Najnowsze postępy w rozpoznawaniu i leczeniu amyloidozy serca
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Artur Jurczyszyn1 Anna Engel2 Marek Rajzer3 Jacek Czepiel4 Grzegorz Mazur5 Najnowsze postępy w rozpoznawaniu i leczeniu amyloidozy serca Oddział Kliniczny Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki Serce jest narządem często zajmowanym przez różne postaci amyloidozy; kardiomiopatie są główną przyczyną śmiertelności pacjentów z amyloidozą. Amyloidoza serca jest często rozpoznawana z opóźnieniem w związku z niespecyficznością objawów i nierozpoznawaniem wczesnych oznak amyloidowych zmian w sercu w rutynowych badaniach obrazowych. Sposób leczenia amyloidozy serca zależy od rodzaju białka amyloidu. W leczeniu amyloidozy związanej z immunoglobulinami stosuje się chemioterapię układową z przeszczepieniem lub bez przeszczepienia komórek macierzystych, zaś w leczeniu rodzinnej amyloidozy transtyretynowej u wybranych pacjentów stosuje się przeszczep wątroby. Trwają badania kliniczne nad wykorzystaniem siRNA w leczeniu kardiomiopatii związanych z amyloidozą transtyretynową oraz nad zastosowaniem stabilizatorów białek amyloidu. Rokowania zależą od rodzaju białka amyloidu; gorsze wyniki obserwuje się w przypadku amyloidozy łańcuchów lekkich. Opieka wspomagająca jest kamieniem węgielnym postępowania leczniczego; oczekuje się, że postęp w dziedzinie obrazowania serca i proteomiki pozytywnie wpłynie na naszą umiejętność diagnozowania, prognozowania rezultatów i leczenia amyloidozy serca. The heart is an organ often occupied by various forms of amyloidosis; cardiomyopathies are the leading cause of mortality in patients with amyloidosis. Cardiac amyloidosis is often diagnosed late because of nonspecific symptoms and missed early signs in the imaging routine. A method for treating cardiac amyloidosis depends on the type of amyloid protein. In the treatment of amyloidosis associated with immunoglobulins systemic chemotherapy is used without transplant or stem cell transplantation and in the treatment of familial transthyretin amyloidosis liver transplantation is used. There are still clinical studies on the use of siRNA for the treatment of cardiomyopathy associated with transthyretin amyloidosis, and on the use of amyloid protein stabilizers. The prognosis depends on the type of amyloid protein; worse results observed in the case of light chain amyloidosis. Care support is the cornerstone of treatment; it is expected that advances in cardiac imaging and proteomics positive impact on our ability to diagnosis, prognosis and treatment outcomes of amyloidosis of the heart. Amyloidoza jest zróżnicowaną grupą schorzeń charakteryzujących się odkładaniem nieprawidłowo zwiniętych (amyloidogennych) białek prekursorowych o konfiguracji arkusza beta w przestrzeni międzykomórkowej różnych tkanek. Dzięki tak charakterystycznej jednorodności struktury, nierozgałęzione włókna amyloidu różnego pochodzenia są odporne na proteolizę w szerokim zakresie warunków fizykochemicznych (temperatura, pH) [1]. Heterogenność różnych postaci amyloidozy wynika z szerokiej gamy białek prekursorowych (aktualnie znanych jest ponad 30 białek) i znajduje odbicie w fakcie, że postaci te należą do grup chorób zakaźnych (choroba prionowa), nowotworowych (układowa amyloidoza łańcuchów lekkich (AL)), neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera) i dziedzicznych (amyloidoza rodzinna) [2]. Pod względem klinicznym amyloidoza przejawia się jako choroba miejscowa lub układowa. Mięsień sercowy jest narządem często zajmowanym przez różne postaci układowej amyloidozy; najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z amyloidozą jest śmierć w mechanizmie niewydolności krążenia w przebiegu kardiomiopatii amyloidowej. Niniejszy artykuł koncentruje się na problemie amyloidozy serca, ze szczególnym uwzględnieniem ostatnich postępów w rozumieniu patofizjologii i leczeniu kardiomiopatii amyloidowej. 1 Oddział Kliniczny Elektrokardiologii Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. Jana Pawła II w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. Jacek Lelakowski 2 I Oddział Kliniczny Kardiologii i Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego Kierownik: Prof. dr hab. Danuta Czarnecka 3 Klinika Chorób Zakaźnych UJ CM Kierownik: Dr hab med. Aleksander Garlicki 4 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego Krwi Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Grzegorz Mazur 5 Dodatkowe słowa kluczowe: kardiomiopatia amyloidowa amyloidowe zmiany sercowe amyloidoza serca Additional key words: amyloid cardiomyopathy cardiac amyloid changes cardiac amyloidosis Adres do korespondencji: Dr n. med. Artur Jurczyszyn Oddział