HPV u ciężarnych

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 2, zeszyt 2, 132-134, 2009
HPV u ciężarnych
ANNA KWAŚNIEWSKA, MARIUSZ SKOCZYŃSKI
Streszczenie
Drogami transmisji zakażeń HPV są droga: wertykalna i horyzontalna. Badania oceniające częstość występowania HPV w czasie ciąży
nie są jednoznaczne. W większości badań stwierdza się jednakże prawie 3-krotnie częstsze występowanie HPV u kobiet ciężarnych
w porównaniu z nieciężarnymi. Sugeruje się wpływ zwiększonej produkcji hormonów steroidowych na ułatwienie transkrypcji wirusa
i jego replikację. Istnieje przewaga poglądów, które nie rekomendują rutynowego cięcia cesarskiego jako prewencji transmisji chorób
HPV-zależnych. Towarzystwa naukowe nie zalecają rozpoczęcia szczepień przeciwko HPV w czasie trwania ciąży. Zezwalają na kontynuowanie szczepień po ukończeniu ciąży, także w trakcie karmienia piersią.
Słowa kluczowe: HPV, ciąża, transmisja
Wirusy brodawczaka ludzkiego (Human Papillomavirus-HPV) stanowią bardzo heterogenną grupę patogenów. Ten stosunkowo prosty DNA wirus o ikozaedralnej
symetrii i genomie występującym w formie kowalentnie
zamkniętej, kolistej cząsteczki dsDNA zasocjowanej z histonami, znany jest już od czasów prehistorycznych. Spośród przeszło 100 typów ludzkich wirusów brodawczaka
ludzkiego około 40 wykazuje powinowactwo do nabłonka
płaskiego okolic anogenitalnych, górnego odcinka dróg
oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Uważa się,
że tropizm HPV do nabłonka paraepidermalnego określa
aktywność rejonu regulatorowego HPV, a nie jak w większości wirusów, obecność specyficznych receptorów na
powierzchni komórek [1].
Podstawową drogą transmisji zakażeń HPV jest droga
horyzontalna. Infekcji ulegają komórki warstwy podstawnej nabłonka płaskiego, na drodze bezpośredniego kontaktu z wirusem, a replikacja wegetatywna HPV i produkcja
wirionów potomnych zachodzi tylko w dojrzałych keratynocytach. Za czynniki ryzyka uznano miedzy innymi: wiek
pierwszego stosunku, liczbę partnerów seksualnych, zachowania seksualne partnera płci męskiej, liczbę porodów, palenie tytoniu, stosowanie doustnej antykoncepcji.
Analiza częstości występowania HPV w zależności od wieku wykazała, że dla kobiet poniżej 25 lat infekcja HPV występuje w 43%, między 26-35 rokiem życia w 32%, powyżej
35 r.ż – w 21%, a u kobiet w wieku powyżej 45 r.ż. częstość
tę określa się na 10%. Wiek między 20. a 35. rokiem życia
jest to nie tylko czas największej aktywności seksualnej
kobiet, ale również czas, w którym kobiety zachodzą w ciąże, rodzą i wychowują dzieci [2].
Badania oceniające częstość występowania HPV w czasie ciąży nie są jednoznaczne [3-7]. Ta niejednoznaczność
jest wynikiem różnic w doborze populacji, a szczególnie
występowania czynników ryzyka w danej populacji oraz
metodyki identyfikacji HPV. W większości badań stwierdza
się jednakże prawie 3-krotnie częstsze występowanie HPV
u kobiet ciężarnych w porównaniu z nieciężarnymi. Na
przykład badania przeprowadzone w 2005 roku w grupie
274 ciężarnych i 1060 pacjentek nieciężarnych, przy pomo-
cy Hybride Capture System II wykazały 2,6-krotnie częstsze występowanie infekcji HPV u kobiet ciężarnych –
37,2% (95%CI: 31-43) vs. 14,2% – kobiety nieciężarne (95%
CI: 12-16) [8]. Badacze tłumaczą ten efekt wpływem hormonów steroidowych na region regulatorowy wirusa HPV
(LCR – ang. long control region), w którym istnieją sekwencje zdolne do wiązania receptorów hormonów steroidowych (HRE – ang. hormonal response elemnet). Dimery receptorów w połączeniu z ligandami, którymi są hormony
steroidowe, stają się aktywnymi formami, a te po związaniu
z sekwencjami HRE w regionach regulatorowych HPV pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych. Czynniki te umożliwiają aktywację transkrypcji wczesnych genów wirusowych i syntezę onkogennych białek wirusowych E6 i E7 [9].
