Leki naczyniowe

Leki naczyniowe
Leki naczyniowe
• Stosowane w chorobach naczyń obwodowych i
mózgowych, w chorobach żył i tętnic
• leki antyagregacyjne, przeciwzakrzepowe i
fibrynolityczne
• leki wpływające bezpośrednio na naczynia, grupa
związków o zróżnicowanych mechanizmach
działania.
Leki wpływające na żyły
• Leczenie chorób żył: żylaków czy przewlekłej
niewydolności żylnej (zespołu pozakrzepowego)
– kompresoterapia
– procedury chirurgiczne: wycięcie chirurgiczne lub
skleroterapia.
– farmakoterapia ma znaczenie uzupełniające; leki stosowane
są z powodu obrzęków, nocnych skurczów, uczucia
ciężkości czy napięcia nóg. Leki flebotropowe są w
większości związkami pochodzenia roślinnego choć są
pojedyncze środki syntetyczne.
Leki wpływające na żyły
Leki pochodzenia naturalnego
Benzopirony:
Kumaryny (-benzopirony):
kumaryna, eskuletyna, umbelliferon, dikumarole
Flawonoidy (-benzopirony):
flawony i flawonole: DIOSMINA, kampferol,
diosmetyna, kwercetyna, rutyna i jej pochodne,
trokserutyna, OKSERUTYNY
(HYDROKSYETYLORUTOZYDY)
flawany i flawanony: hesperetyna, hesperydyna,
katechina, metylochalkon, kwas flawonowy
Saponozydy:
Escyna, wyciągi z kasztanowca (protoescygenina,
barringtogenol, i -escyna, kryptoescyna) ruskozydy
(wyciągi z ruszczyka), Centella asiatica (wąkrotka
azjatycka)
Inne wyciągi roślinne:
Antocjanozydy: wyciąg z borówki (czarnej jagody)
Pyknogenole: leukocianidol, oligomery
procjanidolowe, wyciągi z winorośli (pestek winogron)
Ginkgo biloba
Alkaloidy sporyszu: dihydroergotamina,
diihydroergokrystyna, dihydroergokryptyna
Leki syntetyczne
fosforan adenozyny
benzaron*
DOBESYLAN WAPNIA
heptaminol
naftazon
tribenozyd*
Leki flebotropowe
• Diosmina i mikronizowana diosmina
– lek zwiększa napięcie ścian naczyń żylnych, poprawia drenaż
limfatyczny, zmniejsza też przepuszczalność naczyń włosowatych.
– zmniejsza adhezję leukocytów do komórek śródbłonka i ich migrację w
modelu niedokrwienia-reperfuzji, czyli może hipotetycznie chronić
przed niedokrwieniem.
– w modelach zwierzęcych stwierdzono, że diosmina może także chronić
przed wpływem mediatorów zapalenia na mikrokrążenie.
– W kontrolowanych badaniach metodą podwójnie ślepej próby
wykazano, że stosowana przewlekle diosmina zmniejsza objawy
przewlekłej niewydolności żylnej w porównaniu z placebo.
• Hydroksyrutozydy i dobesylan wapnia wykazują objawowe
działanie w chorobach żył.
Leki flebotropowe
• Leki flebotropowe powodują subiektywną poprawę, nie
wpływają na postęp chorób żył.
• Leki te nie powodują zniknięcia ani zmniejszenia żylaków
• W większości leki flebotropowe nie przyspieszają tempa
gojenia owrzodzeń żylnych ani nie zapobiegają ich nawrotowi;
• wyjątek stanowi diosmina jako dodatek do konwencjonalnej
terapii, czyli kompresoterapii i pielęgnacji miejscowej.
Leki flebotropowe
Lek
Diosmina
Działania niepożądane
ze strony przewodu pokarmowego (u około 7% leczonych): bóle brzucha, objawy
dyspeptyczne, wymioty, biegunki lub ze strony układu nerwowego (u 1,7% leczonych) :
bezsenność, zawroty i bóle głowy, uczucie znużenia.
