Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca

Farmakoterapia choroby
niedokrwiennej serca
Choroba niedokrwienna serca
(ch.n.s) = choroba wieńcowa
(ischemic heart disease)
• stan upośledzenia czynności serca wywołany
ograniczeniem możliwości dostawy tlenu do
mięśnia sercowego w stosunku do
zapotrzebowania metabolicznego
• zespół objawów klinicznych wywołanych
zaburzeniem równowagi pomiędzy wielkością
przepływu wieńcowego a zapotrzebowaniem
mięśnia sercowego na tlen i związki
energetyczne
ch.n.s - przyczyny
1)
Zmiany miażdżycowe tt. wieńcowych
2)
Inne przyczyny dotyczące tt. wieńcowych:
• skurcz naczyń wieńcowych (dławica typu
Prinzmetala
3)
inne przyczyny nie dotyczące
bezpośrednio nn. wieńcowych
• zakażenia wirusowe mięśnia sercowego
(myocarditis viralis)
Klasyfikacja ch.n.s według WHO
I)
Angina pectoris (dusznica bolesna, piersiowa)
a. wysiłkowa (stabilna)
b. spontaniczna (Prinzmetala)
c. niestabilna = zawał zagrażający
II)
Nagły zgon sercowy
III) Zawał mięśnia serca:
a. świeży
b. przebyty
IV)
ch.n.s. Pod postacią niewydolności krążenia
V) ch.n.s. Pod postacią zaburzeń rytmu
Postępowanie w ch.n.s
Przed i równolegle z farmakoterapią
a. zmiana trybu życia: rzucenie palenia, normalizacja
masy ciała, aktywność fizyczna, dieta
b. leczenie chorób współistniejących: HA, DM,
dyslipidemie, niedokrwistość, zwężenie drogi odpływu
z LK, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu
Leczenie ch.n.s polega głownie na zmniejszeniu
zapotrzebowania mięśnia serca na tlen poprzez
zastosowanie objawowych leków „wieńcowych”
-
CELE
zmniejszenie śmiertelności
prewencja pierwotna lub wtórna zawału mięśnia serca
poprawa tolerancji wysiłku
zapobieganie bólom dławicowym i ich doraźne leczenie
Zasady farmakoterapii ch.n.s.
- systematyczna: zwiększenie tolerancji wysiłku
fizycznego, zmniejszenie częstości incydentów
bólowych, zapobieganie powstawania zmian
zakrzepowych w zmienionych miażdżycowo
naczyniach
- doraźna: przerwanie napadu bólu i zapobieganie jego
wystąpienia
Prewencja farmakologiczna
ch.n.s.
I rzędowa
leki zmniejszające zapotrzebowanie serca na tlen
II rzędowa
leki hamujące agregację krwinek czerwonych
III rzędowa
hamowanie rozwoju płytki miażdżycowej
Farmakoterapia ch.n.s.
1. Azotany organiczne
2. Leki beta adrenolityczne
3. Antagoniści kanałów wapniowych
4. Inne środki: antyagregacyjne (kwas
acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel) i leki
hipolipemizujące (statyny), inhibitory konwertazy
angiotensyny
„Azotany organiczne” mechanizm działania (1)
1. Działanie systemowe
• rozszerzenie łożyska żylnego (zmniejszenie pre-load odciążenie serca - zmniejszenie ilości wykonywanej
pracy - zmniejszenie zapotzrebowania na tlen)
• rozszerzenie tętnic i tętniczek (zmniejszenie oporu
obwodowego - zmniejszenie after-load - zmniejszenie
ilości pracy wykonywanej przez serce - zmniejszenie
zapotzrebowania na tlen) = korzystny efekt przy
podawaniu systematycznym
2. Działanie wieńcoweacetylosalicylowy, tiklopidyna,
klopidogrel) i leki hipolipemizujące (statyny)
„Azotany organiczne” mechanizm działania (2)
2. Działanie wieńcowe
• wzrost przepływu wieńcowego
• rozszerzenie tętnic ponadwsierdziowych
• rozszerzenie naczyń krążenia obocznego
• działanie przeciwskurczowe na naczynia
• poprawa ukrwienia podwsierdziowej warstwy mięśnia
serca
3. Zmniejszenie adhezji i agregacji płytek krwi
4. Działanie antyarytmiczne
5. Wpływ na przebudowę mięśnia serca
„Azotany organiczne” mechanizm działania (3)
Działanie szybkie, gwałtowne, krótkotrwałe (szybki
rozkład), zależne od dawki
Efekt - obniżenie ciśnienia i odruchowa tachykardia
Powodują także rozkurcz mięśniówki gładkiej przewodu
pokarmowego, dróg moczowych, żółciowych, oskrzeli
- działanie niewykorzystywane w lecznictwie
Azotany organiczne - działania
niepożądane
•
•
•
•
•
•
bóle głowy (rozszerzenie naczyń mózgowych)
tachykardia
hipotonia, omdlenie
nudności, wymioty
zaczerwienienie skóry
objawy podrażnienia skóry przy zastosowaniu
plastrów lub maści
• methemoglobinemia (rzadko)
Azotany organiczne farmakokinetyka
• łatwo wchłaniają się z błony śluzowej policzka,
przewodu pokarmowego, płuc, skóry
• szybko rozkładane w wątrobie (efekt pierwszego
przejścia)
• podawanie p.o wymaga stosowania dużych dawek
Azotany organiczne - tolerancja
• niedobór wewnątrzkomórkowych grup
sulfhydrylowych
• zmniejszona wrażliwość na cyklazę guanylową
• upośledzona biotransformacja azotanów organicznych
• wzrost aktywności fosfodiesterazy prowadzący do
wzmożonego rozpadu cGMP
• wzmożona produkcja anionu nadtlenkowego degeneracja NO
Azotany organiczne - tolerancja
• mylnie rozpoznawana jako postęp choroby
• pozytywna w odniesieniu do działań niepożądanych
• unikanie tolerancji (intermittent [on/off] dosing
strategy) przerwy 10-12 godzin dostosowane do
dobowego rytmu występowania bólów wieńcowych
Azotany organiczne
• brak prospektywnych badań dowodzących korzystny
wpływ na odległe rokowanie w ch.n.s.
