Niepłodność małżeńska Andrologia Techniki wspomaganego rozrodu

Niepłodność małżeńska
Andrologia
Techniki wspomaganego rozrodu
Monika Grymowicz
Definicja
Brak ciąży po roku regularnego współżycia bez
antykoncepcji
10-15% par
Dotyczy obojga partnerów
Podział



30% niepłodność żeńska
30% niepłodność męska
40% problem po obu stronach
10-15% idiopatyczna
Pierwotna
Wtórna
NIEPŁODNOŚĆ ŻEŃSKA
Niepłodność żeńska






Zaburzenia endokrynologiczne
Czynnik jajnikowy
Czynnik jajowodowy
Czynnik maciczny
Czynnik szyjkowy
Niepłodność immunologiczna
Najczęstsze przyczyny niepłodności – zaburzenia owulacji
Najczęstszy pojedynczy czynnik w świecie– niedrożność jajowodów
(WHO)
Niepłodność żeńska - podział

Oś podwzgórze-przysadka-jajnik
- zaburzenia ogólne (dializy, niedobory żywieniowe,
ch.Cushinga itp.)
- hiperprolaktynemia
- niedoczynność tarczycy
- anoreksja
- jartogenna (np.neuroleptyki)
- PCOs
Niepłodność żeńska - podział

Czynnik jajnikowy
- dysgenezje gonadalne (z.Turnera)
- niedorozwój jajników
- przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników
Niepłodność żeńska - podział



Czynnik jajowodowy
-zapalenie jajowodu
-endometrioza
-zrosty pooperacyjne
Czynnik szyjkowy
- przeszkoda na poziomie szyjki
- nieprawidłowy śluz szyjkowy
Czynnik maciczny
-mięśniaki
-wady,przegrody
-polipy
Niepłodność żeńska - diagnostyka







Wywiad
Badanie ogólne
Badanie ginekologiczne
Owulacja (krzywa termiczna, P, pik LH)
LH, FSH, TSH, PRL z MTC
Drożność jajowodów (HSG, laparoskopia)
Badanie śluzu szyjkowego
NIEPŁODNOŚĆ MĘSKA
Niepłodność męska - diagnostyka




Wywiad (wiek, w.rodzinny, zawód, choroby,
operacje)
Badanie ogólne
Badanie nasienia
FSH, LH, T, PRL
Niepłodność męska

Wywiad rodzinny




Chirurgiczny





Cukrzyca
Wady wrodzone
Choroby dziedziczne
Oper przepukliny pachwinowej
Resekcja szyi pęcherza
Spodziectwo
wnętrostwo
Zapalenia



Zapalenie jąder i najądrza (świnka)
Zapalenia gruczołu krokowego i pęcherza
gruźlica
Niepłodność męska - wywiad

Leki

Immunosupresyjne (azoospermia)
Leki działające na OUN: p/padaczkowe, lit, neuroleptyki, imipramina
Antyhistaminowe (oligospermia)
Hipotensyjne (zab libido, erekcji i ejakulacji)
Androgeny (hamują spermatogenezę i sekrecję testosteronu)
Kortykoidy (oligospermia)
Nitrofurantoina (ruchliwość plemników)
Spironolakton (efekt estrogenny, ginekomastia)
halotan
Onkologia
 Chemioterapia (azoospermia)
 Radioterapia ( od przejściowej oligospermii do nieodwracalnej
azoospermii)









Niepłodność męska - wywiad

Nałogi




Zawód





Nikotyna
Alkohol ?
narkotyki
Intoksykacje
Promienie X
Mikrofale
Podwyższona temeratura
Podwyższona temperatura



Żylaki powrózka nasiennego
Sauna
zawodowy
Niepłodność męska - wywiad

Zatrucia





Tlenek węgla
Metale ciężkie
Herbicydy
Insektycydy
Rozpuszczalniki
Zaburzenia ejakulacji

