Prezentacja. Prof. Waleria Hryniewicz 8,7 MB PPTX File pobierz plik

Antybiotykooporność –
zagrożenia i propozycje działań
Waleria Hryniewicz
Marek Gniadkowski
Narodowy Instytut Leków, Warszawa
Tomasz Ozorowski
SK Przemienienia Pańskiego, UM Poznań
Program
• Lekooporność - stan obecny
• Klebsiella pneumoniae wytwarzająca
karbapenemazę typu NewDelhi – sytuacja w
Polsce
• Propozycje działań ograniczających
lekooporność
• Wnioski
MZ.25.05.17
• Antybiotyki uważane są za jedno z
największych odkryć XX w.
• Wprowadzenie do terapii
antybiotyków stało się momentem
przełomowym w leczeniu zakażeń i
chorób zakaźnych
• Nazwano je cudownymi lekami
(miracle drugs)
MZ.25.05.17
Alexander Fleming
„(…) Mogą nadejść czasy gdy penicylina będzie
mogła być kupiona przez każdego w sklepie.
Istnieje więc niebezpieczeństwo, że
niewykształcony (nieświadomy) człowiek
będzie ją przyjmował w zbyt niskiej dawce i
drobnoustroje poddawane subletalnym dawkom
leku staną się oporne. (…)”
A. Fleming, Penicillin, Nobel Lecture, December 11, 1945
MZ.25.05.17
Do niedawna
• Rozległy arsenał skutecznych antybiotyków:
–
–
–
–
–
–
–
–
penicyliny, penicyliny z inhibitorami
cefalosporyny I-V gen
monobaktamy
karbapenemy
fluorochinolony
aminoglikozydy
makrolidy
I wiele innych małych grup
– Ale od ponad 30 lat nie wprowadzono na rynek żadnego
przełomowego antybiotyku
MZ.25.05.17
Po 70 latach
• Antybiotykooporność
stała się jednym z największych
zagrożeń dla zdrowia publicznego i
wyzwaniem nie tylko dla medycyny
ale także dla polityki
MZ.25.05.17
Raport WHO na temat
antybiotykooporności (14.05.14)
 WHO ogłasza, że wiek XXI może stać się erą
postantybiotykową
Oznacza ona, że nawet łagodne zakażenia
mogą skutkować zgonem
)
 Nie jest to apokaliptyczny wytwór fantazji
ale realny obraz XXI w.
MZ.25.05.17
Przykładowe dokumenty oceniające skalę
zagrożenia i prognozy na przyszłość
2013
2014
2015
2014
2014
2015
MZ.25.05.17
2016
CZWARTE SPOTKANIE ZGORMADZENIA OGÓLNEGO ONZ W
HISTORII POŚWIĘCONE PROBLEMOM ZDROWOTNYM
21.09.2016
MZ.25.05.17
Odmienność antybiotyków od innych grup
leków
• Antybiotyki stanowią szeroką grupę leków
o różnorodnych mechanizmach działania
• Antybiotyki są zlecane przez lekarzy wszystkich
specjalności
• Skuteczność antybiotyków jest zmienna w czasie
• Im więcej ich stosujemy (zwłaszcza
niewłaściwie), tym szybciej wzrasta
% opornych szczepów
• Skuteczność antybiotyków zależy zwrotnie od
schematów terapeutycznych, systemu kontroli
zakażeń i sytuacji epidemiologicznej
MZ.25.05.17
Zużycie antybiotyków w krajach UE w lecznictwie otwartym w 2015 r.
(DDD/1000 mieszkańców/dzień)
8 miejsce (30 krajów)
MZ.25.05.17
Patogeny alarmowe
ze względu na antybiotykooporność
• Staphylococcus aureus (MRSA, VISA,VRSA)
• Streptococcus pneumoniae (PRP)
• Streptococcus pyogenes (MLS)
• Enterococcus spp (HLAR,VRE)
• Enterobacteriaceae (ESBL, AmpC, MBL, KPC, NDM-1,
MRC-1, fosA7)
• Pseudomonas aeruginosa (ESBL,MBL)
• Acinetobacter spp (MBL)
• Mycobacterium tuberculosis (MDR)
MZ.25.05.17
PRP
VRE
?
