Zaburzenia mineralne i kostne u pacjentów z przewlekłą chorob¹

PRACE
POGL¥DOWE
Zaburzenia mineralne i kostne u pacjentów
z przewlek³¹ chorob¹ nerek – patofizjologia
i leczenie
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej i przebudowy mineralnej
koœci s¹ istotn¹ przyczyn¹ zwiêkszonej zachorowalnoœci i œmiertelnoœci pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek. W ostatnich latach podjêto próby
uporz¹dkowania terminologii w zakresie tych zaburzeñ. Wprowadzono pojêcie
zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKDMBD) opisuj¹ce zespó³ zaburzeñ biochemicznych, kostnych (osteodystrofia
nerkowa) oraz pozaszkieletowych zwapnieñ tkanek miêkkich, w tym szczególnie œciany naczyñ krwionoœnych. Zastosowanie terminu osteodystrofia nerkowa ograniczono jedynie do patologii kostnej u tych chorych. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat patogenezy, diagnostyki zaburzeñ mineralnych i metabolizmu kostnego u pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek z
uwzglêdnieniem profilaktyki i leczenia tych zaburzeñ.
(NEFROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52)
Chronic kidney disease – mineral and bone disorders
(CKD-MBD) – pathophysiology and treatment
Jerzy CHUDEK
Beata CZERWIEÑSKA
Andrzej WIÊCEK
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii
i Chorób Przemiany Materii
Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego
w Katowicach
Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Wiêcek
S³owa kluczowe:
• osteodystrofia nerkowa
• adynamiczna choroba koœci
• wtórna nadczynnoœæ przytarczyc
• biopsja koœci
Key words:
• renal osteodystrophy
•adynamic bone disease
•secondary hyperparathyroidism
•bone biopsy
Disorders of calcium-phosphate homeostasis and bone mineral metabolizm
in patients with chronic kidney disease are important causes of their increased
morbidity and mortality. During the last years an attempt to harmonize the terminology of these abnormalities was undertaken. The term of mineral and bone
disorders in patients with chronic kidney disease describing biochemical, bone
(renal osteodystrophy) and extra-skeletal calcifications of soft tissues, including vascular wall. The term renal osteodystrophy was restricted only to bone
pathology in this group of patients. This paper summaries the state of the art
knowledge focused on pathogenesis and diagnosis of mineral and bone metabolism disorders in patients with chronic kidney disease including a short
review about prophylaxis and treatment of these disturbances.
(NEPHROL. DIAL. POL. 2008, 12, 47-52)
Wstêp
Zaburzenia kostne u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek (CKD) s¹ tradycyjnie
nazywane osteodystrofi¹ nerkow¹. Termin
osteodystrofia nerkowa opisuje zburzenia
morfologii koœci towarzysz¹ce przewlek³ym
chorobom nerek na podstawie oceny histopatologicznej bioptatu kostnego nie
uwzglêdniaj¹c zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej stwierdzanych w rutynowo
wykonywanych badaniach laboratoryjnych.
Jednak badania bioptyczne koœci s¹ stosunkowo rzadko wykonywane w praktyce klinicznej, a rozpoznanie patologii kostnej jest
najczêœciej stawiane na podstawie badañ
laboratoryjnych markerów obrotu kostnego
(PTH, fosfataza zasadowa) oraz stê¿eñ
wapnia, fosforu i 25-OH-D3 w surowicy. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej s¹ równie¿ g³ówn¹ przyczyn¹ powstawanie zwapnieñ w tkankach miêkkich, w tym
w têtnicach i zastawkach serca u pacjentów z CKD, ocenianych na podstawie badañ radiologicznych.
W 2005 roku na konferencji KDIGO poœwiêconej definicji, metodom diagnostycznym i klasyfikacji osteodystrofii nerkowej
stworzono zarys nowej klasyfikacji zaburzeñ
mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek [26]. Nowa klasyfikacja LBC (tabela I) opiera siê na wynikach
badañ laboratoryjnych, ocenie morfologicznej bioptatu koœci w oparciu o skalê TMV
(tabela II) oraz wystêpowaniu zwapnieñ naczyñ i tkanek miêkkich w badaniach radiologicznych. Nowa klasyfikacja nie zastêpuje jednak dotychczas stosowanej klasyfikacji histologicznej osteodystrofii nerkowej.