Ejakulacja wsteczna 3-6%
 Uszkodzenie zwieracza
pęcherza
 Neuropatia
cukrzycowa

Brak ejakulacji 5-8%
 Uszkodzenie rdzenia
 Leki (neuroleptyki, leki
antydepresyjne,
hipotensyjne)
 Neuropatia
cukrzycowa
Badanie nasienia
objętość
pH
> 2ml
7,2-8,0
Stężenie plemników
Całkowita ilość plemników
Ruchliwość
Morfologia
>20mln/ml
>40mln
>50%
>30% form prawidłowych
Żywotność
Leukocyty
MAR test
>75%
<1mln/ml
<10% pl. pozytywnych
Badanie nasienia
Azoospermia
 Oligozoospermia
 Astenozoospermia
 Nekrozoospermia
 Teratozoospermia

oligoastenoteratozoospermia
Nieprawidłowe nasienie

Azoospermia pozasekrecyjna 7-10%



Wrodzone (mukowiscydoza)
Nabyte (zakażenia, traumatyzacja)
Azoospermia sekrecyjna 7-10%
 Wnętrostwo


Genetyka
toksyczne
Nieprawidłowe nasienie

Oligoastenoteratospermia 40-60%







Astenozoospermia 10-15%



Wnętrostwo
Żylaki
Zakażenia
Hipertermia
Chemioterapia
toksyny
Autoimmunizacja posttraumatyczna
Akinezja witki plemnika (z Kartegenera)
Teratospermia 2-5%

Zespół okrągłej główki plemnika i braku akrosomu
Niepłodność męska - genetyka


Podwzgórzowe i ogólne
- zespół Kallmanna
- zespół Prader-Willi
- z. Bardet Biedl
- anemia sierpowatokrwinkowa
- beta-talasemia
Gonadalne
- z.Klinefeltera (47XXY)
- 47 XYY
- delecja genu AZF
- 46 XX fenotyp męski
- z. Noonan
- dystrofia miotoniczna
Poza
gonadalne
- mukowiscydoza
- z.Younga
- z. Kartagenera
- niedobór 5 –alfa reduktazy
- zaburzenia receptora
androgenowego
Kariotyp

Ciężka oligospermia lub azoospermia


Mikrodelecje na długim ramieniu Y (AZF)
Obustronny wrodzony brak lub niedrożność
przewodów nasiennych (jedna z 1000 mutacji genu
CFTR – łagodna postać mukowoscydozy)
Immunologiczne aspekty bezdzietności

ASA – p –ciała PRZECIWPLEMNIKOWE

APA – p- ciała ANTYFOSFOLIPIDOWE
?
„wrogi” śluz szyjkowy
Testy sugerujące obecność przeciwciał
p/plemnikowych
 Post Coital Test (Simsa-Huhnera)



6-12 godz po stosunku, 1-2 dni przed owulacją, po 2-4 dniach abstynencji
Liczba ruchliwych plemników
Test Kurzoka-Millera –
 test krzyżowy penetracji plemników in vitro
INDUKCJA OWULACJI
INDUKCJA OWULACJI





Cytrynian clomifenu
Gonadotropiny: hMG, purified hMG, rFSH
Analogi GnRH
Agoniści dopaminy (w hiperprolaktynemii)
Metformina (w insulinooporności)
TECHNIKI ROZRODU
WSPOMAGANEGO
MEDYCZNIE
ART
Techniki rozrodu wspomaganego medycznie

Inseminacja (IUI-H, IUI-D)


IVF (in vitro fertilisation)
ICSI (intracytoplasmic sperm injection)
FER (frozen embryo replacement)
OD (oocyte donation)
PGD (preimplantation genetic diagnosis)
IVM (in vitro maturation)

Klonowanie reprodukcyjne ???




IVF
Superowulacja – long protocol
14dni
8dni
1-10dni
36h
3dni
HCG
USG, E2
FSH
GnRHa
D1
D21
USG
ER
ET
IVF
OOCYT
ZAPŁODNIENIE
ZYGOTA
2-KOMÓRKOWY ZARODEK
4-KOMÓRKI
MORULA
BLASTOCYSTA
IMPLANTACJA, GASTRULACJA
ICSI
TECHNIKI WSPOMAGANEGO ROZRODU
1978 - IVF
 1992 - ICSI





