Interakcje leków hamujących krzepnięcie krwi z innymi lekami i
advertisement
Chemioterapia przeciwnowotworowa Chemioterapia podstawowa metoda leczenia nowotworów rozsianych oraz metoda wspomagająca leczenie nowotworów ograniczonych Zasady współczesnego leczenia nowotworów • Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej • Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych • Stosować największe tolerowane dawki leków z przerwami • Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę nowotworową z minimalnym i odwracalnym uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego Zasady współczesnego leczenia nowotworów • Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy (okres od jednego do drugiego podziału komórki) • G1- faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G2 – faza wzrostu; M – faza mitozy • pod względem ingerencji w proliferację komórkową wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu (niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, słabiej działające na fazę G0 – fazę nieproliferacji); swoiste dla fazy Zasady współczesnego leczenia nowotworów • Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu rozrostowego • Od początku do końca choroby należy prowadzić terapię wspomagającą i ochronną • Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków Zasady współczesnego leczenia nowotworów • Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie • Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji chemioterapii nowotworów • Chronoterapia • Chemioprewencja (polega na hamowaniu i odwracaniu molekularnego i komórkowego procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E, witamina C, selen, kwas foliowy) Podział leków przeciwnowotworowych • leki alkilujące • antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn, analogi nukleozydów • topoizomerazo-aktywne leki • antybiotyki cytostatyczne • alkaloidy • taksany • lignany • enzymy • hormony • inne leki przeciwnowotworowe Terapia genowa najnowocześniejsza, działająca na struktury molekularne, metoda leczenia nowotworów opiera się na ingerencji w proces rozwoju nowotworu polegający na aktywacji onkogenów i inaktywacji genów przeciwnowotworowych Modulatory przekazu sygnałów • związki te w różny sposób hamują przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proces proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych i dzięki temu zapobiegają rozrostowi tkanki nowotworowej • do modulatorów przekazu sygnałów należą: imatinib i gefitinib Przeciwciała monoklonalne – rituksumab – trastuzumab – gemtuzumab – cetuksimab – bewacizumab ich działanie jest skierowane przeciwko antygenom obecnym w komórkach nowotworowych Leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych Leki przeciwwymiotne (ondansetron – Zofran, tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril, palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea) Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu antybiotyków antracyklinowych – deksrazoksan – Cardioxane Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cisplatyny – amifostyna Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy – mesna – Uromiteksan Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu na szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego – folinian wapniowy - leukoworyna Kierunki optymalizacji leczenia nowotworów • Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie • Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii przeciwnowotworowej • Chronoterapia Terapia monitorowana stężeniami leków w płynach organizmu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) działanie zmierzające do takiego dawkowania leku u chorego, aby uzyskane stężenia mieściły się w zakresie przedziału terapeutycznego Istota terapii monitorowanej stężeniem leku zależność między działaniem farmakologicznym a stężeniem substancji leczniczej we krwi lub w innym dostępnym do analizy materiale biologicznym Czynniki warunkujące skuteczność terapeutycznego monitorowania leków • wykorzystywanie zasad farmakokinetyki • łączne analizowanie otrzymanego wyniku z obserwacją stanu klinicznego chorego • kontrolowanie innymi dostępnymi metodami działania farmakologicznego stosowanych leków Wpływ pożywienia na farmakokinetykę metotreksatu Interakcje metotreksatu i prokarbazyny z alkoholem Metotreksat: ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę Prokarbazyna: Hamowanie aktywności dehydrogenazy aldehydowej Gromadzenie się w organizmie toksycznego aldehydu octowego Nudności, wymioty, bóle głowy i brzucha, spadek ciśnienia tętniczego krwi (zapaść), pocenie się, drgawki Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii • w przypadku większości leków przeciwnowotworowych brak danych dotyczących zależności między ich stężeniem we krwi i w tkance nowotworowej a działaniem farmakologicznym • skutki działania cytostatyków mogą być oceniane dopiero po długim okresie obserwacji • istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na te same dawki leków Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii • istnieją znaczne różnice wewnątrzi międzyosobnicze w zakresie farmakokinetyki leków przeciwnowotworowych w zależności od okresu choroby i wielkości stosowanej dawki • właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne cytostatyków nie zostały w pełni poznane, jak również