Patogeneza zaburzeñ mineralnych
i kostnych u pacjentów z przewlek³¹
chorob¹ nerek
Prawid³owa koœæ podlega procesowi ci¹g³ej przebudowy. Proces ten obejmuje resorpcjê tkanki kostnej przy udziale osteoklastów, odbudowê macierzy kostnej oraz jej
mineralizacjê przy udziale osteoblastów (rycina 1). Przebudowa tkanki kostnej podlega z³o¿onemu procesowi regulacji. Najwa¿niejszym regulatorem szybkoœci obrotu kostnego jest parathormon (PTH) – hormon wytwarzany przez przytarczyce. Wydzielanie
PTH podlega œcis³ej regulacji zale¿nej od
stê¿enia wapnia zjonizowanego w przestrze-
Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2008 • 12 • Numer 1
Adres do korespondencji:
Dr Jerzy Chudek
Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii
i Chorób Przemiany Materii ŒAM
40-027 Katowice, ul. Francuska 20/24
e-mail: [email protected]
47
ni pozakomórkowej, a hipokalcemia jest
najsilniejszym fizjologicznym stymulatorem
zwiêkszaj¹cym wydzielanie tego hormonu
przez komórki przytarczyc. Stê¿enie PTH w
surowicy roœnie wraz z pog³êbianiem siê niewydolnoœci nerek (rycina 2). Wzrost ten ma
charakter kompensacyjny przeciwdzia³aj¹c
nasilaj¹cemu siê upoœledzeniu wch³aniania
wapnia z przewodu pokarmowego, jak równie¿ nagromadzeniu fosforu nieorganicznego w organizmie, którego wydalanie zmniejsza siê w niewydolnoœci nerek. Wy¿sze stê¿enie PTH w surowicy ma na celu „prze³amanie” zwiêkszonej opornoœci koœci na dzia³anie PTH [35]. Przyczyna tej opornoœci upoœledzenia osteoklastogenezy – nie zosta³a wci¹¿ jednoznacznie wyjaœniona. Jednym z wa¿niejszych czynników mo¿e byæ
wzrost stê¿enia w surowicy osteoprotegeryny u chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹
nerek [8]. Ten rozpuszczalny bia³kowy receptor wi¹¿e siê ligandem RANKL (ligand
receptora aktywuj¹cego NFkB) w b³onie komórkowej osteoblasta przez co blokuje jego
wi¹zanie z receptorem b³onowym RANK zlokalizowanym na prekursorach osteoklastów
i samych osteoklastach (rycina 3) [15]. W
nastêpstwie tego upoœledzony jest proces
dojrzewania osteoklastów a aktywnoœæ resorbcyjna koœci ulega zmniejszeniu.
Zaburzenia metabolizmu kostnego u
pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek
s¹ nastêpstwem licznych zaburzeñ zwi¹zanych z upoœledzeniem czynnoœci wydalniczej (hiperfosfatemia, kwasica metaboliczna, gromadzenie amyloidu) i endokrynnej
nerek (niedobór kalcytriolu), jak równie¿
samego procesu leczenia (w przesz³oœci
przewlek³e stosowanie preparatów glinu,
nadmierne dawkowania preparatów wapnia
i witaminy D, nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie) (tabela III) [16, 34].
Tabela I
Nowe za³o¿enia klasyfikacji zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹ nerek LBC
(Laboratory abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26].
New classification of mineral and bone disorders in patients with chronic kidney disease LBC (Laboratory
abnormalities - Bone disease - Calcification of vascular or other soft tissue) [26].
Typy osteodystrofii nerkowej
Ocena histopatologiczna bioptatów nerkowych obejmuje zgodnie ze skal¹ TMV (tabela 2) ocenê nasilenia obrotu kostnego (turnover) i poœrednio nasilenia reabsorbcji
kostnej, ocenê uwapnienia (mineralization)
nowo wytworzonego osteoidu i ocenê objêtoœci beleczek kostnych (volume) [26]. Skala
TMV nie obejmuje oceny nasilenia w³óknienia szpiku i wystêpowania z³ogów amyloidu
oraz barwienia na obecnoœæ z³ogów glinu.
Obraz histopatologiczny osteodystrofii
nerkowej nie jest jednorodny. Wyró¿niamy
4 g³ówne postacie osteodystrofii nerkowej,
postaæ mieszan¹ i niezale¿n¹ od choroby
nerek osteoporozê (tabela II).
Niedobór kostnego bia³ka m orfogenety cznego (BM P-7)
Osteodystrofia ze zwiêkszonym
obrotem kostnym
Ta postaæ osteodystrofii wi¹¿e siê z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc, bêd¹c¹ nastêpstwem przewlek³ej choroby nerek. Przyczyn¹ nadmiernego wydzielania PTH i przerostu przytarczyc u pacjentów na przewlek³¹ chorobê nerek jest retencja fosforanów,
zmniejszenie wytwarzania kalcytriolu w nerkach i hipokalcemia [32]. G³ówn¹ przyczyn¹ hipokalcemii u chorych na przewlek³¹
niewydolnoœæ nerek jest upoœledzenie
wch³aniania wapnia z przewodu pokarmowego nasilane przez niedobór kalcytriolu
oraz dietê o ma³ej zawartoœci wapnia i du¿ej zawartoœci fosforanów.
48
Ty p
Niepraw id³ow e w y niki badañ
laboratory jny ch
(Ca, P, iPTH, fosfataza zasadow a,
25-OH-D3)
Choroba koœci
(zaburzenia TM V,
w zrostu na d³ugoœæ i w y trzy m a³oœci)
Zw apnienia naczy ñ
i tkanek m iêkkich
L
+
-
-
LB
+
+
-
LC
+
-
+
LBC
+
+
+
Tabela II
System klasyfikacji TMV (Turnover-Mineralization-Volume) osteodystrofii nerkowej [27].
Turnover Mineralization Volume (TMV) classification system for renal osteodystrophy [27].
Obrót kostny (turnov er)
M ineralizacja (m ineralization)
Objêtoœæ (v olum e)
M a³y
M a³a
Praw id³ow y
Praw id³ow a
Praw id³ow a
Wy soki
Niepraw id³ow a
Du¿a
Tabela III
Przyczyny osteodystrofii nerkowej.
Causes of renal osteodystrophy.