Kliniki Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie 31-501 Kraków, ul Kopernika 17 Tel.: 12 – 424-76-00, fax 12-424-74-26 e-mail: [email protected] 340 Progress in the diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis Przegląd informacji podstawowych Serce jest drugim pod względem częstości narządem zajmowanym przez zmiany amyloidowe. Z wyjątkiem miejscowej amyloidozy przedsionkowej (AANF) wywołanej białkiem natriuretycznym (BNP), amyloidoza serca jest niemal zawsze chorobą układową. Klinicznie istotne zajęcie mięśnia sercowego obserwuje się w amyloidozie łańcuchów lekkich (AL), starczej amyloidozie układowej A. Jurczyszyn i wsp. (SSA) i niektórych postaciach amyloidozy rodzinnej (ATTR). Białka amyloidogenne mogą zajmować dowolny obszar anatomiczny serca, w tym mięśniówkę komór i przedsionków, tkankę zastawkową, przestrzeń okołonaczyniową (wokół i w małych naczyniach krwionośnych) oraz układ przewodzący [3]. Makroskopowe badanie zajętego amyloidem serca wykazuje charakterystyczne pogrubienie ścian wszystkich czterech jam serca ze szczególnym wskazaniem na pogrubienie przegrody międzykomorowej. Unikalną cechą kardiomiopatii amyloidowej jest powiększenie jam obu przedsionków z małym lub prawidłowym wymiarem wewnętrznym lewej komory (LV). W obrazie mikroskopowym obserwuje się złogi amyloidu w przestrzeni pozakomórkowej, prowadzące do rozdzielenia i zniekształcenia komórek. Nie istnieje charakterystyczny wzór złogów sercowych typowy dla danego podtypu schorzenia. Zajęcie mięśnia sercowego może nastąpić w dowolnym stadium choroby i może się od początku manifestować objawami sercowymi w obrazie klinicznym, zostać przypadkowo wykryte podczas oceny innych objawów lub być wykryte podczas autopsji. Wszystkie postaci amyloidozy serca mogą prowadzić do podobnych objawów sercowych, jednak charakteryzują się różną szybkością progresji i mogą zostać rozpoznane różnicowo w oparciu o istotne wskazówki kliniczne. Szczegółowa charakterystyka poszczególnych podjednostek białkowych zawarta jest w Tabeli 1. Patogeneza Patogeneza tworzenia włókien amyloidu i wynikających z niego uszkodzeń narządowych nadal jest przedmiotem badań, które jak dotąd nie przyniosły jednoznacznego wyjaśnienia przyczyn procesu tworzenia włókien amyloidowych. Do zidentyfikowanych czynników należą zwiększone stężenie białek prekursorowych amyloidu, tworzenie zmutowanych białek, zaburzenia proteolizy oraz wewnętrzna niestabilność białek [4]. Oprócz nieprawidłowo pofałdowanych białek, w złogach amyloidu często znajduje się złożone cząsteczki takie, jak proteoglikany, glikozaminoglikany czy surowiczy amyloid P (SAP), przyczyniające się do tworzenia i stabilizacji amyloidu. Zagadnienie tropizmu narządowego poszczególnych białek amyloidu nie zostało dobrze wyjaśnione [5, 6]. Istnieje prawdopodobieństwo, że oprócz właściwości białka amyloidogennego, rozkład amyloidu w poszczególnych tkankach określają również lokalne czynniki działające na poziomie samego narządu. Za główny mechanizm odpowiadający za Tabela I Najczęstsze rodzaje amyloidozy serca [25, 42-50]. The most common types of amyloidosis of the heart. Parametr AL. ATTR (mutacyjna) ATTR (typu dzikiego) AA AANF Nazwa pospolita Pierwotna amyloidoza układowa (immunoglobulinowych łańcuchów lekkich) Rodzinna amyloidoza transtyretynowa Starcza amyloidoza układowa Amyloidoza wtórna Izolowana amyloidoza przedsionka serca Częstość/ chorobowość 2000-3000 przypadków/rok Zróżnicowanie w różnych rasach Wariant Val122Ile u 4% Afroamerykanów. Wariant Val30Met u rasy kaukaskiej. Mężczyźni powyżej 70. r.ż. Zapadalność wrasta z wiekiem. Niezbyt częsta. (głównie Basem Morza Śródziemnego) Częsta. Białko prekursorowe Łańcuchy lekkie immunoglobulin Transtyretyna zmutowana Transtyretyna typu dzikiego Białko SAA Przedsionkowy peptyd natriuretyczny Źródło białka Transformowane plazmocyty Wątroba Wątroba Wątroba Przedsionki serca Zajęcie narządów Serca, nerki, wątroba, obwodowy układ nerwowy, autonomiczny układ nerwowy, przewód pokarmowy, tkanka miękka Serce, układ nerwowy, autonomiczny układ nerwowy, przewód pokarmowy Serce, rzadko układ nerwowy Nerki, wątroba, przewód pokarmowy, bardzo rzadko serce Przedsionki serca Główne nieprawidłowości Niskie napięcie QRS Pseudozawałowy wzór w EKG Zgrubienie IVS, rzadko Objawy kliniczne - kardiomiopatia restrykcyjna - prawokomorowa niewydolność serca - przedsionkowe zaburzenia rytmu - komorowe zaburzenia rytmu (zwykle letalne) - obraz dusznicy bolesnej (rzadko) - hepatosplenomegalia - nudności i wymioty - zespół nerczycowy - niedociśnienie ortostatyczne - neuropatia sensoryczna - pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego, - zastoinowa niewydolność krążenia, - neuropatia