Manifestacje płucne w reumatoidalnym zapaleniu stawów
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Justyna Morawska Izabela Domysławska Magdalena Bagrowska Stanisław Sierakowski Manifestacje płucne w reumatoidalnym zapaleniu stawów Pulmonary manifestations in rheumatoid arthritis Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Bialymstoku Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Stanisław Sierakowski Dodatkowe słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów choroba płuc choroba śródmiąższowa Additional key words: rheumatoid arthritis pulmonary disease interstitial disease Adres do korespondencji: Justyna Morawska Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku ul. Skłodowskiej 24A, 15-273 Białystok tel: 085-746-82-43 fax:+ 48 85 74 68-606 e- mail: [email protected] 78 Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jako jednostka z grupy układowych chorób tkanki łącznej ma charakter ogólnoustrojowy. W pracy tej opisujemy typowe dla niej zmiany w obrębie układu oddechowego, wynikające zarówno z procesu zapalnego jak i stosowanego leczenia. Objawy ze strony układu oddechowego w przebiegu RZS występują w 10-20% przypadków. Powikłania płucne są drugą najczęstszą przyczyną przedwczesnych zgonów pacjentów. Zaburzenia oddychania związane z RZS można podzielić na 3 grupy: infekcje, zmiany występujące w wyniku zastosowanego leczenia, manifestacje płucne wynikające z przebiegu RZS. Te ostatnie dotyczą tkanki śródmiąższowej, oskrzelików, naczyń płucnych, opłucnej, występują pod postacią guzków reumatoidalnych w tkance płucnej i nadciśnienia płucnego. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by destructive cartilages, bones and other structures formed joints. RA belongs to connective tissue diseases represented by systemic nature, internal illness, extra-articular features and rapidly progress of atheroscelrosis. The extra-articular complications cause the reduction of patient longevity. The frequency of symptoms in patient with RA and respiratory disorders occur in 10-20% of cases. Pulmonary complications are the second most common cause of premature of patient deaths. Respiratory disorders associated with RA are devided into 3 groups: infection, lung disease caused by drugs and pulmonary manifestation connected by RA. These last affect interstitial tissue, bronchioli, pulmonary vessels, pleura, also are presented by pulmonary rheumatoid nodules and pulmonary hypertension. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną błony maziowej małych i średnich stawów, prowadzącą do uszkodzenia chrząstek stawowych, kości i innych struktur tworzących stawy. Tą jednostkę chorobową zalicza się do grupy układowych chorób tkanki łącznej. Ogólnoustrojowy charakter RZS wyraża się w postaci pozastawowych zmian np. w narządach wewnętrznych i przyspieszonym rozwojem miażdżycy. To właśnie powikłania z poza układu ruchu doprowadzają do istotnego skrócenia długości życia pacjentów. Odczuwalne przez chorego dolegliwości ze strony układu oddechowego występują u 1020% osób z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Powikłania płucne są zaś drugą co do częstości, po powikłaniach ze strony układu krążenia, przyczyną przedwczesnych zgonów tych chorych [1,2]. Manifestacje płucne u pacjentow z RZS możemy podzielić na trzy grupy: zakażenia, choroby płuc wywołane stosowanymi lekami i zmiany płucne związane bezpośrednio z przebiegiem reumatoidalnego zapalenia stawów. Te ostatnie dotyczą tkanki środmiaższowej, oskrzelików, naczyń płucnych, opłucnej. Występują jako płucna lokalizacja guzków reumatoidalnych, a także rzadko opisywane w tej jednostce chorobowej nadciśnienie płucne [3,4]. zapalenia stawów: Guzki reumatoidalne w tkance płucnej na podstawie rtg klatki piersiowej stwierdzane są rzadko, bo tylko u około 0,2% pacjentów z rozpoznanym rzs [5]. W tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (TKWR) wykrywane są u 12,5% chorych, częściej u mężczyzn. Towarzyszą guzkom podskórnym i innym objawom pozastawowym. Zwykle są wielkości od kilku mm do 7 cm, zlokalizowane obwodowo, podopłucnowo, ale opisano również lokalizacje wewnątrzoskrzelowe [5]. Najczęściej występują w zaawansowanym stadium RZS. W rzadkich przypadkach mogą poprzedzać pojawienie się choroby stawowej [6]. Czasem powstają po leczeniu MTX. Opisywano przypadki pojawiania się guzków reumatoidalnych w tkane płucnej po leczeniu blokerem TNF alfa. Terapia tocilizumabem powodowała regresję powstałych wcześniej zmian [7]. Patofizjologia powstawania guzków jest związana z zapaleniem naczyń i odkładaniem kompleksów immunologicznych. W badaniu morfologicznym typowy obraz to zlokalizowana w centrum martwica włóknikowata otoczona pierścieniem fibroblastów oraz nacieki komorek jednojądrowych wokół naczyń. Ewolucja guzków płucnych jest trudna