Istnieją również doniesienia wskazujące na HPV jako
czynnik etiopatogenetyczny porodu przedwczesnego.
W badaniach tych oceniono, że częstość HPV w grupie
pacjentek z porodem przedwczesnym wynosiła 57% w porównaniu z 31% występowaniem w grupie porodów o czasie (OR.2,93; 95%CI: 0.84-11,63)[10].
Jedno z najczęściej zadawanych pytań przez pacjentki,
u których rozpoznajemy infekcje HPV brzmi: Czy mogę
zarazić moje dziecko? A więc czy istnieje wertykalna droga
transmisji HPV?
Przez wiele lat uważano, że ze względu na tropizm wirusa brodawczaka ludzkiego do nabłonka paraepidermalnego i możliwość tworzenia wirionów tylko w pełni zróżnicowanych keratynocytach, nie ma możliwości występowania HPV w innych tkankach. Badania ostatnich lat weryfikują dotychczasowe dane. Istnieją doniesienia wykrywające HPV w: płynie owodniowym 6-10%, krwi pępowinowej
13-20%, w łożysku od 24,6% do 60% (po porodzie, po poronieniu), krwi obwodowej od 57 do 69%. W spermie: w 53%,
gdy istnieje dodatni wywiad dla HPV vs. 8%, gdy wywiad
w kierunku HPV jest negatywny i w 66% w przypadkach
aktualnie klinicznej manifestacji HPV – vs. 11, gdy wywiad
w kierunku HPV jest ujemny [10-13]. Okazuje się równocześnie, że płukanie nasienia nie eliminuje ryzyka transmisji HPV, a to wiąże się z konsekwencjami dla IVF, bowiem zakażenie HPV zmniejsza o 50% szanse powodzenia
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
HPV u ciężarnych
procedury zapłodnienia pozaustrojowego. Pytanie, które
zadadzą nam matki, to pytanie o drogi transmisji do dzieci.
Mechanizmy przenoszenia infekcji HPV w ciąży wciąż
nie są poznane. W dalszym ciągu brak jest wystarczająco
udokumentowanych i wiarygodnych badań wyjaśniających te zagadnienia. Nie znajdujemy odpowiedzi na nurtujące zagadnienia: dlaczego matka HPV(+) rodzi dziecko
HPV(-), dlaczego matka HPV(-) rodzi dziecko HPV(+),
i dlaczego wykrywane typy HPV u matki i jej dziecka są
różne? [11, 12]. W dostępnym piśmiennictwie sugeruje się
prawdopodobne drogi zakażenia HPV: wstępująca od
matki z dróg rodnych, krwiopochodna przez łożysko,
przez błonę śluzową macicy i przez spermę [11-14].
Nie można pominąć również horyzontalnej drogi przeniesienia infekcji związanej z opieką nad noworodkiem nie
tylko jego matki, również przez inne osoby zainfekowane
wirusem HPV, a nieprzestrzegające podstawowych zasad
higieny [15].
Konsekwencją zakażeń HPV u dzieci oprócz zmian
skórnych jest nawrotowa brodawczakowatość dróg oddechowych (ang. Reccurent Respiratory PapillomatosisRRP) występująca zarówno u dzieci i dorosłych, wywoływana zazwyczaj przez nieonkogenne typy 6 lub 11 HPV.