nerwu pośrodkowego (cieśń nadgarstka) - zespół nerczycowy, - zespół złego wchłaniania, - hepatosplenomegalia, - zajęcie narządów wewnątrzwydzielniczych (tarczyca, nadnercza) - tachyarytmie, np. migotanie przedsionków, - kardiomiopatia przerostowa, -kardiomiopatia rozstrzeniowa Objawy charakterystyczne - zajęcie tkanki miękkiej - „oczy pandy” - poduszka barkowa Leczenie Chemioterapia (standardowa lub z SCT) Przeszczepienie wątroby Opieka wspomagająca Leczenie stanu zapalnego Przeszczepienie nerek Brak specyficznego leczenia Leczenie kardiologiczne - leczenie niewydolności krążenia (zła tolerancja ACE inhibitorów, B-blokerów) - niekiedy konieczność implantacji rozrusznika serca (bradyarytmie) - leczenie niewydolności krążenia (diuretyki, ACE inhibitory, B-blokery) - leczenie typowe zastoinowej niewydolności krążenia Rola przeszczepienia serca U wybranych pacjentów Konieczny następczy SCT Można łączyć z przeszczepieniem wątroby Rzadko u młodszych pacjentów Nie Nie Rokowania/przeżycia Złe 3-5 miesięcy przy towarzyszącej CHF 8-10 lat od pierwszej wizyty 5-8 lat od rozpoznania Ogólnie dobre Dobre - zgrubienie przegrody międzykomorowej, - zaburzenia wchłaniania AA: Wtórna amyloidoza układowa; AANF: Amyloidoza przedsionkowego czynnika natrtiuretycznego; AL: Amyloidoza (immunoglobulinowych) łańcuchów lekkich; ATTR: Amyloidoza typu transtyretynowego; CHF: zastoinowa niewydolność serca; IVS: przegroda międzykomorowa; SAA: Surowiczy amyloid A; SCT: Przeszczep komórek macierzystych; TTR: Transtyretyna Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6 341 dysfunkcję serca uznaje się fizyczne następstwa nacieku amyloidowego - zaburzające strukturę i funkcję. Istnieje kilka dowodów wskazujących na działanie również dodatkowych mechanizmów, które mogą mieć większe znaczenie w powodowaniu uszkodzeń serca obserwowanych w przebiegu kardiomiopatii związanych z określonymi rodzajami amyloidozy. Przerost i wzrost masy serca są wyraźniejsze w SSA niż AL, choć pacjenci z SSA mogą przeżyć wiele lat ze stosowaniem jedynie opieki wspomagającej. Czas przeżycia pacjentów z amyloidozą AL o porównywalnym lub nawet łagodniejszym stopniu zajęcia mięśnia sercowego jest krótszy. Ponadto, opublikowane ostatnio wyniki badań u pacjentów z AL wykazały poprawę stężenia markerów uszkodzenia mięśnia sercowego oraz echokardiograficznych parametrów hemodynamicznych wraz ze zmniejszeniem poziomu amyloidogennych łańcuchów lekkich w wyniku terapii układowej [7,8]. W przedklinicznych modelach in vivo wykazano również bezpośrednią cytotoksyczność amyloidogennych łańcuchów lekkich, prowadzącą do znacznej dysfunkcji mięśnia sercowego przy nieobecności złogów włókien amyloidowych [9,10]. Dokładny mechanizm komórkowy odpowiedzialny za tę toksyczność jest nieznany; za możliwą przyczynę uważa się tworzenie wolnych rodników tlenowych z indukcją apoptozy kardiomiocytów [11]. dotychczas nieznanej etiologii), zwłaszcza z obustronnym zespołem cieśni nadgarstka, nową dysfunkcją układu autonomicznego, niewyjaśnioną inaczej utratą masy ciała oraz hepatomegalią w sytuacji nieobecności znanej choroby wątroby [12]. W przypadku podejrzenia amyloidozy chorego należy poddać dokładnemu badaniu fizykalnemu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na oznaki przeciążenia objętościowego (obrzęki obwodowe, przepełnienie żył szyjnych), niedociśnienia ortostatycznego, makroglosji (Ryc. 1, 2), plamicy amyloidowej, hepatosplenomegalii i neuropatii sensorycznej. Wstępne analizy laboratoryjne powinny obejmować pełne badanie morfologii krwi obwodowej, profile czynnościowe: nerek i wątroby, badania stężenia elektrolitów w surowicy, koagulogram, elektroforezę z immunofiksacją białek surowicy i poziom białka w dobowej zbiórce moczu oraz nefelometryczne pomiary wolnych łańcuchów lekkich w surowicy. W Tabeli II wymieniono najczęstsze nieprawidłowości obserwowane Tabela II Typowe nieprawidłowości wyników laboratoryjnych w kardiomiopatii amyloidowej. Typical abnormalities in the laboratory results in amyloid cardiomyopathy. Rozpoznanie Amyloidoza jest schorzeniem o złym rokowaniu, głównie z uwagi na zbyt późne rozpoznanie. Jest to szczególnie ważne stwierdzenie w przypadku AL, gdzie szybki przebieg choroby współwystępuje z brakiem specyficznych objawów. Amyloidoza zajmuje głównie nerki, serce, układ nerwowy i przewód pokarmowy, należy ją uwzględniać w diagnostyce różnicowej wszystkich chorych z objawami w obrębie tych narządów. Amyloidozę należy podejrzewać zwłaszcza u pacjentów z białkomoczem, niewyjaśnioną niewydolnością serca (szczególnie rozkurczową), nową neuropatią obwodową (o Rycina 1 Makroglosja u pacjenta z pierwotną amyloidoza układową. Macroglossia in patient with primary systemic amyloidosis. 