Hydroksyrutozydy
ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz rzadko bóle głowy i
mrowienie kończyn
Trokserutyna
ze strony przewodu pokarmowego, które ustępują jeśli lek jest przyjmowany podczas
posiłków, a także napadowe zaczerwienienie twarzy, przemijające uczucie ciepła, bóle
głowy, sporadycznie podrażnienie skóry i pokrzywka
Escyna
skórne reakcje alergiczne oraz niekiedy zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:
nudności czy dyspepsję, wynikające z obecności saponin. Opisano przypadki ostrej
niewydolności nerek u osób leczonych escyną w dużych dawkach. Jest doniesienie o
uszkodzeniu wątroby po zastosowaniu escyny, co objawiało się klinicznie żółtaczką i
świądem, a w badaniu histopatologicznym stwierdzono martwicę centralną zrazików
Dobesylan wapnia
ze strony przewodu pokarmowego i reakcje nadwrażliwości. Opisano kilka przypadków
agranulocytozy po zastosowaniu tego leku, które nawracały po ponownej nań ekspozycji.
Owrzodzenia żylne
• Miejscowe preparaty przyspieszające gojenie owrzodzeń
żylnych:
– czynniki wzrostu kolonii granulocytów-makrofagów,
– aktywne opatrunki,
– błony aktywne biologicznie (błona podśluzowa jelita cienkiego) i
substytuty skóry uzyskiwane metodami bioinżynierii.
– jako dodatek do tych sposobów leczenia można zastosować leki
udowodnioną umiarkowaną skuteczność mają pentoksyfilina (patrz
poniżej) i diosmina.
Guzki krwawnicze
•
Preparaty miejscowe: przeznaczone do leczenia objawów hemoroidów.
– Nie wpływają przyczynowo na rozwój choroby i brak jest rzetelnych dowodów
naukowych na ich powszechne stosowanie.
– W skład preparatów miejscowych wchodzą leki znieczulające miejscowo lub
kortykosteroidy, przy czym te ostatnie można stosować tylko jeśli nie ma
zakażenia.
– Obie grupy leków przeznaczone są jedynie do krótkiej aplikacji w celu
zmniejszenia dyskomfortu wynikającego z podrażnienia skóry wokół odbytu.
– Ich przewlekłe stosowanie jest szkodliwe, może powodować wyprysk
kontaktowy, uwrażliwienie skóry wokół odbytu, a po wchłonięciu
ogólnoustrojowe działania niepożądane.
– W niektórych preparatach miejscowych są leki przeciwbakteryjne.
– Preparaty miejscowe często zawierają heparynoidy, a także tzw. substancje
ściągające: różne sole bizmutu (w Polsce dostępny zasadowy galusan
bizmutawy), tlenek cynku, oczar, rezorcynol czy balsam peruwiański. W
preparatach miejscowych zawarte bywają także flawonoidy i glikozydy
kasztanowca.
Miażdżyca
•Choroba wieńcowa
•Zawał serca
•Udar niedokrwienny
•Zaburzenia krążenia obwodowego - niedokrwienie kończyny
Miażdżyca
Leczenie chorób tętnic
• Prewencja
– Aspiryna
– Leczenie chorób układu krążenia: leki
hipolipemizujące (statyny), leki
przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwzakrzepowe
(acenokumarol) , leki przeciwcukrzycowe, zakaz
palenia tytoniu.
• Procedury rewaskularyzacyjne: plastyka przeskórna
i wszczepianie naczyniowych pomostów omijających
miejsce zwężenia
Miażdżyca zarostowa kończyn
dolnych
• Cilostazol hamuje wybiórczo aktywność fosfodiesterazy III cAMP, przez
co ma działanie antyagregacyjne i rozkurczające naczynia krwionośne.
Cilostazol 2 krotnie wydłuża dystans chromania.