do przewidzenia. Często pozostają stabilne lub samoistnie ustępują. Mogą ulegać zwłóknieniu, zwapnieniu, kolonizacji przez Aspergillus i innym zakażeniom. Czasem dają powikłania przebijając się do jamy Zmiany płucne związane z procesem zapalnym w przebiegu reumatoidalnego J. Morawska i wsp. opłucnowej i doprowadzając do powstania odmy lub ropniaka. W szybko rosnących zmianach objawowych stosuje się glukokortykosteroidy (GKS) [5]. W związku z doniesieniami z litaratury można rozważyć wdrożenie leczenia lekiem blokującym interleukinę 6. Pojedynczy guzek w tkance płucnej stwarza konieczność różnicowania ze zmianą nowotworową. Płucne guzki reumatoidalne są najbardziej typowe dla zespołu Caplana, czyli współistnienia pylicy płuc z reumatoidalnym zapaleniem stawów opisanego w 1953 roku u górników. U niektórych pacjentów z zespołem Caplana nie rozpoznano RZS, a jedynie wykazano wysokie miano czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi. Charakterystyczna dla tego zespołu jest zwykle większa średnica guzków w tkance płucnej i częste procesy ich rozpadu. Zapalenie opłucnej rozpoznawalne w badaniu klinicznym wystepuje u około 1820% chorych z RZS. W badaniach autopsyjnych stwierdza sie je jednak u około połowy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [8]. Występuje częściej u mężczyzn i jest raczej jednostronne. W przebiegu RZS jest stosunkowo wczesnym jej objawem. Może przebiegać jako zapalenie suche lub wysiękowe. Klinicznie objawia się bólem w klatce piersiowej, który jest niesymetryczny, początkowo silny, kłujacy, dobrze zlokalizowany. W przypadku zajęcia części opłucnej graniczącej z centralną częścią kopuły przepony unerwianej przez nerw przeponowy charakterystycznym objawem jest ból barku. Typowy ból w klatce piersiowej zmniejsza się w miarę narastania ilości płynu. Ponadto wystepuje suchy kaszel, a także duszność gdy ilość płynu jest duża. Badaniem przedmiotowym stwierdzane jest osłabienie lub zniesienie drżenia piersiowego, stłumienie odgłosu opukowego, osłabienie lub zniesienie szmeru pęcherzykowego. W przypadku suchego zapalenia – tarcie opłucnej. W około 5% przypadków wysięk w opłucnej jest bezobjawowy. Postępowanie diagnostyczne obejmuje badanie rentgenowskie tylnoprzednie i boczne klatki piersiowej, w którym można stwierdzić pogrubienie opłucnej, zacienienie kąta przeponowo- żerbowego i/lub obecność płynu układającego się w charakterystycznej linii Ellisa-Damoiseau. Topografię płynu najlepiej ocenić w badaniu ultrasonograficznym, co pozwala wyznaczyć optymalne miejsce torakocentezy. Pobranie płynu opłucnowego ma znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. Płyn ma cechy płynu wysiękowego, czyli stosunek stężenia białka w płynie do jego stężenia w surowicy > 0,5, stosunek aktywność LDH w płynie do aktywności w surowicy > 0,6 i bezwzględną wartość LDH > 2/3 maksymalnego poziomu aktywności w surowicy. Jego cechą charakterystyczną jest obniżony do 10-15 mg/ dL poziom glukozy, obecność limfocytów i czynnika reumatoidalnego. Utrzymujacy sie przewlekle płyn jest mętny, często mleczny z powodu obecności kryształów cholesterolu. Postępowanie w przypadku obecności wysięku w opłucnej jest zróżnicowane. Czasami obserwuje się samoistną resorbcję pod wpływem leczenia choroby zasadniczej Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 2 (zwykle po zastosowaniu glukokortykosteroidów). W niektórych przypadkach konieczna jest powtarzalna ewakuacja lub pleurodeza [8]. Zajęcie tkanki śródmiąższowej w RZS występuje w wyniku procesu o charakterze immunologicznym, jak rownież jako powikłanie typowego dla tej jednostki klinicznej leczenia. W obu przypadkach trudno ocenić czestotliwość zmian. Jest ona zmienna w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych. Szacuje się ją na około 20%-30% przypadków [2,9]. Natomiast gdy wykonywano losowo biopsję płuc w grupie chorych z RZS zmiany śródmiąższowe wykazano aż w 60-80% przypadków, z których połowa była bezobjawowa [5,10]. Ta statystyka pozwala chorobę śródmiąższową nazwać najczęstszym powikłaniem płucnym w reumatoidalnym zapaleniu stawów[11]. Chorobę śródmiąższową płuc stwierdza się częściej u mężczyzn w piątej, szóstej dekadzie życia i w większości przypadków rozpoznaje się ją w zaawansowanym stadium choroby stawów. Czynnikiem sprzyjającym jej rozwojowi jest palenie tytoniu, wysoki poziom przeciwciał przeciw peptydowi cytrulinowemu (antyCCP) i czynnika reumatoidalnego, współistniejące guzki reumatoidalne [2,5,6]. Sugerowana jest również rola zaburzeń równowagi proteinaza - antyproteinaza. Wykazano bowiem, iż u pacjentów z fenotypem α1- antytrypsyny nie- M1M1było większe względne ryzyko choroby śródmiąższowej. Jakościowy i ilościowy defekt antyproteaz może odgrywać rolę w utrzymaniu miejscowego procesu zapalnego w tkance płucnej [5]. Opisywana jest