342 we wstępnych analizach prowadzonych pod kątem amyloidozy, zwłaszcza u pacjentów z amyloidozą AL. Rozpoznanie amyloidozy musi zostać potwierdzone w badaniu histopatologicznym. Opcje lokalizacji biopsji obejmują podskórną tkankę tłuszczową ściany jamy brzusznej (biopsja „fat pad”), naczyniową tkankę podśluzówkową przewodu pokarmowego (mniejsze ślinianki z jamy ustnej, tkanka miękka warg, biopsja odbytnicy) lub biopsję szpiku kostnego. Według najnowszych standardów połączenie biopsji szpikowej i biopsji aspiracyjnej podskórnej tkanki tłuszczowej ściany jamy brzusznej pozwala na postawienie rozpoznania pierwotnej amyloidozy układowej u 85% pacjentów. Ogólnie przyjmowana za standard w diagnostyce amyloidozy serca biopsja wsierdzia (prawej komory), nie jest wymagana u pacjentów z mniej inwazyjną amyloidozą stwierdzoną na podstawie bioptatu obwodowego (naruszenie tylko ciągłości skóry, bez konieczności naruszania ciągłości Nieprawidłowość Uwagi Testy czynnościowe wątrobowy Hipoalbuminemia Spowodowana zespołem nerczycowym Podwyższona aktywność fosfatazy zasadowej Najwcześniejszy kliniczny wskaźnik zajęcia wątroby Morfologia Niedokrwistość mikrocytarna Spowodowana utratą krwi w wyniku angiopatii amyloidowej Ciałka Howella-Jolly’ego Wskazujące na zaawansowane zajęcie wątroby i śledziony Podwyższone wartości PT i PTT Niedobór czynnika X Wolne łańcuchy lekkie w surowicy Wskaźnik ciężkości AL o znaczeniu rokowniczym. odpowiedzi hematologicznej Biomarkery sercowe Troponina T lub I Wskaźnik uszkodzenia mięśnia sercowego o znaczeniu rokowniczym. Marker odpowiedzi narządowej. NT‑proBNP Wskaźnik niewydolności serca o znaczeniu rokowniczym. Marker odpowiedzi narządowej Rycina 2 Okołostawowy naciek amyloidu prowadzi do wystąpienia objawu „poduszki barkowej” u pacjenta z układową amyloidozą łańcuchów lekkich. Periarticular infiltration of amyloid leads to withdrawal symptom „shoulder pads” in a patient with systemic light chain amyloidosis. A. Jurczyszyn i wsp. śluzówki) przy widocznym zajęciu serca w badaniach nieinwazyjnych. Biopsja serca jest wymagana w przypadku, gdy serce jest jedyną lokalizacją złogów amyloidowych (ujemne wyniki biopsji obwodowych), przed przeszczepieniem serca lub w przypadku podejrzenia odrzucania przeszczepionego serca [13]. Następnym krokiem po ustaleniu rozpoznania histologicznego powinno być ustalenie rodzaju amyloidu [14]. Dokładne ustalenie rodzaju amyloidu ma szczególne znaczenie przy wykluczaniu rodzinnej ATTR, która może klinicznie przypominać amyloidozę. Nawet u 10% pacjentów z amyloidozą inną niż amyloidoza AL może występować współistniejąca monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu, co może prowadzić do błędnego rozpoznania AL [15]. Kolejnym etapem postępowania po potwierdzeniu rozpoznania i rodzaju amyloidozy jest ustalenie skali zajęcia narządów. Najważniejszym narządem zajmowanym w przebiegu amyloidozy jest serce; ma to dominujące znaczenie w rokowaniu. ● Elektrokardiogram (EKG) W przebiegu amyloidozy występują często pomijane nieprawidłowości w zapisach EKG [16] (Ryc. 3). Należy do nich niski woltaż zespołów QRS; występuje on nawet u dwóch trzecich pacjentów z AL [17]. U pacjentów z amyloidozą ATTR we wcześniejszym stadium choroby zapisy EKG charakteryzują się z kolei napięciowymi kryteriami przerostu mięśnia lewej komory (LVH) nawet w 29% przypadków [18]. Niski woltaż QRS w obecności obserwowanego echokardiograficznie przerostu mięśnia lewej komory bardzo mocno wskazuje na zaawansowaną kardiomiopatię amyloidową [19]. Bloki odnóg pęczka Hisa mogą być obserwowane u nawet 40% pacjentów z ATTR [17]. Dodatkowo nieprawidłowości zapisów EKG obserwowane często w przebiegu amyloidozy obejmują brak progresji załamków R w odprowadzeniach V1-V3, co bywa interpretowane jako pozawałowego lub zawałowego pochodzenia zespoły QS [20]. Pacjenci z pseudozawałowym obrazem w EKG często poddawani są badaniu koronarograficznemu, które nie wykazuje zmian w naczyniach nasierdziowych. W rzadkich przypadkach u chorych może wystąpić faktyczne niedokrwienie mięśnia sercowego spowodowane amyloidowym naciekiem małych tętnic wewnątrzsercowych; u tych pacjentów rozpoznanie stawiane jest zazwyczaj podczas autopsji. ● Biomarkery sercowe Spowodowane amyloidozą uszkodzenie komórek mięśnia sercowego prowadzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowych białek i enzymów do krążenia układowego, gdzie można badać ich stężenia. Dostępność oznaczeń biomarkerów sercowych takich, jak troponina sercowa T (cTnT) i I oraz mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) w surowicy przyczyniła się istotnie do poprawy w opiece nad pacjentami z kardiomiopatią związaną z AL [21], w oparciu o wartości stężeń