PRACE POGL¥DOWE Zaburzenia mineralne i kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek patofizjologia i leczenie Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej i przebudowy mineralnej koci s¹ istotn¹ przyczyn¹ zwiêkszonej zachorowalnoci i miertelnoci pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoci¹ nerek. W ostatnich latach podjêto próby uporz¹dkowania terminologii w zakresie tych zaburzeñ. Wprowadzono pojêcie zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKDMBD) opisuj¹ce zespó³ zaburzeñ biochemicznych, kostnych (osteodystrofia nerkowa) oraz pozaszkieletowych zwapnieñ tkanek miêkkich, w tym szczególnie ciany naczyñ krwiononych. Zastosowanie terminu osteodystrofia nerkowa ograniczono jedynie do patologii kostnej u tych chorych. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat patogenezy, diagnostyki zaburzeñ mineralnych i metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek z uwzglêdnieniem profilaktyki i leczenia tych zaburzeñ. (NEFROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52) Chronic kidney disease mineral and bone disorders (CKD-MBD) pathophysiology and treatment Jerzy CHUDEK Beata CZERWIEÑSKA Andrzej WIÊCEK Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii l¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Wiêcek S³owa kluczowe: osteodystrofia nerkowa adynamiczna choroba koci wtórna nadczynnoæ przytarczyc biopsja koci Key words: renal osteodystrophy adynamic bone disease secondary hyperparathyroidism bone biopsy Disorders of calcium-phosphate homeostasis and bone mineral metabolizm in patients with chronic kidney disease are important causes of their increased morbidity and mortality. During the last years an attempt to harmonize the terminology of these abnormalities was undertaken. The term of mineral and bone disorders in patients with chronic kidney disease describing biochemical, bone (renal osteodystrophy) and extra-skeletal calcifications of soft tissues, including vascular wall. The term renal osteodystrophy was restricted only to bone pathology in this group of patients. This paper summaries the state of the art knowledge focused on pathogenesis and diagnosis of mineral and bone metabolism disorders in patients with chronic kidney disease including a short review about prophylaxis and treatment of these disturbances. (NEPHROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52) Wstêp Zaburzenia kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD) s¹ tradycyjnie nazywane osteodystrofi¹ nerkow¹. Termin osteodystrofia nerkowa opisuje zburzenia morfologii koci towarzysz¹ce przewlek³ym chorobom nerek na podstawie oceny histopatologicznej bioptatu kostnego nie uwzglêdniaj¹c zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej stwierdzanych w rutynowo wykonywanych badaniach laboratoryjnych. Jednak badania bioptyczne koci s¹ stosunkowo rzadko wykonywane w praktyce klinicznej, a rozpoznanie patologii kostnej jest najczêciej stawiane na podstawie badañ laboratoryjnych markerów obrotu kostnego (PTH, fosfataza zasadowa) oraz stê¿eñ wapnia, fosforu i 25-OH-D3 w surowicy. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej s¹ równie¿ g³ówn¹ przyczyn¹ powstawanie zwapnieñ w tkankach miêkkich, w tym w têtnicach i zastawkach serca u pacjentów z CKD, ocenianych na podstawie badañ radiologicznych. W 2005 roku na konferencji KDIGO powiêconej definicji, metodom diagnostycznym i klasyfikacji osteodystrofii nerkowej stworzono zarys nowej klasyfikacji zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek [26]. Nowa klasyfikacja LBC (tabela I) opiera siê na wynikach badañ laboratoryjnych, ocenie morfologicznej bioptatu koci w oparciu o skalê TMV (tabela II) oraz wystêpowaniu zwapnieñ naczyñ i tkanek miêkkich w badaniach radiologicznych. Nowa klasyfikacja nie zastêpuje jednak dotychczas stosowanej klasyfikacji histologicznej osteodystrofii nerkowej. Patogeneza zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek Prawid³owa koæ podlega procesowi ci¹g³ej przebudowy. Proces ten obejmuje resorpcjê tkanki kostnej przy udziale osteoklastów, odbudowê macierzy kostnej oraz jej mineralizacjê przy udziale osteoblastów (rycina 1). Przebudowa tkanki kostnej podlega z³o¿onemu procesowi