onek w³oœniczkowy, powoduje agregacjê p³ytek krwi, gromadzenie siê neutrofilów, aktywacjê uk³adu kalikreina–kininy oraz uwalnianie cytokin. Wzrost przepuszczalnoœci uszkodzonego œródb³onka powoduje przejœcie p³ynu poza naczynia, co nie tylko pog³êbia hipowolemiê, ale równie¿ jest przyczyn¹ obrzêku œródmi¹¿szowego. Endotoksyna i inne mediatory bakteryjne wywo³uj¹ uogólniony odczyn zapalny (SIRS) przez aktywacjê neutrofilów i makrofagów oraz deponowanie ich w mikrokr¹¿eniu systemowym i p³ucnym. Uwalniane wewn¹trznaczyniowo z uaktywnionych komórek mediatory (eikosanoidy, proteazy, wolne rodniki, NO) pog³êbiaj¹ zmiany œródb³onka i parenchymy. Zmiany zapalne pojawiaj¹ siê najpierw w p³ucach, a nastêpnie w w¹trobie i jelitach. Kulminacja zapalnych zmian narz¹dowych zachodzi w ci¹gu 48–72 h od zadzia³ania toksyn bakteryjnych. Zaburzenia perfuzji i SIRS prowadz¹ do za³amania równowagi pomiêdzy ca³kowit¹ dostaw¹ tlenu do tkanek (DO2) i zu¿yciem tlenu (VO2). Stan niedotlenienia komórkowego wyra¿aj¹cy siê dysfunkcj¹, a w koñcu niewydolnoœci¹ narz¹dow¹, okreœlany jest terminem „dysoksja”, którego autorem jest Connett [1]. Metabolicznym odzwierciedleniem dysoksji jest kwasica mleczanowa spowodowana zablokowaniem glikolizy tlenowej. W warunkach fizjologii VO2 utrzymuje siê na sta³ym poziomie bez wzglêdu na wielkoœæ dostawy (jeœli DO2 nie spadnie poni¿ej wartoœci krytycznej ok. 8 ml/kg mc./min) (ryc. 3.1). We wstrz¹sie septycznym wymiana tlenu odbywa siê w strefie wartoœci krytycznych, niezale¿nie od wielkoœci oksygenacji têtniczej i pojemnoœci minutowej serca (zjawisko permanentnego „g³odu tlenowego”). Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym 35 DO2 Ryc. 3. Zale¿noœæ pomiêdzy zu¿yciem tlenu (VO2) a jego dostaw¹ (DO2) w warunkach zdrowia (linia ci¹g³a) i wstrz¹su septycznego (linia przerywana). W stanach septycznych metabolizm tlenowy komórki ulega zaburzeniom z nastêpuj¹cych przyczyn: wzrasta zapotrzebowanie na tlen w zwi¹zku z przyspieszon¹ przemian¹ materii w procesie SIRS, czego wyrazem jest zwiêkszone zu¿ycie O2 ; pogarsza siê ekstrakcja tlenu (O2ER – oxygen extraction ratio), co ³¹czy siê z uogólnionym uszkodzeniem mikrokr¹¿enia przez mediatory endogenne wstrz¹su; zmniejsza siê dostawa tlenu (DO2) do tkanek wskutek depresji septycznej miêœnia sercowego. Wymienione 3 mechanizmy prowadz¹ do nierównowagi pomiêdzy zapotrzebowaniem na tlen a jego dostaw¹. W warunkach fizjologicznych, przy spadku DO2 spowodowanym zmniejszeniem siê pojemnoœci minutowej serca, nie zmienia siê zu¿ycie tlenu, poniewa¿ pog³êbia siê jego ekstrakcja. Przy postêpuj¹cym spadku pojemnoœci minutowej serca i dostawy tlenu kompensuj¹ca rola ekstrakcji koñczy siê (jest to tzw. krytyczna wartoœæ DO2) i od tego miejsca zu¿ycie tlenu zaczyna spadaæ (VO2 staje siê zale¿ne od DO2), co implikuje pojawienie siê kwasicy mleczanowej. Tê bardzo niekorzystn¹ zale¿noœæ VO2 od DO2 uda³o siê wykazaæ we wstrz¹sie septycznym nawet u chorych ze wzglêdnie stabilnym uk³adem kr¹¿enia i wysokim wskaŸnikiem sercowym (CI > 4,0 l/min/m2) [2]. Ponadto Zhang wykaza³ w eksperymencie, ¿e endotoksyna pogarsza ekstrakcjê tlenu [3]. 