biomarkerów opracowano skalę prognostyczną w tej chorobie [22]. ● Badanie echokardiograficzne serca Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6 Rycina 3 EKG u pacjenta z amyloidozą - niski woltaż zespołów QRS. ECG in patient with amyloidosis - decreased QRS voltage. (ECHO) Spektrum zmian obserwowanych w badaniu ECHO w amyloidozie serca jest szerokie i obejmuje w początkowych stadiach choroby łagodną dysfunkcję rozkurczową o typie upośledzonej relaksacji a w stadiach zaawansowanych zarówno dysfunkcję rozkurczową o typie restrykcyjnym tzn. wysoką amplitudę fali E , skrócenie czasu deceleracji fali szybkiego biernego napełniania i niską amplitudę fali przedsionkowej jak i dysfunkcję skurczową lewej komory [23,24]. Dwuwymiarowe ECHO jest techniką szeroko dostępną i mogącą stanowić nieocenione narzędzie w badaniu pacjentów z kardiomiopatią amyloidową [25]. W amyloidozie serca w początkowym okresie choroby często obserwuje się prawidłową frakcję wyrzutową i brak powiększenia lewej komory (LV). W dalszym przebiegu dochodzi zwykle do zmniejszenia frakcji wyrzutowej nadal jednak przy niepowiększonej lewej komorze. Zwiększona grubość ścian LV wynikająca z nacieku zapalnego w amyloidozie serca może być mylnie przypisana nadciśnieniowej chorobie serca – najczęstszej przyczynie przerostu mięśnia lewej komory (LVH). W AL grubość przegrody międzykomorowej w rozkurczu powyżej 1,5 cm wiąże się z istotnie gorszym rokowaniem [26]. Za zmianę charakterystyczną dla amyloidozy w dwuwymiarowym badaniu echokardiograficznym uznaje się grudkowe lub plamiste świecenie w obrębie mięśnia lewej komory. Jednak zdania na temat czułości i specyficzności tego objawu są podzielone [27,28]. Pogrubienie wolnej ściany prawej komory i powiększenie jam obu przedsionków a także uogólnione pogrubienie tkanki zastawek są obserwacjami pomocnymi w rozpoznaniu kardiomiopatii amyloidowej [29]. W zaawansowanych stadiach choroby rozstrzeń i utrata prawidłowej funkcji przedsionków może prowadzić do tworzenia wewnątrzsercowych zakrzepów z dużym ryzykiem zatorowości systemowej i płucnej. Obraz ten jest czę- sto dopełniany obecnością płynu w worku osierdziowym [27]. Standardowa echokardiografia dopplerowska dostarcza u chorych z amyloidozą serca istotnych informacji prognostycznych, wykazano że skrócenie czasu deceleracji fali szybkiego napełniania lewej komory (<150ms) wiąże się z istotnym pogorszeniem rokowania [30]. Nowe techniki echokardiograficzne jak tkankowa echokardiografia dopplerowska TDI (tissue doppler imaging), analiza odkształcenia (strain) i tempa odkształcenia (strain rate), technika śledzenia markerów akustycznych (speckle tracking echocardiography) dostarczają istotnych informacji o wczesnych stadiach rozwoju amyloidozy serca i są pomocne w różnicowaniu z kardiomiopatią przerostową i wtórnymi przyczynami przerostu. Zmiana typowa i stosunkowo wczesna to gorsze odkształcenie podłużne (strain) w segmentach podstawnych, które wykazuje związek z rokowaniem [31-33]. ● Badanie obrazowe serca metodą rezonansu magnetycznego (MRI) Badania techniką rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym są obiecującą metodą diagnostyczną, coraz częściej wykorzystywaną w ocenie chorób serca [34]. Badania MRI pozwalają na bardzo dokładne zmierzenie ściany mięśnia sercowego. Ponadto, kinetyka wzmocnienia gadolinowego może dostarczyć specyficznych wskazówek na temat amyloidozy serca [35]. Badania MRI z kontrastem fazowym, podobnie jak echokardiografia dopplerowska, mogą dostarczyć istotnych informacji na temat dynamicznych parametrów przepływu [36]. Nowe techniki takie, jak relaksometria techniką rezonansu magnetycznego, pozwalają na scharakteryzowanie składu fizycznego tkanek i ocenę ich właściwości dynamicznych [37]. Umożliwiając czynnościową ocenę serca, nowe techniki MR nie tylko pomagają w stawianiu wczesnych rozpoznań, ale również potencjalnie 343 Tabela III Czynniki predykcyjne złych wyników leczenia układowej amyloidozy łańcuchów lekkich. Predictors of poor treatment of the systemic light chain amyloidosis. Zaawansowana niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) Czas deceleracji napływu mitralnego <150 ms Grubość IVS > 1,5 cm LVEF <45% Maksymalne przednioboczne podstawne wzdłużne odkształcenie skurczowe ≤ –7.5% Troponina T > 0,035 mg/l NT‑proBNP > 332 ng/l Obciążenie wolnymi łańcuchami lekkimi >18 mg/dl Kwas moczowy > 8 mg/dl IVS: przegroda międzykomorowa; LVEF: Frakcja wyrzutowa lewej komory; NT‑proBNP: N-końcowy fragment prohormonu peptydu natriuretycznego typu B; NYHA: New York Heart Association. NT‑proBNP: N końcowy propeptyd mózgowego peptydu natriuretycznego NT-pro BNP; PT: czas protrombinowy; PTT: czas częściowej tromboplastyny umożliwiają