• Skuteczność kliniczna pentoksyfiliny w leczeniu chromania
przestankowego nie została dokładnie określona; uważa się że jest
niewielka (zwiększenie o kilkanaście procent dystansu chromania).
Pentoksyfilina to metyloksantyna, którą często klasyfikuje się jako lek
rozkurczający naczynia. Jednak jej podstawowe działanie polega na
polepszeniu elastyczności erytrocytów, przez co poprawia dostarczanie
tlenu do niedokrwionych tkanek. Wykazano także, że hamuje aktywację
neutrofili przez cytokiny, zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka i
uwalnianie z nich wolnych rodników tlenowych.
Miażdżyca zarostowa kończyn
dolnych
Lek
Działania niepożądane
Przeciwwskazania
Cilostazol
bóle i zawroty głowy; biegunka, nudności i
wymioty; kołatanie serca, arytmie; bóle w
klatce piersiowej; obrzęki; nieżyt błony
śluzowej nosa; wybroczyny; wysypki skórne
niewydolność serca (w badaniach na
zwierzętach wykazano uszkodzenie mięśnia
serca; inne inhibitory fosfodiesterazy skracają
przeżycie chorych z niewydolnością serca);
wydłużenie odstępu QT lub komorowe
zaburzenia rytmu w wywiadach;
predyspozycja do krwawień; ciężka
niewydolność nerek; umiarkowana i ciężka
niewydolność wątroby; łącznie z inhibitorami
CYP3A4 i CYP2C19
Pentoksyfilina
ze strony przewodu pokarmowego,
zwłaszcza nudności; bóle i zawroty głowy;
napadowe zaczerwienienie; bóle dławicowe;
kołatanie serca; reakcje nadwrażliwości;
krwawienia u osób z predyspozycją do
krwawień. Przedawkowanie: hipotonia,
zasłabnięcia, pobudzenie, drgawki, gorączka
udar krwotoczny mózgu; czynne krwawienia;
ostry zawał serca; ciąża i karmienie piersią
Grupa leków
Agoniści receptorów 2-adrenergicznych
Antagoniści receptorów -adrenergicznych
Kwas nikotynowy i jego pochodne
Pochodne metyloksantyny
Alkaloidy sporyszu
Enzymy
Inne
Leki
Bametan
Bufenina
Izokssupryna
Fentolamina
Tolazolina
Kwas nikotynowy
Alkohol nikotynylowy (pirydylkarbinol)
Ciklonikat
Nikotynian inozytolu
Nikotynian etofyliny
NIKOTYNIAN KSANTYNOLU
Pentyfylina
PENTOKSYFILINA
Dihydroergokrystyna
NICERGOLINA
Kallidynogenaza
Azapetyna
BENCYKLAN
BUFLOMEDIL
Butalamina
Cetiedil
Cinepazyd
Cykladnelat
Fasudil
Fenoksybenzamina
Ifenprodil
Moksysylat
Naftidrofuryl
Suloktidyl
Winburnina
Winkamina
Wisnadyna
Leki rozszerzające naczynia w
chorobach naczyń mózgowych
• Buflomedil
• Naftydrofuryl
– posiada własności naczyniorozszerzające.
– postuluje się że zwiększa odpornośc komórek na niedotlenienie w blizej
nieznanym mechanizmie. Podawany jest w chorobach naczyniowych mózgu
dawce 100 mg 3 razy dziennie.
• Nicergolina
– Pochodna alkaloidów sporyszu, używana jest w leczeniu “niewydolności
krążenia” mózgowego i otępienia naczyniowego, zwykle do 60mg/dobę w
dawkach podzielonych.
– Działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca, złe samopoczucie,
pobudzenie, nudności, biegunkę, nadkwaśność, oraz senność i zawroty głowy.
Można ją podawać również parenteralnie, ale nie ma danych na jej
zastosowanie w ostrych chorobach naczyniowych mózgu (udar
niedokrwienny).