regulacji. Najwa¿niejszym regulatorem szybkoci obrotu kostnego jest parathormon (PTH) hormon wytwarzany przez przytarczyce. Wydzielanie PTH podlega cis³ej regulacji zale¿nej od stê¿enia wapnia zjonizowanego w przestrze- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 1 Adres do korespondencji: Dr Jerzy Chudek Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii AM 40-027 Katowice, ul. Francuska 20/24 e-mail: [email protected] 47 ni pozakomórkowej, a hipokalcemia jest najsilniejszym fizjologicznym stymulatorem zwiêkszaj¹cym wydzielanie tego hormonu przez komórki przytarczyc. Stê¿enie PTH w surowicy ronie wraz z pog³êbianiem siê niewydolnoci nerek (rycina 2). Wzrost ten ma charakter kompensacyjny przeciwdzia³aj¹c nasilaj¹cemu siê upoledzeniu wch³aniania wapnia z przewodu pokarmowego, jak równie¿ nagromadzeniu fosforu nieorganicznego w organizmie, którego wydalanie zmniejsza siê w niewydolnoci nerek. Wy¿sze stê¿enie PTH w surowicy ma na celu prze³amanie zwiêkszonej opornoci koci na dzia³anie PTH [35]. Przyczyna tej opornoci upoledzenia osteoklastogenezy nie zosta³a wci¹¿ jednoznacznie wyjaniona. Jednym z wa¿niejszych czynników mo¿e byæ wzrost stê¿enia w surowicy osteoprotegeryny u chorych z przewlek³¹ niewydolnoci¹ nerek [8]. Ten rozpuszczalny bia³kowy receptor wi¹¿e siê ligandem RANKL (ligand receptora aktywuj¹cego NFkB) w b³onie komórkowej osteoblasta przez co blokuje jego wi¹zanie z receptorem b³onowym RANK zlokalizowanym na prekursorach osteoklastów i samych osteoklastach (rycina 3) [15]. W nastêpstwie tego upoledzony jest proces dojrzewania osteoklastów a aktywnoæ resorbcyjna koci ulega zmniejszeniu. Zaburzenia metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek s¹ nastêpstwem licznych zaburzeñ zwi¹zanych z upoledzeniem czynnoci wydalniczej (hiperfosfatemia, kwasica metaboliczna, gromadzenie amyloidu) i endokrynnej nerek (niedobór kalcytriolu), jak równie¿ samego procesu leczenia (w przesz³oci przewlek³e stosowanie preparatów glinu, nadmierne dawkowania preparatów wapnia i witaminy D, nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie) (tabela III) [16, 34]. Tabela I Nowe za³o¿enia klasyfikacji zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek LBC (Laboratory abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26]. New classification of mineral and bone disorders in patients with chronic kidney disease LBC (Laboratory abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26]. Typy osteodystrofii nerkowej Ocena histopatologiczna bioptatów nerkowych obejmuje zgodnie ze skal¹ TMV (tabela 2) ocenê nasilenia obrotu kostnego (turnover) i porednio nasilenia reabsorbcji kostnej, ocenê uwapnienia (mineralization) nowo wytworzonego osteoidu i ocenê objêtoci beleczek kostnych (volume) [26]. Skala TMV nie obejmuje oceny nasilenia w³óknienia szpiku i wystêpowania z³ogów amyloidu oraz barwienia na obecnoæ z³ogów glinu. Obraz histopatologiczny osteodystrofii nerkowej nie jest jednorodny. Wyró¿niamy 4 g³ówne postacie osteodystrofii nerkowej, postaæ mieszan¹ i niezale¿n¹ od choroby nerek osteoporozê (tabela II). Niedobór kostnego bia³ka m orfogenety cznego (BM P-7) Osteodystrofia ze zwiêkszonym obrotem kostnym Ta postaæ osteodystrofii wi¹¿e siê z wtórn¹ nadczynnoci¹ przytarczyc, bêd¹c¹ nastêpstwem przewlek³ej choroby nerek. Przyczyn¹ nadmiernego wydzielania PTH i przerostu przytarczyc u pacjentów na przewlek³¹ chorobê nerek jest retencja fosforanów, zmniejszenie wytwarzania kalcytriolu w nerkach i hipokalcemia [32]. G³ówn¹ przyczyn¹ hipokalcemii u chorych na przewlek³¹ niewydolnoæ nerek jest upoledzenie wch³aniania wapnia z przewodu pokarmowego nasilane przez niedobór kalcytriolu oraz dietê o ma³ej zawartoci wapnia i du¿ej zawartoci fosforanów. 