Badania nad dziedzicznymi uwarunkowaniami zachorowań na
advertisement
PROJEKT ZAMAWIANY: Badania nad dziedzicznymi uwarunkowaniami zachorowań na nowotwory złośliwe. 1. Określenie częstości występowania dziedzicznych predyspozycji do rozwoju najczęstszych nowotworów złośliwych w Polsce - z uwzględnieniem różnic regionalnych - w badaniach epidemiologiczno-rodzinnych. 2. Zbadanie częstości nosicielstwa mutacji ważniejszych genów predyspozycji wśród chorych na nowotwory oraz w całej populacji. 3. Badania nad spektrum nowotworów współuwarunkowanych nosicielstwem niektórych genów predyspozycji. 4. Poszukiwanie nowych genów predyspozycji do rozwoju nowotworów złośliwych. 5. Zbadanie częstości uwarunkowań dziedzicznych i nosicielstwa genów silnych dziedzicznych predyspozycji u dzieci chorych na nowotwory złośliwe. 6. Badania nad cechami patologiczno-klinicznymi i podatnością na leczenie - zwłaszcza napromienianiem i cytostatykami - nowotworów dziedzicznie uwarunkowanych (w tym przede wszystkim powstających na podłożu nosicielstwa germinalnych mutacji genów reparacyjnych). WNIOSEK O USTANOWIENIE PROJEKTU ZAMAWIANEGO KOMITETU BADAŃ NAUKOWYCH: Badania nad dziedzicznymi uwarunkowaniami zachorowań na nowotwory złośliwe. Uzasadnienie wniosku Udział dziedzicznych uwarunkowań w zachorowaniach na nowotwory złośliwe w skali populacyjnej, szacuje się - zależnie od umiejscowienia i typu nowotworu na 5-40%. Rozpoznawanie takich uwarunkowań ma szczególnie istotne znaczenie dla praktyki onkologicznej ponieważ: odsetek zachorowań silnie dziedzicznie uwarunkowanych jest szczególnie wysoki przed 50 r.ż.; rozwój metod endoskopowych i obrazowych umożliwia obecnie znaczne zwiększenie odsetka wczesnych rozpoznań nowotworów w zidentyfikowanych grupach wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka i, w związku z tym, znaczne zwiększenie odsetka wyleczeń; badania nosicielstwa mutacji niektórych znanych genów predyspozycji umożliwiają rozpoznanie w rodzinach obciążonych, osób o szczególnie wysokim ryzyku zachorowania (u części z nich istnieją wskazania do terapii prewencyjnej) oraz osób, u których prawdopodobieństwo zachorowania nie odbiega od ryzyka w całej populacji; ostatnio gromadzą się dowody na to, że niektóre nowotwory silnie dziedzicznie uwarunkowane - wyróżniają się szczególnymi cechami patologiczno-klinicznymi i przede wszystkim odmienną wrażliwością na leczenie cytostatykami i/lub napromienianiem; niezależnie od tego, wrażliwość na cytostatyki jest uwarunkowana nosicielstwem różnych polimorficznych alleli genów zaangażowanych w metabolizm i detoksykację leków przeciwnowotworowych; badanie takich polimorfizmów (farmakogenetyka) może się w bardzo istotny sposób przyczynić do optymalizacji leczenia nowotworów poprzez indywidualny dobór dawek leków. Dawki standardowe są prawdopodobnie optymalne tylko u 30% chorych. U pozostałych chorych są one nadmiernie wysokie (co skutkuje silną toksycznością i powikłaniami) lub zaniżone (co uniemożliwia uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego). Cele projektu W ramach przedłożonego projektu znaczenie priorytetowe mają następujące kierunki badań: 1. Badania rodzinno-epidemiologiczne nad częstością występowania dziedzicznych predyspozycji do rozwoju nowotworów złośliwych w Polsce, z uwzględnieniem różnic regionalnych. Takie badania służą rozpoznaniu wielkości komponenty dziedzicznej w zachorowaniach na nowotwory złośliwe w różnych umiejscowieniach oraz stratyfikacji poziomów ryzyka, które jest wyliczane jako funkcja liczby i wieku zachorowań wśród bliskich krewnych. Wielkość komponenty dziedzicznej w zachorowaniach na nowotwory jest różna w różnych regionach geograficznych świata a na poziom ryzyka bezwzględnego wpływają dodatkowo inne uwarunkowania związane z oddziaływaniami narażeń i czynników stylu życia. Dlatego dane dotyczące ryzyka bezwzględnego i stratyfikacji ryzyka, o bardzo istotnym znaczeniu dla poradnictwa genetycznego, muszą być wyliczane indywidualnie dla populacji danego kraju. Ponadto z wycinkowych dotychczas badań wynika, że częstość dziedzicznych uwarunkowań w zachorowaniach na niektóre typy nowotworów jest zróżnicowana w różnych regionach kraju. Dotychczas w Polsce wyznaczono jedynie empiryczne wskaźniki ryzyka dziedzicznego w zachorowaniach na raka piersi i - wycinkowo - dla raka żołądka oraz błony śluzowej trzonu macicy. 