również rola TNF alfa jako mediatora zapalenia w procesię włóknienia płuc. Zwiększa on migracje fibroblastów do miejsca stanu zapalnego i nasila ich proliferacje [12,13]. Nie wykazano dotychczas bezpośredniego związku choroby śródmiąższowej z ciężkością choroby stawów. Za to choroba śródmiąższowa należy do kryteriów złej prognozy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Choroba śródmiąższowa płuc w przebiegu RZS występuje pod postacią śródmiąższowego zapalenia płuc, niespecyficznego środmiąższowego zapalenia płuc, złuszczającego śródmiąższowego zapalenia pluc, zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP- bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), nacieczenia limfoidalnego bez włóknienia [5]. Najczęściej obserwowana jest przewlekła postać zapalna prowadząca w ciągu kilku lat do rozwoju niewydolności oddechowej i zespołu płucno- sercowego. Diagnostyka choroby śródmiąższowej przeprowadzana jest etapami. Aktualnie złotym standardem w ustaleniu rozpoznania choroby śródmiąższowej jest łączna analiza badania klinicznego, radiologicznego i patologicznego. Czułość i specyficzność badań wzrasta wraz z ich inwazyjnością. Badanie podmiotowe obejmuje pytania o typowe objawy jakimi są suchy kaszel, zmniejszona tolerancja wysiłku, nasilająca się stopniowo duszność wysiłkowo-spoczynkową, ogólne osłabienie, utrata masy ciała. Objawy te są dość niespecyficzne, za to znacznie obniżające aktywność pacjenta z chorobą stawów. Badaniem przedmiotowym stwierdza się trzeszczenia najbardziej nasilone u podstawy płuc, przyspieszenie oddechu. W bardziej zaawansowanym stadium choroby stwierdza się zwykle objawy przewlekłej niewydolności oddechowej- palce pałeczkowate, objawy serca płucnego. Kolejny etap diagnostyczny to badania krwi - gazometria krwi tetniczej, stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP). Stwierdzono, że zwiększenie stężenia w surowicy krwi BNP do wartości >=20 pmol/l, w porównaniu ze stężeniem < 4 pmol/l, wiązało się z 14- krotnym zwiększeniem ryzyka zgonu i korelowało z ciśnieniem w prawej komorze serca [14]. W ostatnim czasie ukazały się również prace oceniające przydatność diagnostyczną oznaczania czynników angiogenezy –VEGF (vascular endothelial growth factor) i endoteliny -1 w diagnostyce choroby śródmiąższowej. Niezależnie od rodzaju choroby śródmiąższowej stężenie tych biomarkerów rosło proporcjonalnie do stopnia zajęcia tkanki płucnej [15]. Podstawowym testem czynnościowym układu oddechowego jest badanie pletyzmograficzne, oraz badanie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO- carbon monoxide diffusing capacity). Najczęstszym zaburzeniem wentylacyjnym jest restrykcja oraz obniżenie zdolności dyfuzyjnej (< 70%). Kolejnym krokiem jest test 6- minutowego marszu z oceną wymiany gazowej, który jako badanie proste i tanie, jest jednocześnie najczulszym wskaźnikiem zaawansowania włóknienia w idiopatycznym włóknieniu płuc. Zmniejszenie wysycenia hemoglobiny tlenem poniżej 88% w jakiejkolwiek części badania ma większe znacznie w przewidywaniu śmiertelności niż jakiekolwiek inne badanie czynnościowe. Badania obrazowe wykonywane w chorobie środmiąższowej płuc to rtg klatki piersiowej w projekcji tylno-przedniej i tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (TKWR). W rtg stwierdza sie nieostro ograniczone obszary zacienień, głównie w przypodstawnych partiach płuc, zmiany o charakterze siateczkowatym, linijnym i drobnoguzkowym. Dokonane włóknienie daje obraz mlecznej szyby lub plastra miodu. Czasto zmianom w obrębie płuc towarzyszy wysięk w opłucnej. W tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości zmiany te można wykryć znacznie wcześniej, gdyż uwidocznia ona zmiany na poziomie zrazika płucnego [5,16]. Badanie popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych czyli tak zwany BAL (bronchoalveolar lavage) jest już badaniem dość inwazyjnym, wykonywanym podczas bronchoskopii. Określa się w nim skład komórkowy w pobranym materiale. W chorobach reumatycznych obserwowano trzy typy nacieków zapalnych: limfocytarny, neutrofilowy i mieszany. Dodatkowo typuje się limfocyty obserwując wzrost odsetka frakcji CD4 w stosunku do CD8. Jednoznaczne potwierdzenie ropoznania wiąże sie z badaniem histopatologicnym materiału pobranego z tkanki płucnej. Można go uzyskać za pomocą biopsji podczas bronchoskopii, podczas wideotorakoskopii i za pomocą otwartej biopsji płuca. Obraz mikroskopowy zmienionej chorobowo tkanki ujawnia rozległe włóknienie i obecność na79 cieków komórek jednojądrowych. W związku z inwazyjnością tych badań nie powinny być one wykonywane u pacjentów, w przypadku których na podstawie innych badań postawiono wiarygodne rozpoznanie. Wielu chorych nie wyraża również na nie zgody [9]. Otwarta biopsja wykonywana w momencie zaostrzenia choroby płuc wiąże się