Dane z 2003 roku Duńskigo Rejestru obejmujące lata 19741993, analizujące 1,2 mln porodów wykazały, że 3033 to
porody HPV (+). W grupie tej HPV(+) u 57 dzieci rozpoznano RRP, co stanowi 4,7 na 100 000. Ryzyko wystąpienia
RRP w przypadku porodów HPV (+) wynosi OR=231,4
(95% CI: 135,3-395,9). Ryzyko wystąpienia RRP zwiększa:
czas porodu >10 godzin (RR=1,97), sztuczne przerwanie
ciągłości błon płodowych (RR-1,24), położenie podłużne
miednicowe (RR = 3,61), dystocja barkowa (RR=2.78), zwężona miednica (RR = 1,70)[16].
W związku z powyższymi danymi pojawia się kolejne
pytanie:
Czy infekcja HPV u rodzącej jest wskazaniem do cięcia
cesarskiego?
Większość badaczy uważa, że nie jest wskazaniem, bo:
1) istnieje transmisja wertykalna,
2) nie jest znana progowa dawka HPV niezbędna do
zakażenia płodu i czasu, w którym dochodzi do zakażenia,
3) cięcie cesarskie nie eliminuje ryzyka infekcji HPV
u noworodka,
4) istnieje znaczna liczba osób zakażonych subklinicznie
bez klinicznych objawów zakażenia,
5) dostępne obecnie leczenie nie prowadzi do całkowitej
eradykacji HPV.
Tego zdania są międzynarodowe towarzystwa zarówno ginekologiczne, jak i otolaryngologiczne, które nie rekomendują rutynowego ciecia cesarskiego do prewencji
transmisji chorób HPV-zależnych. Istnieją jednakże doniesienia sugerujące w przypadku porodu pacjentki HPV(+)
ukończenie ciąży drogą cięcia cesarskiego, bowiem ryzyko
zakażenia podczas ciecia cesarskiego jest mniejsze [15, 17].
133
Na przykład według badań Tsenga typ 16 okolic genitalnych i jamy ustnej u noworodka po porodzie pochwowym
wynosi odpowiednio 37% i 52% w porównaniu ze statusem
po c.c.: 23% i 26%. Dla infekcji mieszanej HPV 16/18 HPV
16/18 -33% i 50% vs. c.c. 20% i 20% [11]. Pragniemy jednocześnie podkreślić, że w USA zaniechanie wykonania
przez lekarza cięcia cesarskiego w porodach HPV(+), mimo przedstawianych powyżej danych, znajduje często
finał na sali sądowej.
Czy leczymy infekcje HPV w czasie ciąży?
Generalnie zmian HPV(+)-zależnych staramy się nie
leczyć w czasie ciąży. Większość preparatów farmaceutycznych rekomendowanych dla leczenia zmian HPV(+)
jest neurotoksyczna i teratogenna dla płodu (podofilina,
podofilotoksyna, 5-fluorouracyl, interferon alfa i beta).
W czasie ciąży można stosować natomiast kwas dwu-, lub
trój-chlorooctowy – zazwyczaj 6 aplikacji po 2-5 min. Skuteczność takiego postępowania to 70-81%, obserwowane
wznowy to 36%. Dopuszcza się również chirurgiczne usunięcie zmian [17].
A co się stanie, gdy w czasie przyjmowania szczepionki zajdę w ciążę?
Badania kliniczne nadzorowane przez firmy produkujące szczepionki nie prowadziły specyficznych badań
szczepionki z udziałem kobiet ciężarnych. Podczas klinicznego programu rozwojowego np. szczepionki Silgard, 3315
kobiet (szczepionka – 1657 vs. placebo – 1658) zgłosiło
zajście w ciążę, co najmniej jeden raz. Nie było znaczących różnic w rodzajach wad lub odsetku ciąż, w których
wystąpiły działania niepożądane, u kobiet otrzymujących
szczepionkę i placebo. Dane dotyczące tej szczepionki
podawanej w okresie ciąży nie wykazały jakiegokolwiek
niebezpieczeństwa jej stosowania. Jednak dane te nie są
wystarczające, aby polecić stosowanie szczepionki w okresie ciąży. Z tego względu należy przełożyć termin szczepienia do czasu zakończenia ciąży. U matek karmiących
piersią, którym podano szczepionkę, lub placebo podczas
okresu szczepień w ramach badań klinicznych częstość
występowania działań niepożądanych u matki i niemowlęcia karmionego piersią była porównywalna w grupach
zaszczepionych i placebo. Ponadto, immunogenność była
porównywalna u matek karmiących piersią i u kobiet,
które podczas podania szczepionki nie karmiły piersią.