VISA VRSA MCR-1
MRSA ESBL MBL
1961
KPC
NDM-1
1983
1996
1988
2010
2015
1996
2002
1967 1986
MZ.25.05.17
?
Patogeny alarmowe
Wielooporność szczepów
• Geny oporności często zlokalizowane w obrębie
tego samego fragmentu DNA (plazmid,
transpozon, kaseta genowa)
• Dochodzi do jednoczesnego przeniesienia kilku
genów kodujących oporność
• Klonalne rozprzestrzenianie opornych szczepów
• Horyzontalne przekazywanie genów oporności
MZ.25.05.17
Patogeny alarmowe od MDR do XDR i PDR
• MDR – wielolekooporność (ang. multidrug-resistance)
Termin MDR oznacza niewrażliwość (oporność lub średnią wrażliwość)
na przynajmniej jeden antybiotyk z co najmniej trzech grup leków
przeciwbakteryjnych aktywnych wobec danego gatunku; nie bierze się
pod uwagę leków, na które gatunek jest naturalnie oporny
• XDR – rozszerzona oporność (ang. extensively drug resistance)
Drobnoustrój jest klasyfikowany jako XDR jeśli jest niewrażliwy (oporny
lub średniowrażliwy) na przynajmniej jeden antybiotyk we wszystkich z
wyjątkiem dwóch grup antybiotyków, aktywnych wobec danego
gatunku
• PDR – całkowita oporność (ang. pandrug-resistance)
Drobnoustrój jest klasyfikowany jako PDR jeśli wykazuje niewrażliwość
na wszystkie antybiotyki we wszystkich klasach aktywnych wobec
danego gatunku drobnoustroju
Magiorakos AP et al., 2012
MZ.25.05.17
Patogeny alarmowe
Wielooporność szczepów
 Znaczące ograniczenie skutecznej terapii
zakażeń – oporność na leki 1-go, 2-go i
dalszych wyborów
 Coraz częściej terapia „na ratunek” („salvage
therapy”)
 Wydłużony czas hospitalizacji
 Zwiększona liczba powikłań i wyższa
śmiertelność
 Wydłużony czas zakaźności pacjenta
 Łatwość tworzenia ognisk epidemicznych
 duża liczba rezerwuarów (np. nosiciele,
zwierzęta), a więc trudna eradykacja
MZ.25.05.17
WHO
CDC
MZ.25.05.17
Sytuacja w Polsce – przykłady
• Dane Krajowego Ośrodka
Referencyjnego ds. Lekowrażliwosci
Drobnoustrojów (KORLD)
• Dane Krajowego Ośrodka
Referencyjnego ds. bakteryjnych
zakażeń OUN (KOROUN)
• Dane Zakładu Mikrobiologii
Molekularnej
MZ.25.05.17
Wrażliwość inwazyjnych pneumokoków (%),
Polska, 2011-14
<5
5-24
25-64
65+
Ogółem
100
80
60
40
20
0
Penicylina
Cefotaksym
Chloramfenikol
MZ.25.05.17
Meropenem
Erytromycyna
Dane KOROUN
Streptococcus pneumoniae – odsetek izolatów z zakażeń
inwazyjnych niewrażliwych na makrolidy, kraje UE/EOG, 2015 r.
Staphylococcus aureus: odsetek izolatów
z zakażeń inwazyjnych opornych na
metycylinę (MRSA), kraje EU/EEA
ECDC
MZ.25.05.17
Ograniczenia skuteczności wankomycyny
w leczeniu zakażeń MRSA
• Powolny efekt bakteriobójczy
• Pojawienie się w 1997szczepów o obniżonej
wrażliwości (hVISA, VISA) – ciągle rzadko
• Pojawienie się szczepów opornych (VRSA) w
wyniku nabycia transpozonu od E. faecalis
niosącego geny oporności na wankomycynę
(VRE) (2002)- MIC≥32
• Coraz więcej przypadków niepowodzenia
leczenia pomimo, że MIC jest w zakresie
wrażliwości – MIC 1,0-1,5 (hVISA ?), aczkolwiek
opisuje się niepowodzenia gdy MIC jest niski
MZ.25.05.17
Co zamiast wankomycyny?