1994 - plemniki z
najądrzy lub z jądra
1995 - efektywne
ICSI u myszy
1995 - wydłużona
spermatyda
1995 - okrągła
spermatyda
PZD
ICSI
SUZI
ZAPŁODNIENIE











spermatogeneza w jądrze
dojrzewanie w najądrzach
ejakulacja
kapacytacja
corona radiata
otoczka przejrzysta
fuzja z oolemmą
wniknięcie plemnika
utworzenie przedjądrzy
odtworzenie 2n
pierwszy podział
ICSI
ICSI - wskazania


TMC (total motile count) plemników < 1mln
Plemniki







z najądrza (MESA)
Z biopsji chirurgicznej jądra (TESE)
Z punkcji jądra (PESA lub TESA)
Niepowodzenia IVF
Brak zapłodnień w IVF
Zaawansowana endometrioza
Niepłodność immunologiczna
ICSI
ICSI
ICSI
ICSI - zagrożenia







gamety „genetycznie obciążone”
stymulacja hormonalna komórek jajowych
ominięcie wielu etapów fizjologicznego zapłodnienia
cały plemnik dostaje się do środka komórki jajowej
mechaniczny uraz
hodowla in vitro
PVP, hialuronidaza
• ciąże mnogie
• propagacja zaburzeń genetycznych
• wady wrodzone ?
FER
(frozen embryo replacement)

Mrożenie zarodków
 Nadliczbowych
 W odwołanych cyklach
Trudności techniczne
krioprotektanty zewnętrzne, wewnętrzne
Stopniowe, manual seeding na –7 st
Witryfikacja
Odmrażanie - pasaż
Przeżywalność ok. 60 % (gdy przetrwa >50% blastomerów
ET w naturalnym lub przygotowanym E+P cyklu
Kriokonserwacja
Plemników (łatwe)
 Oocytów (wciąż nieefektywne)




Wrzeciono mitotyczne
Duża komórka
Tkanki jajnikowej


2004 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym
otrtotopowym
2006 – pierwsza ciąża po przeszczepieniu autologicznym
heterotropowym (przedramię)
IVM

Wciąż mało efektywne
PGD
genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna

Wskazania


Nosicielstwo zaburzeń strukturalnych chromosomów lub chorób
monogenowych u rodziców
Obciążony wywiad genetyczny
badanie przesiewowe aneuploidii
 Wiek pacjentki
 Nawracające niepowodzenia IVF
PGD
genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna

Materiał




Ciałka kierunkowe
Blastomery (6-10 komórkowego zarodka)
Komórki trofoektodermy blastocysy
Metody



PCR
FISH
W przyszłości mikromacierze
PGD
genetyczna diagnostyka przedimplantacyjna

Najczęstsze choroby jednogenowe
 Autosomalne recesywne:
mukowiscydoza, beta-talasemia, rdzeniowa atrofia mięśniowa

Autosomalne dominujace:
ch Huntingtona, dystrofia miotoniczna, z Marfana

Sprzężone z ch X:
dystrofia mięsniowa Duchenne’a, hemofilia, z łamliwego
chromosomu X
ART. – skala i efektywność
Techniki wspomaganego rozrodu
(ART – assisted reproductive technology)


Niepłodność – 10-15 % par
Europa 2001
 740 klinik
 289 690 cykli
 1-3.9% urodzeń
Kliniki IVF w Polsce (2001)

Liczba 15 (11 raportujących do ESHRE)
897 cykli IVF
2277 cykli ICSI
1043 FER
45 ED
Łącznie 4262 cykli

Niemcy – 109 klinik, 71752 cykle





Human Reproduction vol.20, noV, pp1158-1176, 2005
Efektywność IVF
21,7% ciąż na rozpoczęty cykl
 26,1% ciąż na ET
 13,3% porodów na cykl
 15,9% porodów na ET

Efektywność ICSI
29,7% ciąż na cykl
 32,6% ciąż na ET
 15,9% porodów na cykl
 17,4% porodów na ET

ART - RYZYKO
Ryzyko
OHSS
 GEU
 Ciąże mnogie
 Nowotwory jajnika ?
 Wady wrodzone
 Propagacja zaburzeń genetycznych

RYZYKO

Po biopsji oocytów (rzadkie)
 Krwawienia
 PID
 Uszkodzenia narządów trzewnych
GEU
Min 2x
 Uszkodzone jajowody
 Indukcja owulacji
 Technika ET
 Ciąże heterotopowe