36 Wstrz¹s septyczny 3.2. Uk³ad kr¹¿enia We wstrz¹sie septycznym zaburzeniu ulega czynnoœæ wszystkich narz¹dów, ale stan uk³adu kr¹¿enia jest kluczowy zarówno dla rozwoju wstrz¹su, jak i rokowania. Z uwagi na agresywn¹ i wczesn¹ terapiê coraz rzadziej udaje siê wyró¿niæ klasyczne fazy hemodynamiczne: „ciep³¹” i „zimn¹”. Zaburzenia uk³adu kr¹¿enia dotycz¹ zarówno naczyñ krwionoœnych, jak i miêœnia sercowego. 3.2.1. Hemodynamika wstrz¹su septycznego Faza „ciep³a”. Uwalnianie toksyn bakteryjnych do kr¹¿enia powoduje pocz¹tkowo spadek oporu kr¹¿enia du¿ego i wzrost pojemnoœci minutowej serca. Ta hiperdynamiczna („ciep³a”) faza wstrz¹su septycznego mo¿e byæ s³abo wyra¿ona u chorych z hipowolemi¹, z jawn¹ lub ukryt¹ niewydolnoœci¹ serca oraz u noworodków. Od pocz¹tku wstrz¹su septycznego stwierdza siê wyraŸne zmniejszenie frakcji wyrzutowej komór (do 30–50%) oraz wzrost objêtoœci koñcoworozkurczowej i koñcowoskurczowej obu komór serca, czemu towarzyszy zwykle zwiêkszona pojemnoœæ minutowa. Ten skojarzony obraz dylatacji komór i hiperdynamiki kr¹¿enia, tak charakterystyczny dla wstrz¹su septycznego, jest nazywany nadkompensowan¹ niewydolnoœci¹ miêœnia sercowego. Nadkompensacja odbywa siê kosztem rezerw czynnoœciowych, dlatego stan miêœnia sercowego sprzed wyst¹pienia wstrz¹su jest istotnym czynnikiem warunkuj¹cym pojawienie siê fazy „ciep³ej”. Faza „zimna”. W miarê rozwoju wstrz¹su septycznego dochodzi do stopniowego spadku pojemnoœci minutowej serca, spowodowanego zarówno zmniejszeniem siê nawrotu ¿ylnego, jak i pogorszeniem siê stanu miokardium. Uwalniane obficie aminy katecholowe obkurczaj¹ zwieracze zaw³oœniczkowe, a mediatory zwiêkszaj¹ przepuszczalnoœæ naczyñ, co prowadzi najpierw do sekwestracji p³ynu w mikrokr¹¿eniu, a póŸniej jego przejœcia do przestrzeni pozanaczyniowej. Ucieczka p³ynu pog³êbia zaburzenia perfuzji tkanek, nasila beztlenow¹ przemianê materii i zwiêksza akumulacjê mleczanów. Jest to obraz hipodynamicznej („zimnej”) fazy wstrz¹su septycznego. 3.2.2. Spadek napiêcia naczyñ Poszerzenie ³o¿yska naczyniowego w sepsie jest reakcj¹ na liczne mediatory egzo- i endogenne. W eksperymencie zarówno TNF-α, jak i IL-1 powoduj¹ rozkurcz naczyñ poprzez dzia³anie bezpoœrednie oraz hamowanie ich wra¿liwoœci na aminy katecholowe [4]. Obecnie g³ówn¹ rolê w septycznej wazodylatacji przypisuje siê tlenkowi azotu (NO). W warunkach fizjologicznych NO Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym 37 NO Ryc. 4. Synteza tlenku azotu w œródb³onku naczyniowym. wytwarzany jest w endotelium naczyniowym z L-argininy z enzymatyczn¹ pomoc¹ konstytutywnej syntazy NO (cNOS) (ryc. 4). Tlenek azotu dyfunduje do przylegaj¹cych komórek naczyniowej miêœniówki g³adkiej i aktywuje cyklazê adenylanow¹ do wytwarzania cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), który jest mediatorem rozkurczu. W septycznym procesie zapalnym dochodzi do aktywacji syntazy indukowalnej (iNOS – p. rozdz. 2.2.). Uwalniany w du¿ej iloœci NO powoduje spadek oporu naczyniowego tak charakterystyczny dla wstrz¹su septycznego. Nadmiar NO jest te¿ najprawdopodobniej przyczyn¹ zmniejszenia siê wra¿liwoœci naczyñ na stymulacjê adrenergiczn¹, co uzasadnia opiniê, ¿e w septycznych zaburzeniach kr¹¿enia problemem nie jest wzglêdna hipowolemia, lecz utrata autoregulacji w mikrokr¹¿eniu wiêkszoœci narz¹dów [5]. Septyczny rozkurcz naczyñ wywo³uje syntezê mediatorów kurcz¹cych naczynia: tromboksanu i endoteliny. Stan napiêcia naczyñ u chorych we wstrz¹sie septycznym wynika wiêc z wypadkowego dzia³ania mediatorów kurcz¹cych i rozkurczaj¹cych. Wielkoœæ rozkurczu mo¿na oceniæ pomiarem oporu naczyniowego kr¹¿enia du¿ego (SVR – systemic vascular resistance). Wykazano nawet korelacjê pomiêdzy spadkiem SVR a poziomem kr¹¿¹cych cytokin, nasileniem wstrz¹su i œmiertelnoœci¹ chorych we wstrz¹sie septycznym [6]. 3.2.3. Pogorszenie siê czynnoœci serca jako pompy Depresja miêœnia sercowego. Jest u chorego we wstrz¹sie septycznym mniej oczywista od spadku oporu naczyniowego, poniewa¿ pojemnoœæ minutowa serca jest z pocz¹tku prawid³owa lub nawet zwiêkszona. 38 Wstrz¹s septyczny Pojemnoœæ minutow¹ serca determinuj¹ 3 zmienne: obci¹¿enie wstêpne (preload), obci¹¿enie nastêpcze (afterload) i kurczliwoœæ. Ocena kurczliwoœci miokardium jest bardzo trudna, poniewa¿ na jego sprawnoœæ, wyra¿aj¹c¹ siê wielkoœci¹ pojemnoœci minutowej, wp³ywaj¹ czynniki „zewnêtrzne”: czêstoœæ pracy serca oraz preload i afterload (zmiany tych czynników w sepsis s¹ czêste – ryc. 5). We wstrz¹sie septycznym zarówno tachykardia, jak i spadek afterload pozwalaj¹ utrzymaæ, a nawet zwiêkszyæ pojemnoœæ minutow¹ serca. Hipowolemia jednak prowadziæ mo¿e tak¿e do spadku preload i przy niezbyt energicznej p³ynoterapii do zmniejszenia siê pojemnoœci minutowej. Ryc. 5. Czynniki wp³ywaj¹ce na pojemnoœæ minutow¹ serca we wstrz¹sie septycznym. Badania doœwiadczalne i kliniczne wykaza³y, ¿e kurczliwoœæ miokardium jest wyraŸnie upoœledzona od pocz¹tku wstrz¹su. To upoœledzenie znajduje odbicie w spadku frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction); parametr ten mo¿na okreœliæ za pomoc¹ nieinwazyjnego badania echokardiograficznego. Krzywa Franka–Starlinga, ilustruj¹ca zale¿noœæ pomiêdzy SWI i preload, jest w tych warunkach „depresyjna”, tzn. sp³aszczona i przesuniêta w prawo (SWI – stroke work index, jest iloczynem objêtoœci wyrzutowej i œredniego ciœnienia têtniczego, indeksowanym do powierzchni cia³a). W typowym klinicznym przebiegu wstrz¹su septycznego depresja miokardium pojawia siê w pierwszych 24 h choroby i ca³kowicie ustêpuje po 7–10 dniach [7]. Podobne zmiany mo¿na zaobserwowaæ w czynnoœci komory prawej. Brakuje prostego, swoistego markera septycznego uszkodzenia miêœnia sercowego. W ostatnich latach zaproponowano do tego celu pomiar stê¿enia troponiny sercowej (TnI) w osoczu, które wykazuje korelacjê ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory u chorych we wstrz¹sie septycznym [8]. Wiêcej wiadomoœci o troponinie zamieszczono w rozdz. 4.5. Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym 39 Rozstrzeñ lewej komory. U chorych z seps¹ stwierdza siê wzrost objêtoœci koñcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV – left ventricular end-diastolic volume) bez koresponduj¹cego wzrostu ciœnienia koñcoworozkurczowego (LVEDP), co wskazuje na wzrost podatnoœci (kompliansu) komory. Obserwacje kliniczne wykaza³y jednak, ¿e septyczna rozstrzeñ lewej komory jest z punktu widzenia rokowania korzystna! [9]. Uzasadniona wydaje siê hipoteza, ¿e rozstrzeñ jest mechanizmem wyrównawczym, pozwalaj¹cym utrzymaæ pojemnoœæ minutow¹ serca przez wykorzystanie rezerwy preload (mechanizm Franka-Starlinga), którego nieobecnoœæ prowadzi do dekompensacji uk³adu kr¹¿enia. Septyczne poszerzenie jam serca wywo³uje syntezê atriopeptyny (α-ANP – atrial natriuretic peptide), której stê¿enie s³u¿yæ mo¿e jako wskaŸnik nasilenia kardiodepresji, podobnie jak wzrost poziomu endoteliny (reakcja na hipotensjê têtnicz¹) jest wskaŸnikiem wazodylatacji [10]. Zaproponowano wiele hipotez t³umacz¹cych septyczn¹ depresjê miêœnia sercowego. Zmniejszenie siê gêstoœci receptorów β -adrenergicznych. W badaniach in vitro eksponowano kardiocyty na osocze chorych z seps¹ i wykazano zmniejszenie siê liczby β-receptorów o 30% i aktywnoœci cyklazy adenylanowej o po³owê. Spadek ten (down-regulation) ogranicza reaktywnoœæ adrenergiczn¹, co prowadzi do ujemnego efektu inotropowego i chronotropowego. Jednak¿e podobny skutek osi¹ga siê traktuj¹c kardiocyty noradrenalin¹, co utrudni wyci¹ganie wniosków z ewentualnych badañ klinicznych. Mediatory kardiodepresyjne. Teoria kr¹¿¹cych substancji kardiodepresyjnych w sepsie wydaje siê bardzo atrakcyjna. Od lat 70. XX w. postulowano obecnoœæ czynnika depresji miokardium (MDF – myocardial depressant factor) u chorych we wstrz¹sie septycznym, ale pomimo wieloletnich poszukiwañ ten hipotetyczny mediator nie zosta³ zidentyfikowany. Badania ostatnich lat wykaza³y natomiast dzia³anie kardiodepresyjne znanych mediatorów wstrz¹su septycznego: TNF-α i IL-1β [11]. Podobny wp³yw wywieraj¹ tak¿e: czynnik aktywacji p³ytek (PAF), wolne rodniki tlenowe, interferon-γ i metabolity kwasu arachidonowego. Tlenek azotu. Najnowsze prace potwierdzaj¹ jego dominuj¹c¹ rolê w septycznej kardiodepresji. Wykazano, ¿e NO wp³ywa depresyjnie na miocyty sercowe, przy czym mo¿e byæ w tych komórkach syntetyzowany zarówno przez syntazê konstytutywn¹ (cNOS), jak i indukowaln¹ (iNOS) (ryc. 4). We wstrz¹sie septycznym stymulacja cNOS wyra¿a siê wczesn¹ reakcj¹ depresyjn¹ (< 30 min), a iNOS póŸniejsz¹ reakcj¹ hemodynamiczn¹ (> 3 h) [12]. Cytokiny takie, jak IL-6, IL-1β i TNF-α stymuluj¹ iNOS w kardiomiocytach i powoduj¹ istotne os³abienie kurczliwoœci, w którym poœredniczy cykliczny GMP. Ponadto cytokiny te zmniejszaj¹ wra¿liwoœæ receptora β-adrenergicznego na aminy katecholowe. 40 Wstrz¹s septyczny Rola NO nie jest jednak jednoznaczna. Oprócz przedstawionego wy¿ej wp³ywu niekorzystnego wykazano, ¿e NO chroni miêsieñ sercowy przed skurczem naczyñ wieñcowych wywo³anym gronkowcow¹ α-toksyn¹, w którym poœredniczy tromboksan A [13]. T³umaczy³oby to niekorzystne wyniki prób klinicznych z nieswoistym blokerem syntazy NO u chorych we wstrz¹sie septycznym [14]. Pogorszenie siê perfuzji wieñcowej. Przep³yw wieñcowy w sepsis jest dla danej pracy serca wiêkszy, najprawdopodobniej z powodu septycznego rozkurczu naczyñ oraz nieprawid³owego metabolizmu. Co wiêcej, wieñcowa ekstrakcja tlenu mo¿e byæ w sepsie gorsza, podobnie jak to siê dzieje w kr¹¿eniu obwodowym (przeciek na poziomie mikrokr¹¿enia). Bez wzglêdu na przyczynê, niestosunek pomiêdzy zapotrzebowaniem i dowozem tlenu do miêœnia sercowego móg³by t³umaczyæ jego depresjê w sepsie. Prace eksperymentalne wykazywa³y pogorszenie siê perfuzji miokardium u zwierz¹t w doœwiadczalnej endotoksemii. Odmienne s¹ natomiast wyniki badañ klinicznych, w których stwierdzono wzrost perfuzji wieñcowej u chorych we wstrz¹sie septycznym [15]. Zmieniony metabolizm serca. Energia skurczu kardiomiocytu pochodzi z fosforylacji oksydatywnej. W ludzkim sercu substraty lipidowe s¹ preferowane (przed glukoz¹) jako Ÿród³o energii. W sepsie dochodzi do zaburzeñ metabolicznych spowodowanych ró¿nymi mechanizmami: od spadku stê¿enia substratów energetycznych, poprzez niedostatek tlenu, do wp³ywu tlenku azotu, moduluj¹cego sprawnoœæ energetyczn¹ kardiomiocytu. 3.3. P³uca Nale¿¹ do pierwszych narz¹dów uszkadzanych w przebiegu wstrz¹su septycznego, g³ównie z powodu delikatnej struktury po³¹czeñ komórek œródb³onka w³oœniczkowego. Ponadto p³uca, filtruj¹c ca³¹ pojemnoœæ minutow¹ serca, eksponowane s¹ szczególnie na kr¹¿¹ce mediatory. Przez uszkodzony œródb³onek p³yn przes¹cza siê do przestrzeni œródmi¹¿szowej p³uc, a nastêpnie do pêcherzyków, tworz¹c obrzêk œródmi¹¿szowy i ogniska niedodmy rozsianej. Zmniejszenie powietrznoœci p³uc prowadzi do wzrostu pracy oddychania i pogorszenia siê wymiany gazowej, a w konsekwencji do hipoksemii têtniczej i hiperkapni (spadek PaO2 i wzrost PaCO2). Opisane zmiany p³ucne mog¹ spe³niaæ kryteria zespo³u ostrych zaburzeñ oddechowych (ARDS). Zespó³ ten pojawia siê u 60% chorych we wstrz¹sie septycznym i zdecydowanie pogarsza rokowanie. Zaburzenia narz¹dowe we wstrz¹sie septycznym 41 3.4. Uk³ad pokarmowy Jest nie tylko celem dla mediatorów wstrz¹su, lecz tak¿e Ÿród³em toksycznych metabolitów. Zaburzenia kr¹¿enia trzewnego, pojawiaj¹ce siê wczeœnie w przebiegu wstrz¹su, powoduj¹ erozjê b³ony œluzowej ¿o³¹dka i jelit, co mo¿e prowadziæ do krwotoków i perforacji. Niedokrwiona trzustka uwalnia proteazy i wolne rodniki, które uaktywniaj¹ dope³niacz oraz uk³ad kalikreina-kininy. Niedostateczne kr¹¿enie krezkowe prowadzi z kolei do prze³amania immunologicznej bariery jelitowej i przedostania siê bakterii do wêz³ów ch³onnych krezki i kr¹¿enia wrotnego [16]. Proces translokacji bakterii pog³êbia septyczne zmiany w w¹trobie oraz nasila SIRS przez aktywacjê komórek Browicza– –Kupffera i hepatocytów. Zaburzenia czynnoœci w¹troby o ró¿nym stopniu nasilenia spotyka siê u wszystkich chorych we wstrz¹sie septycznym. Hiperbilirubinemia jest czêsto nieproporcjonalnie du¿a w porównaniu do wzrostu stê¿enia enzymów w¹trobowych. W rzadkich przypadkach septyczne uszkodzenie w¹troby prowadzi do œpi¹czki. 3.5. Nerki Ostra niewydolnoœæ nerek w wyniku wczesnych zaburzeñ kr¹¿enia jest obecnie rzadko bezpoœredni¹ przyczyn¹ œmierci chorych we wstrz¹sie septycznym. Zaburzenia wewn¹trznerkowego rozdzia³u krwi oraz uszkodzenie mi¹¿szu nerek przez kr¹¿¹ce mediatory s¹ przyczyn¹ zmniejszenia siê filtracji nerkowej i oligurii na ka¿dym etapie wstrz¹su. Hipoksemia têtnicza oraz leki stosowane w leczeniu wstrz¹su (furosemid, antybiotyki aminoglikozydowe) s¹ czêstym powodem uszkodzenia kanalików nerkowych i os³abienia zdolnoœci zagêszczania moczu. Piœmiennictwo [1] Connett R. J. i wsp.: Defining hypoxia: A systemic view of VO2, glycolysis, energetics and intracellular pO2. J. Appl. Physiol. 1990, 68, 833–842. [2] Schaffartzik W. i wsp.: Different dosage of dobutamine in septic shock patients: determining oxygen consumption with a metabolic monitor integrated in ventilator, Intensive Care Med. 2000, 26, 1740–1746. [3] Zhang H., Vincent J. L.: Oxygen extraction is altered by endotoxin during tamponade-induced stagnant hypoxia in the dog, Circ. Shock 1993, 40, 168–176. [4] McKenna T. M.: Prolonged exposure of rat aorta to low level endotoxin in vitro results in impaired contractility, J. Clin. Invest. 1990, 86, 160–168. [5] Price S. i wsp.: Altered vasoconstrictor and dilator responses after a „two-hit” model of sequential hemorrhage and bacteremia, J. Surg. Res. 1999, 81, 59–64. [6] Pinsky M. R. i wsp.: Serum cytokine levels in human septic shock: Relation to multiple-system organ failure and mortality, Chest 1993, 103, 565–575.
