Niedokrwistości wieku dziecięcego - Klinika Onkologii, Hematologii i

PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI
Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak
• NIEDOKRWISTOŚCI POKRWOTOCZNE
- ostre
- przewlekłe
• NIEDOKRWISTOŚCI ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI
SYNTEZY HEMOGLOBINY I/LUB WYTWARZANIA
ERYTROCYTÓW
- niedoborowe
- megaloblastyczne
- hipo- lub aplastyczne
- o złoŜonej etiologii
• NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE
- wrodzone
- nabyte
NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
BADANIA PRZYDATNE
W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ I.
OBJAWY NIEDOKRWISTOŚCI
•
•
objawy podmiotowe
- niemowlęta i małe dzieci : mniejsza aktywność, senność, rozdraŜnienie,
utrata łaknienia
- starsze dzieci : osłabienie, zmęczenie, bóle i zwroty głowy, plamy w polu
widzenia, szum w uszach, kołatanie serca
•
•
objawy przedmiotowe
- bladość powłok skórnych ew. Ŝółtaczka lub woskowoŜółte zabarwienie
skóry
- bladość spojówek i śluzówek
- nadŜerki w kącikach ust, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej,
łamliwość paznokci, łamliwość włosów
- tachykardia, czynnościowy szmer skurczowy nad koniuszkiem serca
WAśNE ! Zwrócić uwagę na objawy skazy krwotocznej
•
•
•
•
stęŜenie hemoglobiny ( Hb ) we krwi
noworodek
13,7 - 20,0 g% ( 8,49 - 12,5 mmol/l )
3 miesiące
9,5 - 14,5 g% ( 5,89 - 8,99 mmol/l )
6 miesięcy - 6 lat
10,5 - 14,0 g% ( 10,5 - 14,0 mmol/l )
powyŜej 6 r. Ŝ.
11,0 - 16,0 g% ( 6,82 - 9,92 mmpl/l )
hematokryt
noworodek
45 - 65%
3 miesiące
31 - 41%
6 miesięcy - 6 lat
33 - 42%
powyŜej 6 r. Ŝ.
34 - 47%
średnie stęŜenie Hb w krwince czerwonej ( MCHC )
niemowlęta i małe dzieci 30-32 g/dl ( 19-20 mmol/l )
starsze dzieci i młodzieŜ 32-36 g/dl ( 20-22 mmol/l )
średnia objętość krwinki czerwonej ( MCV )
80 - 94 femtolitrów (fl)
średnia masa Hb w krwince czerwonej ( MCH )
27 - 34 pg ( 1,7 - 2,1 fmol )
rozpiętość rozkładu objętości erytrocytów ( RDW )
11,5 - 14,5%
oraz powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i/lub śledziony
BADANIA PRZYDATNE
W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ II
•
•
•
•
•
•
•
•
liczba leukocytów;
rozmaz krwi obwodowej :
odsetek granulocytów, limfocytów i monocytów i ich morfologia
obecność erytroblastów
morfologia erytrocytów
liczba płytek krwi :
150-350 x 109/l
retykulocyty :
5 - 15%o
stęŜenie Ŝelaza w surowicy :
14,9 - 21,5 umol/l ( 80 - 120 ug% )
całkowita zdolność wiązania Ŝelaza (TIBC) / średnie stęŜenie transferyny:
52 - 64 umol/l ( 290 - 360 ug% )
stopień wysycenia surowicy Ŝelazem :
20 - 30%
wchłanianie Ŝelaza :
< 17,9 umol / l, tj. < 100 ug%
stęŜenie kwasu foliowego w surowicy :
3 - 15 ng/ml
BADANIA PRZYDATNE
W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ III
•
•
•
oporność osmotyczna krwinek czerwonych :
- początek hemolizy 0,42 - 0,46% NaCl
- całkowita hemoliza 0,28 - 0,32% NaCl
odczyn antyglobulinowy Coombsa :
- bezpośredni + (powierzchnia erytrocytów pokryta niepełnymi p-ciałami)
- pośredni + (obecność wolnych autoprzeciwciał typu ciepłego we krwi)
rozmaz szpiku (mielogram);
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śELAZA
•
Przyczyna główna
- niedostateczna ilość Ŝelaza w posiłkach
•
Czynniki sprzyjające
- duŜe zapotrzebowanie na Ŝelazo
- skąpe zapasy Ŝelaza, zwłaszcza u wcześniaków, dzieci z niską
urodzeniową masą ciała, dzieci z ciąŜy mnogich i dzieci wieloródek
•
Charakterystyczne objawy
- zmiany troficzne błon sluzowych, paznokci i włosów
•
Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych
- mikrocytoza, anizocytoza (róŜna wielkość), poikilocytoza (róŜny
kształt), hipochromia, anulocyty
- obniŜone MCV i MCHC
- obniŜone stęŜenie Fe i stopień wysycenia Fe, wzrost TIBC i wchłaniania
Ŝelaza po obciąŜeniu doustnym
- Ŝywa, ale zahamowana w dojrzewaniu erytropoeza
Prawidłowe erytrocyty
krwi obwodowej
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śELAZA
•
RóŜnicowanie
- niedokrwistość śródzakaźna
- niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego
•
Zapobieganie
- karmienie piersią
- prawidłowe Ŝywienie ( jarzyny, Ŝółtko, mięso )
- 2 mg Fe/kg m.c./dzień od 2 m.Ŝ. u wcześniaków, dzieci z niską urodzeniową
masą ciała, dzieci z ciąŜy mnogich i dzieci wieloródek
•
Leczenie
- doustnie 4 - 6 mg Fe/kg m.c./dzień przez 2 - 3 miesiące nie przekraczając
100 -150 mg/dzień do 14 r.Ŝ.