48 Ty p Niepraw id³ow e w y niki badañ laboratory jny ch (Ca, P, iPTH, fosfataza zasadow a, 25-OH-D3) Choroba koci (zaburzenia TM V, w zrostu na d³ugoæ i w y trzy m a³oci) Zw apnienia naczy ñ i tkanek m iêkkich L + - - LB + + - LC + - + LBC + + + Tabela II System klasyfikacji TMV (Turnover-Mineralization-Volume) osteodystrofii nerkowej [27]. Turnover Mineralization Volume (TMV) classification system for renal osteodystrophy [27]. Obrót kostny (turnov er) M ineralizacja (m ineralization) Objêtoæ (v olum e) M a³y M a³a Praw id³ow y Praw id³ow a Praw id³ow a Wy soki Niepraw id³ow a Du¿a Tabela III Przyczyny osteodystrofii nerkowej. Causes of renal osteodystrophy. Wtórna nadczy nnoæ przy tarczy c Wzglêdna niedoczy nnoæ przy tarczy c (opornoæ koci na PTH) Przew lek³e zatrucie glinem Niedobór w itam iny D Nadm ierne stosow anie preparatów w apnia i m etabolitów w itam iny D Grom adzenie am y loidu (ß2-m ikroglobuliny ) Kw asica m etaboliczna Niedo¿y w ienie Przew lek³a hipofosfatem ia Przew lek³e zatrucie strontem Niedobór estrogenów Glikokorty kosteroidy Aktywacja osteoblastów Sygna³ aktywuj¹cy np. ?PTH Rekrutacja osteoklastów Resorpcja koci Osteoklasty CFU-GM Koæ w spoczynku Mineralizacja macierzy CFU-F Szpik kostny Odk³adanie macierzy Osteoblasty Rekrutacja osteoblastów Rycina 1 Cykl przebudowy koci. CFU-GM (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulocytarno-monocytarnych), CFU-F (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii fibroblasów). Bone turneover. J. Chudek i wsp. 200 175 iPTH (pg/mL) 150 125 100 75 50 25 10 1 9 20 2 9 30 3 9 40 4 9 50 5 9 60 6 9 70 7 9 80 8 9 90 9 9 10 0+ 0 GFR (m/min) Rycina 2 Wzrost stê¿enia iPTH w surowicy w przewlek³ej chorobie nerek u pacjentów nie leczonych preparatami wapnia i witaminy D [23]. Increase of serum iPTH in patients with chronic kidney disease not treated with calcium salts and vitamin D [23]. Macierzysta komórka hematopoetyczna Prekursor osteoklastu Osteoprotegeryna RANK RANKL Osteoklast Osteoblast Rycina 3 Rola uk³ad RANK-RANKL-osteoprotegeryna w powstawaniu osteoklastów. The role of RANK-RANKL-osteoprotegerin system in osteoclasts formation. Osteodystrofiê ze zwiêkszonym obrotem kostnym rozpoznaje siê na podstawie charakterystycznego obrazu histopatologicznego bioptatu koci. W badaniu tym stwierdzamy wzmo¿on¹ aktywnoæ osteoklastów (lakuny) i osteoblastów (zwiêkszona powierzchnia osteoidu, grubsza warstwa de novo tworzonej koci widocznej pomiêdzy warstwami wysyconymi tertacyklin¹) oraz w³óknienie oko³obeleczkowe. Zmniejsza siê równie¿ uwapnienie ca³ego koæca w nastêpstwie ujemnego bilansu wapniowego. Gruboæ warstwy korowej zmniejsza siê, a tym samym obni¿a siê wytrzyma³oæ mechaniczna koci d³ugich. Rozpoznanie osteodystrofii ze zwiêkszonym obrotem kostnym bez biopsji koci jest wysoce prawdopodobne, jeli stê¿enie iPTH w surowicy przekracza 450 pg/ml lub jest wy¿sze od 200 pg/ml i równoczenie stê¿enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej przekracza 20 ng/ml [32,24]. Adynamiczna choroba koci Choroba ta jest nastêpstwem zwolnienia cyklu resorpcji i tworzenia koci [32]. Patogeneza adynamicznej choroby koci nie jest jednorodna. Przyczyn¹ mo¿e byæ akumulacja glinu w organizmie (osteopatia glinowa), jako konsekwencja d³ugotrwa³ego leczenia preparatami glinu wi¹¿¹cymi fos- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 1 forany w przewodzie pokarmowym lub w nastêpstwie zbyt intensywnego leczenia wtórnej nadczynnoci przytarczyc stosowania du¿ych dawek aktywnych metabolitów witaminy D i preparatów wapnia [9]. W obu przypadkach dochodzi do nadmiernego hamowania wydzielania PTH przez przytarczyce i ich wzglêdnej niedoczynnoci wobec wspó³istniej¹cej opornoci koci na dzia³anie PTH. Obecnie osteopatia glinowa wystêpuje rzadko [5,21]. Obserwuje siê natomiast narastanie czêstoci adynamicznej choroby koci zwi¹zanej z nadmiernym leczeniem wtórnej nadczynnoci przytarczyc zw³aszcza u chorych dializowanych otrzewnowo, osób w wieku podesz³ym i niedo¿ywionych. Ta postaæ osteodystrofii dotyczy oko³o 40% chorych hemodializowanych i 50% dializowanych otrzewnowo. Czêsto wystêpuje u chorych na cukrzycê. Natomiast znacznie rzadziej u dzieci (15-20%). W badaniu histopalologicznym stwierdza siê niewielk¹ iloæ nieuwapnionego osteoidu, a gromadzenie tetracykliny jest prawie niewidoczne (ma³y obrót kostny). U chorych z osteopati¹ glinow¹ stwierdza siê równie¿ dodatnie barwienie na obecnoæ glinu [32]. Rozpoznanie adynamicznej choroby koci na podstawie badañ biochemicznych nie jest pewne. U tych chorych stwierdzamy niskie stê¿enie iPTH (<100 pg/ml) oraz ma³e stê¿enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej [<7,0 (lub 14,8) ng/ml] [22]. O przewlek³ym zatruciu glinem wiadczy podwy¿szone stê¿enie glinu w surowicy > 100 mg/l. W przypadku utrzymywania siê stê¿enia glinu w surowicy pomiêdzy 50 i 100 mg/l i prawid³owym poziomie ferrytyny (>100 ng/ml) zaleca siê wykonanie testu z deferoksamin¹ (DFO) w celu oceny ryzyka osteopatii glinowej [21]. Wzrost stê¿enia glinu w surowicy w tecie DFO powy¿ej 150 mg/l wiadczy o wysokim prawdopodobieñstwie osteopatii glinowej. Jednak przed podjêciem leczenia tych chorych deferoksamin¹ zalecane jest wykonanie biopsji koci. Osteomalacja U chorych dializowanych osteomalacja jest najczêciej spowodowana niedoborem kalcytriolu w nastêpstwie niedostatecznej poda¿y witaminy D3 w diecie, zwiêkszonej utraty bia³ka wi¹¿¹cego witaminê D3 lub upoledzonej aktywacji witaminy D3 w nerkach. Osteomalacja mo¿e byæ równie¿ spowodowana nagromadzeniem glinu w organizmie (które czêciej powoduje osteopatiê glinow¹) lub niedo¿ywieniem i w konsekwencji ujemnym bilansem fosforu [32]. Zaburzenie to wystêpuje stosunkowo rzadko. W badaniu histopatologicznym stwierdza siê du¿¹ powierzchniê niezmineralizowanego osteoidu. Gromadzenie tetracykliny jest niewidoczne jako konsekwencja zmniejszonego obrotu kostnego. Barwienie na obecnoæ glinu mo¿e byæ dodatnie. W badaniach biochemicznych zwraca uwagê ma³e stê¿enie 25-OH-D3 w surowicy (<30 ng/ml). W badaniu densytometrycznym stwierdza siê ubytek mineralnej masy kostnej. Osteodystrofia b2-mikroglobulinowa Przyczyn¹ rozwoju osteodystrofii b2mikroglobulinowej jest nagromadzenie w 49 organizmie ß2-mikroglobuliny, która w ma³ym stopniu usuwana jest w trakcie hemodializy jak i dializy otrzewnowej [32]. Ta postaæ osteodystrofii nerkowej wystêpuje u pacjentów d³ugo dializowanych (powy¿ej 10 lat). Charakteryzuje siê powstawaniem w kociach torbieli wype³nionych z³ogami amyloidu. Amyloid odk³ada siê równie¿ w strukturach stawów i tkankach oko³ostawowych powoduj¹c bóle stawowe i ograniczenie ich ruchomoci (artropatia) oraz zespó³ cieni nadgarstka. Rozpoznanie jest najczêciej oparte na wspó³wystêpowaniu objawów kostno-stawowych i zespo³u cieni nadgarstka. Osteoporoza Osteoporoza jest coraz czêciej stwierdzana równie¿ u chorych dializowanych, nie z powodu choroby nerek, ale w nastêpstwie coraz czêstszego rozpoczynania leczenia nerkozastêpczego u chorych w podesz³ym wieku. Na czêstsze wystêpowanie osteoporozy wp³ywa ma³a aktywnoæ fizyczna, niedobór estrogenów (u kobiet), czêste stosowanie glikokortykosteroidów (u chorych z k³êbuszkowymi zapaleniami nerek, chorobami uk³adowymi), zbyt restrykcyjna dieta (nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie), kwasica metaboliczna zwi¹zana z d³ugotrwa³¹ chorob¹ nerek [10]. W badaniu histopatologicznym stwierdza siê zcieñczenie i zanik beleczek kostnych, zmniejszenie powierzchni osteoidu, warstwa nowo tworzonej koci widoczna pomiêdzy warstwami wysyconymi tertacyklin¹ jest cienka. Pomiêdzy beleczkami widoczna jest tkanka t³uszczowa zamiast szpiku kostnego. Badania biochemiczne s¹ ma³o przydatne dla ustalenia rozpoznania. W badaniu densytometrycznym stwierdza siê ubytek mineralnej masy kostnej. Zwapnienia tkanek miêkkich Zaburzenia mineralne stanowi¹ce sk³adow¹ CKD-MBD manifestuj¹ siê tworzeniem zwapnieñ w tkankach miêkkich i cianie naczyniowej. Przyczyn¹ powstawania zwapnieñ w obrêbie tkanek miêkkich oko³ostawowych, w cianach naczyñ krwiononych, w miêniu i zastawkach serca, spojówkach ga³ek ocznych jest podwy¿szony iloczyn stê¿eñ w surowicy fosforu nieorganicznego i wapnia (powy¿ej 55 mg2/dl2). Du¿e guzowate depozyty hydroksyapatytu tworz¹ce siê w okolicach stawów powoduj¹ ograniczenie ich ruchomoci i s¹ przyczyn¹ dolegliwoci bólowych [19]. Zwapnienie b³ony rodkowej têtnic prowadzi do spadku podatnoci naczyñ i przyczynia siê do wzrostu ryzyka chorób uk³adu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, udar, nadcinienie têtnicze) [33]. Zwapnienia w obrêbie miênia sercowego upoledzaj¹ jego kurczliwoæ i mog¹ byæ przyczyn¹ zaburzeñ przewodnictwa i rytmu serca. Zwapnienia zastawek prowadz¹ do rozwoju wad serca [29]. Zespó³ czerwonych oczu u hemodializowanych chorych jest skutkiem odk³adania siê z³ogów wapnia w spojówkach ga³ek ocznych. Objawy kliniczne Zaburzenia metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek 50 Tabela IV Klasyfikacja osteodystrofii nerkowej oparta na ocenie morfologicznej bioptatu koci. Classiffication of renal osteodystrophy based on morfological evaluation of bone biosy. Osteody strofia ze zw iêkszony m obrotem kostny m (osteitis fibrosa) Ady nam iczna choroba koci Osteom alacja Postaæ m ieszana Osteody strofia ß2-m ikroglobulinow a Tabela V Biomarkery obrotu kostnego [26]. Biomarkers of bone turnover [26]. Osteoporoza Uznane W trakcie badañ Stê¿enie iPTH 1-84 PTH/7-84 PTH Stê¿enie 1-84 PTH (CAP) Stê¿enie osteokalcy ny Stê¿enie w apnia (Ca) Stê¿enie osteoprotegery ny Stê¿enie fosforu nieorganicznego (P) Akty w noæ izoenzy m u fosfatazy kw anej opornej na w inian (TRAP-5b) Iloczy n CaxP Stê¿enie C-koñcow ego usieciow anego telopepty du ³añcucha alfa kolagenu ty pu I (CTX) Stê¿enie w odorow êglanów Stê¿enie N-koñcow ego propepty du prokolagenu ty pu I Akty w noæ fosfatazy zasadow ej (FZ) Stê¿enie C-koñcow ego propepty du prokolagenu ty pu I Stê¿enie izoenzy m u kostnego FZ Stê¿enie FGF23 Stê¿enie 25-OH-D3 Stê¿enie fetuiny -A Stê¿enie piry dy ny i dezoksy piry dy ny Tabela VI Docelowe wartoci parametrów gospodarki wapniowo-fosforowej u chorych dializowanych [27]. Recommended values of calcium-phosphate parameters in dialysis patients [27]. Wartoci docelow e Stê¿enie fosforu nieorganicznego w surow icy <1,1-1,8 m m ol/l (3,5 - 5,5 m g/dl) Stê¿enie w apnia w osoczu 2,1 - 2,4 m m ol/l (8,4 - 9,5m g/dl) Iloczy n w apniow o-fosforanow y osocza < 55 m g2/dl2 (< 4,4 m m ol2/l2) Stê¿enie iPTH w surow icy 150 - 300 pg/m l Wêglan lantanu Chlorowodorek sewelameru Preparaty glinu 1970 Wêglan wapnia 1980 1990 2000 Kalcytriol 1alfa-hydroksykalcyferol Parikalcytol Cinakalcet Rycina 4 Ewolucja farmakoterapii wtórnej nadczynnoci przytarczyc. Evolution of secondary hyperparathyroidism pharmacotherapy. bardzo czêsto przebiegaj¹ bezobjawowo. Bóle kostne s¹ charakterystyczne dla rzadko wystêpuj¹cej obecnie osteopatii glinowej. Zwiêkszone ryzyko z³amañ pojawia siê zarówno przy nadmiernej supresji jak i nadczynnoci przytarczyc. W badaniach przeprowadzonych w populacji japoñskiej najmniejsze ryzyko z³amañ dotyczy³o rodkowego tercyla chorych hemodializowanych ze stê¿eniem iPTH mieszcz¹cym siê w przedziale 62-202 pg/ml. Ryzyko wzglêdne z³amania kompresyjnego krêgu by³o 2,4-krotnie wy¿sze u chorych ze stê¿eniem iPTH w surowicy poni¿ej 61 pg/ml (wartoci typowe dla adynamicznej choroby koci) i 1,6-krotnie wy¿sze dla chorych ze stê¿eniem iPTH powy¿ej 203 pg/ml [2]. Do innych nastêpstw klinicznych zwi¹zanych z wtórn¹ nadczynnoci¹ przytarczyc przebiegaj¹c¹ typowo z osteodystrofi¹ z wysokim obrotem kostnym nale¿¹ samoistne zerwania ciêgien oraz wi¹d skóry. Zespó³ cieni nadgarstka przebiegaj¹cy z upoledzeniem przewodnictwa nerwowego jest typowy dla osteodystrofii b2-mikroglobulinowej. Zwapnienia pozaszkieletowe objête obecnie definicj¹ zaburzeñ mineralnych i J. Chudek i wsp. kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD-MBD) wystêpuj¹ zarówno u chorych z adynamiczn¹ chorob¹ koci jak i z wtórn¹ nadczynnoci¹ przytarczyc. Badania diagnostyczne Jak wspomniano powy¿ej, z³otym standardem w diagnostyce osteodystrofii nerkowej pozostaje biopsja koci. To inwazyjne badanie jest jednak niezbyt chêtnie stosowane przez wielu klinicystów równie¿ ze wzglêdu na niewielkie dowiadczenie histopatologów w ocenie bioptatów kostnych [12]. Badanie to jest jednak podstawow¹ metod¹ w ró¿nicowaniu przyczyn osteodystrofii z ma³ym obrotem kostnym (stê¿enie iPTH < 100 pg/ml) oraz ustalenia wskazañ do leczenia deferoksamin¹ w przypadku podejrzenia osteopatii glinowej. Wród badañ biochemicznych (tabela V) podstawowe znacznie ma ocena stê¿enia iPTH w surowicy [24,22]. Wartoci stê¿eñ iPTH w surowicy charakterystyczne dla poszczególnych postaci osteodystrofii przedstawiono powy¿ej. W ostatnich latach wprowadzono specyficzne testy do oznaczania ca³ej cz¹steczki 1-84 PTH (tzw. CAP). Przeprowadzone dotychczas badania wskazuj¹ na podobn¹ przydatnoæ oznaczenia iPTH i CAP, i nie uzasadniaj¹ wprowadzenie tego nowego oznaczenia do praktyki klinicznej [20]. U chorych dializowanych stê¿enia iPTH nale¿y oznaczaæ co 3 miesi¹ce wraz z ocen¹ stê¿enia wapnia i fosforu nieorganicznego w osoczu. Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie nefrologii obejmuj¹ równie¿ oznaczenie stê¿enia 25-OH-D3 w osoczu w przypadku podejrzenia osteomalacji. Stê¿enie poni¿ej 30 ng/ml przemawia za niedoborem witaminy D3 [27]. Ocena stê¿enia glinu w surowicy jest przydatna dla wykluczenia osteopatii glinowej. Stê¿enie poni¿ej 20-30 mg/l nale¿y uznaæ za dopuszczalne [21]. Przydatnym badaniem w ocenie obrotu kostnego u chorych dializowanych jest ocena izoenzymu kostnego fosfatazy alkalicznej. Stê¿enie 13-20 ng/ml nale¿y uznaæ za prawid³owe. Badanie to nie zosta³o dotychczas uznane przez ekspertów jako niezbêdne w diagnostyce osteodystrofii nerkowej. Inne badania biochemiczne - w tym izoenzym fosfatazy kwanej opornej na winian (TRAP-5b), osteokalcyna, osteoprotegeryna oczekuj¹ na weryfikacjê w badaniach uwzglêdniaj¹cych biopsjê koci (tabela V) [26]. Ograniczon¹ przydatnoæ w diagnostyce osteodystrofii nerkowej maj¹ badania radiologiczne i badania densytometryczne (DEXA) [26]. Wyniki tych badañ nie pozwalaj¹ na rozpoznanie rodzaju patologii kostnej. Badania radiologiczne s¹ natomiast niezbêdne dla oceny zwapnieñ metastatycznych tkanek oko³ostawowych oraz naczyñ (zdjêcie boczne jamy brzusznej, wielorzêdowa tomografia komputerowa). Profilaktyka Najbezpieczniejszym i prawdopodobnie najskuteczniejszym postêpowaniem jest wczesna korekta zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej w przewlek³ych chorobach nerek. Podstaw¹ jest stosowanie die- ty z ograniczeniem poda¿ fosforu, preparatów wi¹¿¹cych fosforany w przewodzie pokarmowym (unikanie przewlek³ego podawania preparatów glinu), uzupe³nianie niedoboru witaminy D3. Docelowe wartoci stê¿eñ wapnia, fosforu i PTH w surowicy podaj¹ Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie nefrologii (tabela VI) [27]. Leczenie Celem leczenia osteodystrofii nerkowej jest przywrócenie prawid³owej przebudowy koci i zmniejszenie ryzyka z³amañ koci. Cel ten mo¿na uzyskaæ poprzez wp³yw na czynnoæ przytarczyc, uzupe³nienie niedoboru witaminy D oraz eliminacjê substancji o dzia³aniu szkodliwym na metabolizm koci (glin). Optymalna czynnoæ przytarczyc charakteryzuje siê utrzymywaniem siê stê¿enia iPTH pomiêdzy 150-300 pg/ml [24,27]. U chorych z wtórn¹ nadczynnoci¹ przytarczyc (iPTH>300 pg/ml) nale¿y d¹¿yæ do zahamowania wydzielania PTH poprzez obni¿enie stê¿enia fosforanów: dieta z ograniczeniem fosforu do 800-1000 mg/dobê, preparaty wi¹¿¹ce fosfor w przewodzie pokarmowym zawieraj¹ce wapñ (wêglan wapnia w dawce maksymalnej 6g/dobê) i nie zawieraj¹ce wapnia oraz glinu (chlorowodorek sevelameru, a w nied³ugiej przysz³oci równie¿ wêglan lantanu), aktywne metabolity witaminy D (alfakalcydol, kalcytriol) lub analogi witaminy D (np. parikalcytol) oraz jeli metody te zawiod¹ kalcymimetyk (cinakalcet) (rycina 4) [1,3,4,6,14,17,25,28,36]. Alternatyw¹ dla stosowania kalcymimetyku u chorych z oporn¹ na leczenie wtórn¹ nadczynnoci¹ przytarczyc jest zabieg parathyreoidektomii lub przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc etanolem (ma³o popularne w Polsce) [11,13,30]. Natomiast u chorych z wzglêdn¹ niedoczynnoci¹ przytarczyc (iPTH<150 pg/ml) d¹¿ymy do stymulacji przytarczyc zmniejszaj¹c dawkowanie preparatów wapnia (w przypadku hiperfosfatemii stosujemy sevelamer) i aktywnych metabolitów witaminy D. Mo¿emy równie¿ obni¿yæ stê¿enie wapnia w p³ynie dializacyjnym do 1,25 mmol/l. Eliminujemy preparaty zawieraj¹ce glin. Pacjentów niedo¿ywionych z ma³ym stê¿eniem fosforu w surowicy zachêcamy do zwiêkszenia poda¿y bia³ka w diecie. W przypadku ciê¿kiej osteopatii glinowej po wyrównaniu ewentualnego niedoboru ¿elaza prowadzimy leczenie deferoksamin¹ [22]. Modyfikuj¹c leczenie czêciej kontrolujemy stê¿enie wapnia i fosforu w osoczu aby zmniejszyæ ryzyko zaburzeñ wapniowo-fosforanowych. Leczenie osteodystrofii b2-mikroglobulinowej jest wci¹¿ ma³o skuteczne w chwili pojawienia siê dolegliwoci. Jedyn¹ form¹ leczenia tych chorych jest transplantacja nerki, która hamuje dalszy postêp choroby. Profilaktyka tej postaci osteodystrofii polega na stosowaniu dializatorów polisulfonowych (najbardziej efektywnych w usuwaniu b2-mikroglobuliny) [32,22]. Osteodystrofia nerkowa u chorych po transplantacji nerki Zaburzenia metabolizmu koci czêsto nie ulegaj¹ normalizacji po udanym zabiegu transplantacji nerki, nawet jeli czynnoæ przeszczepionego