• Linezolid – lek bakteriostatyczny, węższa
rejestracja, częste działania niepożądane
• Daptomycyna – lek o działaniu
bakteriobójczym, nie może być stosowany w
zapaleniu płuc, zomr (tylko na import
docelowy)
• Dalbawancyna – zakażenia skóry i tk.
podskórnej
MZ.25.05.17
Staphylococcus aureus - bakteriemia, Polska
2011
Staphylococcus
aureus
Liczba izolatów
(n)
Liczba zgonów
14 dni od
rozpoznania
(n)
% zgonów
14 dni od
rozponania
MSSA
312
62
19,9
MRSA
79
22
27,8
Razem
391
84
21,5
NPOA, Kozińska i wsp. 2011
MZ.25.05.17
Nowe cefalosporyny p/gronkowcowe
Ceftarolina, ceftobiprol
MZ.25.05.17
Enterococcus faecium: odsetek izolatów z
zakażeń inwazyjnych opornych na
wankomycynę,
kraje EU/EEA
ECDC
MZ.25.05.17
Enterococcus faecium
- naturalna oporność lub obniżona wrażliwość na
wiele antybiotyków (aztreonam, temocylina,
polimyksyna B/kolistyna, kwas nalidyksowy, kwas
fusydowy, cefalosporyny, karbapenemy, niskie
stężenia aminoglikozydów, linkozamidy,
chinupristina/dalfopristina)
- nabywanie nowych oporności (penicyliny,
gentamycyna, streptomycyna, wankomycyna,
VRE) – oporność wielolekowa (multidrug
resistance-MDR)
- Linezolid – lek ostatniej szansy
MZ.25.05.17
MZ.25.05.17
Lekowrażliwość Enterococcus faecium opornych
na linezolid
E. faecium
100%
90%
80%
70%
• Fenotyp MDR - wszystkie izolaty
(do końca 2015)
60%
S
50%
I
40%
R
30%
20%
10%
• VRE - 41/58 (70.7%) - E. faecium
(38 vanA, 3 vanB)
0%
PEN AMP HLGR HLSR VAN TEI TET ERY TIG CIP CHL RIF DAP QD TED
E. faecalis
100%
• Oporność na tedizolid - 100%
90%
80%
70%
60%
S
50%
I
40%
R
30%
20%
10%
0%
PEN AMP HLGR HLSR VAN TEI TET ERY TIG CIP CHL RIF DAP TED
Gawryszewska I. i wsp.
MZ.25.05.17
• Pałeczki jelitowe
(Enterobacteriaceae)
MZ.25.05.17
Pałeczki Enterobacteriaceae
Największy problem terapeutyczny stanowią
szczepy wytwarzające ß-laktamazy o ciągle
rozszerzającym się spektrum substratowym:
 ESBL
 Karbapenemazy typu KPC, MBL (NDM1), OXA-48
 Głównie u Klebsiella pneumniae i
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae: odsetek izolatów z zakażeń inwazyjnych
opornych jednocześnie na cefalosporyny trzeciej generacji,
fluorochinolony i aminoglikozydy, kraje UE/EOG
Na podstawie: Summary of the latest data on antibiotic resistance in the European Union EARS-Net surveillance data. ECDC, November 2016.
MZ.25.05.17
ESBL (Extended Spectrum beta-lactamases)
• Pierwsze szczepy ESBL (+) w 1983 r.
• ESBL hydrolizują większość antybiotyków z grupy βlaktamów ( penicyliny, cefalosporyny – I-V gen.,
monobaktamy)
• Szczepy ESBL (+) zazwyczaj oporne na inne grupy
antybiotyków ( nieβ-laktamowe)
• Pozostają wrażliwe na karbapenemy
• Geny oporności na transpozonach/plazmidach –
horyzontalne rozprzestrzenianie
• Klonalne rozprzestrzenianie opornych szczepów
• Najpoważniejszy problem - Klebsiella pneumoniae
MZ.25.05.17
!!!
Odsetek szczepów wytwarzających ESBL wśród
klinicznych izolatów K. pneumoniae (n=470, 2011 r.)
ESBL
70%
60%
58%
62%
50%
51%
47%
oddechowy
skóra
40%
30%
20%
10%
0%
mocz
KORDL
krew
MZ.25.05.17
Literacka E. i wsp.