Wtórna nadczy nnoœæ przy tarczy c
Wzglêdna niedoczy nnoœæ przy tarczy c (opornoœæ koœci na PTH)
Przew lek³e zatrucie glinem
Niedobór w itam iny D
Nadm ierne stosow anie preparatów w apnia i m etabolitów w itam iny D
Grom adzenie am y loidu (ß2-m ikroglobuliny )
Kw asica m etaboliczna
Niedo¿y w ienie
Przew lek³a hipofosfatem ia
Przew lek³e zatrucie strontem
Niedobór estrogenów
Glikokorty kosteroidy
Aktywacja osteoblastów
Sygna³ aktywuj¹cy
np. ?PTH
Rekrutacja osteoklastów
Resorpcja koœci
Osteoklasty
CFU-GM
Koœæ w „spoczynku”
Mineralizacja macierzy
CFU-F
Szpik kostny
Odk³adanie macierzy
Osteoblasty
Rekrutacja osteoblastów
Rycina 1
Cykl przebudowy koœci. CFU-GM (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii granulocytarno-monocytarnych),
CFU-F (czynnik stymuluj¹cy tworzenie kolonii fibroblasów).
Bone turneover.
J. Chudek i wsp.
200
175
iPTH (pg/mL)
150
125
100
75
50
25
10
–1
9
20
–2
9
30
–3
9
40
–4
9
50
–5
9
60
–6
9
70
–7
9
80
–8
9
90
–9
9
10
0+
0
GFR (m/min)
Rycina 2
Wzrost stê¿enia iPTH w surowicy w przewlek³ej chorobie nerek u pacjentów nie leczonych preparatami wapnia i witaminy D [23].
Increase of serum iPTH in patients with chronic kidney disease not treated with calcium salts and vitamin D
[23].
Macierzysta
komórka
hematopoetyczna
Prekursor
osteoklastu
Osteoprotegeryna
RANK
RANKL
Osteoklast
Osteoblast
Rycina 3
Rola uk³ad RANK-RANKL-osteoprotegeryna w powstawaniu osteoklastów.
The role of RANK-RANKL-osteoprotegerin system in osteoclasts formation.
Osteodystrofiê ze zwiêkszonym obrotem
kostnym rozpoznaje siê na podstawie charakterystycznego obrazu histopatologicznego bioptatu koœci. W badaniu tym stwierdzamy wzmo¿on¹ aktywnoœæ osteoklastów (lakuny) i osteoblastów (zwiêkszona powierzchnia osteoidu, grubsza warstwa de
novo tworzonej koœci widocznej pomiêdzy
warstwami wysyconymi tertacyklin¹) oraz
w³óknienie oko³obeleczkowe. Zmniejsza siê
równie¿ uwapnienie ca³ego koœæca w nastêpstwie ujemnego bilansu wapniowego.
Gruboœæ warstwy korowej zmniejsza siê, a
tym samym obni¿a siê wytrzyma³oœæ mechaniczna koœci d³ugich.
Rozpoznanie osteodystrofii ze zwiêkszonym obrotem kostnym bez biopsji koœci jest
wysoce prawdopodobne, jeœli stê¿enie iPTH
w surowicy przekracza 450 pg/ml lub jest
wy¿sze od 200 pg/ml i równoczeœnie stê¿enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej przekracza 20 ng/ml [32,24].
Adynamiczna choroba koœci
Choroba ta jest nastêpstwem zwolnienia cyklu resorpcji i tworzenia koœci [32].
Patogeneza adynamicznej choroby koœci nie
jest jednorodna. Przyczyn¹ mo¿e byæ akumulacja glinu w organizmie (osteopatia glinowa), jako konsekwencja d³ugotrwa³ego
leczenia preparatami glinu wi¹¿¹cymi fos-
Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2008 • 12 • Numer 1
forany w przewodzie pokarmowym lub w
nastêpstwie zbyt intensywnego leczenia
wtórnej nadczynnoœci przytarczyc – stosowania du¿ych dawek aktywnych metabolitów witaminy D i preparatów wapnia [9]. W
obu przypadkach dochodzi do nadmiernego hamowania wydzielania PTH przez przytarczyce i ich wzglêdnej niedoczynnoœci
wobec wspó³istniej¹cej opornoœci koœci na
dzia³anie PTH.
Obecnie osteopatia glinowa wystêpuje
rzadko [5,21]. Obserwuje siê natomiast narastanie czêstoœci adynamicznej choroby
koœci zwi¹zanej z nadmiernym leczeniem
wtórnej nadczynnoœci przytarczyc zw³aszcza u chorych dializowanych otrzewnowo,
osób w wieku podesz³ym i niedo¿ywionych.
Ta postaæ osteodystrofii dotyczy oko³o 40%
chorych hemodializowanych i 50% dializowanych otrzewnowo. Czêsto wystêpuje u
chorych na cukrzycê. Natomiast znacznie
rzadziej u dzieci (15-20%).
W badaniu histopalologicznym stwierdza siê niewielk¹ iloœæ nieuwapnionego
osteoidu, a gromadzenie tetracykliny jest
prawie niewidoczne (ma³y obrót kostny). U
chorych z osteopati¹ glinow¹ stwierdza siê
równie¿ dodatnie barwienie na obecnoœæ
glinu [32].
Rozpoznanie adynamicznej choroby
koœci na podstawie badañ biochemicznych
nie jest pewne. U tych chorych stwierdzamy niskie stê¿enie iPTH (<100 pg/ml) oraz
ma³e stê¿enie izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej [<7,0 (lub 14,8) ng/ml] [22].
O przewlek³ym zatruciu glinem œwiadczy
podwy¿szone stê¿enie glinu w surowicy >
100 mg/l. W przypadku utrzymywania siê
stê¿enia glinu w surowicy pomiêdzy 50 i 100
mg/l i prawid³owym poziomie ferrytyny (>100
ng/ml) zaleca siê wykonanie testu z deferoksamin¹ (DFO) w celu oceny ryzyka osteopatii glinowej [21]. Wzrost stê¿enia glinu w
surowicy w teœcie DFO powy¿ej 150 mg/l
œwiadczy o wysokim prawdopodobieñstwie
osteopatii glinowej. Jednak przed podjêciem
leczenia tych chorych deferoksamin¹ zalecane jest wykonanie biopsji koœci.