- domięśniowo tylko w przypadku nietolerancji Fe podawanego doustnie
lub zaburzeń wchłaniania jelitowego (Ferrum Hausman, Ferrum Lek,
Jectofer, 100 mg Fe/amp.)
- korekta sposobu odŜywiania dziecka
- z reguły nie stosuje się przetoczeń koncentratu erytrocytarnego !
Erytrocyty krwi obwodowej u chorego
z niedokrwistością spowodowaną niedoborem Ŝelaza
NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE
•
Przyczyny
- niedobór kwasu foliowego - u dzieci często !
- niedobór witaminy B 12
- u dzieci rzadko
•
Przyczyny niedoboru kwasu foliowego
> niedobory pokarmowe
- karmienie wyłącznie mlekiem, zwłaszcza kozim
- karmienie wyłącznie gotowanymi posiłkami
- atrepsja, w tym spowodowana zaburzeniami wchłaniania
- niektóre diety eliminacyjne, np. w fenyloketonurii
> zwiększone zapotrzebowanie
- wcześniactwo
- przewlekła niedokrwistość hemolityczna
> zwiększona utrata kwasu foliowego
- przelekłe dializy
NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE
•
Charakterystyczne objawy
- woskowoŜółte zabarwienie skóry, dyskretna skaza krwotoczna, obrzęki,
powiększenie wątroby i/lub śledziony
•
Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych
- makrocyty i megalocyty w rozmazach krwi obwodowej (MCV > 100 fl)
- nieznaczna małopłytkowość i neutropenia
- w szpiku erytropoeza megaloblastyczna, olbrzymie metamielocyty
i pałeczki oraz nietypowe postacie megakariocytów
- stęŜenie kwasu foliowego w surowicy poniŜej 3 ng/ml
- zwiększone wydalanie kwasu formiminoglutaminowego ( FIGLU )
z moczem po doustnym obciąŜeniu 10 g L-histydyny
Prawidłowa erytropoeza
Erytrocyty krwi obwodowej w
niedokrwistości megaloblastycznej
NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE
•
Erytropoeza megaloblastyczna
NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE
- niewydolność układu krwiotwórczego
•
•
•
Przyczyny
- genetyczne ( rzadziej ) - niewydolności wrodzone
- czynniki chemiczne, fizyczne lub infekcyjne ( częściej ) – niewydolności nabyte
Charakterystyczne objawy
> nabyta niedokrwistość aplastyczna
- niedokrwistość, skaza krwotoczna, zakaŜenia
> wrodzona niedokrwistość aplastyczna Fanconiego (FA)
- niedokrwistość, skaza krwotoczna, zakaŜenia
- hiperpigmentacja, mikrocefalia, hipogenitalizm, brak kości promieniowych
i inne wady wrodzone
- transformacja w kierunku ostrej białaczki szpikowej
Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych
- zmniejszona liczba lub brak retykulocytów, granulocytopenia, trombocytopenia
- komórkowość szpiku znacznie zmniejszona lub szpik “pusty”, w szpiku obecne
wyłącznie komórki limfoidalne
- w FA, takŜe zwiększona łamliwość chromosomów, podwyŜszone stęŜenie HbF i Epo oraz
13 typów mutacji FANC A, B, C, D1/(BRCA2), D2, E, F, G (CRCC9), I (KIAA 1794), J
(BACH1/BRIP1), L (PHF9/POG), M (Hef) i N (PALB2)
Leczenie
- doustnie kwas foliowy 5 - 15 mg/dzień
- w zespołach zaburzeń wchłaniania jelitowego doŜylnie Leucovorin Calcium 2-5 mg/dzień przez ok. 10 dni
Prawidłowy mielogram
NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE
- niewydolność szpiku
Preparat histopatologiczny trepanobioptatu szpiku
- aplazja utkania krwiotwórczego i hiperplazja komórek tłuszczowych
SAA 05 – Study
M. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT
response
•
Typy nabytej niedokrwistości aplastycznej (wg Camitty):
- umiarkowana (komórkowość szpiku < 50% oraz co najmniej
2 spośród 3 kryteriów: Hb < 10g/dl, ANC 0.5-1.5x109/l i płytki 20-50x109/l)
- cięŜka (komórkowość szpiku < 25% oraz co najmniej 2 spośród 3 kryteriów:
ANC < 0.5x109/l, płytki < 20x109/l, retikulocyty < 10x109/l)
- bardzo cięŜka (ANC < 0.2x109/l)
MSD-BMT.