Odsetek wrażliwych K. pneumoniae w populacji szczepów
ESBL(-) i ESBL(+)
100%
90%
ESBL (-)
AmpC(-)
KPC(-)
(n=206)
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
CAZ CTX AMC
IMI
MEM ATM FEP
mocz
TI/K
krew
PIP PIP/T TGC COL
oddechowy
AK
GEN
NN
CIP
SXT
skóra
100%
90%
ESBL (+)
AmpC(+)
KPC(+)
(n=250)
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
CAZ CTX AMC
IMI
MEM ATM FEP
TI/K PIP PIP/T TGC COL
MZ.25.05.17
mocz
krew
oddechowy
skóra
AK
GEN
NN
CIP
SXT
Literacka E. i wsp.
• Karbapenemy stały się lekami
„ostatniej szansy”
MZ.25.05.17
Karbapenemazy
• Najważniejszymi, z punktu widzenia
epidemiologicznego, producentami
karbapenemaz są pałeczki jelitowe (CPE,
ang carbapenemase producing
Enterobacteriaceae), a spośród nich:
KPC (carbapenemase producing K. pneumoniae, klasa A)
NDM (metalobetalaktamase New Delhi, klasa B)
OXA-48 (oxacilinase -48, klasa C)
MZ.25.05.17
Karbapenemazy
• Poważniejszy problem niż ESBL :
– z powodów klinicznych
– z powodów epidemiologicznych
• Niezwykle trudna eradykacja ze środowiska szpitalnego, w
którym takie szczepy się pojawiły
• Bardzo ograniczone możliwości terapii
• Najradykalniejsze procedury kontroli zakażeń
MZ.25.05.17
• Pałeczki niefermentujące
MZ.25.05.17
MZ.25.05.17
MZ.25.05.17
MZ.25.05.17
Acinetobacter spp: odsetek izolatów z zakażeń inwazyjnych
opornych jednocześnie na fluorochinolony, aminoglikozydy i
karbapenemy, kraje UE/EOG
Na podstawie: Summary of the latest data on antibiotic resistance in the European Union EARS-Net surveillance data. ECDC, November 2016.
MZ.25.05.17
Współczesna medycyna nie może
funkcjonować bez skutecznych
antybiotyków
•
•
•
•
•
Choroby nowotworowe
Przeszczepy narządów
Wszczepy protez (biomateriałów)
Intensywna terapia
Neonatologia
MZ.25.05.17
Źródła problemów
• Masowe stosowanie antybiotyków:
– medycyna - lekarze wszystkich specjalności
– weterynaria
– rolnictwo
•
•
•
•
•
Niewłaściwe i nadmierne stosowanie
Zaniedbywanie zasad higieny
Zaniedbywanie diagnostyki mikrobiologicznej
Bagatelizowanie problemu
Antybiotyki dostępne bez recepty
MZ.25.05.17
Konsekwencje medyczne oporności
• Oporność eliminuje z terapii antybiotyki o
dobrze udokumentowanej skuteczności i
bezpieczeństwie – zmniejsza arsenał leków
skutecznych w terapii zakażeń
• Oporność zwiększa ryzyko niepowodzenia i
działań niepożądanych
• Oporność na antybiotyki prowadzi do
zwiększonej zachorowalności i śmiertelności
• Zwiększa koszty terapii i poza medyczne
MZ.25.05.17
Koszty zakażeń NDM u pacjentów z
zastoinową niewydolnością serca na
oddziale kardiologii
Źródło kosztów
Bakteriemia
Zakażenie układu moczowego
Izolacja pacjenta
34x60,37=2052,64 zł
7x60,37=424,31 zł
Badania dodatkowe
986,14 zł
172,54 zł
Dodatkowe leki
3844 zł
1699 zł
Wydłużenie czasu pobytu
40x680=27200 zł
20x680=13600 zł
WZROST KOSZTÓW
34 082,78 zł
15 895,15 zł
Koszt osobodnia na oddziale kardiologicznym 680 zł
Średni czas pobytu pacjenta z niewydolnością serca (I50.0) zastoinową wynosi 13 dni
+ koszty badań przesiewowych u pacjentów z kontaktu lub w trakcie ogniska
Dane ze szpitala warszawskiego (600 łóżek)
MZ.25.05.17
Konsekwencje antybiotykooporności
Medyczne
Ekonomiczne
Epidemiologiczne
Mikrobiologiczne
MDR
MZ.25.05.17
Społeczne
• Dziękuję za uwagę
MZ.25.05.17