bowiem ze znacznie zwiększoną śmiertelnością (o około20%). W 2011 roku ukazały się w ‘’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine’’ najnowsze wytyczne dotyczące postępowania w idiopatycznym włóknieniu płuc, przyjęte przez towarzystwa pulmonologiczne amerykańskie, europejskie, japońskie i latynoamerykanskie. Na tych wytycznych oparte są zalecenia dla leczenia choroby śródmiąższowej w przebiegu RZS. Według nowych zaleceń rutynowo nie stosuje się w IPF żadnego przyczynowego leczenia farmakologicznego, ponieważ nie ma danych uzasadniających jego skuteczność. Można rozważyć stosowanie GKS z azatiopryną i acetylocysteiną, acetylocysteiny w monoterapii, pirefenidon, profilaktykę przeciwzakrzepowa. U chorych z potwierdzonym refluksem żołądkowoprzełykowym należy rozważyć leczenie przeciwrefluksowe. Silniejsze zalecenia dotyczą leczenia niefarmakologicznego, które obejmuje tlenoterapię, przeszczepienie płuc, rehabilitację oddechową [17]. Bardzo istotne jest szybkie leczenie wszelkich infekcji dróg oddechowych, które przebiegają ciężko i znacznie pogarszają rokowanie u chorych [2]. Opisywano próby leczenia inhibitorem TNF alfa – infliksimabem, gdzie obserwowano subiektywną poprawę samopoczucia pacjentów ze zmniejszeniem duszności ale bez obiektywnych cech remisji choroby [5]. Przewlekłe śródmiższowe włóknienie płuc jest jednostką ciężką, oporną na leczenie. Łączy się ono ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka płuc. W idiopatycznym włóknieniu płuc ryzyko to ocenia się na 10-15%. Coraz częściej rozpoznaje się w przebiegu RZS zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc( (BOOP- bronchiolitis obliterans organising pneumonia) obecnie nazywane kryptogennym organizującym się zapaleniem płuc. Ta jednostka opisana po raz pierwszy przez Davisona w 1983 roku [18] została nazwana zarostowym zapaleniem oskrzelików z organizującym się zapalenie płuc (BOOP) przez Eplera [19]. BOOP stwierdzono w przypadku szeregu różnych chorób tkanki łącznej najczęściej jednak łączy się je z RZS. Ta postac choroby śródmiąższowej ma czasem związek z leczeniem sulfasalazyną, penicylaminą lub solami złota [20]. Odstawienie leku nie powoduje jednak poprawy. Zaliczane jest do zapaleń podostrych i charakteryzuje łagodniejszym przebiegiem. W postaci tej oprócz tkanki śródmiąższowej zajęte są drobne oskrzela. Klinicznie początkowo dominują objawy grypopodobne lub sugerujace zapalenie płuc jak gorączka, kaszel, duszność, osłabienie, brak łaknienia, spadek masy ciała. Nad całymi płucami stwierdza sie trzeszczenia. W badaniach czynnościowych oprócz cech restrykcji stwierdza się także zmiany obturacyjne. W badaniach obrazowych dominują obszary 80 zmętnień, mlecznej szyby obu lub jednostronne, bez jakiejś typowej lokaliacji [20]. Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania tej jednostki jest również badanie H-P. Rokowanie w reumatoidalnym zapaleniu stawów związanym z BOOP jest gorsze niż w przypadkach samoistnych. Przebieg choroby może być ciężki z szybko postępującą niewydolnością oddechową . Cechuje się jednak lepszą odpowiedzią na stosowane glukokortykosteroidy-poprawa u około80% pacjentów[21]. Poczatkowo podaje się 0,75 mg prednizonu/ kg masy ciała/ dobę, stopniowo redukując dawkę po uzyskaniu poprawy. Jako uzyskanie odpowiedzi na leczenie uznaje się 10% różnicy w FVC lub 15% poprawę w DLCO w ciągu12 tygodni leczenia [ 2]. Inne sugerowane leki immunosupresyjne to azatiopryna i cyklofosfamid. W przypadku gdy dominują zmiany o typie plastra miodu można dołączyć N- acetylocysteinę [2]. Nie ma reakcji na leki rozszerzające oskrzela i wziewne GKS. Choć nie ma badań na ten temat rozważane jest stosowanie rytuksymabu. W innych układowych chorobach tkanki łącznej obserwowano bowiem poprawę stanu chorych po zastosowaniu anty CD20. W wieloletniej obserwacji chorych z RZS leczonych rytuksymabem nie stwierdzono wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc. Być może lek będzie miał zastosowanie w profilaktyce, leczeniu lub przynajmniej stabilizacji zmian w tkance środmiąższowej płuc w RZS. Czasem konieczne jest przeszczepienie płuc. Prowadząca do śmierci ciężka niewydolność oddechowa występuje u około 5 % chorych [21]. Nacieczenie limfoidalne tzw. follicular bronchiolitis bez włóknienia, czyli limfocytowe środmiąższowe zapalenie płuc, to łagodne zajęcie tkanki śródmiąższowej, które nie prowadzi do niewydolności oddechowej. Postać bezobjawowa występuje u około jednej trzeciej pacjentów bez zmian w badaniu radiologicznym klatki piersiowej. Prawdopodobnie może przekształcić się w chłoniaka, ale kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało do końca wyjaśnione. Choroby dróg oddechowych: Zarostowe zapalenie oskrzelików należy do rzadkich powikłań płucnych układowych chorób tkanki łącznej, wśród których kojarzy się