Leki rozszerzające naczynia w
chorobach naczyń mózgowych
• Antagoniści wapnia Nimodypina
– taki sam jak innych antagonistów wapnia i stosowana jest głównie w
leczeniu i zapobieganiu skurczu naczyniowego w krwawieniu
podpajęczynówkowym samoistnym (z tętniaka).
– w zapobieganiu skurczu naczyniowemu podawana jest w dawce 60 mg co
4 godziny, doustnie, zaczynając w ciągu pierwszych 4 dni od początku
choroby, i kontynuując leczenie przez 21 dni. Należy monitorować
ciśnienie tętnicze i przeciwwskazabniem do stosowania jest niskie
ciśnienie skurczowe (poniżej 100mm Hg).
– W rozwiniętym skurczu naczyniowym skuteczność nimodypiny jest
znacznie mniejsza. Podaje się ją dożylnie we wlewie 1mg/godz. przez 2
godziny i potem 2mg/godz. pod kontrolą ciśnienia tetniczego. Dawkę
zmniejsza się u chorych o masie ciała poniżej 70kg, z niskim ciśnieniem
tętniczym, uszkodzeniem wątroby. Leczenie należy zacząc jak najszybciej
i prowadzić przez co najmniej 5, a nie więcej niż 14dni. Jeśli pacjent
otrzymywał doustnie nimodypinę leczenie łącznie nie powinno
przekraczać 21 dni.
Leki rozszerzające naczynia w
chorobach naczyń mózgowych
• Nimodypina nie wykazała skuteczności w leczeniu udaru
niedokrwiennego. Stosowana jest w leczeniu otępienia mieszanego
(naczyniowego i choroby Alzheimera) z udowodnioną choć
niewielką skutecznością.
• Flunaryzyna i cinaryzyna
– Oba leki nie wykazały skuteczności w udarze mózgu, prewencji udaru i
leczeniu otępienia naczyniowego.
– Stosowane są w zawrotach głowy – mechanizm działania nie końca
jasny
– Najczęstszym działaniem niepożądanym cinaryzyny i flunaryzyny jest
senność, rzadziej występują nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka
oraz zaburzenia świadomości (omamy, agresja), bezsenność i bóle głowy;
zespół pozapiramidowy, zwykle w postaci drżeń lub zespołu
parkinsonowskiego.
• Pentoksyfilina - Nie ma wystarczających danych aby stosować je w
otępieniu naczyniowym, zawrotach głowy.
Leki rozszerzające naczynia w
chorobach naczyń mózgowych
• Winpocetyna
– Winpocetyna jest to półsyntetyczna pochodna winkaminy, alkaloidu
wyodrębnionego z barwinka mniejszego (Vinca minor).
– Winpocetyna działa poprzez blokowanie fosfodiesterazy 1 (PDE1),
enzymu zależnego od Ca 2+ i kalmoduliny, powodując rozkurcz naczyń
prawdopodobnie poprzez zależny od PDE1, wzrost stężenia cAMP i
cGMP.