Osteomalacja
U chorych dializowanych osteomalacja
jest najczêœciej spowodowana niedoborem
kalcytriolu w nastêpstwie niedostatecznej
poda¿y witaminy D3 w diecie, zwiêkszonej
utraty bia³ka wi¹¿¹cego witaminê D3 lub upoœledzonej aktywacji witaminy D3 w nerkach.
Osteomalacja mo¿e byæ równie¿ spowodowana nagromadzeniem glinu w organizmie
(które czêœciej powoduje osteopatiê glinow¹) lub niedo¿ywieniem i w konsekwencji
ujemnym bilansem fosforu [32].
Zaburzenie to wystêpuje stosunkowo
rzadko. W badaniu histopatologicznym
stwierdza siê du¿¹ powierzchniê niezmineralizowanego osteoidu. Gromadzenie tetracykliny jest niewidoczne jako konsekwencja
zmniejszonego obrotu kostnego. Barwienie
na obecnoœæ glinu mo¿e byæ dodatnie.
W badaniach biochemicznych zwraca
uwagê ma³e stê¿enie 25-OH-D3 w surowicy
(<30 ng/ml). W badaniu densytometrycznym
stwierdza siê ubytek mineralnej masy kostnej.
Osteodystrofia b2-mikroglobulinowa
Przyczyn¹ rozwoju osteodystrofii b2mikroglobulinowej jest nagromadzenie w
49
organizmie ß2-mikroglobuliny, która w ma³ym stopniu usuwana jest w trakcie hemodializy jak i dializy otrzewnowej [32]. Ta postaæ osteodystrofii nerkowej wystêpuje u
pacjentów d³ugo dializowanych (powy¿ej 10
lat). Charakteryzuje siê powstawaniem w
koœciach torbieli wype³nionych z³ogami amyloidu. Amyloid odk³ada siê równie¿ w strukturach stawów i tkankach oko³ostawowych
powoduj¹c bóle stawowe i ograniczenie ich
ruchomoœci (artropatia) oraz zespó³ cieœni
nadgarstka.
Rozpoznanie jest najczêœciej oparte na
wspó³wystêpowaniu objawów kostno-stawowych i zespo³u cieœni nadgarstka.
Osteoporoza
Osteoporoza jest coraz czêœciej stwierdzana równie¿ u chorych dializowanych, nie
z powodu choroby nerek, ale w nastêpstwie
coraz czêstszego rozpoczynania leczenia
nerkozastêpczego u chorych w podesz³ym
wieku. Na czêstsze wystêpowanie osteoporozy wp³ywa ma³a aktywnoœæ fizyczna, niedobór estrogenów (u kobiet), czêste stosowanie glikokortykosteroidów (u chorych z
k³êbuszkowymi zapaleniami nerek, chorobami uk³adowymi), zbyt restrykcyjna dieta
(nadmierne ograniczenie bia³ka w diecie),
kwasica metaboliczna zwi¹zana z d³ugotrwa³¹ chorob¹ nerek [10].
W badaniu histopatologicznym stwierdza siê zcieñczenie i zanik beleczek kostnych, zmniejszenie powierzchni osteoidu,
warstwa nowo tworzonej koœci widoczna
pomiêdzy warstwami wysyconymi tertacyklin¹ jest cienka. Pomiêdzy beleczkami widoczna jest tkanka t³uszczowa zamiast szpiku kostnego.
Badania biochemiczne s¹ ma³o przydatne dla ustalenia rozpoznania. W badaniu
densytometrycznym stwierdza siê ubytek
mineralnej masy kostnej.
Zwapnienia tkanek miêkkich
Zaburzenia mineralne stanowi¹ce sk³adow¹ CKD-MBD manifestuj¹ siê tworzeniem
zwapnieñ w tkankach miêkkich i œcianie
naczyniowej. Przyczyn¹ powstawania zwapnieñ w obrêbie tkanek miêkkich oko³ostawowych, w œcianach naczyñ krwionoœnych,
w miêœniu i zastawkach serca, spojówkach
ga³ek ocznych jest podwy¿szony iloczyn stê¿eñ w surowicy fosforu nieorganicznego i
wapnia (powy¿ej 55 mg2/dl2). Du¿e guzowate depozyty hydroksyapatytu tworz¹ce siê
w okolicach stawów powoduj¹ ograniczenie
ich ruchomoœci i s¹ przyczyn¹ dolegliwoœci
bólowych [19]. Zwapnienie b³ony œrodkowej
têtnic prowadzi do spadku podatnoœci naczyñ i przyczynia siê do wzrostu ryzyka chorób uk³adu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, udar, nadciœnienie
têtnicze) [33]. Zwapnienia w obrêbie miêœnia sercowego upoœledzaj¹ jego kurczliwoœæ i mog¹ byæ przyczyn¹ zaburzeñ przewodnictwa i rytmu serca. Zwapnienia zastawek prowadz¹ do rozwoju wad serca [29].
Zespó³ „czerwonych oczu” u hemodializowanych chorych jest skutkiem odk³adania
siê z³ogów wapnia w spojówkach ga³ek
ocznych.
Objawy kliniczne
Zaburzenia metabolizmu kostnego u
pacjentów z przewlek³ymi chorobami nerek
50
Tabela IV
Klasyfikacja osteodystrofii nerkowej oparta na ocenie morfologicznej bioptatu koœci.