Badania dotyczące toksyczności dawki pojedynczej i dawek powtarzanych, a także miejscowej tolerancji wykazały
brak szczególnego ryzyka u ludzi [18].
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego
lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,
rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Podanie domięśniowo szczepionki przeciwko
HPV w dawce jednorazowej lub w dawkach wielokrotnych
indukowało odpowiedzi w postaci wytworzenia specyficznych przeciwciał przeciw HPV typu 6, 11, 16 i 18 u ciężarnych samic szczurów. Przeciwciała przeciw wszystkim
134
A. Kwaśniewska, M. Skoczyński
czterem typom HPV były przenoszone na potomstwo
w czasie ciąży i prawdopodobnie w okresie laktacji. Nie
stwierdzono żadnych efektów, związanych z leczeniem,
dotyczących oznak rozwoju, zachowania, rozrodczości lub
płodności potomstwa [19].
Według autorów amerykańskich nie zaleca się szczepień przeciwko HPV w czasie trwania ciąży. Badania dotyczyły szczepionki Gardasil prod. Merck & Co. zatwierdzonej do stosowania na rynku amerykańskim przez US Food
and Drug Administration. W przypadkach podejrzenia
ciąży wczesnej należy zlecić wykonanie testu ciążowego
oceniającego poziom hormonu gonadotropiny kosmówkowej przed podaniem pierwszej dawki szczepionki. Jeśli
potwierdzi się, że kobieta jest w ciąży, należy przesunąć
rozpoczęcie szczepienia na czas po ukończeniu ciąży.
Brak jest wystarczająco udokumentowanych badań klinicznych wpływu szczepionki na kobietę ciężarną i jej
płód. Zaleca się jednak przerwanie szczepień na czas
trwania ciąży i powrót do szczepień w okresie laktacji. Porównano grupę 1244 ciężarnych, u których kontynuowano
szczepienia z grupą 1272 ciężarnych otrzymujących placebo. Stwierdzono podobną ilość poronień w obu grupach
ok. 25%. Ilość wad wrodzonych u pacjentek kontynuujących szczepienia i otrzymujących placebo była porównywalna i wynosiła odpowiednio 15 (1,5%) i 16 (1,6%) [20].
Ten sam amerykański komitet doradczy Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP) rekomenduje
bezpieczeństwo szczepień u kobiet karmiących piersią.
Kobieta karmiąca piersią dziecko może kontynuować
szczepienia. Prace nad transmisją, wpływem zakażeń wirusami HPV w ciąży na jej przebieg są przedmiotem nowych
programów badawczych.
Piśmiennictwo
[1] Klug S.J., Hukelmann M., Blettner M. (2008) Knowledge about
[6] Skrajna A. Malejczyk B., Spiewankiewicz B., Stelmachów J.
(2007) Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego w przypadkach poronień. Przeg. Gin. Poł 7: 157-161.
[7] Fife K.h., Katz P.B., Brizendine E.J., Brown D.R.(1999) Cer-
vical human papillomavirus deoxyribonucliec acid persists
throughout pregnancy and decrease in the postpartum period. Am. J. Obstet. Gynecol. 180: 1110-1114.
[8] Syrjänen S, Puranen M.(2000) Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission.
Review Crit. Rev. Oral Biol. Med. 11: 259-274.
[9] Castellsaque X, Diaz M, de Sanjose S. et al. (2006) World-
wide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors; implications for screening and prevention. J. Natl. Cancer Inst. 98: 303-315.
[10] Srinivas S.K., Ma Y, Sammel M.D. et al. (2006) Placental inflammation and viral infection are implicated in second trimester pregnancy loss. Am. J. Obstet. Gynecol. 195 : 797-802.
[11] Tseng C.J., Lin C.Y., Wang R.L. et al. (1992) Possible transplacental transmission of human papilloma viruses. Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 35-40.
[12] Rombaldi R.L., Serafini E.P., Mandelli J., Zimmermann E., et
al. (2008) Transplacental transmission of human papillomavirus. Virology Journal 5: 106-120.
[13] Lai Y.M., Yang F.P., Pao C.C. (1996) Human papillomavirus
deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid in seminal plasma and sperm cells. Fertil. Steril. 65: 1026-1030.
[14] Favre M., Majewski S., De Jesus N. et al. (1998) A possible
vertical transmission of human papillomavirus genotypes
associated with epidermoplasia verruciformis. J. Invest. Der-
matol. 111: 333-336.
[15] Tseng C.J., Lin C.Y., Wang R.L.(1992) Possible trasplacental
transmission of human papilloma viruses. Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 35-40.
[16] Silverberg M.,J., Thorsen P., Lindeberg H. et al. (2003) Con-
dyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset
recurrent respiratory papillomatosis. Obstet. Gynecol. 101:
645-652.
[17] Beuter K.R., Ferenczy A. (1997) Therapeutic Approaches to
Genital . Am. J. of Medicine 102: 28-37.
[18] Consumer Medication Information. Chpl_Silgard_EMEA-H-C732-ii-019_06.03.2009.DOC.
[19] Wise D.L., Wolf J.J., Kaplanski V. et al. (2008) Lack of effects
on fertility and developmental toxicity of a quadrivalent
HPV vaccine in Spraque-Dawley rats. Birth.Defects Res. B.
infection with human pappillomvirus; a systematic review.
Preventive Medicine 46: 87-98.
[2] Steenbergen R.D., Wilde de J., Wilting S.M. et al. (2005) HPVmediated transformation of the anogenital tract. J. Clin. Virol.
32:25-33.
[3] Hernandez-Giron C., Smith J.S., Lorincz A. et al. (2005) The
prevelance of high-risk HPV infection in pregnant women
from Morelos, Mexico. Salud. Publica Mex. 47: 423-429.
[4] Kwaśniewska A. (1994) Częstość występowania infekcji HPV
u kobiet ciężarnych w I trymestrze ciąży. Gin. Pol. 65: 69-72.
[5] Kwaśniewska A.(1995) Częstość występowania infekcji HPV
u kobiet w przebiegu ciąży i połogu. Kliniczna Perinatologia
i Ginekologia 10: 180-184.
Dev. Reprod. Toxicol. 83: 561-572.
[20] Markowitz L.E., Dunne E.F., Mona Saraiya M. et al. (2007)
Quadrivalent human papillomavirus vaccine; Recomendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices
(ACIP) MMWR Recomm. Rep. Mar. 56: 1-24.
J
Anna Kwaśniewska
Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
e-mail: [email protected]
HPV in pregnant women
The potential mother to child HPV transmission route includes vertical transmission from parents to infants and horizontal transmission “in utero”. The data regarding the prevelance of HPV infection in pregnancy are discordant. It was concluded that the prevalence
of HPV is considered high in pregnant women. Authors suggested hypothes to account for the high rates of infection observed in pregnant women such as the hormonal states induced by pregnancy. Cesarean delivery is generally thought to not protect against
perinatal transmission of HPV. HPV vaccine is not recommended for use in pregnancy. If a woman is found to be pregnant after
initiating the vaccination series, the remainder of regimen should be delayed until after completion of the pregnancy. If a vaccine dose
has been administered during pregnancy, no intervention is needed. Lactating women can receive HPV vaccine.
Key words: HPV, pregnant woman, transmission