– W badaniach klinicznych wykazano, że winpocetyna poprawia przepływ
przez naczynia mózgowe. Wykazano zwiększenie przepływu krwi,
perfuzji tkankową oraz utlenowania komórek mózgu, u chorych po
udarze i u zdrowych stosując pozytronową tomografię emisyjną,
badanie USG metodą Dopplera lub spektroskopię
Udar mózgu
• Udar jest 3 –cią co do częstości przyczyną
zgonów
• Jest główną przyczyną inwalidztwa
dorosłych
• Jest 2-gą co do częstości przyczyną
otępienia
Objawy kliniczne udaru
•
•
•
•
•
niedowład połowiczy
zaburzenia mowy
zaburzenia świadomości
zaburzenia przytomności
napad drgawkowy
Udar mózgu
• niedowład nerwu twarzowego
• niedowład kończyny górnej i dolnej
• zaburzenia równowagi, zawroty głowy
• zaburzenia mowy: nie rozumienie mowy,
mowa bełkotliwa
• zaburzenia widzenia połowicze
• zaburzenia świadomości, przytomności
• objawy nagle lub rano po obudzeniu się
• zwykle ludzie starsi powyżej 50rż, ale
zdarzają się ludzie młodzi
Czynniki ryzyka udaru
•
•
•
•
•
Cukrzyca 38%
Nadciśnienie tętnicze 84%
Hipercholesterolemia 61%
Migotanie przedsionków 14%
Palenie tytoniu 14%
Udar mózgu
• niedokrwienny 83-85%
krwotoczny 15-17%
- zakrzepowy
- krwotok śródmózgowy
- zatorowy
- krwotok podpajęczynówkowy
Stany poprzedzające udar
• TIA
Krótkotrwałe (wycofujące się do 24
godzin) objawy ogniskowe (ruchowe,
czuciowe,wzrokowe) uszkodzenia mózgu
• Zwężenie tętnic szyjnych dużego stopnia
pw 75%
Udar mózgu
Unaczynienie mózgu
Udar mózgu niedokrwienny - przyczyny
• zatory pochodzenia sercowego 30%
– Migotanie przedsionków
– Choroby zastawek
– Stan po zawale mięśnia serca
– Przetrwały otwór owalny
• zwężenie tętnic szyjnych 30%
• udar lakunarny (choroby naczyń
przeszywających) 5%
• inne choroby naczyń 5%
• nieznane przyczyny 30%
Ogniskowe niedokrwienie mózgu
Castellanos Cerebrovasc Dis 2006; 2, 71 – 78
Leczenie udaru niedokrwiennego
• Przywrócenie krążenia
• Zapobieganie zmianom biochemicznym i
zapalnym w ognisku niedokrwiennym
Leczenie w ostrym niedokrwiennym
udarze mózgu
• Szybki transport do szpitala
• Diagnostyka – CT mózgu, ewentualnie Doppler
• 24 godziny – intensywna terapia –
monitorowanie funkcji życiowych
• Leczenie trombolityczne
• Leczenie przeciwpłytkowe, kontrola ciśnienia
krwi, glikemii, ochrona przed infekcjami
• Transfer do oddziału udarowego
Leczenie w ostrej fazie
• Leczenie fibrynolityczne
– rtPA 0-3godz. od wystąpienia udaru
• Leczenie przeciwpłytkowe
– ASA
• Leczenie przeciwzakrzepowe
– Nie
• Inne leki
– Nie
Udar - obszar hipodensyjny w badaniu CT
zdjęcia wczesne (na górze)
i po 24 godzinach (na dole)
Hiperintensywny sygnał tętnicy środkowej
mózgu
Udar mózgu - kiedy tromboliza
• 3 godziny od pojawienia się objawów
klinicznych - później skuteczność wątpliwa
• kryteria wykluczenia:
–
–
–
–
–
–
–
wiek<18rz
krwotok
zaburzenia krzepnięcia INR>1,7 PLT<100000
glikemia <50mg% lub >300mg%
szybko wycofujące się objawy - TIA lub niewielkie objawy kliniczne
udar lub ciężki uraz głowy do 3 miesięcy
duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu 2 tygodni; krwawienie z
przewodu pokarmowego lub dróg moczowych w ciągu 3 tygodni
– drgawki w trakcie udaru
– ciśnienie tętnicze skurczowe >185 rozkurczowe >110
Udar mózgu - kiedy tromboliza
• czas potrzebny od chwili przyjazdu pacjenta do
szpitala do podania tPA
90 minut
(CT, badania krwi, transfer na intensywną
terapię)
• tylko 3-5% pacjentów szpitalnych z udarem ma
podaną tPA i ok. 10% z tych, którzy przybyli do
szpitala w ciągu 3 godzin.