vSAA
SAA
ALG/ATG
IST
•
•
RóŜnicowanie
- ostra białaczka limfoblastyczna lub mieloblastyczna
- zespół mielodysplastyczny
- małopłytkowość nabyta
Leczenie cięŜkiej i bardzo cięŜkiej nabytej niedokrwistości aplastycznej
- allogeniczna transplantacja szpiku - leczenie z wyboru !
- leczenie immunosupresyjne ( ALG/ATG, CsA, KS ) + HGF (G-CSF, GM-CSF)
EWOG-SAA Consensus:
postępowanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku wśród
rodzeństwa i z niekorzystną odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne
•
Wszczęcie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili rozpoznania SAA;
•
W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po upływie 4
miesięcy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA
na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10
•
Jeśli brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odpowiedzi na leczenie
immunosupresyjne po 6 miesiącach przeprowadzić transplantację szpiku od
dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego częściowo zgodnego w HLA;
•
Jeśli po upływie 12 miesięcy leczenia immunosupresyjnego stwierdza się tylko
częściową remisję SAA, wtedu rozwaŜyć transplantację szpiku od zgodnego
dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia immunosupresyjnego;
CR: CSA z red.
o 10% / miesiąc
PR: CSA przez
12 miesięcy
CSA
G-CSF
BM
BM
diagnosis
2 weeks
day 112
NR: poszukiwanie
dawcy (MD, MMD),
jeśli po 6 m-cach
nadal NR
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI
Z NIEDOKRWISTOŚCIĄ FANCONIEGO (FA)
• Wskazania :
- metoda leczenia z wyboru
• Termin transplantacji :
- między 5-10 r.Ŝ. u chorych z genotypem FANCC
IVS4 lub mutacją exonu 14
- u pozostałych pacjentów, gdy rozwija się pancytopenia
(Hb<8 g/dL, ANC<0,5x109/L, płytki<20x109/L) i pojawia
się potrzeba transfuzji
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- optymalny dawca – MSD, u którego wykluczono FA !
- dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10)
- dawca częściowo zgodny (MMD) (CP)
NIEDOKRWISTOŚĆ HIPOPLASTYCZNA WRODZONA
TYPU DIAMONDA-BLACKFANA
•
•
•
•
Przyczyna
- występowanie rodzinne, prawdopodobnie dziedziczy się się jako cecha
autosomalna domnująca
Charakterystyczne objawy
- niedokrwistość wkrótce po urodzeniu ( u 75% dzieci do 4 m.Ŝ. )
- bez skazy krwotocznej i zakaŜeń
- niski wzrost, szeroka nasada nosa, płowe włosy, wady kośćca
Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych
- brak lub znaczne obniŜenie liczby retykulocytów
- normochromia
- wysokie stęŜenie Ŝelaza w surowicy
- brak współistniejacej granulo- i trombocytopenii
- w szpiku wybiórcza depresja układu czerwonokrwinkowego
Leczenie
- kortykosteroidy
- w przypadku oporności na kortykosteroidy lub kortykosteroidozaleŜności
z powikłaniami - allogeniczna transplantacji szpiku
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZONĄ
NIEDOKRWISTOŚCIĄ HIPOPLASTYCZNĄ
BLACKFANA-DIAMONDA
Hipoplastyczna erytropoeza u dziecka
z niedokrwistościa Blackfana-Diamonda
NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU CHORÓB
ROZROSTOWYCH UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
• Wskazania :
- oporność na kortykosteroidoterapię (ok. 50%)
- kortykosteroidozaleŜność z powikłaniami terapii
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- optymalny dawca – MSD
- dawca niespokrewniony (MD)
- dawca rodzinny częściowo zgodny (MMD)
• Termin transplantacji :
- wkrótce po stwierdzeniu ww. wskazań do HSCT