ocenę odpowiedzi narządu na leczenie. ● Obrazowanie radioizotopowe Postępy w obrazowaniu jądrowym opartym na znacznikach promieniotwórczych wydają się być obiecujące pod kątem zastosowań w rozpoznawaniu amyloidozy układowej. Scyntygrafia znakowanego izotopem 123 I osoczowego amyloidu P (SAP) jest prototypową metodą wykorzystania medycyny jądrowej w obrazowaniu obciążenia tkanek amyloidem, bez możliwości oceny zajęcia mięśnia sercowego. Izotopy technetu (99mTc) pozwalają na identyfikację zajęcia mięśnia sercowego, jednak charakteryzują się różną czułością i specyficznością względem różnych rodzajów amyloidozy [38,39]. Postępowanie lecznicze. Postępowanie zależy od rodzaju białka amyloidowego i opiera się na dwóch głównych zasadach: opanowania źródła produkcji białka amyloidu oraz objawowego/ wspomagającego leczenia niewydolności serca. Opis leczenia w poszczególnych rodzajach amyloidozy zawarty jest w Tab. I. W Tab. III przedstawiono czynniki predykcyjne złego rokowania u pacjentów z AL. Rokowanie Rokowanie w przypadku amyloidozy serca zależy w dużym stopniu od rodzaju podstawowego białka amyloidu. Pacjenci z amyloidozą AL i objawową zastoinową niewydolnością krążenia (CHF) oraz zaawansowanym zajęciem mięśnia sercowego wskazywanym przez poziom biomarkerów charakteryzują się medianą przeżycia rzędu 3-5 miesięcy. Znacznie lepsze rokowania spotyka się w sercowej amyloidozie rodzinnej i SSA, pomimo znacznie większego nacieku mięśnia sercowego obserwowanego w badaniach obrazowych w porównaniu z AL [40]. Z reguły mediana czasu przeżycia w SSA i rodzinnej ATTR mieści się w zakresie od 5 do 8 lat [41]. Wnioski i perspektywy Amyloidoza jest grupą rzadkich zaburzeń o wyjątkowym mechanizmie patoge344 nezy cząsteczkowej. Serce jest narządem często zajmowanym przez amyloidozę. Najczęstsze objawy amyloidozy serca to: restrykcyjna kardiomiopatia, CHF, zaburzenia przewodzenia. Konieczne jest wczesne rozpoznanie choroby, ponieważ opóźnienie diagnozy ma wpływ na rezultaty kliniczne. Oczekuje się, że poczynione ostatnio postępy w dziedzinie obrazowania serca ułatwią wczesne rozpoznawanie i natychmiastowe przystępowanie do leczenia. Najczęstszą i najcięższą postacią amyloidozy jest amyloidoza łańcuchów lekkich. Standardowa chemioterapia i SCT u starannie dobranych pacjentów mogą mieć istotny wpływ na rezultaty kliniczne i wydłużać czas przeżycia. Do schematów leczenia AL włączane są nowe chemioterapeutyki. Ortotropowe przeszczepienie wątroby (OLT) jest jedyną ustaloną metodą prowadzącą do kompletnego wyleczenia amyloidozy rodzinnej; u wybranych chorych konieczny może być również przeszczep serca. Oczekujmy, że postęp w dziedzinie obrazowania serca, i proteomiki i inżynierii genetycznej wpłynie na poprawę wszystkich aspektów opieki medycznej nad pacjentami z kardiomiopatią amyloidową. W niedalekiej przyszłości techniki scyntygraficzne wykorzystujące czułe i specyficzne znaczniki radionuklidowe pozwalające na śledzenie określonych rodzajów białek amyloidowych mogą wyeliminować konieczność wykonywania biopsji wsierdzia i dostarczyć podstaw do obiektywnej oceny obciążenia tkanki mięśnia sercowego amyloidem, które to obciążenie będzie można śledzić w czasie rzeczywistym w ramach oceny odpowiedzi na leczenie. Dzięki opracowaniu RNAi do stosowania w leczeniu ATTR, inżynieria genetyczna otworzyła drogę do nowych metod leczenia tych śmiertelnych schorzeń rodzinnych i może wyeliminować konieczność wykonywania przeszczepień wątroby. Oczekuje się, że postępy w dziedzinach biologii molekularnej, oprogramowania bioinformatycznego i wykorzystania obliczeń kwantowych w dziedzinie proteomiki pozwolą na lepsze zrozumienie architektury molekularnej materiału amyloidowego u poszczególnych pacjentów i mogą doprowadzić do opracowania wysoce specyficznych „stabilizatorów” lub „mobilizatorów” włókien, mogących przyczyniać się do poprawy stanu narządu poprzez szybkie zmniejszenie obciążenia amyloidem, a tym samym zapewnić wysoce zindywidualizowaną opiekę medyczną nad chorym. Podsumowanie Kardiomiopatia amyloidowa Amyloidoza jest heterogenną grupą zaburzeń, wśród których najczęstsze są amyloidoza immunoglobulinowych łańcuchów lekkich i amyloidoza transtyretynowa (ATTR). Główną przyczyną chorobowości i śmiertelności związanej z układową amyloidozą jest kardiomiopatia. Rozpoznanie Rozpoznanie ustala się w oparciu o badania obrazowe serca, jednak wymaga ono potwierdzenia histologicznego. Oczekuje się, że postępy w dziedzinie obrazowania serca poprawią wczesne wykrywanie i dostarczą istotnych informacji prognostycznych. Leczenie Leczenie i rokowania zależą od białka prekursorowego odpowiedzialnego za schorzenie. Kardiomiopatię AL leczy się przy użyciu chemioterapii systemowej