Oddział udarowy
• Specjalny wydzielony oddział lub pododdział
• Zespół udarowy: kompleksowa opieka
lekarska i pielęgniarska, wczesna
rehabilitacja ruchowa i neuropsychologiczna
• Ochrona przed infekcjami
• Diagnostyka przyczyny udaru (Usg Doppler,
ECHO, Holter-Ekg, kontrola RR, lipidogram)
Leczenie udaru krwotocznego
•
•
•
•
•
Szybki transfer do szpitala
Diagnostyka – CT pomiar rozmiaru krwiaka
Śmiertelność w ciągu 30 dni - 90%
Intensywna terapia
Leczenie operacyjne
– w przypadku ekspansywnego krwawienia (wzrost
ciśnienia śródczaszkowego) i krwiaka móżdżku
– w przypadku krwawienia podpajęczego – tętniaki
• Leczenie rekombinowanym czynnikiem VII 3 godziny od wystąpienia udaru – próba kliniczna
• Transfer do oddziału udarowego
Leczenie krwotoku
podpajęczynówkowego
• Leczenie operacyjne
– wewnątrznaczyniowa angioplastyka
(wprowadzenie do wnętrza tętniaka materiału
powodującego zakrzep i zwłóknienie tętniaka
– sprężynki, kleje)
– Operacyjne zaklipsowanie tętniaków
• Leczenie zachowawcze
– Prewencja i leczenie skurczu naczyniowego –
monitorowanie - usg przezczaszkowe;
leczenie - nimodypina
Częstość nawrotu udaru
TIA
• 30 dni
• 1 rok
• 5 lat
4-8%
12-13%
24-29%
udar niedokrwienny
3-10%
5-14%
25-40%
Wtórna prewencja udaru
•
•
•
•
Aspiryna
Endarkterektomia
Stenty wewnątrznaczyniowe
Konieczna kontrola przez co najmniej 3
miesiące – opieka w poradni neurologicznej
• Leczenie chorób układu krążenia: leki
hipolipemizujące (statyny), leki
przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwzakrzepowe
(acenokumarol) , leki przeciwcukrzycowe, zakaz
palenia tytoniu.
Skuteczność terapeutyczną wykazano
• tromboliza rtPA (okno 3 godziny)
• aspiryna
• oddział udarowy - głównie poprzez
zapobieganie powikłaniom
Badanie CT wykonane przy przyjęciu
Badanie Dopplera wykonane przy przyjęciu
Arteriografia przed rtPA i po podaniu rtPA - udrożnienie
lewej tętnicy środkowej
Badanie Dopplera po leczeniu trombolitycznym
Badanie CT wykonane po 24 godzinach
73-letni pacjent.
Zdjęcie wykonane 1,5 h od
zachorowania
Kontrolne badanie wykonane
po 24 h od zachorowania
PRZYSZŁOŚĆ
• Leki poprawiające krążenie
- tromboliza dożylna z dużym oknem
terapeutycznym
- tromboliza dotętnicza (6 godzin)
- tromboliza wspomagana ultradźwiekami
- mechaniczne usuwanie zatoru
• Neuroprotekcja ?
MERCI I
A Phase 1 Study of Mechanical Embolus
Removal in Cerebral Ischemia
Stroke, 2004
PRZYSZŁOŚĆ
•
•
•
•
Hipotermia
Kontrola przemiany glukozy
Kontrola ciśnienia krwi
Tlen
Dlaczego nieskuteczne jest leczenie
udaru?
• słabe działanie leku i niewystarczające
badania przedkliniczne
• toksyczność leku nie pozwala na
zastosowanie pełnej dawki
• badanie za małe, nie pozwalające na
wykrycie niewielkiego efektu klinicznego
• do badań włączano za wielu chorych z
niewielkim udarem, co daje duży efekt
placebo
Dlaczego nieskuteczne jest leczenie
udaru? cd…
• w badaniu włączani pacjenci, którzy nie
rokują poprawy
• zbyt długie okno terapeutyczne
• ocena kliniczna źle przeprowadzona