i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórek
krwiotwórczych
NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU ZAKAśEŃ
NIEDOKRWISTOŚĆ W CHOROBACH NEREK
1. Nadmierne wychwytywanie Ŝelaza przez układ siateczkowośródbłonkowy
1. Niedostateczna produkcja lub całkowicie zahamowane
wytwarzanie erytropoetyny
2. Skrócenie czasu przeŜycia krwinek czerwonych ( hemoliza )
- toksyny bakteryjne
- przeciwciała autoimmunohemolityczne
- mikroangiopatia
- leki
2. Hemoliza
3. Niedobór erytropoetyny
4. Niedobory białek, aminokwasów, wit. B 6 i kwasu foliowego
3. Straty krwi i związany z tym niedobór Ŝelaza
NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE
NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE
•
•
Przyczyny
•
1. niedokrwistości hemolityczne wrodzone - czynniki wewnątrzkrwinkowe
- defekt błony komórkowej ( sferocytoza )
- niedobory enzymatyczne ( niedobór dehydrogenazy glukozo-6fosforanowej, niedobór kinazy pirogronianowej )
- hemoglobinopatie ( talasemie, niedokrwistość sierpowata )
2. niedokrwistości hemolityczne nabyte - czynniki zewnątrzkrwinkowe
- czynniki immunologiczne
( autoprzeciwciała lub alloprzeciwciała hemolizujące )
- czynniki nieimmunologiczne
( uszkodzenie śródbłonka, leki, oparzenia, długotrwały uraz
mechaniczny, zmiany osmolarności osocza )
Sferocytoza
Retykulocyza w krwi obwodowej w przebiegu
kryzy hemolitycznej
Charakterystyczne objawy
- Ŝółtaczka, powiększenie śledziony
Charakterystyczne wyniki badań laboratoryjnych
- obecność nieprawidłowych erytrocytów we krwi obwodowej
- retykulocytoza > 2%
- obecność erytroblastów we krwi obwodowej
- wysokie stęŜenie Fe w surowicy i wysoki stopień wysycenia Fe, obniŜona TIBC
- podwyŜszone stęŜenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy, zwiększone
dobowe wydalanie sterbilinogenu i urobilinogenu
- w szpiku znacznie nasilona erytropoeza (w kryzie hemolitycznej)
lub hipoplazja/aplazja (w kryzie aplastycznej )
- sferocytoza (sferocyty w krwi obwodowej, obniŜona oporność osmotyczna,
skrócenie czasu przeŜycia erytrocytów znakowanych Cr51 i wzmoŜone ich
niszczenie w śledzionie)
- niedokrwistości autoimmunologiczne (dodatni bezpośredni odczyn Coombsa (BTA),
dodatni pośredni odczyn Coombsa (PTA) jeśli w surowicy obecne są ciepłe
autoprzeciwciała klasy IgG, dodatni test bezposredniej aglutynacji (TBA) jeśli w surowicy
są obecne autoprzeciwciała typu zimnego, dodatni test Donatha-Landsteinera jeśli obecne
są hemolizyny dwufazowe obniŜone stęŜenie haptoglobiny, podwyŜszona aktywność LDH)
Niedokrwistość
sierpowata
Odczyn erytroblastyczny w szpiku
w przebiegu kryzy hemolitycznej
Erytroblasty i uszkodzone erytrocyty w krwi obwodowej
w przebiegu kryzy hemolitycznej
NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE
•
Leczenie
- objawowe
przetoczenia masy erytrocytarnej
kwas foliowy
- niedokrwistości hemolityczne wrodzone
- sferocytoza - splenektomia
- hemoglobinopatie i defekty enzymatyczne - allogeniczna transplantacja szpiku
- niedokrwistości autoimmunologiczne ( nabyte )
- plazmafereza
- leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidoterapia, ew. azatiopryna,
merkaptopuryna lub cyklofosfamid )
- wysokie dawki poliwalentnej immunoglobuliny 7S
- przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (Mabthera)
- splenektomia
- zespół hemolityczno-mocznicowy
- plazmafereze, osocze świeŜe mroŜone, hemodializa
Schizocyty w krwi obwodowej
w przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego