prof. dr hab. n. med. Ryszard Lauterbach

Dlaczego powinniśmy
pamiętać o lekach
przeciwzapalnych
w
{
terapii noworodka ?
Ryszard Lauterbach
Izbicko 2014
Czynniki stymulujące
odpowiedź zapalną

Bakterie - zakażenie

Niedotlenienie
 Krwawienie : trombina, hem, wolne rodniki;
ŻELAZO
Badania kliniczne wykazują że hipoksja nasila
odpowiedź zapalną !!
Skan z pracy o hipoksji i zapaleniu N Engl J Med
MONOCYT
Bakterie, wirusy,
hipoksja,
promieniowanie
cytokiny zapalne
Cytokiny prozapalne
produkcja większa
u noworodków
w porównaniu
do osób dorosłych
Sepsa – dane ogólne
U noworodków po przebyciu sepsy
o 30%-80% wzrasta ryzyko
zaburzeń neurologicznych,
opóźnienia wzrostu, zwiększenia
zachorowalności – szczególnie u
wcześniaków (Stoll BJ i wsp. JAMA 2004, 292, 2357-2365)

Najważniejsze w leczeniu sepsy:
antybiotykoterapia oraz leki sercowo-naczyniowe wyniki leczenia ciężkiej postaci sepsy w warunkach
eksperymentalnych - rok 1991
Bez antybiotyków
Bez leków
sercowonaczyniowych
Leki sercowonaczyniowe
Antybiotykoterapia
0/11 – 0%
1/8 – 13%
1/8 – 13%
9/21 – 43%
zapalenie
k rzepnięcie
Supresja odpow iedzi
im m unologicznej
ZAPALENIE
KRZEPNIĘCIE
The pathways of coagulation cascade in sepsis
cytokines
factor XII
factor IX
monocytes – endothelium
„extrinsic” P T
tissue factor (TF)
factor VII a
TFPI
AT III
„intrinsic” aP TT
factor IX a
No compensation
factor VIII a
factor X
cytokines
Protein C/S
factor V
Xa
Va
prothrombin
fibrinogen
thrombin
fibryn
plasminogen
PAI
plasmin
FDP – endothelial damage
Wpływ sepsy na uszkodzenie mózgu !
Ekspozycja na LPS wyzwala w mózgu dziecka odpowiedź zapalną która
zaburza dojrzewanie strukturalne i funkcjonalne mózgu - udział układu
krzepnięcia w leukomalacji - aktywacja wzajemna krzepnięcia i zapalenia
(Stolp HB et al.,. 2009, Ped Res,)
Vann Chau et al.,
Pediatr Res 2012
Badanie MR –
uszkodzenie istoty
białej – WMI
Znacznie niższa
wartość relacji Nacetylasparginianu
do choliny,
zwiększone ryzyko
wylewu do móżdżku
Istotne zmiany w
traktografii (DTT) –
zaburzenia w
mielinizacji i
powstawaniu
połączeń nerwowych
Necrotizing Enterocolitis

NEC: uszkadza cały organizm
Neonatology 2009;96:203210)

(Obladen M.
Nadmierna odpowiedź zapalna uszkadza
także mózg – zwiększone ryzyko
zaburzenia rozwoju neurologicznego w
NEC (Hintz SR et al., Pediatrics 2005; 115:696-703)
ROP – istotny udział cytokin
prozapalnych – TN F-α
(Hard A i w sp. Sem in Fetal N eonatal M ed.; 2013)
Dysplazja
oskrzelowopłucna
Zapalenie – ważny mechanizm
w powstaniu BPD

Leukocyty – główny winowajca ?! Uszkodzenie endotelium,
hamowanie syntezy surfaktantu – uwolnienie elastazy
(Zimmerman JJ. Clinic Perinatol, 1995, 22; 429-456)



Nacieki śródmiąższowe – uszkodzenie siarczanu GAG –
hamuje włóknienie (Murch SH i wsp. Pediatr Res 1996, 40; 484-489)
Wzrost aktywności TNF i IL-6 – indukcja fibroblastów i
produkcja kolagenu (Bacchi A i wsp. Pediatr Res, 1994, 36;244-252)
Degranulacja leukocytów wielojądrzastych i uwalnianie
elastazy – zaburzenia w krążeniu płucnym (Tegtmayer FK, Klin Padiatr
2002; 6; 347-352)
Ograniczenie reakcji
zapalnej – jakie leki ?
Steroidy – deksametazon, hydrokortyzon
Niesterydowe przeciwzapalne – ibuprofen
Inhibitory PDE – kofeina, teofilina, aminofilina,
pentoksyfilina,
Antybiotyki – azytromycyna, klarytromycyna
Inne: antytrombina, białko C – hamujące NF-kB
Steroidy - ryzyko uszkodzenia układu
nerwowego w późniejszym okresie życia

Zwiększona częstość mózgowego porażenia
dziecięcego i opóźnienie w rozwoju psychicznym u
dzieci z BPD – nie wentylacja – stosowanie
steroidów jest przyczyną (TF i wsp. N Engl J Med, 2004; 350;
1349-1351).
Hydrokortyzon – w opornej hipotensji w
sepsie ?


Podaż w dawce 1 mg/kg co 8 godzin w ciągu 5
kolejnych dni u VLBW z hypotensją leczoną dopaminą
> 10 ug/kg/min, korzystnie wpływała na przebieg
leczenia sepsy ( Ng PC et al.. Pediatrics, 2006, 117, 367-375)
Znaczny wzrost ryzyka SIP (spontaneous perforation
of intestine) u wcześniaków 500-1250g ; skojarzenie
z podażą indometacyny (Watterberg KL ASP, 2005)
Kofeina u noworodków 500-1250g
Redukuje ryzyko wystąpienia dysplazji oskrzelowopłucnej
 Zmniejsza ilość zgonów w wieku 18 – 21 miesięcy
 Poprawia wskaźniki rozwoju neurologicznego
 Poprawia wyniki testów oceniających percepcję
wzrokową oraz koordynacje ruchową w 5 roku
życia (Schmidt B et al. N Engl J Med. 2006, 354:2112-2121) (Schmidt B

et. al., N Engl J Med. 2007, 357:1893-1902) (Schmidt B et al., JAMA 2012,
307:275-282)
J Perinatol 2013, 33:134-140
Badanie
retrospektywne:
Zastosowanie
kofeiny przed 3
dobą życia daje
korzystniejszy
wynik w postaci
mniejszej liczby
zgonów, BPD,
PDA
wymagającego
leczenia,
krótszego okresu
wentylacji
mechanicznej
Czy w leczeniu sepsy stosujesz pentoksyfilinę?
Czy w leczeniu sepsy
stosujesz pentoksyfilinę?
Nie leczymy noworodków z
podejrzeniem sepsy,
noworodki przekazujemy do
ośrodków wyższego stopnia
referencyjności
Tak zawsze rozpoczynam
leczenie łącznie z podażą
antybiotyków
Tylko w przypadku zaburzeń
perfuzji krwi
Tak, dopiero w sytuacji, gdy
pomimo stosowania
katecholamin nie uzyskuję
poprawy perfuzji
Nigdy nie stosuję tego leku
Sporadycznie, jak nic nie
działa
Razem
N=247
(100%)
Oddziały neonatologiczne
I
II
III
N=133 (100%)
N=75
N=39
(100%)
(100%)
108 (43,7)
101 (75,9)
7 (9,3)
0 (0,0)
52 (21,0)
10 (7,5)
28 (37,3)
14 (35,9)
43 (17,4)
4 (3,0)
21 (28,0)
18 (46,1)
7 (2,8)
2 (1,5)
3 (4,0)
2 (5,1)
33 (13,4)
4 (1,6)
14 (10,5)
2 (1,5)
16 (21,3)
3 (7,7)
2 (5,1)
„p”*
0,00001
87%
Prof. Kornacka
!
PTXF w dawce
10mg/kg/godz.
Podaż przez 24
godziny/dobę
Taka dawka podawana przez
1-2 doby
Następnie 5mg/kg/godzinę
Podaż przez 24
godziny/dobę Taka dawka
stosowana przez 4-5 dni
EFEK T
K OŃCOW Y
pentoksyfilina
I co jeszcze ?
Kwasy tłuszczowe w diecie
Omega - 3 - DHA
Jak działa DHA na poziomie
tkanek?
DHA
aspiryna
Dokozanoidy
Przekaźniki chemiczne produkowane
w błonie komórkowej z DHA
Dokozatrieny
Resolviny; lipoxyny
Ograniczają kaskadę zapalną
Stymulują eN0
Protektyny
Neuroprotektyna D1
W udarze mózgowym – p-zapalnie
Ryzyko związane z małym
stężeniem DHA u wcześniaka
Zmniejszone stężenie DHA u wcześniaka
w pierwszym tygodniu po urodzeniu
istotny czynnik ryzyka CLD
(OR: 2.5; 95% CI, 1.3 – 5.0)
oraz ryzyka sepsy późnej
(OR: 1.4; 95% CI, 1.1 – 1.7)
Zwiększona proporcja LA/DHA kilkakrotnie
zwiększała ryzyko powyższych chorób
(Martin CR et al., J Pediatr 2011;8)
Zawartość DHA w diecie
Suplementacja 100mg DHA przez 14 dni
u noworodków z sepsą po procedurach
chirurgicznych
wzrost stężenia DHA w leukocytach,
spadek stężenia IL-B1
poprawa obrazu klinicznego
stopień ciężkości schorzenia odwrotnie
proporcjonalny do stężenia DHA w
leukocytach
(Lopez-Alcaron M et al., Nutrition 2011 , 11 )
-
Smoflipid vs Intralipid
U noworodków VLBW rodzaj emulsji
tłuszczowej korelował z częstością BPD,
cholestazą oraz ze stężeniem HDL –
częściej rozpoznawano BPD w grupie
żywionej Intralipidem, również częściej
występowała cholestaza w tej grupie
noworodków
(Skouroliakou M i wsp. Nutr Clin Pract 2012, 27:817824 )
Zmniejszenie częstości ROP i cholestazy
Badanie RCT: Znamiennie rzadziej ROP
w grupie wcześniaków otrzymujących
Smoflipid: (Becken S et al. Early Hum Dev 2014, 90, 2731)
Jak leczyć aby
nie popełniać
podstawowych
błędów ?
Metaanaliza
RCT
INNE
„Częściej korzystaj z mózgu niż
z wyników meta-analiz”