2. Zbadanie częstości nosicielstwa mutacji ważniejszych genów predyspozycji w populacji chorych na odpowiednie nowotwory oraz w całej populacji. Brak tych danych utrudnia bliższe określenie poziomu ryzyka u nosicieli. Dotyczy to m.in. mutacji genów dość częstych w populacji np. genu BRCA1. O znaczeniu gromadzenia takich danych świadczą np. wyniki populacyjnych badań nosicielstwa mutacji genu NBS1, które jest bardzo rzadkie w populacjach Europy Zachodniej i USA i bardzo częste w Polsce (więcej niż 1% nosicieli w niektórych regionach kraju), co warunkuje co roku wiele setek zachorowań na nowotwory złośliwe. 3. Badania nad spektrum nowotworów uwarunkowanych nosicielstwem niektórych genów predyspozycji. Spektra te różnią się znacznie w różnych populacjach geograficznych, co jest uwarunkowane zarówno typem i umiejscowieniem mutacji jak i wpływem czynników egzogennych na ich ekspresję. Określenie spektrum zachorowań w niektórych zespołach dziedzicznych (np. w zespole rak piersi, rak jajnika, lub w zespole Lynch) ma ogromne znaczenie dla poradnictwa genetycznego i ukierunkowania programów interwencji. 4. Poszukiwanie nowych genów predyspozycji. W większości rodzin z ewidentnie dziedzicznie uwarunkowanymi agregacjami zachorowań na nowotwory nie wykrywa się nosicielstwa znanych genów predyspozycji. Obecnie powstają przesłanki do poszukiwania molekularnego podłoża tych zachorowań w różnych grupach niedawno scharakteryzowanych genów, np. wchodzących w skład tzw. superkompleksu reparacyjnego. 5. Badania częstości uwarunkowań dziedzicznych i nosicielstwa silnych dziedzicznych predyspozycji u dzieci chorych na nowotwory. Według niektórych danych od 20-40% nowotworów wieku dziecięcego jest uwarunkowanych germinalnymi mutacjami (przeważnie powstającymi de novo) w genach silnych predyspozycji. Jak dotąd problem ten jest badany w Polsce tylko w sposób wycinkowy. Badania nad mutacjami genu RET wskazują na ogromną praktyczną wagę tego problemu m.in. dla wczesnego wykrywania jak i zapobiegania nowotworom. Takie badania, które powinny być prowadzone również w rodzinach probantów, w których dotychczas nie było zachorowań, umożliwiają ponadto wyodrębnienie grup wysokiego ryzyka zachorowania na drugie metachroniczne nowotwory w innych umiejscowieniach - po wyleczeniu z pierwszego nowotworu. Problem ten ma obecnie ogromne znaczenie w związku ze znacznym zwiększeniem odsetka wyleczeń w nowotworach wieku dziecięcego. 6. Badania nad szczególnymi cechami patologiczno-klinicznymi i wrażliwością na leczenie nowotworów dziedzicznie uwarunkowanych, w tym zwłaszcza powstających na podłożu mutacji germinalnych genów reparacyjnych (rak jelita grubego, rak piersi, rak jajnika). Szersze badania tego problemu mają ogromne znaczenie dla optymalnego doboru terapii. 7. Farmakogenetyka onkologiczna. Badania nad związkiem nosicielstwa polimorficznych alleli genów zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków z tolerancją i podatnością na leczenie lekami przeciwnowotworowymi ma ogromne znaczenie ze względu na duże rozpowszechnienie polimorficznych alleli genów zaangażowanych w metabolizm takich leków. Rozwój nowych metod umożliwiających równoległe badanie wielu genów lub ich produktów otwiera nowe możliwości w tym zakresie o bardzo istotnym znaczeniu dla indywidualnej optymalizacji terapii. Szybki postęp w zakresie wielu z wymienionych kierunków poszukiwań zależy od organizacji badań wieloośrodkowych, które umożliwiają szybkie zebranie wyników i ułatwiają ich wdrożenie do praktyki klinicznej. W Polsce techniczne możliwości prowadzenia takich badań istnieją zarówno w Centrum Onkologii jak i w innych instytutach resortowych (np. w Instytucie Matki i Dziecka, Centrum Zdrowia Dziecka) jak i w większości akademii medycznych, a także w niektórych regionalnych ośrodkach onkologicznych.