Classiffication of renal osteodystrophy based on
morfological evaluation of bone biosy.
Osteody strofia ze zw iêkszony m obrotem kostny m
(osteitis fibrosa)
Ady nam iczna choroba koœci
Osteom alacja
Postaæ m ieszana
Osteody strofia ß2-m ikroglobulinow a
Tabela V
Biomarkery obrotu kostnego [26].
Biomarkers of bone turnover [26].
Osteoporoza
Uznane
W trakcie badañ
Stê¿enie iPTH
1-84 PTH/7-84 PTH
Stê¿enie 1-84 PTH (CAP)
Stê¿enie osteokalcy ny
Stê¿enie w apnia (Ca)
Stê¿enie osteoprotegery ny
Stê¿enie fosforu nieorganicznego (P)
Akty w noœæ izoenzy m u fosfatazy kw aœnej opornej na w inian (TRAP-5b)
Iloczy n CaxP
Stê¿enie C-koñcow ego usieciow anego telopepty du ³añcucha alfa
kolagenu ty pu I (CTX)
Stê¿enie w odorow êglanów
Stê¿enie N-koñcow ego propepty du prokolagenu ty pu I
Akty w noϾ fosfatazy zasadow ej (FZ)
Stê¿enie C-koñcow ego propepty du prokolagenu ty pu I
Stê¿enie izoenzy m u kostnego FZ
Stê¿enie FGF23
Stê¿enie 25-OH-D3
Stê¿enie fetuiny -A
Stê¿enie piry dy ny i dezoksy piry dy ny
Tabela VI
Docelowe wartoœci parametrów gospodarki wapniowo-fosforowej u chorych dializowanych [27].
Recommended values of calcium-phosphate parameters in dialysis patients [27].
Wartoœci docelow e
Stê¿enie fosforu nieorganicznego w surow icy
<1,1-1,8 m m ol/l (3,5 - 5,5 m g/dl)
Stê¿enie w apnia w osoczu
2,1 - 2,4 m m ol/l (8,4 - 9,5m g/dl)
Iloczy n w apniow o-fosforanow y osocza
< 55 m g2/dl2 (< 4,4 m m ol2/l2)
Stê¿enie iPTH w surow icy
150 - 300 pg/m l
Wêglan lantanu
Chlorowodorek sewelameru
Preparaty glinu
1970
Wêglan wapnia
1980
1990
2000
Kalcytriol
1alfa-hydroksykalcyferol
Parikalcytol
Cinakalcet
Rycina 4
Ewolucja farmakoterapii wtórnej nadczynnoœci przytarczyc.
Evolution of secondary hyperparathyroidism pharmacotherapy.
bardzo czêsto przebiegaj¹ bezobjawowo.
Bóle kostne s¹ charakterystyczne dla rzadko wystêpuj¹cej obecnie osteopatii glinowej.
Zwiêkszone ryzyko z³amañ pojawia siê zarówno przy nadmiernej supresji jak i nadczynnoœci przytarczyc. W badaniach przeprowadzonych w populacji japoñskiej najmniejsze ryzyko z³amañ dotyczy³o œrodkowego tercyla chorych hemodializowanych ze
stê¿eniem iPTH mieszcz¹cym siê w przedziale 62-202 pg/ml. Ryzyko wzglêdne z³amania kompresyjnego krêgu by³o 2,4-krotnie wy¿sze u chorych ze stê¿eniem iPTH w
surowicy poni¿ej 61 pg/ml (wartoœci typowe
dla adynamicznej choroby koœci) i 1,6-krotnie wy¿sze dla chorych ze stê¿eniem iPTH
powy¿ej 203 pg/ml [2].
Do innych nastêpstw klinicznych zwi¹zanych z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc
przebiegaj¹c¹ typowo z osteodystrofi¹ z wysokim obrotem kostnym nale¿¹ samoistne
zerwania œciêgien oraz œwi¹d skóry.
Zespó³ cieœni nadgarstka przebiegaj¹cy z upoœledzeniem przewodnictwa nerwowego jest typowy dla osteodystrofii b2-mikroglobulinowej.
Zwapnienia pozaszkieletowe objête
obecnie definicj¹ zaburzeñ mineralnych i
J. Chudek i wsp.
kostnych u pacjentów z przewlek³¹ chorob¹
nerek (CKD-MBD) wystêpuj¹ zarówno u
chorych z adynamiczn¹ chorob¹ koœci jak i
z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc.
Badania diagnostyczne
Jak wspomniano powy¿ej, z³otym standardem w diagnostyce osteodystrofii nerkowej pozostaje biopsja koœci. To inwazyjne
badanie jest jednak niezbyt chêtnie stosowane przez wielu klinicystów równie¿ ze
wzglêdu na niewielkie doœwiadczenie histopatologów w ocenie bioptatów kostnych [12].
Badanie to jest jednak podstawow¹ metod¹
w ró¿nicowaniu przyczyn osteodystrofii z
ma³ym obrotem kostnym (stê¿enie iPTH <
100 pg/ml) oraz ustalenia wskazañ do leczenia deferoksamin¹ w przypadku podejrzenia osteopatii glinowej.
Wœród badañ biochemicznych (tabela V)
podstawowe znacznie ma ocena stê¿enia
iPTH w surowicy [24,22]. Wartoœci stê¿eñ
iPTH w surowicy charakterystyczne dla poszczególnych postaci osteodystrofii
przedstawiono powy¿ej. W ostatnich latach
wprowadzono specyficzne testy do oznaczania ca³ej cz¹steczki 1-84 PTH (tzw.