zależność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a skutecznością ich działania Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii • leki przeciwnowotworowe często są podawane z przerwami, co utrudnia uzyskanie stężenia stacjonarnego zapewniającego równowagę między stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor • stosowanie chemioterapii wielolekowej może prowadzić do interakcji, zmieniających zależność między stężeniem cytostatyków we krwi a obserwowanym efektem farmakologicznym Metotreksat (MTX) antagonista kwasu foliowego cytostatyk z grupy antymetabolitów • silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę DNA, RNA, białek • stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej, szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi, jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi Metotreksat • stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c. • ze względu na dużą toksyczność terapię monitorowaną jego stężeniami w organizmie należy prowadzić u wszystkich chorych otrzymujących lek • w przypadku stosowania małych dawek MTX postępowanie to może być zaniechane Wskazania do monitorowania stężeń metotreksatu (MTX) • leczenie dużymi dawkami leku z ochroną folinianem wapniowym • współistniejąca niewydolność wątroby, nerek, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała • równoczesne stosowanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku Terapeutyczne monitorowanie MTX • oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia wykrycie przypadków, w których nie wystarcza standardowe dawkowanie folinianu wapniowego oraz pozwala określić możliwie najwcześniejszy moment zaniechania ochrony folinianem wapniowym Terapeutyczne monitorowanie MTX • zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt małej dawki folinianu wapniowego może prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk • zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe MTX Monitorowanie stężeń MTX • powinno być rozpatrywane w kontekście całości obrazu klinicznego • konieczne jest prowadzenie systematycznych badań biochemicznych • podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru, bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowozasadowej, pomiar dobowej ilości moczu Niepożądane działania metotreksatu • uszkodzenie szpiku • zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego • nudności i wymioty • biegunka • wyłysienie • zapalenie lub marskość wątroby Niepożądane działania metotreksatu • upośledzenie czynności nerek • podrażnienie spojówek • zaburzenia czynności OUN • uczulenie • zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości • działanie teratogenne Sposoby ochrony przed toksycznym działaniem MTX • stosowanie karboksypeptydazy, asparaginazy • stosowanie folinianu wapniowego (Leukoworyny) – nie później niż 24 h po podaniu cytostatyku • nawadnianie chorego • alkalizowanie moczu do pH>6,5 Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana łączne wykorzystanie farmakogenetyki i tradycyjnej terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie do zwiększania skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana • oznaczanie fenotypu i genotypu chorego przed rozpoczęciem leczenia pozwala na modyfikację dawki a priori Genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny U osób z małą aktywnością TPMT, leczonych merkaptopuryną, tioguaniną, azatiopryną, w komórkach gromadzą się toksyczne metabolity (nukleotydy tioguaniny – TG) hamujące czynność szpiku kostnego i powodując mielosupresję. Badania farmakogenetyczne genetycznie uwarunkowany polimorfizm metylotransferazy tiopuryny (TPMT-thiopurine Smethyltransferase) częstość występowania fenotypów TPMT w populacji kaukaskiej: ekstensywnych metabolizerów (EM) – 89% pośrednich metabolizerów (IM) – 11% słabych metabolizerów (PM) – 0,3% Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu TPMT – występowanie zmutowanych alleli TPMT*3A, TPMT*3B, TPMT*3C wymaga zmniejszenia dawki wymienionych leków dlaczego? ryzyko wystąpienia mielosupresji Zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków o genetycznie uwarunkowanym metabolizmie oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy UGT1A1 – irynotekan – występowanie allela UGT1A1*28 wymaga zmniejszenia dawki leku dlaczego? nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość Zalety określania polimorfizmu genetycznego indywidualizacja farmakoterapii zmniejszenie liczby i nasilenia niepożądanych działań leków u wolnych metabolizerów eliminacja subterapeutycznych stężeń leków po zastosowaniu standardowych dawek u bardzo szybkich metabolizerów Chronofarmakoterapia optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu Efektywność leczenia przeciwnowotworowego może być zwiększona poprzez: uwzględnianie w procesie terapii biorytmów podziałów komórkowych, a także zależnych od pory doby, zmian kinetyki i działania cytostatyków Zmiana w ciągu doby aktywności wątrobowych enzymów metabolizujących cytostatyki powoduje występowanie większych stężeń fluorouracylu i merkaptopuryny w godzinach wieczornych niż porannych Cisplatyna • przykład leku o zwiększonej toksyczności podczas stosowania we wczesnych godzinach rannych • rano jest wydalana w większym stężeniu • jest bardziej nefrotoksyczna • wymioty występują częściej i trwają dłużej po podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż 18.00