OHSS
Zespół hiperstymulacji jajników
(OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome)




Jatrogenny zespół występujący w fazie lutealnej cyklu, w
którym zastosowano indukcję owulacji (hiperowulacji), z
objawami powiększenia jajników i zwiększenia
przepuszczalności naczyń
Częstość: 1-33% cykli
Zazwyczaj proces samoograniczjący się
Zgony
Holandia 1985-1997 – 4 pacjentki
OHSS - objawy











Powiększone jajniki
Zaburzenia gastryczne
Przesunięcie płynów do trzeciej przestrzeni
Zaburzenia elektrolitowe
Hemokoncentracja
Nieprawidłowe parametry wątrobowe
Skąpomocz
Skręt jajnika
Wstrząs hipowolemiczny
Zaburzenia krzepnięcia
ARDS
OHSS - podział





Łagodny
Średni
Ciężki (1-10%)
Wczesny OHSS – 3-7dni po hCG
 Ostra reakcja na egzogenny hCG
Późny OHSS – 12-17 dni po hCG (ciąża)
 Wpływ endogennego hCG
 ciąże mnogie (45.5% vs 29.1% u pacjentów bez OHSS)
 Ciężkie OHSS (68%)
OHSS – prewencja?








Czynniki ryzyka: młode, szczupłe, PCO, ciąża, szczeg. mnoga,
wywiad
Indywidualne, ostrożne dobieranie dawki FSH
Ścisłe monitorowanie (USG, E2) od 7-8 dnia
USG >20-25 (15mm) pęcherzyków
E2 > 3000-4000 pg/ml
Albuminy w dniu OR
HCG
 Odroczyć
 Zmniejszyć dawkę
 Odwołać (i IVM)
 Zastąpić analogami GnRh
Ciąża
 Odroczyć przez zamrożenie zarodków
 Transfer jednego zarodka
OHSS - leczenie
Objawowe
 Płyny i.v. (krystaloidy, koloidy, albuminy)
 Diuretyki (ostrożnie)
 Heparyny drobnocząsteczkowe
 Odbarczenie wodobrzusza

Ciąże mnogie
Indukcja owulacji – ciąże mnogie
Cytrynian klomifenu
 10% bliźniąt
 1% ciąż mnogich wyższego rzędu
 Gonadotropiny przysadkowe
 Ok. 25% ciąż mnogich

Ciąże mnogie

Polska 2001
 72.7 % ciąże pojedyncze
 26.5 % ciąże bliźniacze
 0.8 % (n=4) ciąże trojacze
Powikłania dla matki








Niedokrwistość (2x)
PIH, rzucawka, HELLP (5-10x)
GDM (3% w ciąży pojedynczej, 5-8% bliźniaczej, >10%w trojaczej)
Krwotok po porodzie (atonia, pęknięcia macicy)
Cięcia cesarskie
Przedłużone hospitalizacje
Depresja poporodowa
Umieralność (Europa)


4.4-5.2/100 000 urodzeń pojedynczych
10.2-14.9/100 000 porodów w ciążach mnogich
The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, 1856-1864
Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction
– the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.
Powikłania perinatologiczne



Poród przedwczesny
 95.9% trojaczków (śr. 32 tyg)
 53.8% bliźniaków (śr. 35 tyg)
Porody <32 tygodnia i/lub <1500g
 5x częstsze u bliźniąt
 17x częstsze w ciążach trojaczych
Umieralność dzieci po IVF (Belgia 1993-2002)
 ciąże bliźniacze 3x
 ciąże trojacze 6x
The ESHRE Capri Workshop Group 2000 Multiple gestation pregnancy, Hum Reprod, 15, 1856-1864
Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction –
the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.
Powikłania perinatologiczne



Mechaniczna wentylacja
 1.8% dzieci z ciąż pojedynczych
 7.5% z ciąż bliźniaczych
 22.1% z ciąż trojaczych
Wylewy do OUN
 0.4% dzieci z ciąż pojedynczych
 1.9% z ciąż bliźniaczych
 5.6% z ciąż trojaczych
RDS
 1.6% dzieci z ciąż pojedynczych
 8.0 % z ciąż bliźniaczych
 20.4% z ciąż trojaczych
Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction –
the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.
Dzieciństwo