CAP). Przeprowadzone dotychczas badania wskazuj¹ na podobn¹ przydatnoœæ oznaczenia iPTH i CAP, i nie uzasadniaj¹ wprowadzenie tego nowego oznaczenia do praktyki klinicznej [20].
U chorych dializowanych stê¿enia iPTH
nale¿y oznaczaæ co 3 miesi¹ce wraz z ocen¹ stê¿enia wapnia i fosforu nieorganicznego w osoczu.
Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta
Krajowego w dziedzinie nefrologii obejmuj¹
równie¿ oznaczenie stê¿enia 25-OH-D3 w
osoczu w przypadku podejrzenia osteomalacji. Stê¿enie poni¿ej 30 ng/ml przemawia
za niedoborem witaminy D3 [27].
Ocena stê¿enia glinu w surowicy jest
przydatna dla wykluczenia osteopatii glinowej. Stê¿enie poni¿ej 20-30 mg/l nale¿y
uznaæ za dopuszczalne [21].
Przydatnym badaniem w ocenie obrotu
kostnego u chorych dializowanych jest ocena izoenzymu kostnego fosfatazy alkalicznej. Stê¿enie 13-20 ng/ml nale¿y uznaæ za
prawid³owe. Badanie to nie zosta³o dotychczas uznane przez ekspertów jako niezbêdne w diagnostyce osteodystrofii nerkowej.
Inne badania biochemiczne - w tym izoenzym fosfatazy kwaœnej opornej na winian
(TRAP-5b), osteokalcyna, osteoprotegeryna – oczekuj¹ na weryfikacjê w badaniach
uwzglêdniaj¹cych biopsjê koœci (tabela V)
[26].
Ograniczon¹ przydatnoœæ w diagnostyce osteodystrofii nerkowej maj¹ badania
radiologiczne i badania densytometryczne
(DEXA) [26]. Wyniki tych badañ nie pozwalaj¹ na rozpoznanie rodzaju patologii kostnej. Badania radiologiczne s¹ natomiast niezbêdne dla oceny zwapnieñ metastatycznych tkanek oko³ostawowych oraz naczyñ
(zdjêcie boczne jamy brzusznej, wielorzêdowa tomografia komputerowa).
Profilaktyka
Najbezpieczniejszym i prawdopodobnie
najskuteczniejszym postêpowaniem jest
wczesna korekta zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforanowej w przewlek³ych chorobach nerek. Podstaw¹ jest stosowanie die-
ty z ograniczeniem poda¿ fosforu, preparatów wi¹¿¹cych fosforany w przewodzie pokarmowym (unikanie przewlek³ego podawania preparatów glinu), uzupe³nianie niedoboru witaminy D3. Docelowe wartoœci stê¿eñ
wapnia, fosforu i PTH w surowicy podaj¹ Zalecenia Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie nefrologii (tabela VI) [27].
Leczenie
Celem leczenia osteodystrofii nerkowej
jest przywrócenie prawid³owej przebudowy
koœci i zmniejszenie ryzyka z³amañ koœci. Cel
ten mo¿na uzyskaæ poprzez wp³yw na czynnoœæ przytarczyc, uzupe³nienie niedoboru
witaminy D oraz eliminacjê substancji o dzia³aniu szkodliwym na metabolizm koœci (glin).
Optymalna czynnoœæ przytarczyc charakteryzuje siê utrzymywaniem siê stê¿enia iPTH
pomiêdzy 150-300 pg/ml [24,27].
U chorych z wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc (iPTH>300 pg/ml) nale¿y d¹¿yæ do
zahamowania wydzielania PTH poprzez obni¿enie stê¿enia fosforanów: dieta z ograniczeniem fosforu do 800-1000 mg/dobê,
preparaty wi¹¿¹ce fosfor w przewodzie pokarmowym zawieraj¹ce wapñ (wêglan wapnia w dawce maksymalnej 6g/dobê) i nie
zawieraj¹ce wapnia oraz glinu (chlorowodorek sevelameru, a w nied³ugiej przysz³oœci
równie¿ wêglan lantanu), aktywne metabolity witaminy D (alfakalcydol, kalcytriol) lub
analogi witaminy D (np. parikalcytol) oraz jeœli
metody te zawiod¹ kalcymimetyk (cinakalcet) (rycina 4) [1,3,4,6,14,17,25,28,36]. Alternatyw¹ dla stosowania kalcymimetyku u
chorych z oporn¹ na leczenie wtórn¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc jest zabieg parathyreoidektomii lub przezskórne ostrzykiwanie
przytarczyc etanolem (ma³o popularne w
Polsce) [11,13,30].
Natomiast u chorych z wzglêdn¹ niedoczynnoœci¹ przytarczyc (iPTH<150 pg/ml)
d¹¿ymy do stymulacji przytarczyc zmniejszaj¹c dawkowanie preparatów wapnia (w przypadku hiperfosfatemii stosujemy sevelamer)
i aktywnych metabolitów witaminy D. Mo¿emy równie¿ obni¿yæ stê¿enie wapnia w p³ynie dializacyjnym do 1,25 mmol/l. Eliminujemy preparaty zawieraj¹ce glin. Pacjentów
niedo¿ywionych z ma³ym stê¿eniem fosforu
w surowicy zachêcamy do zwiêkszenia poda¿y bia³ka w diecie. W przypadku ciê¿kiej
osteopatii glinowej po wyrównaniu ewentualnego niedoboru ¿elaza prowadzimy leczenie deferoksamin¹ [22].
