Proste Związki Organiczne- Skuteczne Leki

Proste Związki OrganiczneSkuteczne Leki
Dr Bogna Rudolf
Katedra Chemii Organicznej
Wydział Chemii UŁ
•Aspiryna i kwas salicylowy
• Historia odkrycia,
• otrzymywanie
• działanie,
• zastosowanie,
•Paracetamol oraz inne środki przeciwbólowe
•Sulfonamidy
• Historia odkrycia,
• otrzymywanie,
• działanie,
• zastosowanie,
Lek to substancja pochodzenia naturalnego lub syntetycznego
wprowadzana do organizmu w celu osiągnięcia poŜądanego
efektu terapeutycznego lub w celu zapobiegania chorobie,
podawana w ściśle określonej dawce.
Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną.
To dawka czyni truciznę.
Phillippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim
(Paracelsus)
Kwas salicylowy – prekursor aspiryny
• Zawarta w korze wierzby (cortex salix)
substancja posiada właściwości przeciwbólowe i
przeciwreumatyczne.
• W 1828 roku Johann Andreas Buchner zaczął
produkcję Ŝółtej masy z kory wierzby, którą
nazwał salicyną.
• Syntezę chemiczną kwasu salicylowego
opracował Herman Kolbe.
• W 1874 roku kwas salicylowy został
wprowadzony
do
produkcji
na
skalę
przemysłową.
OH
NaOH
Fenol
O
O Na
fenolan sodu
O
O Na
C
C
CO2
OH
salicylan sodu
OH
OH
H
kwas salicylowy
Karboksylacja Fenoli Reakcja Kolbego -Schmitta
Kwas acetylosalicylowy,
ASPIRYNA
O
OH
C
O
C
CH3
O
• W roku 1897 dr Feliks Hoffman naukowiec z niemieckiej
firmy Bayer opracował syntezę kwasu acetylosalicylowego.
• Związek ten opatentowano w 1899 r. i wprowadzono do
produkcji.
Dla kwasu acetylosalicylowego zaproponowano dla
nazwę „ASPIRIN R”. Litera „A” pochodzi od
„acetylowy”, a sylaba „spir” od rośliny Spirea
ulmaria, z soku której otrzymano substancję, która
jest zbliŜona pod względem chemicznym do kwasu
salicylowego.
Synteza Aspiryny
Aspiryna jest pochodną kwasu
salicylowego, w którym fenolowa
grupa
hydroksylowa
została
zestryfikowana
bezwodnikiem
octowym.
O
O
H3C
+
C
OH
O
O
O
HO
+ H2O
C
CH3
H 3C
O
OH
O
O
CH 3
OH
O
O
O
OH
H 3C
O
CH3
H 3C
OH
CH 3
O
kwas salicylowy
bezwodnik octowy
kwas acetylosalicylowy
ASPIRYNA
kwas octowy
• Aspiryna stosowana jako lek nie moŜe być
przetrzymywana przez długi czas, gdyŜ w obecności
wilgoci i w podwyŜszonej temperaturze łatwo ulega
hydrolizie do kwasu salicylowego i kwasu octowego.
O
OH
O
OH
O
O
CH 3
+ H2O
OH
+ H 3C
OH
O
kwas acetylosalicylowy (Aspiryna)
kwas salicylowy kwas octowy
Test na obecność kwasu salicylowego
Związki zawierające grupę fenolową dają barwne
kompleksy z chlorkiem Ŝelaza (III)
2-
O
3+
O
H2O
OH2
H2O
H2O
OH2
Fe
H2O
O
1+
OH2
OH 2
Fe
O
O
OH2
OH2
O
Ŝółty
fioletowy
Działanie Kwasu acetylosalicylowego na organizm człowieka
o Związek ten stosujemy w leczeniu:
•
zapalenia opłucnej, migdałków i pęcherza moczowego.
•
bólów stawów i dolegliwości reumatycznych,
•
gruźlicy, rzeŜączki oraz w zwalczaniu dny moczanowej.
• przewlekłego
reumatoidalnego
zapalenia
stawów,
kręgosłupa, migrenach.
o Kwas acetylosalicylowy stosujemy takŜe w profilaktyce
udaru mózgu i zawału serca.
bólach
Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego
na organizm ludzki
Aspiryna
jest
zaliczana
do
niesterydowych
leków
przeciwzapalnych. Wykazuje ona zdolność blokowania enzymu
cyklooksygenazy, odpowiedzialnego za syntezę w organizmie
ludzkim pewnego typu prostaglandyn związków wywołujących
reakcję zapalną i odczucie bólu.