narz¹du jest bardzo do- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 1 bra. U tych chorych na wczeniejsz¹ patologiê kostn¹ nak³adaj¹ siê nowe czynniki: przetrwa³a nadczynnoæ przytarczyc (trzeciorzêdowa), hamuj¹ce osteoblastogenezê i stymuluj¹ce apoptozê osteocytów dzia³anie glikortykosteroidów [31]. W nastêpstwie tego u pacjentów najczêciej obserwowana jest adynamiczna choroba koci (ok. 50% chorych) i osteoporoza (ok. 40% chorych). Szybkiej utracie masy kostnej po transplantacji sprzyja wysokie stê¿enie iPTH (>250 pg/ml), przewlekle stosowana dawka prednizonu przekraczaj¹ca 7,5 mg oraz wspó³istniej¹cy niedobór estrogenów u kobiet. U znacznej czêci chorych prowadzona jest profilaktyka osteoporozy posteroidowej obejmuj¹ca podawanie preparatów wapnia (1 g dziennie) i witaminy D3 (400800 mg dziennie). Podejmowano równie¿ próby leczenia bisfosfonianami (pamidronian). Stosowanie pamidronianu wydaje siê uzasadnione u chorych z przetrwa³¹ nadczynnoci¹ przytarczyc, lub jeli stwierdzamy istotne zmniejszenie uwapnienia koci (Tscore < -2,5 SD) przy wspó³istnieniu: cukrzycy, bólów kostnych, przebytego z³amania koci [7]. Ograniczenia te wynikaj¹ z faktu, ¿e leczenie pamidronianem mo¿e prowadziæ do adynamicznej choroby koci. U chorych z trzeciorzêdow¹ nadczynnoci¹ przytarczyc i istotn¹ hiperkalcemi¹ (1 mg/dl powy¿ej górnej wartoci normy) czêsto jedyn¹ mo¿liwoci¹ leczenia jest paratyreoidektomia. Prowadzone s¹ badania nad zastosowaniem cinakalcetu u tych chorych jako metody alternatywnej dla leczenia chirurgicznego. Wyniki badañ pokazuj¹ jednak, ¿e korzystny efekt cinakalcetu zanika po zaprzestaniu leczenia [18]. Podsumowanie Profilaktyka zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforowej jest równie¿ najskuteczniejsz¹ metod¹ leczenia zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek. Profilaktykê nale¿y podejmowaæ u chorych z przewlek³ymi chorobami nerek w stadium CKD 3 gdy obliczony klirens kreatyniny endogennej zmniejsza siê poni¿ej 60 ml/min. Takie postêpowanie mo¿e uchroniæ znaczn¹ grupê chorych przed powik³aniami zwi¹zanymi z CKDMBD. W chwili obecnej wybór optymalnego leczenia CKD-MBD nie jest oparty na badaniach EBM (evidence based medicine). Wci¹¿ brak odpowiedzi na wiele wa¿nych, nurtuj¹cych pytañ. Nie wiemy jak znacznie powinna byæ ograniczona poda¿ bia³ka w diecie, które preparaty wi¹¿¹ce fosforany w przewodzie pokarmowym zmniejszaj¹ najbardziej miertelnoæ z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak równie¿ na ile poda¿ preparatów wapnia powinna zostaæ ograniczona. Nie wiemy ponadto jakie preparaty witaminy D lub jej analogi najskuteczniej wp³ywaj¹ na redukcjê miertelnoci pacjentów z PChN oraz jaki wp³yw na miertelnoæ wywiera stosowanie cinakalcetu. Na koniec kwesti¹ otwart¹ jest ocena prze³o¿enia nak³adów ponoszonych w zwi¹zku z leczeniem CKD-MBD na zmniejszenie chorobowoci i miertelnoci tej grupy chorych. 51 Pimiennictwo 1. Andress D. L., Norris K. C., Coburn J. W. et al.: Intravenous calcitriol in the treatment of refractory oseitis fibrosa of chronic renal failure. N Engl. J. Med. 1989, 321, 274. 2. Atsumi K., Kushida K., Yamazaki K. et al.: Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33, 287. 3. Bleyer A.J., Burke S.K., Dillon M. et al.: A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33, 694. 4. Block G. A., Martin K.J., de Francisco A.L. M. et al.: Cinalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1516. 5. Cannata-Andia J.B., Fernandez-Martin J.L.: The clinical impact of aluminium overload in renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 9. 6. Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P.: Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemo-dialysis patients. Kidney Int. 2002, 62, 245. 7. Coco M., Glicklich D., Faugere M. C. et al.: Prevention of bone loss in renal transplant recipients: a prospective, randomized trial of intravenous pamidronate. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2669. 8. Coen G., Ballanti P., Balducci A. et al.: Serum osteoprotegerin and renal osteodystrophy. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 233. 9. Couttenye M.M., D'Haese P.C., Verschoren W.J. et al.: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 1999, 73, S70. 