Modyfikuj¹c leczenie czêœciej kontrolujemy stê¿enie wapnia i fosforu w osoczu aby
zmniejszyæ ryzyko zaburzeñ wapniowo-fosforanowych.
Leczenie osteodystrofii b2-mikroglobulinowej jest wci¹¿ ma³o skuteczne w chwili
pojawienia siê dolegliwoœci. Jedyn¹ form¹
leczenia tych chorych jest transplantacja
nerki, która hamuje dalszy postêp choroby.
Profilaktyka tej postaci osteodystrofii polega
na stosowaniu dializatorów polisulfonowych
(najbardziej efektywnych w usuwaniu b2-mikroglobuliny) [32,22].
Osteodystrofia nerkowa u chorych
po transplantacji nerki
Zaburzenia metabolizmu koœci czêsto nie
ulegaj¹ normalizacji po udanym zabiegu
transplantacji nerki, nawet jeœli czynnoœæ
przeszczepionego narz¹du jest bardzo do-
Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2008 • 12 • Numer 1
bra. U tych chorych na wczeœniejsz¹ patologiê kostn¹ nak³adaj¹ siê nowe czynniki:
przetrwa³a nadczynnoœæ przytarczyc (trzeciorzêdowa), hamuj¹ce osteoblastogenezê
i stymuluj¹ce apoptozê osteocytów dzia³anie glikortykosteroidów [31]. W nastêpstwie
tego u pacjentów najczêœciej obserwowana jest adynamiczna choroba koœci (ok.
50% chorych) i osteoporoza (ok. 40% chorych). Szybkiej utracie masy kostnej po
transplantacji sprzyja wysokie stê¿enie
iPTH (>250 pg/ml), przewlekle stosowana
dawka prednizonu przekraczaj¹ca 7,5 mg
oraz wspó³istniej¹cy niedobór estrogenów
u kobiet.
U znacznej czêœci chorych prowadzona jest profilaktyka osteoporozy posteroidowej obejmuj¹ca podawanie preparatów
wapnia (1 g dziennie) i witaminy D3 (400800 mg dziennie). Podejmowano równie¿
próby leczenia bisfosfonianami (pamidronian). Stosowanie pamidronianu wydaje siê
uzasadnione u chorych z przetrwa³¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc, lub jeœli stwierdzamy istotne zmniejszenie uwapnienia koœci
(Tscore < -2,5 SD) przy wspó³istnieniu: cukrzycy, bólów kostnych, przebytego z³amania
koœci [7]. Ograniczenia te wynikaj¹ z faktu,
¿e leczenie pamidronianem mo¿e prowadziæ do adynamicznej choroby koœci.
U chorych z trzeciorzêdow¹ nadczynnoœci¹ przytarczyc i istotn¹ hiperkalcemi¹
(1 mg/dl powy¿ej górnej wartoœci normy)
czêsto jedyn¹ mo¿liwoœci¹ leczenia jest paratyreoidektomia. Prowadzone s¹ badania
nad zastosowaniem cinakalcetu u tych chorych jako metody alternatywnej dla leczenia chirurgicznego. Wyniki badañ pokazuj¹ jednak, ¿e korzystny efekt cinakalcetu
zanika po zaprzestaniu leczenia [18].
Podsumowanie
Profilaktyka zaburzeñ gospodarki wapniowo-fosforowej jest równie¿ najskuteczniejsz¹ metod¹ leczenia zaburzeñ mineralnych i kostnych u pacjentów z przewlek³¹
chorob¹ nerek. Profilaktykê nale¿y podejmowaæ u chorych z przewlek³ymi chorobami nerek w stadium CKD 3 – gdy obliczony
klirens kreatyniny endogennej zmniejsza siê
poni¿ej 60 ml/min. Takie postêpowanie
mo¿e uchroniæ znaczn¹ grupê chorych
przed powik³aniami zwi¹zanymi z CKDMBD.
W chwili obecnej wybór optymalnego
leczenia CKD-MBD nie jest oparty na badaniach EBM (evidence based medicine).
Wci¹¿ brak odpowiedzi na wiele wa¿nych,
nurtuj¹cych pytañ. Nie wiemy jak znacznie
powinna byæ ograniczona poda¿ bia³ka w
diecie, które preparaty wi¹¿¹ce fosforany
w przewodzie pokarmowym zmniejszaj¹
najbardziej œmiertelnoœæ z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak równie¿ na ile poda¿
preparatów wapnia powinna zostaæ ograniczona. Nie wiemy ponadto jakie preparaty witaminy D lub jej analogi najskuteczniej
wp³ywaj¹ na redukcjê œmiertelnoœci pacjentów z PChN oraz jaki wp³yw na œmiertelnoœæ wywiera stosowanie cinakalcetu. Na
koniec kwesti¹ otwart¹ jest ocena prze³o¿enia nak³adów ponoszonych w zwi¹zku z
leczeniem CKD-MBD na zmniejszenie chorobowoœci i œmiertelnoœci tej grupy chorych.
51
Piœmiennictwo
1. Andress D. L., Norris K. C., Coburn J. W. et al.:
Intravenous calcitriol in the treatment of refractory
oseitis fibrosa of chronic renal failure. N Engl. J. Med.
1989, 321, 274.
2. Atsumi K., Kushida K., Yamazaki K. et al.: Risk
factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33, 287.
3. Bleyer A.J., Burke S.K., Dillon M. et al.: A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer
hydrochloride with calcium acetate in the treatment
of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am.