je najczęściej z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skojarzenie tych dwóch jednostek decyduje o bardzo złym rokowaniu u pacjenta [3,22]. Zarostowe zapalenie oskrzelików rozpoznaje się częściej u kobiet, w wieku 50-60 lat. Czynnikiem predysponującym może być przyjmowanie penicylaminy. Średni czas od rozpoznania rzs do wystąpienia objawów oddechowych wynosi 8 lat. Bardzo rzadko rozpoznanie zarostowego zapalenia oskrzelików poprzedza objawy stawowe [3]. Charakteryzuje się ono powstawaniem nacieków zapalnych w ściankach oskrzelików końcowych oraz oddechowych, zwiększonym odkładaniem kolagenu pod śluzówką. Postępujące włóknienie oskrzelików prowadzi do ich zwężenia, a nawet zarośnięcia [23]. Klinicznie obserwujemy szybko nasilającą się duszność, suchy kaszel oraz charakterystyczny wysokotonowy świst w środkowej fazie wdechu, osłabienie, gorączkę postępującą utratę masy ciała [3]. U wielu osób proces zapalny obejmuje zatoki przynosowe. W badaniach czynnościowych dominują cechy obturacji, nieodwracalnej po podaniu leku rozszerającego oskrzela. Stwierdza się obniżoną natężoną objętość wydechową pierwszosekundową (FEV1), natężoną pojemność życiową (FVC) zwykle < 50 % i / lub objętość zalegającą (RV) i całkowitą pojemność płuc (TLC) > 140% przewidywanej, jak również zmniejszoną zdolność dyfuzyjną [5]. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej czasem widać rozstrzenie oskrzeli. Bardzo charakterystyczny jest obraz w tzw. dynamicznymTKWR. Sąsiadujące ze sobą obszary o zmniejszonej i zwiększonej powietrzności płuc dają niejednorodny, mozaikowy obraz zmian. Jest to spowodowane upośledzeniem opróżniania pewnych regionów płuc w wyniku „pułapki powietrznej” w czasie wydechu [24]. Inne stwierdzane zmiany to pogrubienie ścian oskrzeli z odcinkowym poszerzeniem ich światła, zmniejszone upowietrznienie płuc, zwężenie naczyń w miejscu zmniejszonego upowietrznienia płuc oraz obraz tzw ,, mlecznej szyby”.W BAL zwiększona jest liczba leukocytów z przewagą neutrofili (neutrofile 29 ± 35%, limfocyty 13 ± 12%, bez eozynofili), a u części pacjentów potwierdzono mikrobiologicznie wzrost Hemofilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus [3]. Pewne rozpoznanie stawia się na podstawie badania histopatologicznego. Zwykle biopsja przezoskrzelowa nie wystarcza do uzyskania reprezentatywnego materiału i konieczne jest wykonanie biopsji otwartej obarczonej większą ilością powikłań. W badaniu mikroskopowym zarostowe zapalenie oskrzelików daje obraz koncentrycznego zwłóknienia ściany oskrzelowej, z ciężkim zwężeniem światła oskrzelików i / lub ich rozstrzeniami. Czasem również nacieki zapalne (głównie limfocytowe) w ścianie oskrzelików [3]. Rokowanie jest złe. U większości pacjentów rozwija się ciężka niewydolność oddechowa. 80% chorych umiera po 0,5 do 1,5 roku od ropoznania. Jeśli rozpoznanie nastapiło podczas leczenia MTX, solami złota lub penicylaminą należy odstawić te preparaty, gdyż wykazano z nimi zwiazek. Nie obserwowano poprawy po stosowaniu GKS i leków rozszerzających oskrzela. Eksperymentalnie stosuje się przewlekle makrolidy np. azytromycynę w dawce 250 mg co 2-gi dzień, erytromycynę, które u wielu osób doprowadziły do zmniejszenia objawów. Nie stwierdzono jednak wycofania się zmian obrazowych. Opisywane są przypadki dobrego efektu leczenia etanerceptem w skojarzeniu metotreksatem [22]. Limfocytarne zapalenie oskrzelików czyli zapalenie z ogniskami rozrostu okolooskrzelowej tkanki limfatycznej (follicular bronchiolitis) występuje głównie u kobiet w średnim wieku. Objawia się dusznością, produktywnym kaszlem i gorączką. W badaniach obrazowych stwierdza się zmiany o charakterze siateczkowo- włóknistych, nieregularnych zacienień. W badaniach czynnosciowych częściej cechy restrykcji, rzadziej obturacji. Rokowanie jest złe (przeJ. Morawska i wsp. życie kilkumiesięczne do kilkuletniego). Rozstrzenie oskrzeli wystepują u pacjentów z RZS częściej niż w populacji ogólnej, zwykle u kobiet, po wielu latach od momentu rozpoznania choroby stawów. Średni wiek pacjentów to około 60 lat. Objawami są nawracające infekcje, którym towarzyszy duszność, produktywny kaszel czasem krwioplucie. Rozpoznanie stawia się na postawie TKWR [25]. Zajęcie naczyń płucnych Zapalenie naczyń płucnych z nadciśnieniem plucnym w RZS towarzyszy objawom zajęcia naczyń o innej lokalizacji. Występuje korelacja z wysokim mianem czynnika reumatoidalnego. Występuje często ze zmianami w środmiąższu [8].Umiarkowane nadciśnienie płucne stwierdza się u blisko 1/3 chorych ze zmianami w śródmiąższu. Nadciśnienie płucne może być też następstwem procesu zakrzepowo- zatorowego do którego predysponowane są osoby leczone długotrwale glukokortykosteroidami. Krwawienie odpęcherzykowe występuje u chorych z jednoczesnymi zmianami w nerkach. W surowicy u tych chorych stwierdza się czasem przeciwciała p ANCA. Prawdopodobny jest związek z terapią metytlopredniziolonem i/lub cyklofosfamidem. W leczeniu stosouje sie glukokortykosteroidy. Zmiany płucne związane ze stosowanym leczeniem: Większość leków stosowanych w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów może powodować niepożądane objawy ze strony układu oddechowego. Największym ryzykiem obarczeni są pacjenci z już istniejącym upośledzeniem tkanki płucnej, palący tytoń, z hipoalbnuminemią, starsi, z cukrzycą, zapaleniem opłucnej, wcześniej leczeni sulfasalazyną, solami złota lub penicylaminą [2,28]. U każdego pacjenta przed włączeniem leczenia należałoby sprawdzić parametry czynnościowe płuc i wykonać rtg klatki piersiowej. Po rozpoczęciu leczenia należy chorego monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów jak podwyższona temperatura ciała, suchy kaszel, duszność wysiłkowa. Polekowa choroba środmiąższowa płuc znacznie pogarsza rokowanie. Zmiany w tkance płucnej zwykle pojawiają się w trakcie pierwszych 20 tygodni leczenia. Zakażenia Zwiększona częstość infekcji układu oddechowego u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynika z zaburzeń odporności w wyniku immunologicznego przestrojenia w przebiegu choroby zasadniczej, jak rownież ze stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Gruźlica jest chorobą zakaźną wywoływaną przez prątki z rodziny Mycobacterium tuberculosis complex. Są one bardzo rozpowszechnione w populacji -zakażone jest nimi 1/3 ludności świata. W 90% przypadków u osób ze sprawnym systemem odpornościowym zakażenie ma charakter utajony i nie dochodzi do wystąpienia objawów klinicznych. Mówi się o tak zwanej latentnej gruźlicy, która jest stanem równowagi immunologicznej pomiędzy drobnoustrojem a organizmem[32]. Prątki obecne są w orPrzegląd Lekarski 2015 / 72 / 2 ganizmie gospodarza w komórkach układu odpornościowego- głównie makrofagach, wewnątrz ziarniniaków. Ziarniniaki to struktury zbudowane z komórek olbrzymich, nabłonkowych oraz limfocytów. Istotną rolę w procesie ochrony organizmu przed gruźlicą i innymi bakteriami wewnątrzkomórkowymi wywołujacymi tworzenie ziarniniakow (jak Listeria monocytogenes lub Histoplasma capsulatum) odgrywa TNF alfa. TNF alfa jest czynnikiem niezbędnym do powstania i utrzymania ziarniniakow. Aktywuje makrofagi, nasila ich właściwości bakteriobójcze, wpływa na chemotaksję i dojrzewanie leukocytów, aktywuje limfocyty T. Choroby oportunistyczne ujawniają się w przypadku spadku odporności gospodarza. Dla gruźlicy ryzyko przejścia postaci utajonej w jawną w ciągu roku w populacji ogólnej wynosi 10%. Chorzy na RZS są szczegolna grupą, w większym stopniu narażoną naryzyko zachowrowania. Mają oni upośledzenie systemu odpornościowego związane z samą chorobą- obniżenie efektywnej odpowiedzi komórkowej, wyniszczenie i niedobory białkowe. Ryzyko zachorowania zwiększa się również w wyniku stosowania glukokortykosteroidów, leków modyfikujących przebieg choroby o działaniu immunosupresyjnym oraz współistnienia innych chorób przewleklych [32,33]. Według danych z piśmiennictwa przewlekłe stosowanie glukokortykosteroidów zwiększa ryzyko zachorowania na gruźlicę cztero- pięciokrotnie. Jednak największe (wzrost do 80%) jest to ryzyko w trakcie terapii lekami biologicznymi z grupy blokujacych TNF alfa. Stosowanie ich może doprowadzić do uaktywnienia się gruźlicy utajonej oraz innych przetrwałych oportunistycznych zakażeń wewnątrzkomórkowych, atypowych mykobakterioz, zakażeń wirusowych i grzybiczych. Przebieg choroby u pacjentów leczonych preparatami antycytokinowymi jest cieższy, cześciej występuje postać pozapłucna (50 vs 15%) i rozsiana (15 vs 1%). Objawy zakażenia mogą być nietypowe i opóźniać prawidłowe rozpoznanie. Są to ogólne osłabienie, gorączka, spadek apetytu, spadek masy ciała. Często obserwuje się też dużą oporność na leczenie. W kwalifikacji do leczenia antagonistami TNF alfa konieczne jest więc wykluczenie latentnego zakażenia gruźliczego. Z każdym pacjentem należy przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący ryzyka zakażenia. Obejmuje on pytania o pobyt w krajach dużego rozpowszechnienia gruźlicy, kontakt z osobą chorą na gruźlicę, pobyt w miejscach o dużym ryzyku zakażenia jak więzienia, DPS-y, schroniska, szpitale, nadużywanie alkoholu lub narkotyków. Pytamy również o inne choroby zwiększające ryzyko zachorowania jak HIV, cukrzyca, krzemica, przewlekła niewydolność nerek, białaczki, chłoniaki, nowotwory głowy i szyi, przebytą gastrektomię czy jelitowe zespolenia omijające, leczenie glukokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi. Niezwykle istotne są dane na temat ewentualnego przebycia gruźlicy, kompletności jej leczenia i jego efektów, szczepień, objawów takich jak kaszel, krwioplucie, bóle w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, osłabienie, gorączka, nocne poty. Kiedyś podstawą wstępnej diagnostyki gruźlicy była próba tuberkulinowa. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów jest ona często fałszywie ujemna z powodu stosowania leków immunosupresyjnych lub anergii skórnej w przebiegu choroby. Może być też faływie dodatnia z powodu przebytych szczepień (do 15 lat po szczepieniu). Aby zwiększyć prawdopodobieństwo uzyskania miarodajnego wyniku należałoby odstawić leki immunosupresyjne na 3 miesiące i glukokortykosteroidy na 30 dni przed jej wykonaniem, co u pacjentów z aktywnym RZS, jacy są zwykle kwalifikowani do leczenia biologicznego, jest praktycznie niemożliwe do wykonania. Dlatego też bardziej wiarygodne jako badanie przesiewowe w tej grupie chorych są tak zwane testy IGRA (Interferon Grelase Assays) czyli immunoenzymatyczny pomiar stężenia interferonu gamma uwalnianego z limfocytow T uprzednio uczulonych na antygeny prątków wskutek stymulacji przez antygeny testowe. Przebyte szczepienia nie Tabela I Zmiany polekowe [2,9,26,27,28,29,30,31]. Drug-induced changes. Niesteroidowe leki przeciwzapalne -kaszel -cechy obturacji oskrzeli -eozynofilowe zapalenie płuc Metotreksat -zmiany śródmiąższowe -ostra niewydolność oddechowa Sole złota -zarostowe zapalenie oskrzelików -śródmiąższowe zapalenie płuc Leflunomid -śródmiąższowe zapalenie płuc Sulfasalazyna -złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc -eozynofilowe zapalenie płuc -organizujące się zapalenie płuc -zapalenie naczyń włosowatych płuc Inhibitory TNF alfa -zapalenie pęcherzyków płucnych -zwłóknienie płuc (bywały przypadki zgonów) -powstawanie guzków reumatoidalnych Rytuksymab -zapalenie pęcherzyków płucnych -choroba śródmiąższowa Tocilizumab -zapalenie pęcherzyków płucnych -choroba śródmiąższowa 81 wpływają na wynik tych testow. Ich minusem są dość częste wyniki nieokreślone. Nie różnicują one również zakażenia latentnego od aktywnej gruźlicy. [34] U każdego pacjenta zalecane jest wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej w projekcji tylno- przedniej. W przypadku podejrzenia zakażenia gruźliczego kolejnym etapem jest konsultacja pulmonologiczna i wykonanie badań mykobakteriologicznych. W przypadku odczynu tuberkulinowego > 5 cm, dodatniego tesu IGRA, kontaktu chorego z czynną grużlicą w czasie immunosupresji, przebytej gruźlicy bez pełnego jej leczenia lub radiologicznych cech przebytej gruźlicy bez wywiadu jej leczenia wskazana jest chemioprofilaktyka. Zmniejsza ona ryzyko wystąpienia gruźlicy o prawie 90% u osób zakażonych prątkiem gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. Polega ona na podawaniu izoniazydu w dawce 300 mg/ dobę przez 9 miesięcy lub rifampicyny z izoniazydem przez 3 miesiące. Zawsze w tych przypadkach należy oczywiście wykluczyć czynną gruźlicę, której schematy leczenia są zupełnie inne. Dopuszcza się stosowanie preparatów z grupy anty TNF alfa po 2 miesiacach chemioprofilaktyki. Optymalne jest podjęcie leczenia biologicznego po jej zakońceniu [32,33]. Rozpoznanie czynnej gruźlicy w czasie terapii biologicznej jest wskazaniem do jej przerwania. Leki biologiczne z innych grup (rytuksymab, abatacept) zwiększają częstość infekcji w tym poważnych, ale nie stwierdzonopo nich zwiększonego ryzyka zachorowania na gruźlicę[34]. Podsumowanie: Układowy charakter reumatoidalnego zapalenia stawów przejawia się występowaniem zmian w wielu narządach. Objawy ze strony układu oddechowego występują najczęściej u chorych z dużą aktywnością choroby, a co za tym idzie mniej sprawnych ruchowo. Wynikające z tego ograniczenie aktywności pacjentów często maskuje objawy zajęcia tkanki płucnej. Prowadzi to do opóźnienia prowadzenia w tym kierunku diagnostyki i wydłużenia czasu do momentu postawienia rozpoznania. Powikłania płucne znacznie pogarszają rokowanie i istotnie ograniczają możliwości terapeutyczne. Do tych wszystkich czynników dochodzi jeszcze większa skłonność do infekcji zwłaszcza 82 trudnych do leczenia zakażeń oportunistycznych. Większa ilość prac dotyczących zajęcia układu oddechowego dowodzi istotności przedstawionego tu problemu. Piśmiennictwo: 1. Sihvonen S, Korpela M, Laippala P, Mustonen J, Pasternack: Death rates and causes of death in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study. Scand J Rheumatol. 2004; 33: 221–222. 2. Hamblin M, Horton M: Rheumatoid arthritis-associated anterstitial lung disease: Diagnostic Dilemma, Pulmonary Medicine 2011; ID 872120. 3. Devouassoux G, Cottin V, Liote H, Marchand E, Frachon I. et al: Characterisation of severe obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. ERJ 2009; 33: 1053-1106. 4. Antin-Ozerkis D, J.Evans, Rubinowitz A: Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis.Clin Chest Med. 2010; 31: 451-478. 5. Lamblin C, Bergoin C, Saelens T, Wallaert B: Interstitial lung diseases in collagen vascular diseases ERJ 2001; 32: 69-80. 6. Turner-Warwick M, Courtenay E: Pulmonary manifestations of rheumatoid disease. Rheum Dis. 1977; 3: 594–604. 7. Kovacs A, Baksay B, Cserenyecz A: Occurrence of pulmonary rheumatoid nodules following biological therapies. Clin Rheumatol. 2014; Sep. 30. 8. Chanin K, Vallejo-Manzur F, Sternbach G: Pulmonary menifestations of rheumatoid arthritis. Hosp. Phys. 2001: 23-28. 9. Demedts M, Wells AU, Costabel U, Hubbard R, Cullinan P. et al: Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Resp J. 2001: 32: 2-16. 10. Cervantes-Perez P, Toro-Perez AH, Rodriguez Jurado P: Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. JAMA 1980; 243: 1715–1719. 11. Bestaev D, .Karateev D, Nasonov E: Management of patients with pulmonary fibrosis. Klin Med 2014: 92: 15-23. 12. Vassallo R, Matteson E, Thomas CFJr: Clinical response of rheumatoid arthritis-associated pulmonary fibrosis to tumor necrosis factor-α Inhibition. FCCP Chest 2002; 122: 1093-1096. 13. Miyazaki Y, Araki K, Vesin, C, Garcia I, Kapanci Y. et al: Expression of a tumor necrosis factor-α transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis: a mouse model of progressive pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 1995; 96: 250-259. 14. Corte TJ, Wort SJ, Gatzoulis MA, Engel R, Giannakoulas G. et. al: Elevated brain natriuretic peptide predicts mortality in interstitial lung disease. Eur Respir J. 2010; 36: 819-825. 15. Popova E, Lebedeva M, Popova A: Interstitial pulmonary fibrosis: the role of angiogenic factors, the inhibitory pathways of progression. Ter Arkh. 2014; 86: 23-28. 16. Fujii M, Adachi S, Shimizu T, Hirota S, Sako M, Kono M: Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Assessment with high resolution computed tomography. Thorac Imaging 1993; 8: 54–62. 17. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J. et al: An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopatic pulmonary fibrosis: evidence- based guildelines for diagnosis and menagement. Respir Crit Care Med. 2011; 183: 788-824. 18. Davison AG, Heard BE, McAllister WAC, TurnerWarwick MEH: Cryptogenic organising pneumonitis. Q J Med. 1983; 52: 382–394. 19. Epler GR, Colby TV, McLoud TC, Carrington CB, Gaensler EA: Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med. 1985; 312: 152–158. 20. van Thiel RJ, van der Burg S, Groote AD, Nossent GD, Willer SH: Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia and rheumatoid arthritis. J??????????? 1991; 4: 905-911. 21. Epler G, Colby T, McLoud T, Carrington C, Gaensler E: Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med. 1985; 312: 152-158. 22. Cortot A. B, Cottin V, Miossec P, Fauchon E, Thivolet-Béjui F: Improvement of refractory rheumatoid arthritis-associated constrictive bronchiolitis with etanercep. Resp Med. 2005; Vol ????511-514. 23. Wells AU: Lung disease in association with CTD. Eur Respir Mon. 2000; 14: 137-164. 24. Leung AN, Fisher K, Valentine V, Girgis RE, Berry GJ. et al: Bronchiolitis obliterans after lung transplantation: detection using expiratory HRCT. Chest 1998; 113: 365-370. 25. Mc Mahon MJ: Bronchiectasis and rheumatoid arthritis: a clinical study. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 776. 26. Hilliquin P, Renoux M, Perrot S, Puéchal X, Menkès CJ: Occurrence of pulmonary complications during methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Brit J Rheumatol. 1996; 35: 441–445. 27. Roubille C, Haraoui B: Interstitial lung diseases induces or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systemic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014; 43: 613-626. 28. Saravanan V, Kelly CA: Reducing the risk of methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis Rheumatology. 2004; 43: 143–147. 29. J. Kremer M, Alarcón G.S, Weinblatt ME, Kaymakcian MV, Macaluso M. et al: Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature. Arthritis Rheum.1997; 40: 1829–1837. 30. Parry SD, Barbatzas C, Barton JR: Sulphasalazine and lung toxicity. Eur Respir J. 2002; 19: 756-764. 31. Hagiwara K, Sato T, Takagi-Kobayashi S, Hasegawa S, Shigihara N. et al: Acute exacerbation of preexisting interstitial lung disease after administration of etanercept for rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007; 34: 1151–1154. 32. Korzeniowska-Kosela M: Zapobieganie gruźlicy u chorych leczonych antagonistami czynnika martwicy nowotworow. Reumatologia 2010; 48: 4-13. 33. Kucharz EJ, Korzeniowska-Koseła M: Zalecenia postępowania i leczenia gruźlicy u chorych leczonych antagonistami TNF alfa. Reumatologia 2008; 46: 51-54. 34. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards C: Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 yrs. Rheumatology 2007; 46: 626–630. J. Morawska i wsp.