• brak prac dotyczących redukcji śmiertelności czy
ostrych incydentów wieńcowych wymagających
hospitalizacji
• 1999 r. - metaanalizy dotyczące przewlekłego
przyjmowania długodziałających azotanów w
stabilnej ch.wieńcowej w prewencji wtórnej po
zawale
MOLSIDOMINA
• uzupełnienie leczenia azotanami (zapobieganie
tolerancji i przy złej tolerancji)
• tabletki prolongatum a 8 mg na noc
• podawana doustnie, początek działania po 10-15 min
• bezpośrednio stymuluje cyklazę guanylową
• prolek stanowiący źródło egzogennego NO
• aktywny metabolit linsydomina
• działania niepożądane jak dla azotanów, ale
kazuistycznie posądzana o karcynogenność
Receptory beta
• 1948 r Ahlquist - koncepcja podwójnych receptorów
alfa- i beta-adrenergicznych
• 1967 r Lands i wsp. - podział receptorów beta na
dwa podtypy beta1 i beta2
• beta1 głównie w sercu, mniej w nerkach
• beta 2 - mięśniówka gładka naczyń, oskrzeli, macicy,
trzustka, wątroba, mięśnie szkieletowe, tkanka
tłuszczowa, nieliczne w sercu
Leki beta-adrenolityczne
• większość blokuje oba podtypy receptorów beta,
blokujące beta1 - kardioselektywne
• niektóre wykazują wewnętrzną aktywność
sympatykomimetyczna (ISA) - działanie
antagonistyczno-agonistyczne
• niektóre mają zdolność stabilizacji błony
komórkowej - dodatkowe działanie na układ
przewodzący i mięsień serca (silniej zwalniają
czynność serca), mogą być niebezpieczne zaburzenia rytmu z blokiem III0 włącznie
Leki beta-adrenolityczne
•
•
•
•
Kardioselektywność
żaden nie jest bezwzględnie kardioselektywny,
szczególnie w większych dawkach
nie ma tkanki, która zawierałaby wyłącznie jeden
podtyp receptorów
w przypadku zapotrzebowania na wysokie stężenie
endogennych katecholamin (napad astmy
oskrzelowej) nawet niwielka blokada rec. beta2 może
spowodować poważne następstwa
zmniejszenie przepływu obwodowego może być nie
tylko następstwem blokowania beta2, ale także
zmniejszeniem objętości minutowej serca (blokada
beta1)
Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s
1. Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen mięśnia serca
poprzez:
• zwolnienie rytmu serca
• zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien
mięśniowych
• zmniejszenie ciśnienia tętniczego
2. Poprawa przepływu wieńcowego przez:
• wydłużenie czasu rozkurczu
• redystrybucję przepływu wieńcowego na drodze
poprawy przepływu w warstwie podwsierdziowej
Leki beta-adrenolityczne w ch.n.s
3. Ochronne działanie na komórki mięśnia serca w
warunkach niedokrwienia i zmniejszenie lipolizy,
obniżenie poziomu WKT, wzrost glikolizy, lepsze
wykorzystanie glukozy - zapobieganie spadkowi Mg i
K
4. Zmniejszenie ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej
5. Potencjalne działanie antyarytmiczne
Leki beta-adrenolityczne
1) hydrofilne (rozpuszczalne w wodzie): atenolol,
sotalol, nadolol - dłuższy okres półtrwania (!uwaga
niewydolność nerek)
2) lipofilne (rozpuszczalne w tłuszczach): propranolol,
metoprolol, alprenolol, penbutolol metabolizowane w wątrobie, podawane 2x dziennie
(!uwaga niewydolność wątroby)
Leki beta-adrenolityczne
NIESELEKTYWNE
ISA (-)
Nadolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Tertalol
ISA (+)
Pindolol, Korteolol, Penbutolol, Alprenolol, Oksprenolol,
Dilewalol
Leki beta-adrenolityczne
SELEKTYWNE
ISA (-)
Atenolol, Esmolol, Metoprollol, Bewantolol, Bisoprolol,
Betaksolol
ISA (+)
Acebutolol, Praktolol, Celiprolol
Z AKTYWNOŚCIĄ alfa-adrenolityczną
Labetalol, Karwedilol, Bucindolol
Leki beta-adrenolityczne działanie niepożądane
• efekty sercowe
- bradykardia
- zahamowanie zatokowe
- blok przedsionkowo- komorowy
- upośledzenie kurczliwości lewej komory
• skurcz oskrzeli
• zmęczenie
• hipotonia
• depresja
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Leki beta-adrenolityczne działanie niepożądane
• zaburzenia erekcji
• niekorzystny wpływ na profil lipidowy (wzrost stęż.