z przeszczepem lub bez przeszczepu komórek macierzystych. Oczekuje się, że zastosowanie RNAi poprawi rezultaty kliniczne leczenia ATTR. Skuteczne w leczeniu wybranych pacjentów z amyloidozą i rodzinną ATTR jest przeszczepienie serca. Rokowanie Opóźnienie rozpoznania wiąże się z wysoką śmiertelnością. Troponina i NT-proBNP dostarczają krytycznych informacji dotyczących rokowania i przebiegu amyloidozy. Zaawansowana kardiomiopatia AL wiąże się z medianą czasu przeżycia wynoszącą 6 miesięcy. Średni czas przeżycia w amyloidozie transtyretynowej wynosi 5-8 lat i zależy od rodzaju mutacji. Piśmiennictwo: 1. Picken MM: Amyloidosis - where are we now and where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 545-551. 2. Sipe J D, Benson M D, Buxbaum J N, Ikeda S, Merlini G. et al: Amyloid fibril protein nomenclature: 2012 recommendations from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2012; 19: 167-170. 3. Falk RH: Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation 2005; 112: 2047-2060. 4. Merlini G, Bellotti V: Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med. 2003; 349: 583-596. 5. Perfetti V, Palladini G, Casarini S, Navazza V, Rognoni P. et al: The repertoire of lambda light chains causing predominant amyloid heart involvement and identification of a preferentially involved germline gene, IGLV1-44. Blood 2012; 119: 144-150. 6. Perfetti V, Palladini G, Casarini S, Navazza V, Rognoni P. et al: Analysis of V(lambda)-J(lambda) expression in plasma cells from primary (AL) amyloidosis and normal bone marrow identifies 3r (lambdaIII) as a new amyloidassociated germline gene segment. Blood 2002; 100: 948-953. 7. Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, Bergethon P, Sarnacki D. et al: Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood A. Jurczyszyn i wsp. 1996; 88: 2801-2806. 8. Dember LM, Sanchorawala V, Seldin DC, Wright DG, LaValley M. et al: Effect of dose-intensive intravenous melphalan and autologous blood stem-cell transplantation on AL amyloidosisassociated renal disease. Ann Intern Med 2001; 134: 746-753. 9. Liao R, Jain M, Teller P, Connors LH, Ngoy S. et al: Infusion of light chains from patients with cardiac amyloidosis causes diastolic dysfunction in isolated mouse hearts. Circulation 2001; 104: 1594-1597. 10. Mishra S, Guan J, Plovie E, Seldin DC, Connors LH. et al: Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 305: H95-H103. 11. Brenner DA, Jain M, Pimentel DR, Wang B, Connors LH. et al: Human amyloidogenic light chains directly impair cardiomyocyte function through an increase in cellular oxidant stress. Circ Res 2004; 94: 1008-1010. 12. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A: Amyloidosis: recognition, confirmation, prognosis, and therapy. Mayo Clin Proc. 1999; 74: 490-494. 13. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A: Therapy for immunoglobulin light chain amyloidosis: the new and the old. Blood Rev. 2004; 18: 17-37. 14. Kapoor P, Thenappan T, Singh E, Kumar S, Greipp PR: Cardiac amyloidosis: a practical approach to diagnosis and management. Am J Med 2011; 124: 1006-1015. 15. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR 3rd, Dogan A: Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009; 114: 4957-4959. 16. Esplin BL, Gertz MA: Current trends in diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Curr Probl Cardiol. 2013; 38: 53-96. 17. Kingman A, Pereira NL: Cardiac amyloidosis. JSC Med Assoc. 2001; 97: 201-206. 18. Rapezzi C, Merlini G, Quarta CC, Riva L, Longhi S. et al: Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types. Circulation 2009; 120: 1203-1212. 19. Dungu J, Sattianayagam PT, Whelan CJ, Gibbs SD, Pinney JH. et al: The electrocardiographic features associated with cardiac amyloidosis of variant transthyretin isoleucine 122 type in Afro-Caribbean patients. Am Heart J. 2012; 164: 72-79. 20. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, Thompson RE, Kuo C. et al: Noninvasive diagnosis of biopsyproven cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 410-415. 21. Cheng Z, Zhu K, Tian Z, Zhao D, Cui Q, Fang Q: The findings of electrocardiography in patients with cardiac amyloidosis. Ann Noninvas Electrocardiol. 2013; 18: 157-162. 22. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF. et al: Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 6 primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004; 22: 3751-3757. 23. R H. Falk: Diagnosis and Management of the Cardiac Amyloidoses Circulation. 2005; 112: 2047-2060. 24. Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD: Updates in Cardiac Amyloidosis: A Review J Am Heart Assoc. 2012;1: e000364. 25. Falk RH, Dubrey SW: Amyloid heart disease. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52: 347-361. 26. Ogiwara F, Koyama J, Ikeda S, Kinoshita O, Falk RH: Comparison of the strain Doppler echocardiographic features of familial amyloid polyneuropathy (FAP) and lightchain amyloidosis. Am J Cardiol. 2005; 95, 538-540. 27. Tsang W, Lang RM: Echocardiographic evaluation of cardiac amyloid. Curr Cardiol Rep. 2010; 12: 272-276. 28. Żelichowski G: Diagnostyka amyloidozy układu sercowo-naczyniowego Diagnosis of cardiovascular amyloidosis. Choroby Serca i Naczyń 2010; 7: 40–48. 29. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK. et al: Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012; 30: 989-995. 30. Cueto-Garcia L, Reeder GS, Kyle RA, Wood DL, Seward JB. et al: Echocardiographic findings in systemic amyloidosis: spectrum of cardiac involvement and relation to survival. J Am Coll Cardiol. 1985; 6: 737-743. 31. Kusunose K, Yamada H, Iwase T, Nishio S, Tomita N. et al: Images in cardiovascular medicine: cardiac magnetic resonance imaging and 2-dimensional speckle tracking echocardiography in secondary cardiac amyloidosis. Circ J. 2010; 74: 1494–496. 32. Sun JP, Stewart WJ, Yang XS, Donnell RO, Leon AR. et al: Differentiation of hypertrophic cardiomyopathy and cardiac amyloidosis from other causes of ventricular wall thickening by two-dimensional strain imaging echocardiography. Am J Cardiol. 2009; 103: 411–415. 33. Phelan D, Collier P, Thavendiranathan P, Popović ZB, Hanna M. et al: Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Heart 2012; 98: 1442e 1448. 34. Baccouche H, Maunz M, Beck T, Gaa E, Banzhaf M. et al: Differentiating cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy by use of threedimensional speckle tracking echocardiography. Echocardiography 2012; 29. 668-677. 35. van den Driesen RI, Slaughter RE, Strugnell WE: MR findings in cardiac amyloidosis. AJR Am. J. Roentgenol. 2006; 186: 1682-1685. 36. Maceira AM, Joshi J, Prasad SK, Moon JC, Perugini E. et al: Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation 2005; 111: 186-193. 37. Rubinshtein R, Glockner JF, Feng D, Araoz PA, Kirsch J. et al: Comparison of magnetic resonance imaging versus Doppler echocardiography for the evaluation of left ventricular diastolic function in patients with cardiac amyloidosis. Am. J. Cardiol. 2009; 103, 718-723. 38. Hosch W, Bock M, Libicher M, Ley S, Hegenbart U, Dengler TJ et al: MRrelaxometry of myocardial tissue: significant elevation of T1 and T2 relaxation times in cardiac amyloidosis. Invest Radiol. 2007; 42, 636-642. 39. Falk RH, Dorbala S: Pursuing an underdiagnosed disease: a simple imaging test for increasing suspicion of cardiac amyloidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38, 467-469. 40. Dubrey SW, Cha K, Skinner M, LaValley M, Falk RH: Familial and primary (AL) cardiac amyloidosis: echocardiographically similar diseases with distinctly different clinical outcomes. Heart 1997; 78, 74-82. 41. Sattianayagam PT, Hahn AF, Whelan CJ, Gibbs SD, Pinney JH. et al: Cardiac phenotype and clinical outcome of familial amyloid polyneuropathy associated with transthyretin alanine 60 variant. Eur Heart J. 2012; 33, 1120-1127. 42. Seldin DC, Berk JL, Sam F, Sanchorawala V: Amyloidotic cardiomyopathy: multidisciplinary approach to diagnosis and treatment. Heart Fail. Clin. 2011; 7, 385-393. 43. Sanchorawala V: Light-chain (AL) amyloidosis: diagnosis and treatment. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1, 1331-1341. 44. Antoni G, Lubberink M, Estrada S, Axelsson J, Carlson K. et al: In vivo visualization of amyloid deposits in the heart with 11C-PIB and PET. J. Nucl. Med. 2013; 54, 213-220. 45. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, Leleu X, Benboubker L, Hermine O. et al: Highdose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med. 2007; 357, 1083-1093. 46. Kristen AV, Dengler TJ, Hegenbart U, Schonland SO, Goldschmidt H. et al: Prophylactic implantation of cardioverter-defibrillator in patients with severe cardiac amyloidosis and high risk for sudden cardiac death. Heart Rhythm 2008; 5, 235-240. 47. McGregor C, Rodeheffer R, Daly R: Heart transplantation for AL amyloidosis. J Heart Lung Transplant. 2000; 19(Suppl. 1), Abstract 51. 48. Lewis WD: Liver transplantation: an effective treatment for familial ATTR amyloidosis. Amyloid 2002; 9, 201-202. 49. Herlenius G, Wilczek HE, Larsson M, Ericzon BG: Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the familial amyloidotic polyneuropathy world transplant registry. Transplantation 2004; 77(1), 64-71. 50. Benson MD, Pandey S, Witchell D, Jazayeri A, Siwkowski A. et al: Antisense oligonucleotide therapy for TTR amyloidosis. Amyloid 2011; 18, 60. 345