Inwalidztwo
Bliźnięta (1.7% średnie, 1.3% ciężkie)
 Trojaczki (2.9% średnie, 1.7% ciężkie)


Porażenie mózgowe
5-6x częściej u dzieci z ciąż bliźniaczych
 17-20x częściej u trojaczków


Opóźniony rozwój umysłowy
 45% dzieci urodzonych <1500g w 8-11 rż
Ombelet W i wsp 2005. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction –
the Belgian project, Hum Reprod Update, 11, 3-14.
eSET – elective single embryo transfer


SET - transfer 1 zarodka (+ w braku ciąży, transfer 1
zamrożonego zarodka) = DET
Szwecja i Finlandia ok. 60% transferów to SET
Ciąże bliźniacze < 10%
 0 trojaczków

Hameberger L i wsp. 2005. Avoidance of multiple pregnancy by use of single embryo transfer. Minerva
Ginecol. 57, 15-19
Kjellberg AT i wsp. 2005. Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and pediatric
outcome and cost-effectiveness analysis. Hum Reprod 20, w druku
Wady wrodzone
Wady wrodzone
Hansen M i wsp. 2005 Assisted reproductive technologies and the risk of
birth defects – a systematic review. Hum Reprod 20, 328-338.
Analiza 25 anglojęzycznych prac (1990-2003)
Wnioski: ryzyko wad wrodzonych u dzieci urodzonych po
IVF/ICSI jest podwyższone (OR ok. 1.3)
Wady wrodzone
IVF a ICSI

Duże wady wrodzone
3.4% po ICSI
 3.8% po IVF


Wady chromosomalne

Ok. 5% dzieci po ICSI jest zagrożonych
wadami chromosomalnymi (gł zw. z
chromosomem Y)
Boundelle M i wsp. 2002 Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (19911999) and of 2995 infants born after IVF (1983-1999). Hum Reprod 17, 671-694.
Lie RT i wsp. 2005 Birth defects in children conceived by ICSI compared with children
conceived by other IVF-methods; a met a-analysis, Int J Epidem, 34, 696-701
Wady wrodzone

Przyczyny zwiększonego ryzyka wad wrodzonych
 Niepłodność
 Wiek
 Indukcja owulacji
 Hodowla in vitro
 mikromanipulacje
 Mrożenie gamet i zarodków
 Hodowla do stadium blastocycty
 Ciąże mnogie
Rak jajnika
Ryzyko raka jajnika
Zwiększone ryzyko raka jajnika po
IVF
 Rossing MA i wsp. 1994
 Shushan A i wsp. 1996
 Whittemore AS i wsp. 1992
 Fishel S iwsp. 1989
 Shonam Z. 1994
Nie wykazano zwiększonego
ryzyka jajka jajnika po IVF
 Venn A i wsp. 2001
 Dor J i wsp. 2002
 Mosgraad BJ i wsp. 1997
 Potashnik G i wsp. 1999
 Parazzini F i wsp. 2001
Rak jajnika a IVF


Niepłodność i bezdzietność są niezależnymi
czynnikami ryzyka rozwoju raka jajnika
Nie udowodniono zwiększenia ryzyka raka jajnika
u pacjentek, u których stosowano indukcję
owulacji i IVF
Powikłania -wnioski
Najpoważniejsze powikłania indukcji owulacji to zespół
hiperstymulacji jajników i wysoki odsetek ciąż mnogich
Z powodu braku wiedzy na temat patogenezy i czynników ryzyka
OHSS nie istnieje bezpieczny protokół stymulacji owulacji
W celu uniknięcia poważnych powikłań, występujących w ciążach
mnogich, zalecany jest transfer tylko jednego zarodka w
większości cykli IVF
Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu zwiększa ryzyko
wystąpienia:
wad wrodzonych u dzieci,
a w przypadku ICSI także wad chromosomalnych
Indukcja owulacji zdaje się nie zwiększać ryzyka raka jajnika
Celem technik wspomaganego rozrodu nie
jest ciąża, ale poród zdrowego dziecka.
Dziękuję za uwagę !