J. Kidney Dis. 1999, 33, 694.
4. Block G. A., Martin K.J., de Francisco A.L. M. et
al.: Cinalcet for secondary hyperparathyroidism in
patients receiving hemodialysis. N. Engl. J. Med.
2004, 350, 1516.
5. Cannata-Andia J.B., Fernandez-Martin J.L.: The
clinical impact of aluminium overload in renal failure.
Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 9.
6. Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P.: Treat to Goal
Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemo-dialysis patients. Kidney Int. 2002, 62, 245.
7. Coco M., Glicklich D., Faugere M. C. et al.: Prevention of bone loss in renal transplant recipients: a prospective, randomized trial of intravenous pamidronate. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2669.
8. Coen G., Ballanti P., Balducci A. et al.: Serum
osteoprotegerin and renal osteodystrophy. Nephrol.
Dial. Transplant. 2002, 17, 233.
9. Couttenye M.M., D'Haese P.C., Verschoren W.J.
et al.: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int 1999, 73, S70.
10. Cunningham J., Sprague S.M., Cannata-Andia J.
et al.: Osteoporosis Work Group. Osteoporosis in
chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43,
566.
11. Elder D.J.: Parathyreoidectomy in calcimimetic era.
Nephrology 2005, 10, 511.
12. Ferreira M.A.: Diagnosis of renal osteodystrophy:
when and how to use biochemical markers and noninvasive methods; when bone biopsy is needed.
Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, 8.
13. Fukagawa M., Kitaoka M., Tominaga Y. et al.:
Guidelines for percutaneous ethanol injection therapy
of the parathyroid glands in chronic dialysis patients.
Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, iii31-33.
52
14. Goldberg D.I., Dillon M.A., Slatopolsky E.A. et
al.: Effect of RenaGel, a non-absorbed, calcium- and
aluminum-free phosphate binder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in
end-stage renal disease patients. Nephrol. Dial.
Transplant. 1998, 13, 2303.
15. González E.A.: The role of cytokines in skeletal remodelling: possible consequences for renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 945.
16. Hamdy N. A., Kanis J. A., Beneton M.N. et al.:
Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone
disease in middle to moderate renal failure. BMJ
1995, 310, 358.
17. Harrison T.S., Scott L.J.: Lanthanum carbonate.
Drugs 2004, 64, 985.
18. Kruse A.E., Eisenberger U., Frey F.J., Mohaupt
M.G.: The calcimimetic cinacalcet normalizes serum
calcium in renal transplant patients with persistent
hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant.
2005, 20, 131.
19. Kuzela D.C., Huffer W.E., Conger J.D. et al.: Soft
tissue calcification in chronic dialysis patients. Am.
J. Pathol. 1977, 86, 403.
20. Lehmann G., Stein G., Huller M. et al.: Specific
measurement of PTH (1-84) in various forms of renal osteodystrophy (ROD) as assessed by bone
histomorphometry. Kidney Int. 2005, 68, 1206.
21. Malluche H.H.: Aluminium and bone disease in
chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2002,
17, 21.
22. Martin K.J., Olgaard K., Coburn J.W. et al.: Diagnosis, assessment, and treatment of bone turnover
abnormalities in renal osteodystrophy. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 558.
23. Martinez I., Saracho R., Montenegro J., Llach F.:
The importance of dietary calcium and phosphorus
in the secondary hyperparathyroidism of patients with
early renal failure. Am. J. Kidney Dis. 1997, 29, 496.
24. Massry S., Eknoyan G.: K/DOQI clinical practice
guidelines for bone metabolism and disease in
chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42,
S1.
25. McIntyre C.W., Patel V., Taylor G.S. et al.: A prospective study of combination therapy for hyperphosphataemia with calcium-containing phosphate
binders and sevelamer in hypercalcaemic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17,
1643.
26. Moe S., Drüeke T., Cunningham J. et al.: Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int.
2006, 69, 1945.
27. Nowicki M., Czekalski S., Rutkowski B. i wsp.:
Zalecenia Grupy Roboczej Zespo³u Krajowego
Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii
dotycz¹ce rozpoznawania i leczenia zaburzeñ
gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów z
przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek - uaktualnienie
2005. Nefrol. Nadciœn. Têtn. 2005, 5, 7.
28. Quarles L.D., Yohay D.A., Carroll B.A. et al.: Prospective double-blindplacebo controlled trial of pulse
oral versus intravenous calcitriol treatment of hyperparathyroidism in ESRD. Kidney Int. 1994, 45, 1710.
29. Raggi P., Boulay A., Chasan-Taber S. et al.: Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link
between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, 695.
30. Rocha P.N., Berkoben M., Crinin R.E., Quarles
L.D.: Indication for parathyreoidectomy in end-stage
renal disease. UpToDate 2004.
31. Rojas E., Carlini R.G., Clesca P. et al.: The
pathogenesis of osteodystrophy after renal transplantation as detected by early alterations in bone
remodeling. Kidney Int. 2003, 63, 1915
32. Rutkowski B., Czekalski S.: Praktyczny poradnik
rozpoznawania i leczenia zaburzeñ Ca-P u pacjentów z niewydolnoœci¹ nerek. Gdañsk, Poznañ 2005.
33. Salusky I. B., Goodman W.G.: Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol. Dial.
Transplant. 2002, 17, 336.
34. Slatopolsky E., Brown A., Dusso A.: Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, S54.
35. Somerville P. J., Kaye M.: Resistance to parathyroid hormone in renal failure: Role of vitamin D
metabolites. Kidney Int. 1978, 14, 245.
36. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al.:
Paracalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003, 63,
1483.
J. Chudek i wsp.