TG, zmniejszenie frakcji HDL)
• maskowanie hipoglikemii u osób leczonych insuliną
nasilenie działania insuliny przez blokowanie receptorów beta2
odpowiedzialnych za hamowanie uwalniania insuliny z wysp
trzustkowych
hamowanie glikogenolizy
hamowanie uwalniania Adrenaliny pod wpływem hipoglikemii
hamowanie wystąpienia tachykardii i uczucia lęku, które są I objawami
hipoglikemii
• reakcje skórne
• objaw zimnych kończyn
• nasilenie chromania przestankowego
Leki beta-adrenolityczne
Grupa leków rekomendowana każdemu choremu po
zawale mięśnia serca. Wykazano, że ich stosowanie
zmniejsza prawdopodobieństwo powtórnego zawału
(20%), obniża śmiertelność ogólną (o 20-25%) i
nagłe zgony (o 30%).
Największe korzyści odnoszą chorzy po I zawale, ze
zwiększonym ryzykiem (osoby starsze, z rozległą
strefą zawału, z powiększoną sylwetką serca, HA,
DM, dysfunkcją lewej komory)
LBA - wskazania w stabilnej
ch.n.s.
•
•
•
•
•
bóle dławicowe podczas wysiłku fizycznego
współistniejące nadciśnienie tętnicze
niewydolność serca
współistniejące nad- i komorowe zaburzenia rytmu
współistnienie napięcia emocjonalnego
Antagoniści kanałów wapniowych
• poprawa przepływu wieńcowego
• redukcja obciążenia następczego (zmniejszenie oporu
obwodowego)
• zmniejszenie arytmii komorowej zależnej od
niedokrwienia
• mniejsze przeładowanie wapniem kardiomiocytów
(zmniejszenie uszkodzenia mięśnia sercowego)
• zmniejszenie agregacji płytek krwi
• redukcja przerostu lewej komory
• poprawa relaksacji mięśnia lewej komory
• hamowanie rozwoju nowych zmian miażdżycowych
• zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca (werapamil)
Antagoniści kanałów wapniowych
- działania niepożądane
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hipotonia
nasilenie niewydolności serca
tłumienie automatyzmu i przewodzenia
nasilenie dolegliwości dławicowych
niedokrwienie mózgu (nifedypina)
niewydolność nerek (rzadko)
bóle głowy (werapamil, nifedypina, diltiazem)
zawroty głowy (werapamil)
zaczerwienienie twarzy (werapamil)
obrzęki (nifedypina, diltaizem)
tachykardia (nifedypina)
Prewencja wtórna ostrych
zespołów wieńcowych a leczenie
hipolipemizujące
4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study
CARE - Cholesterol And Reccurent Events
LIPID - Long-term Intervention with
Pravastatin in Ischemic Disease
HPS - Heart Protection Study
Statyny - działania pleiotropowe
• normalizacja czynności śródbłonka (rozkurcz naczyń
zależny od NO)
• działanie antyoksydacyjne (hamowanie utleniania LDL z
wytworzeniem nadtlenków lipidów)
• zmniejszenie tworzenia wolnych rodników
• działanie antyproliferacyjne i antymigracyjne
• wpływ na układ krzepnięcia-fibrynolizy (hamowanie
agregacji płytek)
• działanie przeciwzapalne i immunomodulujące
Leki hamujące układ reninaangiotensyna-aldosteron
•
•
•
•
•
•
•
poprawa funkcji śródbłonka
działanie przeciwmiażdżycowe
działanie przeciwmitogenne, regresja masy lewej komory
działanie profibrynolityczne
korzystna modulacja neurohormonalna
korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową
bezpośrednie korzystne działanie hemodynamiczne
Inhibitory ACE - redukcja zgonów sercowych,
udarów mózgu i częstości ponownych incydentów
wieńcowych u pacjentów po zawale mięśnia serca
z dysfunkcją lewokomorową (ramipril, kaptopril,enalapril)
„Rozpocznij farmakoterapię od
kwasu acetylosalicylowego i
leku beta-adrenolitycznego.
Rozważ zastosowanie ACE
jako leczenia pierwszego rzutu
u wszystkich chorych ze
stabilną chorobą wieńcową”
(Braunwald, 2001)