Enzymy
-
biokatalizatory
białkowe
katalizujące
reakcje
biochemiczne w organizmach Ŝywych – kaŜdy enzym katalizuje
określoną reakcję poprzez obniŜenie energii aktywacji.
Mechanizm Działania Enzymu
Podczas reakcji substrat przyłącza się do aktywnego
miejsca enzymu, którego budowa odpowiada
kształtowi cząsteczki substratu („zamek i klucz”).
Mechanizm działania aspiryny i rolę prostaglandyn
wyjaśnił angielski farmakolog John R. Vane w 1971 r.,
Za to odkrycie otrzymał w 1982 r. Nagrodę Nobla!
Kwas Arachidowy
Kwas Prostanowy
cyklooksygenaza
A1
Prostaglandyny
C1
W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego płytki krwi
uwalniają tromboksan A2, który inicjuje proces ich agregacji.
Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę tej substancji i
zapobiega niebezpieczeństwu powstania skrzepliny.
Naczynie krwionośne bez uszkodzeń,
Naczynie krwionośne uszkodzone –
płytki kwi zlepiają się aby chronić
uszkodzone miejsce,
Skrzep powiększył się powstał zator
naczynia, krew nie przepływa,
Skutki uboczne
• Uszkodzenia błon śluzowych żołądka
• Krwawienia z przewodu pokarmowego
• Wrzody żołądka
Przeciwskazania
Aspiryny nie powinny stosować:
• osoby chore:
o na astmę,
o na ospę wietrzną,
• kobiety w ciąŜy (I trymestr)
Obecnie aspiryna (kwas acetylosalicylowy)
wchodzi w skład następujących leków
•
•
•
•
•
•
•
•
Acard
Aspiryna
Alka-Prim
Alka-Seltzer
Calcipiryna
Etopiryna
Polopiryna C
Polopiryna S
Substancje czynne popularnych leków
przeciwbólowych
O
O
O
H 3C
OH
O
CH3
HN
O
HN
CH 3
OH
CH 3
H 3C
O
H3 C
O
aspiryna
fenacetyna
CH3
OH
ibuprofen
paracetamol
acetaminofen
Pierwszy lek produkowany przez niemiecką firmę Bayer
Prekursor obecnie stosowanego paracetamolu
Firma Bayer została utworzona w 1863 r. przez Fridricha Bayera,
właściciela sklepu farbiarskiego i Fridricha Weskotta, mistrza
farbiarskiego. Początkowo produkowała ona głównie barwniki:
O
O
OH
OH
N
H
O
alizaryna
H
N
..
N
..
(CH3)2N
O
..
N(CH3)2
indygo
Cl-
SO3Na
N N
NH2
NaO3S
S
.. +
SO3Na
N N
czerwień
trypanowa
H2N
NaO3S
SO3Na
..
(CH3)2N
..
N
..
S
..
+
N(CH3)2
błękit metylenowy
W 1910 r. w firmie Bayer utworzono nową pracownię badawczą z
laboratorium chemoterapeutycznym. Testowano w nim między
innymi różnego rodzaju barwniki, w tym azowe pod kątem ich
przydatności w terapii.
Odkrycie Prontosilu
W 1933 r Gerhard Domagk odkrył, Ŝe czerwony barwnik
azowy prontosil działa na drobnoustroje bakteriostatycznie,
hamując ich rozmnaŜanie.
O
H 2N
N
N
S
NH2
O
NH2
4’-sulfonamido-2,4-diaminoazobenzen
Prontosil
Działanie Prontosilu
Testy in vitro (badanie aktywności poza organizmem Ŝywym)
nie wykazały Ŝadnej aktywności przeciwbakteryjnej prontosilu,
jednak Gerhard Domagk zdecydował się zastosować prontosil
in vivo do leczenia myszy zakaŜonych bakteriami, okazało się
Ŝe barwnik działa przeciwbakteryjnie na organizm Ŝywy, myszy
zostały wyleczone.
Odkrycie Sulfonamidów
W 1935 r. małŜonkowie Trefouel z Instytutu Pasteura w ParyŜu
Odkryli, Ŝe prontosil ulega w organizmie Ŝywym przemianie
z wytworzeniem nowej substancji, która posiada właściwości
antybakteryjne.
Hydroliza
enzymatyczna
O
H 2N
N
N
S
O
NH2
H2 N
S
O
O
NH2 prontosil
p-aminobenzenosulfonamid
sulfanilamid
O
O
H2N
S OH
O
NH2
H2N
S N
O
O
H
H
H2N
kwas p-aminobenzenosulfonowy p-aminobenzenosulfonamid
kwas sulfanilowy
sulfanilamid
S
O
R
N
H
sulfonamidy
N-podstawione pochodne sulfanilamidu
H2N
O
H2N
O
S
Sulfakarbamid
NH
Sulfadimetoksyna
O
H3C
O
S
N
Sulfatiazol
H2N
N
S
O
O
NH
H2N
O
S
NH
O
CH3
O
N
H3C
N
Sulfametoksazol
O
O
O
H2N
S
N
NH
H2N
O
S
NH
O
CH3
N
O
Sulfamerazyna
H2N
S
O
CH3
N
O
N
NH
Sulfalen
Otrzymywanie sufanilamidu
O
H
C
N
CH 3
H
C
N
HOSO 2Cl
O S O
Cl
acetanilid
O
O
CH3
H
C
N
CH3
NH 3
NaOH
H2 O
H2 O
O S O
NH2
NH2
O S O
NH2
sulfanilamid
Działanie sulfonamidów
KWAS FOLIOWY - naleŜy do
witamin
z
grupy
B
(B9),
rozpuszczalnych
w
wodzie,
występuje miedzy innymi w ziarnach
zbóŜ, w zielonych warzywach,
Ŝółtkach jaj, serach, wątróbce,
orzeszkach ziemnych i droŜdŜach.
NajwaŜniejszy wpływ na funkcje organizmu:
• Reguluje procesy metaboliczne w organizmie,
• Tworzenie kwasów nukleinowych DNA i RNA.
• Jest chemicznym przekaźnikiem w mózgu.
• Zapobiega chorobom serca i miaŜdŜycy.
• Odpowiada za tworzenie czerwonych komórek krwi.
N
H2N
N
N
N
OH
NH
CONH
CHCH2CH2COOH
COOH
H2N
COOH
Działanie sulfonamidów
N
H2N
N
kwas p-aminobenzoesowy
(PABA)
N
N
NH
CONH
OH
CHCH2CH2COOH
H2N
COOH
COOH
pochodna pterydyny kw. p-aminobenzoesowego kw. glutaminowego
cząsteczka kwasu foliowego
H2N
SO2NHR
R=
N
Sulfapirydyna
N
N
sulfadiazyna
N
S
sulfatiazol
sulfonamid
• Kwas p-aminobenzoesowy (PABA) ma podobną strukturę do
budowy sulfonamidów
• Sulfonamidy wchodząc na miejsce kwasu p-aminobenzoesowego blokują
proces biosyntezy kwasu foliowego, co powoduje zahamowanie syntezy
kwasów nukleinowych, a w konsekwencji białek. W ten sposób
zahamowany zostaje wzrost i rozwój komórek bakteryjnych.
• Kwas foliowy jest niezbędny do życia komórek
bakteryjnych, ale także jest niezbędny do życia
komórek ludzkich. Dlaczego więc sulfonamidy
nie atakują jednocześnie naszych komórek???
• Organizm ludzki nie wytwarza kwasu
foliowego, przyswajamy go tylko z poŜywienia!
• RóŜny metabolizm komórek ludzkich
i bakteryjnych
•
•
•
•
Zastosowanie sulfonamidów w
lecznictwie
Związki te przeciwdziałają:
Infekcjom dróg moczowych
Infekcjom oczu
Stanom zapalnym błon śluzowych
Infekcjom jelit
1937 r „Eliksir sulfanilamidowy”
lek na infekcje gardła
H
H
H
C
C
OH
OH
H
W 1939 roku Gerhardowi Domagkowi odkrywcy
Prontosilu, który okazał się prekursorem leków
sufonamidowych przyznano nagrodę Nobla.
Dyplom oraz medal odebrał po II Wojnie
Światowej w 1947 roku.
Dziękuję za uwagę!