10. Cunningham J., Sprague S.M., Cannata-Andia J. et al.: Osteoporosis Work Group. Osteoporosis in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 566. 11. Elder D.J.: Parathyreoidectomy in calcimimetic era. Nephrology 2005, 10, 511. 12. Ferreira M.A.: Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and noninvasive methods; when bone biopsy is needed. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, 8. 13. Fukagawa M., Kitaoka M., Tominaga Y. et al.: Guidelines for percutaneous ethanol injection therapy of the parathyroid glands in chronic dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, iii31-33. 52 14. Goldberg D.I., Dillon M.A., Slatopolsky E.A. et al.: Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and aluminum-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13, 2303. 15. González E.A.: The role of cytokines in skeletal remodelling: possible consequences for renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 945. 16. Hamdy N. A., Kanis J. A., Beneton M.N. et al.: Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in middle to moderate renal failure. BMJ 1995, 310, 358. 17. Harrison T.S., Scott L.J.: Lanthanum carbonate. Drugs 2004, 64, 985. 18. Kruse A.E., Eisenberger U., Frey F.J., Mohaupt M.G.: The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in renal transplant patients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, 131. 19. Kuzela D.C., Huffer W.E., Conger J.D. et al.: Soft tissue calcification in chronic dialysis patients. Am. J. Pathol. 1977, 86, 403. 20. Lehmann G., Stein G., Huller M. et al.: Specific measurement of PTH (1-84) in various forms of renal osteodystrophy (ROD) as assessed by bone histomorphometry. Kidney Int. 2005, 68, 1206. 21. Malluche H.H.: Aluminium and bone disease in chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 21. 22. Martin K.J., Olgaard K., Coburn J.W. et al.: Diagnosis, assessment, and treatment of bone turnover abnormalities in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 558. 23. Martinez I., Saracho R., Montenegro J., Llach F.: The importance of dietary calcium and phosphorus in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am. J. Kidney Dis. 1997, 29, 496. 24. Massry S., Eknoyan G.: K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42, S1. 25. McIntyre C.W., Patel V., Taylor G.S. et al.: A prospective study of combination therapy for hyperphosphataemia with calcium-containing phosphate binders and sevelamer in hypercalcaemic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1643. 26. Moe S., Drüeke T., Cunningham J. et al.: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006, 69, 1945. 27. Nowicki M., Czekalski S., Rutkowski B. i wsp.: Zalecenia Grupy Roboczej Zespo³u Krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii dotycz¹ce rozpoznawania i leczenia zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoci¹ nerek - uaktualnienie 2005. Nefrol. Nadcin. Têtn. 2005, 5, 7. 28. Quarles L.D., Yohay D.A., Carroll B.A. et al.: Prospective double-blindplacebo controlled trial of pulse oral versus intravenous calcitriol treatment of hyperparathyroidism in ESRD. Kidney Int. 1994, 45, 1710. 29. Raggi P., Boulay A., Chasan-Taber S. et al.: Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, 695. 30. Rocha P.N., Berkoben M., Crinin R.E., Quarles L.D.: Indication for parathyreoidectomy in end-stage renal disease. UpToDate 2004. 31. Rojas E., Carlini R.G., Clesca P. et al.: The pathogenesis of osteodystrophy after renal transplantation as detected by early alterations in bone remodeling. Kidney Int. 2003, 63, 1915 32. Rutkowski B., Czekalski S.: Praktyczny poradnik rozpoznawania i leczenia zaburzeñ Ca-P u pacjentów z niewydolnoci¹ nerek. Gdañsk, Poznañ 2005. 33. Salusky I. B., Goodman W.G.: Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 336. 34. Slatopolsky E., Brown A., Dusso A.: Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, S54. 35. Somerville P. J., Kaye M.: Resistance to parathyroid hormone in renal failure: Role of vitamin D metabolites. Kidney Int. 1978, 14, 245. 36. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al.: Paracalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003, 63, 1483. J. Chudek i wsp.